KR20050075000A - Ｒｈｏ 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규의 작용 기서를 갖는 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 녹내장 치료제로서의 유용성을 발견하는 것을 과제로 한다. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합함으로써 안압 하강 작용을 상호 보완 및/또는 증강한다. 투여의 형태로서는, 병용 투여할 수 있고, 합제로서 투여할 수 있다.

Description

Ｒｈｏ 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장 치료제 {REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND β-BLOCKER}
본 발명은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합으로 이루어진 녹내장 치료제에 관한 것이다.
녹내장은 여러 가지의 병인(病因)에 의해 안압이 상승하고, 안구의 내부 조직(망막, 시신경 등)이 장해를 입음으로써 실명에 이르는 위험성이 있는 난치성 안질환이다. 녹내장의 치료 방법으로서는, 안압 하강 요법이 일반적이며, 그 대표적인 것으로서 약물 요법, 레이저 치료법, 수술 요법 등이 있다.
약물 요법에는 교감신경 자극약(에피네프린 등의 비선택성 자극약, 아프라클로니딘(apraclonidine) 등의 α2 자극약), 교감신경 차단약(티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤(Metipranolol) 등의 β 차단약, 염산부나조신 등의 α1 차단약), 부교감신경 작동약(필로카르핀 등), 탄산탈수 효소 억제약(아세타졸라미드 등), 프로스타글란딘류(이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등) 등의 약품이 사용되고 있다.
최근, 새로운 작용 기전에 기초한 녹내장 치료약으로서 Rho 키나아제 억제제가 발견되었다(WO00/09162호). Rho 키나아제 억제제는 선유주대(線維柱帶) 유출 경로부터의 방수(房水) 유출을 촉진함으로써 안압을 하강시키는 것이 Invest. Opthalmol. Vis. Sci.(이하 IOVS), 42(1), 137-144(2001)에 개시되어 있고, 그 작용은 선유주대 세포에 있어서의 세포 골격의 변화에 의한 것이 IOVS, 42(1), 137-144(2001)나 IOVS, 42(5), 1029-1037(2001)에 더 시사되어 있다.
그런데, 녹내장을 치료할 목적으로 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합하여 사용하는 것은 이전부터 연구되어 있고 이미 몇 개의 보고가 있다. 예컨대, 일본 특허 제2726672호 공보에는 교감신경 차단약과 프로스타글란딘류의 조합 투여가 보고되어 있다. 또한, WO02/38158호에는 안압 하강 작용을 갖는 약제를 몇 개 조합하여 눈에 투여하는 것에 따른 녹내장의 치료 방법이 개시되어 있다.
그러나, 어느 쪽의 보고에도 Rho 키나아제 억제제에 관한 기재는 전혀 이루어져 있지 않고, 당연히 이들과 β 차단약의 병용 효과에 관한 기재도 없다.
전술한 바와 같이, 지금까지 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합했을 때의 녹내장 치료 효과에 관한 연구 및 보고는 전혀 이루어져 있지 않았다.
도 1은 각 투여군의 안압의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프로서, 안압은 초기 안압으로부터의 변화치로 나타낸다.
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 녹내장 치료제로서의 유용성을 발견하는 것은 매우 흥미있는 과제이다.
본 발명자들은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 효과를 신중하게 연구한 결과, 이들 약제를 조합함으로써 각 약제의 단독 사용시에 비하여 안압 하강 작용이 증강 및/또는 그 작용의 지속성이 향상되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 상세한 시험 방법 및 그 결과는 후술하는 약리 시험의 항에서 설명하지만, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합함으로써, 안압 하강 작용의 현저한 증강 및/또는 그 작용의 지속성의 현저한 향상이 보였다. 본 발명은 안압 상승을 수반하는 안질환이나 이들의 예방에 적합하게 이용할 수 있다.
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 눈에 투여함으로써 안압 하강 작용의 증강 및/또는 그 작용의 지속성이 향상된다. 따라서, 본 발명은 녹내장 치료제로서 유용하다.
본 발명은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합으로 이루어진 녹내장 치료제로서, 서로 그 작용을 보완 및/또는 증강하는 것이다.
