SK283219B6

SK283219B6 - Substituované 1,2,5-tia- a oxadiazol-4-yl-1-azabicyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok

Info

Publication number: SK283219B6
Application number: SK127-93A
Authority: SK
Inventors: Per Sauerberg; Preben H. Olesen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 2003-03-04
Also published as: ES2124707T3; HU211861A9; SG68567A1; CZ24493A3; US5260314A; ATE174027T1; SK12793A3; HU221433B; CA2089769A1; AU8403691A; FI930747A; NO930601L; DE69130570D1; DK0544779T3; DK198590D0; NZ239450A; JPH06500542A; KR100247121B1; HU9300464D0; PT98736A

Abstract

Substituované 1,2,5-tia- a oxadiazol-4-yl-1-azabicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená X kyslík alebo síru a G znamená rôzne azabicyklické kruhové systémy (1), (2) alebo (3), pričom oxadiazolový alebo tiadiazolový kruh môže byť pripojený v ľubovoľnej polohe, n a p sú nezávislé 0 až 4 a R, R1, R2 a R3 majú špecifické významy uvedené v opise. Tieto zlúčeniny predstavujú terapeuticky účinné látky, ktoré možno použiť ako stimulátory kognitívnych funkcií predného mozgu a hippocampu u cicavcov a najmä na liečenie Alzheimerovej choroby, prudkých bolestivých stavov a glaukómu. Do rozsahu vynálezu tiež patrí postup prípravy týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny určený na uvedené účely.ŕ

Description

Vynález sa týka terapeuticky účinných azacyklických zlúčenín, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny. Tieto nové zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú vhodné ako stimulanty kognitívnych (poznávacích) funkcii predného mozgu a hipokampusu u cicavcov, a najmä sú to tieto zlúčeniny vhodné na liečenie Alzheimerovej choroby.

Doterajší stav techniky

Vzhľadom na všeobecne sa zlepšujúcu zdravotnú situáciu ľudí žijúcich v západnom svete dochádza teraz k tomu, že sú v súčasnosti oveľa rozšírenejšie ochorenia vyplývajúce z vysokého veku než tomu bolo v minulosti, pričom v budúcnosti sa dá očakávať, že počet týchto ochorení bude ešte vyšší.

Jedným z týchto symptómov vyplývajúcich z vysokého veku je oslabenie kognitívnych funkcií (poznávacích funkcií) u ľudí. Tento symptóm je hlavne známy u patofyziologického ochorenia označovaného ako Alzheimerova choroba. Pri tomto ochorení dochádza až k 90 %-nej degenerácii muskarínových cholinergných neurónov v nucleus basilis, ktorý je súčasťou substantia innominata, pričom toto ochorenie je najpravdepodobnejšie spôsobené týmto stavom. Tieto neuróny prenikajú do kortexu pred čelným lalokom mozgu (prefrontálny kortex) a hipokampusu a majú všeobecne stimulačný účinok na kognitívne funkcie predného mozgu a rovnako tak i hipokampusu, hlavne pokiaľ sa týka schopnosti učiť sa, vytvárať asociácie, upevňovať znalosti a schopnosti poznávania.

Pre Alzheimerovu chorobu je charakteristické, že i keď cholinergné neuróny degenerujú, postsynaptické muskarínové receptory v prednom mozgu a hipokampuse stále existujú. Z uvedeného vyplýva, že muskarínové cholinergné agonisty sú vhodné na liečenie Alzheimerovej choroby a na zlepšenie kognitívnych funkcií u starších ľudí.

Z doterajšieho stavu techniky je veľmi dobre známa látka arekolín (čo je metylester kyseliny 1-metyl-l,2,5,6tetrahydropyridín-3-karboxylovej), ktorá predstavuje príklad takéhoto cholinergného agonistu.

Tento arekolín má však veľmi krátky biologický polčas a malú schopnosť oddelenia centrálnych a periférnych muskarínových účinkov. Okrem toho je treba uviesť, arekolín predstavuje slabo toxickú zlúčeninu.

V európskom patente EP A 0307142 sa uvádza skupina tiadiazolových zlúčenín, ktoré sú substituované na jednom z uhlíkových atómov v kruhu nearomatickým azacyklickým alebo azabicyklickým kruhovým systémom, a ďalej sú substituované na ďalšom uhlíkovom atóme v kruhu substituentom s malou lipofilitou alebo uhľovodíkovým substituentom, ktoré predstavujú muskarínové agonisty a z tohto dôvodu sú uvedené zlúčeniny vhodné na liečenie neurologických, mentálnych ochorení a stavov prenikavej bolesti.

