JPH04230682A - 置換ピラジン及びその塩並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は中枢ムスカリン性アセチルコリン
レセプターを刺激し、その結果臨床発現がコリン作動性
不全による神経及び精神病の治療に有用である置換ピラ
ジン化合物に関する。このような疾患としては初老性及
び老人性痴呆（アルツハイマー病及びアルツハイマー型
老人性痴呆としても各々知られる）、ハンチングトン舞
踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病並びにツ
ーレット症候群がある。最も一般的な痴呆病であるアル
ツハイマー病は、記憶、注意、言語及び視覚能力を含め
た知覚機能上の著しい欠陥で特徴付けられる遅行性神経
障害である。 【０００２】加えて、本化合物は緑内障の治療に有用で
ある。緑内障は正常な機能にとり高すぎる眼内圧上昇を
伴った眼疾患であり、視覚機能の不可逆的喪失に至るこ
とがある。未治療のままだと、緑内障は最終的に盲目を
招くかもしれない。高眼圧、即ち視神経頭部ダメージ又
は特徴的緑内障性視野狭窄のない眼内圧上昇症状は、現
在多数の眼科医により緑内障の最も初期の相を表わすも
のと考えられている。 【０００３】緑内障を治療するために以前用いられた多
数の薬物は完全に満足し得ないことが分かった。ピロカ
ルピンのような薬剤の典型的な眼投与は体液の流出を改
善して眼内圧を降下させるために用いられるが［ドラッ
グス、１９７９年、第１７巻、第３８頁（Ｄｒｕｇｓ，
１９７９，Ｖｏｌ．１７，３８）及びドラッグス・アン
ド・セラ・ブレ、１９８９年、第２１巻、第８５頁（Ｄ
ｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒ．　Ｂｕｌｌ．，１９８９
，Ｖｏｌ．２１，８５）参照］、それらは嘔吐及び縮瞳
のような副作用をともなった。 【０００４】我々はコリン作動性メカニズムで作用する
緑内障に対して用いられたこれまでに知られる薬物に伴
う程度まで副作用を示すことなく本化合物が眼内圧を降
下させることをここに発見した。 【０００５】欧州特許出願第８９２００１４７号（公開
第３２７１５５号）明細書では環炭素原子の１つにおい
て非芳香族アザ環状又はアザ二環状の環系で置換されか
つ他の環炭素原子の各々において低親油性の置換基又は
炭化水素置換基で各々独立して置換されたピラジン類、
ピリダジン類又はピリミジン類並びにそれらの塩及びプ
ロドラッグのクラスについて開示しており、それらの化
合物はコリン作動性伝達を促進する。このクラスの化合
物は機能的に選択的なムスカリン作動剤として作用する
ことがここに発見された。その結果、その化合物は（ラ
ット神経節で調べたところ）Ｍ１部分作動剤活性を示す
が、（モルモット心臓及びモルモット回腸で各々調べた
ところ）Ｍ２及びＭ３拮抗剤活性を示す。加えて、この
クラスの化合物は瞳孔サイズで重度の副作用を示すこと
なく眼内圧を降下させる。 【０００６】このため、本発明は３（Ｒ）−［２−（６
−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン及びその塩（以下包括的に
化合物（Ｉ）と称される）を提供する。 【０００７】本発明の範囲内には３（Ｒ）−［２−（６
−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタンの塩も含まれる。医学用化
合物の塩が無毒性の薬学上許容される塩であることは明
かであろう。しかしながら、他の塩であっても基本物質
又はその無毒性の薬学上許容される塩の製造にとり有用
であろう。例えば酸付加塩は化合物の溶液を塩酸、フマ
ル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸、クエン
酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学上許容される
無毒性酸の溶液と混ぜることで形成される。酒石酸水素
塩が好ましい。本化合物の塩がそれらの旋光度に関して
様々であることは当業者にとって明かであろう。例えば
、（＋）基本物質のシュウ酸水素塩は（−）−３−［２
−（６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンシュウ酸水素塩であ
り、（＋）基本物質の酒石酸水素塩は（−）−３−［２
−（６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン酒石酸水素塩である
。 【０００８】本発明は治療の必要な患者への薬理学上有
効量の化合物（Ｉ）の投与によるアルツハイマー病、ア
ルツハイマー型老人性痴呆症、ハンチングトン舞踏病、
遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病又はツーレット
症候群の治療方法も提供する。 【０００９】適切であれば望ましくない末梢媒介性副作
用を低下させるために、末梢作用コリン作動性拮抗剤（
又は抗ムスカリン剤）を組成物中に配合することが有利
であろう。このため、化合物（Ｉ）はＮ−メチルスコポ
ラミン、Ｎ−メチルアトロピン、プロパンテリン、メタ
ンテリン又はグリコピロレートのような末梢コリン作動
性拮抗剤と共に投与してもよい。いかなる処方であって
も他の抗緑内障剤、例えば局所炭酸脱水酵素阻害剤のよ
うな他の活性成分を更に配合してよいと理解される。 【００１０】化合物（Ｉ）は約０．００１〜１０ｍｇ／
ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの１日
量で経口、非経口又は経直腸投与でき、１日１〜４回の
療法で投与される。コリン作動性拮抗剤が投与される場
合、それはその慣用的用量で配合される。 【００１１】眼内圧上昇又は緑内障の治療用に投与され
る場合、活性化合物は好ましくは目に局所投与されるが
、全身治療も所望であれば可能である。投与量は１日１
回又は好ましくは２〜４回の療法で１日に０．１〜２５
ｍｇもの少量か又はそれ以上であるが、１日１回でも満
足しうる。 【００１２】本発明は化合物（Ｉ）及びそのための薬学
上許容されるキャリアからなる医薬組成物も提供する。 本発明は前記疾患の治療薬の製造に関する化合物（Ｉ）
の用法も更に提供する。 【００１３】全身投与される場合、薬物はいかなる経路
でも投与できるが、経口が好ましい。経口投与の場合、
薬物は錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口
溶液もしくは懸濁液又は坐薬のような通常剤形のいずれ
でも使用可能であるが、それらの形は経口、非経口又は
経直腸投与用である。錠剤のような固体組成物を製造す
る場合、基本活性成分は化合物（Ｉ）の均一混合物を含
有した固体前処方組成物を形成するため、製剤キャリア
、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソ
ルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような慣用的
錠剤化成分及び他の製剤希釈液、例えば水と混ぜられる
。これらの前処方組成物について均一という場合には、