투여 형태로서는, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 별개의 제제로 한 모양으로 투여, 즉 병용 투여할 수 있고, 또한, 이들을 하나로 제제화한 형태, 즉 합제의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제 및 β 차단약은 염의 형태도 포함한다. 이들 화합물이 아미노기 등의 염기성기를 함유하는 경우에는, 염산, 질산 등의 무기산 염이나 옥살산, 호박산, 아세트산, 말레산 등의 유기산 염으로 되어 있을 수 있고, 카르복시기 등의 산성기를 함유하는 경우에는, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속염으로 되어 있을 수 있다.
또한, 본 발명에서 말하는 Rho 키나제 억제제 및 β 차단약은 에스테르 등의 유도체도 포함한다. 에스테르의 구체예로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 이소프로필에스테르 등의 알킬에스테르가 예시된다.
또한, 본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제 및 β 차단약은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있을 수 있다.
본 발명은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 녹내장을 치료하는 것에 특징이 있다.
본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제란, Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/트레오닌키나아제를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물로서는, 예컨대, ROKα(ROCK-II), p160ROCK(ROKβ, ROCK-I) 및 그 밖의 세린/트레오닌키나아제 활성을 갖는 단백질을 억제하는 화합물을 들 수 있다. Rho 키나아제 억제제의 구체예로서는, WO98/06433이나 WO00/09162에 개시되어 있는 (R)-트란스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 등의 Rho 키나아제 억제제나 WO97/23222나 Nature, 389, 990-994(1997)에 개시되어 있는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸피페라진 등의 Rho 키나아제 억제제, WO01/56988에 개시되어 있는 (1-벤질피롤리딘-3-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO02/100833에 개시되어 있는 (1-벤질피페리딘-4-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO02/076976에 개시되어 있는 N-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐]-N-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO 02/076977에 개시되어 있는 N-4-(1H-인다졸-5-일)-6,7-디메톡시-N-2-피리딘-4-일-퀴나졸린-2,4-디아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO99/64011에 개시되어 있는 4-메틸-5-(2-메틸-[1,4]디아제판-1-설포닐)이소퀴놀린 등의 Rho 키나아제 억제제가 예시된다.
한편, β 차단약은 안압 하강 작용을 가지며 녹내장 치료에 유용한 것일 수 있고, 안압 하강 작용을 갖는 β 차단약의 구체예로서는, 이미 녹내장 치료약으로서 시판되어 있는 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티프라놀롤(Metipranolol)이 적합하게 사용된다.
본 발명에 있어서의 녹내장은 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 대지형 홍채 증후군(plateau iris syndrome) 등을 포함한다.
본 발명을 실시하기 위한 제제로서는, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 따로 따로 처방한 2개의 제제일 수 있고, 또한, 각각의 성분을 배합한 하나의 제제일 수 있다. 이들 제제화에는 특별한 기술은 필요 없고, 범용되는 기술을 이용하여 제제화를 할 수 있다. 투여 방법으로서는 안 국소 투여가 바람직하고, 그 제형으로서는 점안제 또는 안연고가 바람직하다.
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 따로 따로 제제화하는 경우는, 각각 공지의 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다. 예컨대, Rho 키나아제 억제제의 제제는 상기한 국제 공개 특허 공보(WO00/09162, WO97/23222)에 기재한 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있다. β 차단약의 제제로서는, 이미 녹내장 치료제로서 시판되어 있는 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤(Metipranolol) 등의 제제 또는 그것에 준한 것을 사용할 수 있다.
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 배합한 제제를 조제하는 경우도, 공지의 방법에 준하여 조제할 수 있다. 예컨대 점안제는 염화나트륨, 농축 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아린산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다.
pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있을 수 있으며, pH 4∼8의 범위가 바람직하다. 참고로 그 제제예의 일부를 후술하는 실시예의 항에 기재하지만, 그 제제예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
본 발명은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 환자에게 유효량을 투여하는 것으로 이루어진 녹내장 치료 방법에 관한 것이기도 하다. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 환자에게 유효량을 투여함으로써, 서로 그 작용을 보완 및/또는 증강할 수 있다. 이 치료 방법에 적합한 Rho 키나아제 억제제는 (R)-트란스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진 또는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸피페라진이다. 이 치료 방법에 적합한 β 차단약은 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티프라놀롤(Metipranolol)이다.