Podstata vynálezu

Cieľom uvedeného vynálezu je vyvinúť nové muskarínové cholinergné zlúčeniny.

Substituované 1, 2, 5-tia- a oxadiazol-4-yl-l-azabicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ⁰ z^R

Ί Í| (I)

N.

X v ktorom znamená

X kyslík alebo síru,

G predstavuje skupinu vybranú zo súboru azabicyklických kruhových systémov tvoreného nasledujúcimi zvyškami

R^J alebo

R’ kde uvedený oxadiazolový alebo tiadiazolový kruh môže byť pripojený na ľubovoľnú polohu,

R¹ a R² môžu byť prítomné na ľubovoľnej polohe vrátane miesta pripojenia oxadiazolového alebo tiadiazolového kruhu, pričom tieto substituenty nezávisle predstavujú atóm vodíka, skupinu -OH, atóm halogénu, skupinu -NH₂, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná skupinou -OH,

R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, n a p predstavujú nezávisle číslo 0,1, 2, 3 alebo 4,

znamená skupiny HC - ČH alebo Č = C ,

R znamená Y, ktorý prestavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny -CN, -CHO, -OH, -OR⁴, -SR⁴, -NH2, -NNR⁴, -NR⁴R⁵, -NO2, -SOR⁴, -SO2R⁴, -COR⁴, -CO2R⁴, -CONH₂, -CONHR⁴, -CONR⁴R⁵, -CH=NOR⁴, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované halogénom, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

R znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy dusíka, kyslíka alebo síry alebo kombináciu týchto atómov, ktorá jc nasýtená, čiastočne nasýtená alebo aromatická, R⁴ substituovaný Y alebo XR⁴ substituovaný Y, kde X má rovnaký význam ako bolo uvedené.

R⁴ a R⁵ nezávisle predstavujú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 15 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 15 atómov uhlíka, alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 15 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo

SK 283219 Β6 benzyloxykarbonylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom halogénu, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

R⁴ a R⁵ nezávisle predstavujú päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy dusíka, kyslíka alebo síry alebo kombináciu týchto atómov, ktorá je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo aromatická, alebo soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami odvodené od týchto zlúčenín.

Ako príklad týchto solí je možné uviesť anorganické alebo organické adičné soli s kyselinami, ako sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát alebo podobné iné farmaceutický prijateľné adičné soli odvodené od anorganických alebo organických kyselín.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú tiež vhodné ako analgetické činidlá a z tohto dôvodu je možné ich použiť na liečenie prenikavých bolestivých stavov.

Okrem toho je nutné uviesť, že zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú vhodné na liečenie glaukómu (zeleného očného zákalu).

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patri spôsob prípravy uvedených zlúčenín, ktorý zahŕňa:

(a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) ,N— R‘

O-----‘ν' (Π)

CN v ktorom má G rovnaký význam, ako bolo uvedené,

R⁶ znamená atóm vodíka, skupinu OH alebo O-alkylovú skupinu, a S₂C1₂ za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Hl)

v ktorej G má rovnaký význam, ako bolo uvedené, pričom potom nasleduje nahradenie Cl vhodnou nukleofilnou skupinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm síry, alebo (b) dehydratáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV) v ktorom G má rovnaký význam, ako bolo uvedené, a

R⁷ znamená alkylovú skupinu, aminoskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

[V) v ktorom majú G a R⁷ rovnaký význam, ako bolo uvedené, alebo (c) v prípade, že R⁷ v zlúčenine všeobecného vzorca (V) predstavuje aminoskupinu, potom táto aminoskupina môže byť substituovaná chlórom bežne známymi metódami, pričom následnou substitúciou Cl za vhodnú nukleofilnú skupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej X znamená atóm kyslíka.

Predpokladá sa ako samozrejmé, že do rozsahu uvedeného vynálezu patria všetky stereoizomérne formy zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I) a rovnako tak i racemáty.

Farmaceutické vlastnosti zlúčenín podľa uvedeného vynálezu je možné ilustrovať analyzovaním ich schopností inhibovať špecifické väzby ³H-oxotremorínu-M (³H-Oxo), pozri Birdsdall N. J. M., Hulme E. C. a Burgen A. S. V. (1980) „The Character of Muscarinic Receptora in Different Rcgions of the Rat Brain“, Proc. Roy. Soc. London (Šerieš B) 207, 1.