組成物が錠剤、ピル又はカプセルのような均等に有効な
単位剤形に容易に微分割されるように活性成分が組成物
全体に均一分散されていることを意味する。次いでこの
固体前処方組成物は本発明の活性成分０．１〜約５００
ｍｇを含有した前記タイプの単位剤形に微分割される。 新規組成物の錠剤又はピルはコートしても又はそうでは
なく長時間作用の利点を有した剤形を得るように配合し
てもよい。例えば錠剤又はピルは内部投薬及び外部投薬
成分からなってもよく、後者は前者の外被の形である。 二成分は胃内での崩壊に抵抗するように機能しかつ内部
成分をそのまま十二指腸に通すか又は放出遅延化させる
腸溶層により分離できる。様々な物質がこのような腸溶
層又はコーティングに使用可能であり、このような物質
としてはいくつかの高分子酸又は高分子酸とセラック、
アセチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と
の混合物がある。 【００１４】本発明の新規組成物が経口又は注射投与用
に配合される液体形としては、水性溶液、綿実油、ゴマ
油、ヤシ油、ピーナッツ油のような食用油で適切に香味
化されたシロップ及び香味化されたエマルジョン並びに
エリキシル及び同様の製剤ビヒクルがある。水性懸濁液
に適した分散又は懸濁剤としてはトラガカント、アラビ
ア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン及びゼラチンのような合成及び天然ゴムがある
。 【００１５】局所経路で投与される場合、活性化合物又
は塩酸塩のようなその眼科上許容される塩は眼用製剤に
処方される。このような処方において、０．０００５〜
１５重量％が使用できる。目標は患者に０．１〜１．０
ｍｇ／眼／日の用量を投与することであり、治療は症状
が続く限り継続する。 【００１６】このため局所送達用の眼用溶液、インサー
ト、軟膏もしくは懸濁液又は全身送達用の錠剤、筋肉内
もしくは静脈内組成物においては活性薬物又は当量のそ
の塩が用いられる。残りはこのような組成物で常用され
るようなキャリア、賦形剤、保存剤等である。 【００１７】本発明の活性薬剤は懸濁液、軟膏又は固体
インサートのような局所眼投与に適した眼用医薬組成物
の形で最も適切に投与される。好ましい組成物は目薬で
ある。これら化合物の処方剤は０．０００５〜１５％、
特に０．０５〜２％の薬物を含有している。例えば約１
０％以下の用量のような高用量であっても、その用量が
高められた眼内圧の降下又は制御に有効である限り適用
可能である。単位用量として０．００１〜１０．０ｍｇ
、好ましくは０．００５〜２．０ｍｇ、特に０．１〜１
．０ｍｇの化合物が、治療すべき病状が存在する限り通
常１日ベースで１回の又は分割された用量でヒトの眼に
一般的に適用される。 【００１８】したがって本発明は局所眼投与に適した医
薬処方剤を更に提供するが、その処方剤は式（Ｉ）の化
合物及び局所投与に適したキャリアからなる。 【００１９】これらの前記用量値はヒト患者にとり正確
と考えられ、化合物について公知かつ現在理解される薬
理及びヒト眼における他の類似物の作用に基づいている
。すべての薬物療法に関して、用量要求は変動的であり
、患者の疾患及び応答に基づき個別化されねばならない
。 【００２０】局所投与の場合、薬学上許容されるキャリ
アは例えば水、水と低級アルカノール又はアリールアル
カノールのような水混和性溶媒との混合物、植物油、ポ
リアルキレングリコール、石油基質ゼリー、エチルセル
ロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル
並びに他の常用される無毒性の薬学上許容される有機及
び無機キャリアである。医薬製剤は例えばポリエチレン
グリコール２００、３００、４００及び６００、カルボ
ワックス１０００、１５００、４０００、６０００及び
１００００のような乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤等
、冷滅菌性質を有することが知られかつ使用上無害であ
る四級アンモニウム化合物、フェニル水銀塩、チメロサ
ール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコー
ル、フェニルエタノールのような抗菌成分、塩化ナトリ
ウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸
塩緩衝剤のような緩衝成分並びにソルビタンモノラウレ
ート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナ
トリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、
チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等のような
他の慣用成分の如き無毒性の補助物質も含有してよい。 しかも、慣用的なリン酸緩衝ビヒクル系、等張ホウ酸ビ
ヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナト
リウムビヒクル等を含めた適切な眼用ビヒクルも本目的
用のキャリア媒体として使用可能である。 【００２１】医薬処方剤は薬物分散後も本質的にそのま
まであるような固体インサート又は涙液に可溶性である
かもしくはそうではなく崩壊する生体侵食性インサート
の形であってもよい。 【００２２】したがって本発明は本発明による医薬組成
物の製造方法も更に提供するが、その工程はミキシング
による等で化合物（Ｉ）をそのためのキャリアと一緒に
することからなる。 【００２３】化合物（Ｉ）は下記式（ＩＩＩ）の化合物
又はその塩の脱ヒドロキシル化又は脱カルボキシル化か
らなる工程で製造される： 【化２】 上記式中Ｂはカルボン酸又はそのエステルの残基のよう
なヒドロキシ又はカルボキシ含有基を表わす。好ましく
は、Ｂは−ＯＨである。 【００２４】化合物（ＩＩＩ）における基Ｂがヒドロキ
シである場合、それは塩素化及び脱離しかる後水素添加
により除去される。例えば、塩素化及び脱離はトリエチ
ルアミンの存在下オキシ塩化リン又は塩化チオニルしか
る後必要であればＤＢＮとの処理で行われる。次いで塩
化物又は不飽和生成物はメタノール中１０％パラジウム
／炭素のような慣用的条件下で水素添加される。一方、
化合物（ＩＩＩ）はアザビスイソブチロニトリルのよう
なラジカル開始剤の存在下テトラヒドロフランのような
溶媒中で塩化チオニルの使用しかる後水素化トリブチル
スズとの処理により脱ヒドロキシル化してもよい。 【００２５】Ｂがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合
物は下記式（ＩＶ）のケトン化合物と下記式（Ｖ）の２
−トリフルオロメチルピラジンの金属誘導体との反応に
より製造される： 【化３】 上記式中Ｍは金属原子、例えばリチウムを表わす。リチ
ウム誘導体は例えば対応ヨード置換ピラジン（Ｖ）をｔ
−ブチルリチウムと反応させて製造される。 【００２６】化合物（ＩＩＩ）における基Ｂがカルボキ
シである場合、それは塩酸でｐＨ１に調整された水性溶
液中で加熱するような標準脱カルボキシル化技術により
除去される。 【００２７】Ｂがカルボキシ含有基を表わす式（ＩＩＩ