Rho 키나아제 억제제 및 β 차단약의 투여량은 환자의 증상, 연령, 제형, 투여 경로 등에 따라 정할 수 있다. 점안 투여의 경우를 예를 들어 이하에 간단히 설명한다.
Rho 키나아제 억제제의 투여량은 약품의 종류에 따라 다르지만, 통상 1일 투여량은 0.025∼10000 ㎍의 범위이며, 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있고, 이들 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다.
β 차단약의 투여량은 약품의 종류에 따라 다르지만, 통상 1일 투여량은 5∼5000 ㎍의 범위이며, 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 티몰롤의 경우에는 1일 투여량으로서 5∼1500 ㎍이, 베푸놀롤의 경우에는 1일 투여량으로서 10∼2000 ㎍이, 카르테올롤의 경우에는 1일 투여량으로서 10∼5000 ㎍이, 니프라딜롤의 경우에는 1일 투여량으로서 10∼1250 ㎍이, 베탁솔롤의 경우에는 1일 투여량으로서 50∼1000 ㎍이, 레보부놀롤의 경우에는 1일 투여량으로서 5∼5000 ㎍이, 메티프라놀롤의 경우에는 1일 투여량으로서 5∼5000 ㎍이 통상 사용되고, 이들 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 β 차단약에 대해서도 동일한 기준에 기초하여 그 용량을 정할 수 있다.
이들 투여량은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 병용 투여할 때에 적용되지만, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 배합한 제제를 투여하는 경우에는, 1일 투여량이 상기 각 성분의 양 또는 그 이하가 되도록 배합 비율을 적절하게 선택한 제제를 조제하여 그 배합 제제를 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
이하에 실시예로서 제제예 및 약리 시험을 나타내었지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[제제예]
본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제((R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드2염산염)와 β 차단약(티몰롤)을 배합한 점안제의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
점안제(100 ㎖ 중)
(R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드2염산염 0.1 g
말레산티몰롤 0.34 g
붕산 0.2 g
농축 글리세린 0.25 g
염화벤잘코늄 0.005 g
묽은 염산 적당량
수산화나트륨 적당량
정제수 적당량
상기 처방에 있어서, Rho 키나아제 억제제 및 β 차단약의 종류 및 양을 바꾸어 또한, 첨가제의 양을 적절하게 변화시킴으로써 원하는 조합 및 원하는 농도의 점안제를 조정할 수 있다.
[약리 시험]
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 유용성을 조사하기 위하여, 실험 동물에 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. Rho 키나아제 억제제로서는 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드2염산염[화합물 A]을 β 차단약으로서 티몰롤을 사용하였다.
(피시험 화합물 용액의 조제)
1. Rho 키나아제 억제제 용액의 조제
Rho 키나아제 억제제를 생리식염수에 용해한 후, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화하여 (pH 6.0∼7.0)으로 하여 원하는 농도의 Rho 키나아제 억제제 용액을 조제하였다.
2. β 차단약 용액의 조제
시판되고 있는 β 차단약 점안액을 그대로 또는 생리식염수로 희석하여 원하는 농도의 β 차단약 용액을 조제하였다.
(시험 방법)
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대조로서, Rho 키나아제 억제제를 단독 투여 또는 β 차단약을 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다. 컨트롤에는 기제(생리식염수)만을 투여하였다.
(시험에 사용한 약제 및 동물)
Rho 키나아제 억제제 용액: 0.1% 화합물 A 용액 (점안량: 50 ㎖)
β 차단약 용액: 티몰롤 점안액 (상품명: 티몹톨 0.25%, 점안량: 50 ㎖)
실험 동물: 일본 백색 토끼 (계통: JW, 성별: 수컷, 1군 4마리)
(투여 방법 및 측정 방법)
1. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약과의 병용 투여
1) 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액(상품명: 베녹실 0.4%액)을 실험 동물의 양쪽 눈에 한 방울 점안하여 국소 마취를 하였다.