Pomocou ³H-Oxo sa značia muskarínové receptory v CNS (s preferenciou pre domény agonistov v receptoroch). Týmto ³H-Oxo sú označené tri rôzne miesta. Tieto miesta majú afinitu 1, 8, 20, a 3000 nM. Použitím uvedených experimentálnych podmienok sa analyzujú len miesta s vysokou a strednou afinitou.

Inhibičné účinky zlúčenín na ³H-Oxo väzby ukazujú na afinitu muskarínových acetylcholínových receptorov.

Všetky prípravky boli vopred pripravené pri teplote v rozmedzí od 0 do 4 °C, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak. Čerstvý kortex (s hmotnosťou 0,1 až 1 gram) od samčekov potkanov Wistar (s telesnou hmotnosťou 150 až 250 gramov) bol homogenizovaný počas 5 až 10 sekúnd v 10 mililitroch 20 nM Hepes s pH 7,4 s použitím homogenizéra Ultra-Turrax. Teňte homogenizér bol potom opláchnutý 10 mililitrami pufra a spojená suspenzia bola potom odstreďovaná počas 15 minút pri 40 000 x g. Získaná peleta bola trikrát premytá pufrom. V každom stupni bola táto peleta homogenizovaná rovnakým spôsobom, ako je uvedené, 2 x 10 mililitrami pufra a potom bolo vykonané odstreďovanie počas 10 minút pri 40 000 x g.

Výsledná paleta bola potom homogenizovaná v 20 mM Hepes s pH 7,4 (100 mililitrov na gram pôvodného tkanina) a použitá na test na väzby. Do alikvotných podielov 0,5 mililitrov bolo pridané 25 μΐ testovaného roztoku a 25 μΐ 3H-oxotremorínu (konečná koncentrácia 1,0 nM), pričom po premiešaní bol tento podiel inkubovaný počas 30 minút pri teplote 25 °C. Nešpecifické väzby boli určované trikrát s použitím arekolínu (konečná koncentrácia 1 pg/ml) ako testovacej látky. Po inkubovaní vzoriek bolo pridané 5 mililitrov pufra ochladeného na ľade a tento podiel bol priamo naliaty na filter zo sklenených vlákien Whatman GF/C, pričom filtrácia prebiehala s použitím odsávania, a okamžite bolo vykonané premývanie, čo bolo vykonané celkom dvakrát 5 mililitrami pufra ochladeného na ľade. Stupeň rádioaktivity na filtri bol stanovený pomocou bežnej kvapalnej scintilačnej metódy. Špecifické väzby predstavujú celkové väzby mínus nešpecifické väzby.

Testované látky boli rozpustené v 10 mililitroch vody (v prípade potreby ohriate na parný kúpeľ počas menej než 5 minút), pričom koncentrácia zodpovedala 2,2 mg/ml. Pred vyhodnotením IC₅o je nutné dosiahnuť 25 až 75 %-nú inhibíciu špecifických väzieb.

Vyhodnotenie testuje uvádzané v hodnotách IC50 (čo je koncentrácia testovanej zlúčeniny v ng/ml, ktorá inhibuje špecifické väzby ³H-Oxo o 50 %).

IC₅o = (aplikovaná koncentrácia testovanej látky) x -----ng/ml

Co ( ------ -1)

Cx v ktorom znamená:

Co špecifické väzby v kontrolnom teste, a

C_x špecifické väzby vo vykonávanom teste. (Predpokladá sa normálne kinetické pôsobenie hmoty).

Výsledky získané pri testovaní niekoľkých vybratých zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1

Zlúčenina δ.	InhlbovanieoxDvazteb in vitro (ng/l)
1	153
3	256
3	203
4	21
S	18
6	>300
7	13
t	5.2
9	0.69
10	1.7
11	1.2
12	0.45
13	0.66
14	4,8
16	0,61
16	87
17	3.2
ia	7.6
20	11
21	0.96
22	3.4
24	0.52
25	1.0
26	1.4
27	17

Tabuľka 1 - pokračovanie

Zlúčenina č.	Inhibovanie oxovfizfeb in vitro (ng/1)
28	1.0
29	0.39
30	0.13
31	0,6
32	0.45
33	64
34	7,8
35	1.9
36	0,82
37	2.0
38	0,52
40	0,19
41	0.56
43	233
44	4.7
45	1.6
46	0.66
47	>300
46	0.43
49	CJ3
50	1.0
61	0.89
62	C,61
53	0.3
54	3.1
65	0.43
56	0,1*
67	4.6
62	1.9
63	8.2
64	6,2
66	9.0
67	0,43
66	C,69