）の化合物は、下記式（ＶＩ）の化合物を下記式（ＶＩ
Ｉ）の化合物と反応させ： 【化４】 （上記式中Ｈａｌはヨード、クロロ又はブロモのような
ハロを表わす；Ｗはシアノ又はカルボン酸基又は隣接位
を活性化するアルキルエステルのようなその誘導体を表
わす）、しかる後必要であれば好ましくは加水分解で基
Ｗをカルボキシ含有基に変換することにより製造される
。 【００２８】好ましくは、Ｗはメトキシカルボニルのよ
うなアルキルエステル基を表わす。好ましくは、ハロ基
はクロロである。化合物（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）間の反
応はテトラヒドロフランのような溶媒中ジイソプロピル
アミドリチウム（ｎ−ブチルリチウム及びジイソプロピ
ルアミンからその場で製造される）のような強塩基の存
在下で行ってもよい。 【００２９】１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
部分は当業界で公知の方法、特に欧州特許出願第２３９
３０９号明細書で記載されたものと同様の方法で関連分
子中に導入される。 【００３０】化合物（Ｉ）に対応するラセミ体のエナン
チオマーの分離は（＋）−ジ−０，０’−ｐ−トルイル
−Ｄ−酒石酸を用いた光学分割により行われることが好
ましい。したがって本発明はキラル酸分割を用いて３−
［２−（６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタンのエナンチオマ
ーを分割する方法も更に提供する。 【００３１】下記実施例は化合物（Ｉ）の製法及び用法
について説明している。実施例において、すべての温度
は℃、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、エーテルはジエチ
ルエーテルである。 実施例１ （Ｒ）−（＋）−３−［２−（６−トリフルオロメチル
ピラジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　（ａ）２−ヨード−６−
トリフルオロメチルピラジン３リットルフラスコにクロ
ロホルム（１０００ｍｌ）中２−アミノ−６−トリフル
オロメチルピラジン［Ｊ．Ｌ．ミーセル（Ｊ．Ｌ．Ｍｉ
ｅｓｅｌ）、米国特許第４２９３５５２号の方法で得ら
れる；ＨＰＬＣ分析で純度９５％、３２．６ｇ、０．２
０ｍｏｌ］の溶液を入れた。新鮮な粉砕ヨウ素（１０１
ｇ、０．４０ｍｏｌ）を加えて、暗紫色溶液を得た。４
０分間後、クロロホルム（３００ｍｌ）中亜硝酸ｔ−ブ
チル（２２．９ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を１時間か
けて滴下した。添加中にゆっくりとしたガス発生が穏や
かな発熱（＜１０℃）と共に観察され、発熱を冷水浴で
抑制した。室温で更に１時間後反応混合物を飽和水性亜
硫酸ナトリウム（３×５００ｍｌ）で洗浄し、過剰のヨ
ウ素を除去した。クロロホルム溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、ブッチ（Ｂｕｃｈｉ）で濃縮して、
橙色油状物２３ｇを得た。粗生成物を銅（４０〜８０メ
ッシュ、２００ｍｇ）から蒸留により精製し、黄色油状
物として標題化合物１９．５ｇを得た；ｂ．ｐ．５０−
５６℃／０．６ｍｍＨｇ；δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）９．０６（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），８．８６（
１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ）；ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋）。 【００３２】（ｂ）　　３−ヒドロキシ−３−［２−（
６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン　　　　　　　　　　　
　　　　　５００ｍｌフラスコに２−ヨード−６−トリ
フルオロメチルピラジン（実施例１ａのように製造、５
．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びエーテル（１６０ｍｌ
）を入れた。黄色溶液を液体窒素／エーテル冷却浴で−
１１０℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中
１．７Ｍ、２１．５ｍｌ）を１５分間かけて滴下したが
、その際温度を−１００℃以下に維持した。得られた濁
褐色混合物を−１１０℃で１０分間攪拌した。モレキュ
ラーシーブ（４Ａ）で１時間乾燥されたエーテル（４０
ｍｌ）中３−キヌクリジノン（２．２８ｇ、１８．２ｍ
ｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下したが、その際温
度を−１００℃以下に維持した。濁褐色混合物を１時間
かけて−８０℃まで加温した後、反応をメタノール（３
ｍｌ）で停止させた。室温まで加温後、水（２００ｍｌ
）を加え、各層を分離した。有機抽出液を水（５０ｍｌ
）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、黒色油状物になるまで濃縮した。粗生
成物を中性アルミナ（グレードＩＩＩ）４００ｇのクロ
マトグラフィーにより溶出液としてメタノール／酢酸エ
チル（１：９）を用いて精製し、褐色固体物として標題
化合物１．５７ｇを得た。エーテル／ヘキサン（１：１
、２０ｍｌ）からの再結晶化で黄褐色粉末１．３０ｇを
得た；ｍ．ｐ．１１８−１２０℃；実測値：Ｃ，５２．
７６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１５．２２；Ｆ，２０．７６
Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ計算値：Ｃ，５２．７４；Ｈ，
５．１６：Ｎ，１５．３８；Ｆ，２０．８６；δ（３６
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．１６（１Ｈ，ｓ，ピラジン
−Ｈ），８．８６（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），３．８
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．４Ｈｚ，Ｈ−２ａ
ｘ），３．０５−２．７５（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２ｅｑ．Ｈ
２−６，Ｈ２−７），２．２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），
２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１．８５（１Ｈ，ｂｒ
，ＯＨ），１．５０及び１．３０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５，