2) 피시험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여 초기 안압으로 하였다.
3) Rho 키나아제 억제제 용액을 실험 동물의 한쪽 눈에 점안하였다 (반대쪽 눈은 무처치).
동시에 β 차단약 용액을 점안하는 것은 불가능하므로, 조금 시간(약 5분)을 두고 β 차단약 용액을 동일 눈에 점안하였다.
4) Rho 키나아제 억제제 용액 점안의 1시간, 2시간 및 4시간 후에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 한 방울씩 양쪽 눈에 점안하여 국소 마취한 후, 안압을 측정하였다. 또한, 안압은 각 3회 측정하여 그 평균치를 결과에 나타낸다.
2. Rho 키나아제 억제제의 단독 투여
β 차단약 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
3. β 차단약의 단독 투여
Rho 키나아제 억제제 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
4. 대조군
Rho 키나아제 억제제 용액 및 β 차단약 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
(결과 및 고찰)
시험의 결과를 도 1에 도시한다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치를 나타낸다.
도 1로부터 밝혀진 바와 같이, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 병용군은 약제 단독 투여군, 즉, Rho 키나아제 억제제 투여군 또는 β 차단약 투여군보다도 우수한 안압 하강 작용을 보이고, 또한, 그 작용의 지속성의 향상을 보였다.
또한, 명세서에 개시한 다른 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 시험한 경우에도 상기 시험 결과와 동일한 경향을 볼 수 있다.
이상으로부터, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합함으로써, 보다 강한 안압 하강 효과 및/또는 지속 효과의 향상을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
본 발명에 의해 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 녹내장 치료제가 제공된다.

Claims (12)

  1. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합으로 이루어진 녹내장 치료제.
  2. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합으로 이루어지고, 서로 그 작용을 보완 및/또는 증강하는 것을 특징으로 하는 녹내장 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Rho 키나아제 억제제가 (R)-트란스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진 또는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸피페라진인 녹내장 치료제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, β 차단약이 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티프라놀롤(Metipranolol)인 녹내장 치료제.
  5. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 환자에게 유효량을 투여하는 것으로 이루어진 녹내장의 치료 방법.
  6. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 환자에게 유효량을 투여함으로써, 서로 그 작용을 보완 및/또는 증강하는 것을 특징으로 하는 녹내장의 치료 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, Rho 키나아제 억제제가 (R)-트란스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진 또는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸피페라진인 녹내장의 치료 방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, β 차단약이 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티트라놀롤(Metipranolol)인 녹내장의 치료 방법.
  9. 녹내장 치료제를 제조하기 위한 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합의 사용.
  10. 서로 그 작용을 보완 및/또는 증강하는 것을 특징으로 하는 녹내장 치료제를 제조하기 위한 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합의 사용.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, Rho 키나아제 억제제가 (R)-트란스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진 또는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸피페라진인 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합의 사용.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, β 차단약이 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티프라놀롤(Metipranolol)인 것을 특징으로 하는 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합의 사용.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003257588A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS
WO2004045644A1 (ja) * 2002-11-18 2004-06-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
KR101333970B1 (ko) * 2005-05-19 2013-11-27 코와 가부시키가이샤 녹내장 예방 또는 치료제
JP2006348028A (ja) * 2005-05-19 2006-12-28 Kowa Co 緑内障予防又は治療剤
JP4972551B2 (ja) * 2005-06-21 2012-07-11 興和株式会社 緑内障の予防又は治療剤
WO2007007737A1 (ja) * 2005-07-12 2007-01-18 Kowa Co., Ltd. 緑内障を予防又は治療する薬剤
WO2007026664A1 (ja) * 2005-08-30 2007-03-08 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
BRPI0714782A2 (pt) * 2006-07-31 2013-07-16 Senju Pharma Co preparaÇço lÍquida aquosa contendo composto de amida
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
AU2008220104B2 (en) 2007-02-28 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide derivative
CN101730690B (zh) 2007-07-02 2013-01-16 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物及其结晶
KR20110042054A (ko) 2008-07-24 2011-04-22 고꾸리쯔 다이가꾸 호우징 오사까 다이가꾸 축성 근시의 예방 또는 치료제