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu spoločne s bežne používanými pomocnými látkami, nosičovými látkami alebo rozpúšťadlami (prípadne sú podľa potreby zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu vo forme solí s kyselinami) tvoria farmaceutické prostriedky a jednotkové dávkovacie formy a samotné je možné ich použiť ako pevné prostriedky; ako napríklad tabletky alebo plnené kapsuly, alebo ako kvapalné prostriedky , ako sú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry, alebo je možné ich použiť vo forme kapsúl plnených rovnakými uvedenými prostriedkami, pričom všetky tieto prostriedky je možné aplikovať orálnym spôsobom, ďalej to môžu byť prostriedky vo forme čapíkov na rektálnu aplikáciu alebo prostriedky vo forme sterilných roztokov pre injekcie na parenterálne (včítane subkutánneho) aplikovania. Tieto farmaceutické prostriedky a jednotkové dávkovacie formy týchto zlúčenín môžu obsahovať bežne používané zložky v bežne používaných podieloch, pričom je možné tieto prostriedky kombinovať prípadne s ďalšími aktívnymi zlúčeninami alebo zložkami a tieto jednotlivé dávkovacie formy môžu obsahovať ľubovoľné vhodné účinné muskarínové cholinergné agonistové množstvo účinnej látky zodpovedajúce rozmedziu uvažovanej použitej dennej dávky. Ako príklad vhodnej reprezentačnej dennej dávkovej formy možno uviesť tabletky obsahujúce 10 miligramov účinnej látky alebo podľa širšieho uskutočnenia 1 až 100, miligramov účinnej látky na jednu tabletku.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné týmto spôsobom použiť na prípravu farmaceutických prípravkov, určených napríklad na orálnu alebo parenterálnu aplikáciu cicavcom včítane ľudí, čo je možné vykonať bežnými farmaceutickými metódami.

Bežne používanými vehikulami na tieto účely sú farmaceutický prijateľné látky, ktoré sú vhodné na parenterálne alebo vnútorné aplikovanie, ktoré nereagujú nepriaznivým spôsobom s účinnými zlúčeninami.

Ako príklad týchto nosičových látok možno uviesť vodu, soľné roztoky, alkoholy, polyetylénglykoly, polyhydroxyetoxylovaný ricínový olej, želatínu, laktózu, amylózu, stearát horečnatý, mastenec, kyselinu ortokremičitú, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, estery pentaerytritolu a mastných kyselín, hydroxymetylcelulózu a polyvinylpyrrolidón.

Farmaceutické prostriedky je možné sterilizovať a zmiešavať podľa potreby s pomocnými činidlami, emulgátormi, soľami na ovplyvnenie osmotického tlaku, puframi a'alcbo odfarbovacími látkami a podobnými ďalšími látkami, ktoré nereagujú nepriaznivým spôsobom s účinnými zlúčeninami.

V prípade parenterálneho podávania sú najmä výhodné roztoky alebo suspenzie na injekcie, vo výhodnom uskutočnení vodné roztoky obsahujúce účinnú zlúčeninu rozpustenú v polyhydroxylovanom ricínovom oleji.

Bežne používanou jednotkovou dávkovacou formou sú ampulky.

Na orálnu aplikáciu sú najmä vhodné tabletky, dražé alebo kapsuly, ktoré obsahujú mastenec a/alebo sacharidovú nosičovú látku, vo výhodnom vyhotovení sa používa laktóza a/alebo kukuričný škrob, a/alebo zemiakový škrob. V prípade, keď je používané sladké vehikulum, je možné aplikovať rôzne sirupy alebo elixíry.

Obvykle sú zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu formulované do jednotkovej dávkovacej formy obsahujúcej 1 až 100 miligramov tejto účinnej látky spoločne s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou na jednotkovú dávkovaciu formu.

Dávka zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sa pohybuje v rozsahu od 1 do 100 miligramov/deň, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu ad 10 do 70 miligramov/deň, v prípade, že sa táto látka podáva ako liečivo ľuďom ako pacientom.

Obvyklá tabletka	pripravovaná bežnou tabletovacou
technikou obsahuje:
aktívnu zlúčeninu	5 mg
laktózu	67,8 mg Ph. Eur.
Acivel	31,4 mg
Amberlit	1,0 mg
stearát horečnatý	0,25 mg Ph. Eur.