Ｈ２−８）；ｍ／ｅ２７３（Ｍ＋）。 【００３３】（ｃ）３−クロロ−３−［２−（６−トリ
フルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタン及び（ｄ）３−［２−（６−トリ
フルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタ−２−エン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ジクロロメタン（４５ｍｌ）中３−ヒドロキ
シ−３−［２−（６−トリフルオロメチルピラジン）イ
ル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（実施
例１ｂのように製造、４．４５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）
の溶液を氷／水浴で冷却した。塩化チオニル（４．７５
ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黒色溶
液を９０分間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合
物を黒色油状物に濃縮した。残渣を飽和水性炭酸ナトリ
ウム（１００ｍｌ）に注意深く溶解し、混合物をエーテ
ル（３×５０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出液を水（
３０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、粘稠な黒色油状物に濃縮した
。中性アルミナ（グレードＩＩＩ）４００ｇのクロマト
グラフィーにより溶出液として酢酸エチル／石油（１：
４〜２：３の勾配）を用いた精製で最初に黄色固体物と
して３−クロロ−３−［２−（６−トリフルオロメチル
ピラジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン１．８３ｇを得た；ｍ．ｐ．５３−５５℃；δ（
３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．２０（１Ｈ，ｓ，ピラ
ジン−Ｈ），８．８６（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），４
．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１５．１Ｈｚ，Ｈ−
２ａｘ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｈ
−２ｅｑ），３．１７−２．７０（４Ｈ，ｍ，Ｈ２−６
，Ｈ２−７），２．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．４
０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），１．６５及び１．１２（３Ｈ
，ｍ，Ｈ−５及びＨ２−８）；ｍ／ｅ２９１（Ｍ＋）．
シュウ酸水素塩；ｍ．ｐ．１６８−１７０℃（イソプロ
パノール）；実測値：Ｃ，４４．１５；Ｈ，３．９２；
Ｎ，１０．８３；Ｃｌ，９．５３；Ｆ，１４．９９．Ｃ
１４Ｈ１５Ｎ３ＣｌＦ３Ｏ４計算値：Ｃ，４４．０５；
Ｈ，３．９６；Ｎ，１１．０１；Ｃｌ，９．２９；Ｆ，
１４．９３。第２の溶出物は黄褐色固体物としての３−
［２−（６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン１．４
２ｇであった；ｍ．ｐ．５０−５４℃；δ（３６０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）８．９８（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ）
，８．７５（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），７．４３（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），３
．０７（２Ｈ，ｍ，Ｈ２−６），２．６７（２Ｈ，ｍ，
Ｈ２−７），１．８６−１．５０（４Ｈ，ｍ，Ｈ２−５
，Ｈ２−８）；ｍ／ｅ　２５５（Ｍ＋）。シュウ酸水素
塩；ｍ．ｐ．２０５−２０７℃（エタノール）；実測値
：Ｃ，４８．７２；Ｈ，３．９４；Ｎ，１２．１５；Ｆ
，１６．７９。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｆ３Ｏ４計算値：Ｃ，
４８．７０；Ｈ，４．０９；Ｎ，１２．１７；Ｆ，１６
．５１。 【００３４】（ｅ）　　（±）−３−［２−（６−トリ
フルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　方法Ａ メタノール（５ｍｌ）中１０％パラジウム炭（２０ｍｇ
）のスラリーをメタノール（３５ｍｌ）中３−クロロ−
３−［２−（６−トリフルオロメチルピラジン）イル］
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（実施例１
ｃのように製造、１．５８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及び
酢酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶
液に加えた。得られた懸濁液をパール（Ｐａｒｒ）装置
において５０ｐｓｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍ２）で１時間
水素添加した。混合物を濾過して触媒を除去し、ブッチ
で濃縮した。残渣を飽和水性炭酸ナトリウム（４０ｍｌ
）に溶解し、エーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。 エーテル抽出液を水（１０ｍｌ）及び塩水（５ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、暗橙色油状物に濃
縮した。粗生成物を中性アルミナ（グレードＩＩＩ）１
８０ｇのクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノ
ール／酢酸エチル（１：９）を用いて精製し、黄色油状
物として標題化合物１．２４ｇを得た。−２０℃で１日
間の放置により生成物は固化した；ｍ．ｐ．２７−３０
℃。生成物の一部をクゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ
）で蒸留した；ｂ．ｐ．１８０−１９０℃（浴）／０．
５ｍｍＨｇ；実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，５．７６；
Ｎ，１６．２０；Ｆ，２２．０８。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｆ
３計算値：Ｃ，５６．０３；Ｈ，５．４９；Ｎ，１６．
３３；Ｆ，２２．１５；δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）８．７８（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），８．６８（１
Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），３．５６−２．８０（７Ｈ，
ｍ，Ｈ２−２，Ｈ−３，Ｈ２−６及びＨ２−７），２．
０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１．８４−１．２８（４Ｈ
，ｍ，Ｈ２−５及びＨ２−８）；ｍ／ｅ　２５７（Ｍ＋
）。シュウ酸水素塩１／２水和物；ｍ．ｐ．１０９−１
１１℃（イソプロパノール）：実測値：Ｃ，４７．４４
；Ｈ，４．６１；Ｎ，１１．６８．Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｆ
３Ｏ．０．５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，４．
８１；Ｎ，１１．７９。 【００３５】方法Ｂ メタノール（５ｍｌ）中１０％パラジウム炭（８０ｍｇ
）のスラリーをメタノール（３５ｍｌ）中３−［２−（
６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタ−２−エン（実施例１ｄの
ように製造、１．１９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸
ナトリウム（０．３８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に
加えた。得られた懸濁液をパール装置において５０ｐｓ
ｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍ２）で２時間水素添加した。 混合物を濾過して触媒を除去した後、メタノール（５ｍ
ｌ）中新鮮な１０％パラジウム炭（８０ｍｇ）のスラリ
ーを加えた。得られた懸濁液をパール装置において５０
ｐｓｉで２時間水素添加した。混合物を濾過して触媒を
除去し、ブッチで濃縮した。残渣を飽和水性炭酸ナトリ
ウム（４０ｍｌ）に溶解し、エーテル（３×２５ｍｌ）
で抽出した。エーテル抽出液を水（１０ｍｌ）及び塩水
（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、橙色
油状物に濃縮した。粗生成物を中性アルミナ（グレード
ＩＩＩ）１８０ｇのクロマトグラフィーにより溶出液と
してメタノール／酢酸エチル（１：１９〜１：９の勾配
）を用いて精製し、最初に回収された出発物質０．１１
ｇしかる後黄色油状物として標題化合物０．９１ｇを得
た；方法Ａで記載されたとおりの分析データを示した。 【００３６】（ｆ）　　（Ｒ）−（＋）−３−［２−（
６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタンジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トル
イル−Ｄ−酒石酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　 エタノール（１０ｍｌ）中（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−
トルイル−Ｄ−酒石酸（１．２１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ
）の溶液をエタノール（２５ｍｌ）中（±）−３−［２
−（６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（実施例１ｅのよう
に製造、３．２３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え
た。約２０秒間後に白色沈澱物が生成した。得られたス
ラリーを室温で１時間攪拌した。固体物を濾取し、エタ
ノール（１０ｍｌ）で洗浄し、１時間風乾して、白色粉
末２．４ｇを得た。母液を片側においた。固体物を還流
下で１時間エタノール（２０ｍｌ）で摩砕し、熱濾過し
、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、１時間風乾した。摩
砕操作を更に２回繰返し、白色粉末として標題化合物１
．４ｇを得た。ｍ．ｐ．１８５−６℃；［α］２３＋４
７°（ｃ０．７１，メタノール）；ＨＰＬＣで９８％ｅ
ｅ（５μｍ　ＡＧＰ，１０ｍＭ　Ｋ２ＨＰＯ４，ｐＨ７
．０）；実測値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，５．２６；Ｎ，
９．１０；Ｆ，１２．６７。Ｃ４４Ｈ４６Ｎ６Ｆ６Ｏ８
計算値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，５．１５；Ｎ，９．３３
；Ｆ，１２．６５；δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．９
５（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），８．８９（１Ｈ，ｓ，
ピラジン−Ｈ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
，Ａｒ−Ｈ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
Ａｒ−Ｈ），５．６７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＯＯＨ），４
．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．８Ｈｚ，Ｈ２
−ａｘ），３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ２−ｅｑ），３．６
６−３．２６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ２−６及びＨ２−
７），２．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．４２（３Ｈ
，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１８及び１．７６（４Ｈ，
ｍ，Ｈ２−５及びＨ２−８）；ｍ／ｅ２５７（Ｍ＋）。 分割による母液（ＨＰＬＣで５０％ｅｅ）を下記操作で
ラセミ化した：エタノールをブッチで除去した。残渣を
飽和水性炭酸ナトリウムに溶解し、エーテル（×３）で
抽出した。エーテル抽出液を水及び塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して、橙色油状物２．１ｇ
を得た。ナトリウム（０．７ｇ）をイソプロパノール（
１００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を遊離塩基に加え
た。溶液を室温で１５時間攪拌した。イソプロパノール
をブッチで除去した。残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、
エーテル（×３）で抽出した。エーテル抽出液を水及び