US9339496B2 (en) 2012-07-13 2016-05-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for treating or preventing glaucoma comprising a sulfonamide compound, and a beta-receptor antagonist
BR112017012483A2 (pt) * 2014-12-12 2018-01-09 Kowa Company, Ltd. composição aquosa
JPWO2018230713A1 (ja) 2017-06-16 2020-04-16 学校法人同志社 カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
US11433090B2 (en) 2017-06-16 2022-09-06 The Doshisha mTOR-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof
TW201927303A (zh) 2017-12-21 2019-07-16 日商參天製藥股份有限公司 歐米德尼培（Ｏｍｉｄｅｎｅｐａｇ）之組合
EP4338751A3 (en) 2017-12-21 2024-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
AU2022357497A1 (en) * 2021-09-30 2024-04-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of glaucoma with rho guanine nucleotide exchange factor 12 (arhgef12) inhibitors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601247A1 (fr) 1986-07-09 1988-01-15 Merk Sharp Dohme Chibret Labor Combinaison d'agents beta-bloquants et de pilocarpine.
US4952581A (en) * 1987-04-03 1990-08-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
EP0286903B2 (en) * 1987-04-03 2000-03-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
ATE82499T1 (de) 1987-09-18 1992-12-15 R Tech Ueno Ltd Okulare hypotensivagenzien.
US5093126A (en) * 1987-09-26 1992-03-03 Alcon Laboratories, Inc. Glaucoma formulations comprising an anionic, polysulfonic acid polymer having mucomimetic properties and a polystyrene sulfonic polymer
CA1334168C (en) * 1988-04-26 1995-01-31 Louis M. De Santis Antiglaucoma compositions containing combinations of .alpha.-2 agonists and .beta. blockers
ES2213504T1 (es) 1988-09-06 2004-09-01 Pfizer Health Ab Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
ATE169499T1 (de) * 1992-02-21 1998-08-15 Alcon Lab Inc Topische antiglaukoma zusammensetzungen, enthaltend karbonhydrasehemmer und beta-blocker
EP0639986A1 (en) 1992-05-13 1995-03-01 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic compositions comprising a combination of calcium antagonists with known antiglaucoma agents
BR9306399A (pt) * 1992-05-22 1998-09-15 Senju Pharma Co Composição farmacéutica para uso no tratamento de glaucoma
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5510383A (en) 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
AU720326B2 (en) 1995-12-21 2000-05-25 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
CA2263425C (en) 1996-08-12 2008-09-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical agent containing rho kinase inhibitor
AU757910B2 (en) * 1998-04-02 2003-03-13 Genentech Inc. Treatment of cardiac hypertrophy
AU5198199A (en) * 1998-08-17 2000-03-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for glaucoma
SE9803761D0 (sv) 1998-11-04 1998-11-04 Synphora Ab Method to avoid increased iridial pigmentation during prostaglandin treatment
WO2000057914A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agents permettant d'abaisser la tension oculaire
US20030018079A1 (en) 2000-11-13 2003-01-23 Richardson Helene Treatment
MXPA04005674A (es) * 2001-12-12 2004-10-15 Pharmacia Corp Metodo para tratar trastornos oftalmicos con antagonistas epoxi-esteroidales del receptor de aldosterona.
JP4300347B2 (ja) 2002-01-29 2009-07-22 参天製薬株式会社 ブナゾシンとプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤
TW200305424A (en) * 2002-01-29 2003-11-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Glaucoma-treating agent comprising bunazosin and prostaglandin
AU2003257588A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS
WO2004045644A1 (ja) * 2002-11-18 2004-06-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
WO2004105757A2 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Schering Aktiengesellschaft Use of rho-kinase inhibitors in the treatment of aneurysm and cardiac hypertrophy

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US7972612B2 (en) 2011-07-05
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