Vzhľadom na vysokú aktivitu agonistov muskarínových cholinergných receptorov sú zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu mimoriadne vhodné na liečenie symptómov súvisiacich s oslabením kognitívnych funkcií mozgu u cicavcov, ak sa tieto zlúčeniny podávajú v množstve účinnom na stimulovanie týchto funkcií v prednom mozgu a hipokampuse. Veľmi dôležitá je stimulačná aktivita zlúčenín podľa uvedeného vynálezu pokiaľ sa týka aktivity vo vzťahu k patofyziologickému ochoreniu, Alzheimerovmu ochoreniu, tak aj vo vzťahu k normálnej degenerácii funkcie mozgu. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je teda možné podávať danému subjektu, to znamená živým zvieratám, včítane ľudí, u ktorých je nutné stimulovať kognitívnu funkciu predného mozgu a hipokampuse, prípadne vo forme farmaceutický prijateľných adičných soli odvodených od týchto zlúčenín (ako je napríklad hydrobromid, hydrochlorid alebo sulfát, ktoré sú v každom jednotlivom prípade pripravované obvyklým bežne používaným spôsobom, ako je napríklad odparovanie voľnej bázy v roztoku s kyselinami do suchej obvykle súčasne, simultánne alebo spoločne s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou alebo rozpúšťadlom, najmä je výhodná forma farmaceutického prostriedku obsahujúceho danú účinnú látku, a síce orálnym alebo parenterálnym spôsobom (včítane subkutánneho podávania) v účinnom množstve stimulujúcom predný mozog a hipokampus, v každom prípade v množstve, ktoré je účinné z hľadiska dosiahnutia zlepšenia kognitívnej funkcie u cicavcov vzhľadom na agonistickú aktivitu týchto zlúčenín na muskarínové cholinergné receptor}'. Vhodná denná dávka týchto zlúčenín sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 100 miligramov, výhodne v rozmedzí od 10 do 100 miligramov denne a najmä výhodne v rozmedzí od 30 do 70 miligramov denne, čo závisí obvykle od spôsobu podávania, od podávanej formy, od indikácie na základe ktorej je aplikácia vykonávaná, od subjektu, ktorému sa daná látka podáva a od telesnej hmotnosti tohto subjektu, pričom vhodné dávky určí podľa svojich skúsenosti príslušný odborný lekár alebo veterinár.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu a ich postup prípravy budú v ďalšom ilustrované pomocou konkrétnych príkladov, ktoré rozsah vynálezu nijako neobmedzujú, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter.

Príklad 1

A. Postup prípravy etyl-(l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ylidín)kyanoacetátu.

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci 3-chinuklidon (v množstve 75 gramov, čo je 0,6 molov), acetát amónny (v množstve 2,3 gramov, čo je 30 mmólov), kyselinu octovú (v množstve 3,75 mililitrov) a etylkyanoacetát (v množstve 67,8 gramov, čo zodpovedá 0.6 mólu) v toluéne (v množstve 400 mililitrov) zahrievaný pod spätným chladičom pri teplote varu s použitím separátora vody počas 18 hodín. Potom bola k tejto reakčnej zmesi pridaná voda (v množstve 100 mililitrov) a hydroxid sodný NaOH a takto pripravená zmes bola niekoľkokrát extrahovaná éterom. Vzniknuté organické fázy boli potom usušené a odparené. Získaný zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo : etylester kyseliny octovej a metanol EtOAc/MeOH v pomere 2:1), pričom výťažok postupu podľa tohto uskutočnenia bol 73 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví.

B. Postup prípravy Etyl-(l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)kyanoacetátu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci etyl-( 1 -azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ylidén)kyanoacetát (v možstve 73 gramov, čo zodpovedá 0,33 molu) v absolútnom etanole (v množstve 1 liter) spracovávaný 10 % paládiom na aktívnom uhlí (v množstve 10 g) a vodíkom v Parrovom prístroji pri tlaku 138 kPa počas 5 hodín. Filtráciou a odparením bol potom získaný požadovaný produkt, pričom výťažok predstavoval 68 gramov.

C. Príprava (l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)hydroxiiminoacetonitrilu

Podľa tohto uskutočnenia bol etyi(l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)-kyanoacetát (v množstve 10 gramov, čo zodpovedá 45 mmólom) pridaný k roztoku sodíka (v množstve 1,04 gramov, čo je 45 mmólov) v absolútnom etanole (v množstve 60 mililitrov). Takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná počas 15 minút pri teplote miestnosti a potom bol pridaný izoamyldusitan (v množstve 7,9 gramov, co je 60 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 18 hodín pri teplote -60 °C. Získaná surová reakčná zmes bola odparená, čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto uskutočnenia, pričom táto zlúčenina bola použitá na ďalší postup bez ďalšieho prečisťovania.