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、橙色油状物
に濃縮した。中性アルミナ（グレードＩＩＩ）３００ｇ
のクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノール／
酢酸エチル（１：９）を用いた精製で黄色油状物として
（±）−３−［２−（６−トリフルオロメチルピラジン
）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１
．８２ｇを得たが、これはＨＰＬＣ分析によるとラセミ
体であった。 【００３７】（ｇ）　　（Ｒ）−（＋）−３−［２−（
６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン　　　　　　　炭酸ナト
リウム（３．２ｇ）を氷／水浴で冷却された水（５０ｍ
ｌ）中（＋）−３−［２−（６−トリフルオロメチルピ
ラジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸塩（実施
例１ｆのように製造、５．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）
のスラリーに加えた。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、
混合物を白色固体物が溶解するまで０℃で１０分間攪拌
した。各層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍｌ
）で再抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル（４０ｍｌ）に
溶解し、グレード４焼結漏斗で濾過し、濃縮し、淡黄色
油状物として標題化合物３．１９ｇを得た。 分析サンプルをクゲルロール蒸留で得た；ｂ．ｐ．１４
０−１５０℃（浴）／０．２ｍｍＨｇ；［α］２３＋２
３°（ｃ０．８８，メタノール），＋７１°（ｃ　０．
８９，アセトニトリル），＋７３°（ｃ　０．８４；ジ
クロロメタン）；ＨＰＬＣで９８％ｅｅ（５μｍ　ＡＧ
Ｐ，１０ｍＭ　Ｋ２ＨＰＯ４，ｐＨ７．０）；実測値：
Ｃ，５５．６３；Ｈ，５．４０；Ｎ，１６．０５；Ｆ，
２１．９７．Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｆ３計算値：Ｃ，５６．
０３；Ｈ，５．４９；Ｎ，１６．３３；Ｆ，２２．１５
；δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７８（１Ｈ，ｓ
，ピラジン−Ｈ），８．６８（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ
），３．５６−２．８０（７Ｈ，ｍ，Ｈ２−２，Ｈ−３
，Ｈ２−６及びＨ２−７），２．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４），１．８４−１．２８（４Ｈ，ｍ，Ｈ２−５及びＨ
２−８）；　ｍ／ｅ　２５７（Ｍ＋）。 【００３８】実施例２ （Ｒ）−（＋）−３−［２−（６−トリフルオロメチル
ピラジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンシュウ酸水素塩　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　エタノール（１０ｍｌ）中（−）−ジ−
Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸水和物（０．６３
ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（１５ｍｌ
）中（±）−３−［２−（６−トリフルオロメチルピラ
ジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（実施例１ｅのように製造、１．６０ｇ、６．２４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に加えた。白色沈殿物が生成し、得られ
たスラリーを室温で１時間攪伴した。固体物を濾取し、
風乾した。固体物を還流下で１時間エタノール（１５ｍ
ｌ）で摩砕し、濾過し、風乾した。摩砕操作を更に２回
繰返し、白色粉末として（−）−３−［２−（６−トリ
フルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタンジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ
−酒石酸塩０．９０ｇを得た。固体物を飽和水性炭酸ナ
トリウム（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（×３）で
抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。遊離塩基をエーテル（２０ｍｌ）に溶
解し、エーテル（３０ｍｌ）中シュウ酸（０．２０ｇ、
２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた固体物をエ
ーテルで摩砕し、最少量のイソプロパノールから再結晶
化し、白色粉末として標題化合物０．６０ｇを得た；ｍ
．ｐ．１７０−１７１℃；［α］（２２℃，Ｄ）＋１４
゜（ｃ　０．３６，メタノール）；ＨＰＬＣで９８．６
％ｅｅ（５μｍＡＧＰ，１０ｍＭ　　Ｋ２ＨＰＯ４，ｐ
Ｈ７．０）；実測値：Ｃ，４８．４４；Ｈ，４．６７；
Ｎ，１１．７７。 Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｆ３Ｏ４計算値：Ｃ，４８．４２；Ｈ
，４．６４；Ｎ，１２．１０；δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ２
Ｏ）８．９４（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ）８．８８（１
Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６，１３Ｈｚ，Ｈ２−ａｘ），３．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ
２−ｅｑ），３．７２−３．２８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３，
Ｈ２−６及びＨ２−７），２．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４
），２．１６及び１．７７（４Ｈ，ｍ，Ｈ２−５及びＨ
２−８）；ｍ／ｅ　２５７（Ｍ＋）。 【００３９】比較例３ （Ｓ）−（−）−３−［２−（６−トリフルオロメチル
ピラジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンシュウ酸水素塩　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　エーテル（２０ｍｌ）中（＋）−３−［
２−（６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（実施例１ｇのよ