D. Príprava oxalátu 3-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo [2.2,2]oktánu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku obsahujúcemu surový (l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)hydroxiimínoacetonitril (v množstve maximálne 45 mmólov) v DMF (v množstve 60 mililitrov) pomaly pridávaný roztok S₂C1₂ (v množstve 10,85 mililitrov, čo je 135 mmólov) v DMF (v množstve 20 mililitrov) pri teplote 0 °C. Po vykonaní tohto prídavku bola reakčná zmes premiešavaná pri teplote miestnosti počas 48 hodín. K takto získanej reakčnej zmesi, ktorá bola chladená ľadom, bola pridaná voda a 50 %-ný roztok hydroxidu sodného, pričom potom bola vykonaná extrakcia éterom. Získané spojené éterové fázy boli potom usušené a odparené. Získaný zvyšok bol potom prečistený stĺpcovou chromatogratickou metódou (elučné činidlo : : EtOAc/MeOH v pomere 2:1), pričom týmto spôsobom bola pripravená voľná báza požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví. Výťažok tohto produktu bol 1,04 gramov. Kryštalizáciou spoločne s kyselinou šťaveľovou z acetónu bol získaný analyticky čistý produkt (zlúčenina 1).

Teplota topenia: 137 -139 °C.

Príklad 2

Postup prípravy oxalátu 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazot-4-yl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu

Podľa tohto postupu bol roztok obsahujúci 3-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (v množstve 250 miligramov, čo zodpovedá 9,95 mmólu) v etanole (v množstve 25 mililitrov) spracovávaný kyselinou mravčou (v množstve 759 μΐ, čo je 20 mmólov), tietylamínom (v množstve 4,2 mililitrov, čo zodpovedá 30 mmólom), a to 10 %-ným paládiom na aktívnom uhlí počas hodín pri teplote 60 °C. Po prefiltrovaní tejto reakčnej zmesi a odparení bola pridaná k takto získanému zvyšku voda a uhličitan draselný K₂CO₃ a táto zmes bola potom extrahovaná éterom. Usušené éterové fázy bolí potom odparené a prečistené stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo : EtOAc/MeON v pomere 2:1). Požadovaný produkt bol získaný kryštalizáciou požadovanej zlúčeniny vo forme oxalátu z acetónu, čím bola získaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu.

Výťažok: 150 miligramov (zlúčenina 2) Teplota topenia: 241 - 242 °C

Príklad 3

Postup prípravy oxalátu 3-metoxy-3-(3-metoxy-l,2,5-tiadiazot-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu a oxalátu 3-(3-metoxy-l,2,5-tiadiazol-3-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-2-énu

Podľa tohto príkladu bol roztok obsahujúci 3-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktán (v množstve 500 miligramov, čo zodpovedá 1,9 mmólu) a metoxid sodný (v množstve 20 mmolov) v metanole (v množstve 20 mililitrov) premiešavaný počas 48 hodín pri teplote 60 °C. K takto získanej reakčnej zmesi bola potom pridaná voda a táto reakčná zmes bola potom extrahovaná éterom. Spojené organické fázy boli potom usušené a skoncentrované. Uvedené dva produkty boli potom oddelené stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo : : EtOAc/MeOH v pomere 2 : 1). Kryštalizáciou dimetoxyproduktu vo forme oxalátovej soli z acetónu bolo získaných 200 miligramov tejto zlúčeniny (zlúčenina 3).

Teplota topenia: 113 -117 °C

Oxalát monometoxy-produktu bol izolovaný vo výťažku 60 miligramov (zlúčenina 4).

Teplota topenia : 143 -145 °C

Príktad 4

Postup prípravy oxalátu 3-(3-hexyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.2]okt-2-énu a oxalátu 3-hexyloxy-3-(3-hexyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu aoxalátu 3-(3-hexyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu

Podľa tohto uskutočnenia bola 50 %-ná disperzia hydridu sodného (v množstve 960 miligramov, čo zodpovedá 20 mmólom) rozpustená v 1 -hexanole a ďalej bol pridaný 3-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktán (v množstve 500 miligramov, čo je 1,9 mmólu). Takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 90 °C počas 18 hodín a potom bola odparená. Týmto spôsobom získaný zvyšok bol potom rozpustený vo vode a extrahovaný éterom. Usušené éterové fázy boli potom odparené a získané produkty boli oddelené stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo : EtOAc/MeOH v pomere 2:1). Prvé frakcie obsahovali oddelený produkt, ktorý bol po kryštalizácii spoločne s kyselinou šťavelovou získaný vo výťažku 70 miligramov (zlúčenina 5).

Teplota topenia : 135 -137 °C

Ďalšie frakcie obsahovali dihexyloxy-analóg, ktorý bol získaný vo forme oxalátovej soli vo výťažku 70 miligramov (zlúčenina 6).

Teplota topenia: 84 - 85 °C

Posledné frakcie obsahovali hydroxy-hexyloxy zlúčeninu, ktorá bola získaná vo forme oxalátovej soli vo výťažku 100 miligramov (zlúčenina 7).

Teplota topenia : 145 -147 °C

Príklad 5

Postup prípravy oxalátu 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu

Podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že 3-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2J oktán (v množstve 15,2 gramov, čo je 66 mmólov) bol hydrogenovaný počas 48 hodín v prostredí etanolu (v množstve 500 mililitrov) v prítomnosti 10 %-ného paládia na aktívnom uhli (v množstve 2,0 gramov), pričom týmto spôsobom bol po odfiltrovaní reakčnej zmesi a odparení získaný požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli v kvantitatívnom výťažku. Kryštalizácia vzorky spoločne s kyselinou šťavelovou v prostredí zmesi metanol/acetón/éter bola získaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu (zlúčenina 8).

Teplota topenia : 207 - 209 °C

Príklad 6

Postup prípravy fumarátu 3-(3-etoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azab icy klo [2.2.2] oktánu

Podľa tohto príkladu bol sodík (v množstve 200 miligramov, čo je 8,7 mmólu) rozpustený v etanole (v množstve 30 mililitrov), pričom potom bol pridaný 3-(3-chlórl,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán (v množstve 300 miligramov, čo je 1,3 mmólov). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 60 °C počas 18 hodín. K tejto reakčnej zmesi bola potom pridaná voda a táto reakčná zmes bola potom extrahovaná éterom. Vysušené a prefiltrované éterové extrakty boli potom odparené, pričom vznikla voľná bázická zlúčenina. Požadovaná konečná zlúčenina bola získaná kryštalizáciou vo forme fumarátovej solí z prostredia izopropanolu a éteru, pričom výťažok bol 210 miligramov (zlúčenina 9).

Teplota topenia : 128 -131 °C.

Príklad 7

Podľa tohto príkladu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom, ako jc uvedené v príklade 6 s tým rozdielom, že bol použitý vhodný alkohol:

-fumarát3-(3-propoxy-l,2,6-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu (zlúčenina 10), teplota topenia : 64 - 87 °C oxalát 3-(3-butoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu (zlúčenina 46), teplota topenia : 159 - 180 °C.

Príklad 8

Postup prípravy fumarátu 3-(3-hexyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]oktánu

Podľa tohto uskutočnenia bola 50 %-ná disperzia hydridu sodného (v množstve 230 miligramov, čo zodpovedá 5 mmólom) rozpustená v 1-hexanole (v množstve 25 mililitrov) a potom bol pridaný 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán (v množstve 250 miligramov, čo je 1,1 mmólu). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 80 °C počas 8 hodín a pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Po odparení tejto reakčnej zmesi bola k zvyšku pridaná voda a tento produkt bol potom extrahovaný éterom. Spojené éterové fázy boli potom vysušené a odparené. Požadovaná zlúčenina bola pripravená kryštalizáciou spoločne s kyselinou filmárovou z prostredia izopropanol/éter, pričom výťažok zodpovedal 220 miligramom (zlúčenina 11).

Teplota topenia : 108 - 109°C

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom, pričom bol miesto 1-hexanolu použitý vhodný alkohol:

- fumarát 3-(3-(8-hexenyloxy-l,2,5 tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.2]oktánu, teplota topenia: 107 -110 °C (zlúčenina 48);

-fumarát 3-(3-(3-hexenyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.2]oktánu, teplota topenia : 135,5 - 137,5 °C (zlúčenina 49);

- oxalát 3-(3-pentyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu, teplota topenia: 102 -104 °C (zlúčenina 50);

- oxalát 3-(3-izopentyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.2]oktánu, teplota topenia: 135,5 - 137,5 °C (zlúčenina 51 ).