うに製造、０．５９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液をエー
テル（３０ｍｌ）中シュウ酸（０．２３ｇ、２．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に加えた。得られた固体物をエーテルで摩
砕し、最少量のイソプロパノールから再結晶化し、白色
粉末として標題化合物０．７２ｇを得た；ｍ．ｐ．１７
０−１７２℃；［α］（２２℃，Ｄ）−１６゜（ｃ　０
．３５，メタノール）；ＨＰＬＣで９７．６％ｅｅ（５
μＭＡＧＰ，１０ｍＭ　　Ｋ２ＨＰＯ４，ｐＨ７．０）
；実測値：Ｃ，４８．３０；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．
９８。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｆ３Ｏ４計算値：Ｃ，４８．４
２；Ｈ，４．６４；Ｎ，１２．１０；δ（３６０ＭＨｚ
，Ｄ２Ｏ）８．９４（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ）８．８
８（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，Ｈ２−ａｘ），３．８９（１Ｈ，
ｍ，Ｈ２−ｅｑ），３．７２−３．２８（５Ｈ，ｍ，Ｈ
−３，Ｈ２−６及びＨ２−７），２．４７（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−４），２．１６及び１．７７（４Ｈ，ｍ，Ｈ２−５
及びＨ２−８）；ｍ／ｅ２５７（Ｍ＋）。 【００４０】比較例４ （Ｓ）−（−）−３−［２−（６−トリフルオロメチル
ピラジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンＬ−酒石酸水素塩　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　エタノール（２０ｍｌ）中（＋）−３−［
２−（６−トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（実施例１ｇのよ
うに製造、３．０２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液をエ
タノール（３０ｍｌ）中（＋）−Ｌ−酒石酸（１．９４
ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で２日後
に得られた白色固体物を濾取し、氷冷エタノール（２０
ｍｌ）で洗浄し、風乾した。固体物を熱エタノール（７
０ｍｌ）に再溶解し、濾過し、室温まで冷却した。＋２
℃で１２時間後に得られた結晶を濾取し、氷冷エタノー
ル（２０ｍｌ）で洗浄し、風乾した。高減圧下６０℃で
更に乾燥した後、標題化合物４．０６ｇを白色結晶とし
て得た；ｍ．ｐ．１６６−１６８℃；［α］（２３℃，
Ｄ）−１７゜（ｃ　０．９３，メタノール）；ＨＰＬＣ
で９８％ｅｅ（５μｍＡＧＰ，１０ｍＭＫ２ＨＰＯ４，
ｐＨ７．０）；実測値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，４．９９
；Ｎ，１０．２６；Ｆ，１３．９２。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３
Ｆ３Ｏ６計算値：Ｃ，４７．１７；Ｈ，４．９５；Ｎ，
１０．３２；Ｆ，１３．９９；δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ２
Ｏ）８．９４（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ）８．８９（１
Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ），４．５０（２Ｈ，ｓ，酒石酸
），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ
，Ｈ２−ａｘ），３．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ２−ｅｑ），
３．７２−３．２８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ２−６及び
Ｈ２−７），２．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．１７
及び１．７７（４Ｈ，ｍ，Ｈ２−５及びＨ２−８）；ｍ
／ｅ２５７（Ｍ＋）。 【００４１】 医薬例 １．化合物（Ｉ）１〜２５ｍｇ含有錠剤　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　ｍｇ　
　化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１．０　　　　　　　２．０　　　　　２
５．０　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４９．２５　　　４８．７５　　　３７．
２５　　改質食品コーンスターチ　　　　　　　　　　
　　４９．２５　　　４８．７５　　　３７．２５　　
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　０
．５０　　　　　０．５０　　　　　０．５０２．化合
物（Ｉ）２６〜１００ｍｇ含有錠剤　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　ｍｇ　　化
合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２６．０　　　　　　５０．０　　　　１００．０
　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５２．０　　　　１００．０　　　　２００．０
　　改質食品コーンスターチ　　　　　　　　　　　　
　　２．２１　　　　　　４．２５　　　　　　８．５
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　０．３９　　　　　　０．７５　　　　　　１．５化
合物（Ｉ）、ラクトース及び一部のコーンスターチを一
緒に混ぜ、１０％コーンスターチペーストに造粒する。 得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスター
チ及びステアリン酸マグネシウムと混ぜる。次いで得ら
れた顆粒を化合物（Ｉ）　１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２
５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００．
０ｍｇ／錠剤含有の錠剤に圧縮する。 【００４２】 目　　薬 　　　　活性化合物の薬学上許容される塩　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５　％　ｖ／ｖ　　　　
塩化ベンザルコニウム溶液　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．０２％　　　　エデト酸二
ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０５％　　　　ＮａＣｌ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．８　　％　　　　注射用水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　全量　　　　１００　　％　処方剤はオー
トクレーブ処理で滅菌する。 【００４３】生物学的データ １．　　ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、１９８７年、第３０巻、第９６９−９７５頁［Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９８７），３０，９６９−９７５
］で開示された方法により化合物（Ｉ）の機能的選択性
を調べた： 　　───────────────────────
───────────　　　　　　　　　　　　化合
物　　　　　　　　　　　　　神経節　　　　　　　　
　心　　臓　　　　　　　　　回　　腸　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＥＣ５０−
μｍ）　　　（ｐＡ２）　　　　　　（ｐＡ２）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｍ１　　　　　　　　　　　　Ｍ２　　　　
　　　　　　　　Ｍ３　　─────────────
─────────────────────　　　　
（Ｉ）：（＋）基本異性体　　　　　　０．２　　　　
　　　　［７．８］　　　　　　［７．８］　　───
─────────────────────────
──────　　　　下記対応化合物に関する比較デー
タ　　（−）基本異性体　　　　　　　　　　無作動剤
効果　　　　　［７．０］　　　　　　［７．２］　　
（±）ラセミ体　　　　　　　　　　　　　　　　０．
５　　　　　　　　［７．６］　　　　　　［７．１］
　　───────────────────────
───────────　　 【００４４】２．　緑内障法 雄性又は雌性アフリカミドリザル（２．０〜４．５ｋｇ
）を実験前日の午後の食餌後に絶食させた。サルをそれ
らのケージ内においてケタミンＨＣｌ［ベタラール（Ｖ
ｅｔａｌａｒ）又はケタセット（Ｋｅｔａｓｅｔ）約１
０ｍｇ／ｋｇ　　ｉ．ｍ．で麻酔した。鎮静化してから
動物をモンキーチェアに拘束して、実験室に連れていっ
た。０．５％プロパラカインＨＣｌ［オプセチック（Ｏ
ｐｈｔｈｅｔｉｃ）］１滴を各眼に滴下した。３０秒間
後に、眼内圧（ＩＯＰ）測定はジギラブ・モジュラー・
ワン・ニューマ・トノメーター（Ｄｉｇｉｌａｂ　　Ｍ
ｏｄｕｌａｒ　Ｏｎｅ　Ｐｎｅｕｍａ　Ｔｏｎｏｍｅｔ
ｅｒ）を用いて各眼（コントロール又は時間“０”の読
み）で行なった。次いで両眼を塩水で洗浄した。ビヒク
ル又は試験薬（０．０００５〜２．０％）を両眼の盲管
に（２５μｌ）投与し、ＩＯＰを０．５及び１．０時間
目並びに毎時間隔でしかる後５時間以内にわたり測定し
、コントロールＩＯＰと比較した。点眼のために０．５
％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）をビヒクルと
して用いた。補充用量のケタミンＨＣｌ　１０ｍｇ以上
／動物をＩＯＰ測定の３〜５分間前にｉ．ｍ．投与した
。プロパラカインＨＣｌ（０．５％）（１滴／眼）もＩ
ＯＰ測定直前に滴下した。最終ＩＯＰ測定後に両眼を塩
水で十分に洗浄し、無菌眼軟膏［イロチシン（Ｉｌｏｔ
ｙｃｉｎ）、エリトロマイシン５ｍｇ／ｇ］を適用した
。動物をそれらのケージに戻し、軽食を与えた。少なく
とも２日間が各眼内圧実験で離れていた。瞳孔径を標準
実験光照射条件下においてミリメートル定規で測定した
（“ベタラール”、“ケタセット”、“オプセチック”
、“ジギラブ・モジューラー・ワン”及び“イロチシン
”はすべて商標名である）。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　３（Ｒ）−［２−（６−トリフルオロ
   メチルピラジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．
   ２］オクタン及びその塩から選択される化合物。
2. 【請求項２】　　３（Ｒ）−［２−（６−トリフルオロ
   メチルピラジン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．
   ２］オクタンシュウ酸水素塩及び３（Ｒ）−［２−（６
   −トリフルオロメチルピラジン）イル］−１−アザビシ
   クロ［２．２．２］オクタン酒石酸水素塩から選択され
   る、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　請求項１又は２記載の化合物及びその
   ための薬学上許容されるキャリアからなる医薬組成物。
4. 【請求項４】　　単位剤形である、請求項３記載の組成
   物。
5. 【請求項５】　　請求項１又は２記載の化合物０．１〜
   ５００ｍｇを含有した、請求項３又は４記載の組成物。
6. 【請求項６】　　末梢作用コリン作動性拮抗剤を更に配
   合した、請求項３〜５のいずれかに記載の組成物。
7. 【請求項７】　　臨床発現がコリン作動性不全による神
   経及び精神病の治療薬の製造に関する、請求項１又は２
   記載の化合物の用法。
8. 【請求項８】　　疾患が初老性及び老人性痴呆（アルツ
   ハイマー病及びアルツハイマー型老人性痴呆としても各
   々知られる）、ハンチングトン舞踏病、遅発性ジスキネ
   ジア、運動亢進症、躁病並びにツーレット症候群から選
   択される、請求項７記載の用法。
9. 【請求項９】　　眼内圧降下薬の製造に関する、請求項
   １又は２に記載の化合物の用法。
10. 【請求項１０】　　臨床発現がコリン作動性不全による
    神経及び精神病の治療方法であって、それが必要な哺乳
    動物に請求項１記載の化合物を投与することからなる方
    法。
11. 【請求項１１】　　疾患が初老性及び老人性痴呆（アル
    ツハイマー病及びアルツハイマー型老人性痴呆としても
    各々知られる）、ハンチングトン舞踏病、遅発性ジスキ
    ネジア、運動亢進症、躁病並びにツーレット症候群から
    選択される、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】　　治療の必要な哺乳動物に請求項１記
    載の化合物を投与することからなる眼内圧降下方法。
13. 【請求項１３】　　下記式（ＩＩＩ）の化合物又はその
    塩： 【化１】 （上記式中Ｂはカルボン酸又はそのエステルの残基のよ
    うなヒドロキシ又はカルボキシ含有基を表わす）の脱ヒ
    ドロキシル化又は脱カルボキシル化からなる請求項１又
    は２記載の化合物の製造方法。
14. 【請求項１４】　　発明の詳細な説明及び実施例で実質
    上記載されたような化合物、組成物又は方法。