Príklad 9

Postup prípravy fumarátu 3-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazal-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]oktánu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci oxalát 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.2]oktánu (v množstve 500 mililitrov, čo zodpovedá 1,56 mmólu), monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množstve 463 miligramov, čo zodpovedá 6,25 mmólu) a uhličitan draselný (v množstve 1,38 gramov, čo je 10 mmólov) v DMF (v množstve 20 mililitrov) premiešavaný pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom bol k tejto reakčnej zmesi pridaný 1-pentylbromid (v množstve 755 miligramov, čo zodpovedá 5 mmólom) a takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný IN roztok kyseliny chlorovodíkovej a táto zmes bola potom raz extrahovaná éterom. K vodnej fáze bol pridaný 50 %-ný roztok roztok hydroxidu sodného a tento podiel bol extrahovaný éterom. Získaná éterová fáza bola potom sušená a odparená. Požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu bola získaná kryštalizáciou takto získaného zvyšku spoločne s kyselinou fumarovou zo zmesi izopropanolu a éteru, pričom výťažok bol 380 miligramov (zlúčenina 12).

Teplota topenia : 138 - 139 °C

Príklad 10

Rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 9, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny, pričom sa použil vhodný alkylbromid:

- fumarát 3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo- [2.2.2] oktánu (zlúčenia 13), teplota topenia : 85 - 87 °C;

- fumarát 3-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo- [2.2.2] oktánu (zlúčenina 14), teplota topenia : 138 - 139 °C;

- fumarát 3-(3-(3-fenylpropyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktánu (zlúčenina 44), teplota topenia : 123 - 124 °C;

- oxalát 3-(3-(4-kyanobenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu (zlúčenina 45), teplota topenia: 200 °C (za rozkladu);

- oxalát 3-(3-etyltio-l,2,5 tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo- [2.2.2]oktánu (zlúčenina 52), teplota topenia : 194 -195 °C

- oxalát 3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo- [2.2.2]oktánu (zlúčenina 53), teplota topenia : 206,5 - 208 °C;

fumarát 3-(3-heptyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu (zlúčenina 54), teplota topenia : 130 - 132 °C.

Príklad 11

A. Postup prípravy etyl-(l-azabicyklo[3.2.1]oktan6-ylidén) kyanoacetátu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci 1-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-ón (v množstve 41,25 gramov, Čo odpovedá 0,33 mmólom), kyselinu octovú (v množstve 2 mililitre), acetát amónny (v množstve 1,25 gramov) a etylkyanoacetát (v množstve 37 gramov, čo zodpovedá 0,33 mólu) v toluéne (v množstve 500 mililitrov) zahrievaný pod spätným chladičom pri teplote varu s použitím Dean-Starkovho vodného sepatátora počas 40 hodín. Získaná toluénová fáza bola extrahovaná 3 x 200 mililitrovými podielmi 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza bola potom prevedená do zásaditého stavu prídavkom 28 %-ného roztoku hydroxidu amónneho a potom bol tento podiel extrahovaný éterom (4 x 200 mililitrov). Organické fázy boli vysušené síranom horečnatým a tento podiel bol odparený. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo CH₂CFMeOH v pomere 9 :1). Výťažok: 41 gramov požadovanej zlúčeniny.

B. Postup prípravy etyl-(l-azabtcyklo[3.2.1]oktan-6-yl)-kyanoacetátu

Podľa toho uskutočnenia bol roztok obsahujúci etyl-(l -azabicyklo[3.2.1]oktan-6-ylidén)kyanoacetát (v množstve 41 gramov, čo zodpovedá 0,19 mólu) v absolútnom etanole (v množstve 500 mililitrov) spracovávaný 10 %-ným paládiom na aktívnom uhlí (v množstve 5 gramov) a vodíkom v Parrovom prístroji pri tlaku 207 kPa počas 5 hodín. Filtráciou a odparením bola pripravená požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví.

Výťažok: 36 gramov.

C. Postup prípravy (l-azabicyklo[3.2.1]oktán-6-yl)-hydroxy-iminoacetonitrilu

Podľa tohto uskutočnenia bol ctyl-(l-azabicyklo [3.2.1]oktan-6-yl)-kyanoacetát (v množstve 36 gramov, čo zodpovedá 0,16 molom) v absolútnom etanole (v množstve 100 mililitrov) pridaný do roztoku sodíka (v množstve 4 gramy, čo zodpovedá 0,21 mmólu) v absolútnom etanole v množstve 100 mililitrov). Potom bol pridaný izoamyldusitan (v množstve 25 mililitrov, čo je 0,19 molu), pričom tento prídavok bol vykonávaný počas 0,5 hodiny, a takto získaná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Odparením reakčnej zmesi bola získaná surová sodná soľ požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví, ktorá bola potom použitá bez ďalšieho čistenia pre ďalší postup.

D. Postup prípravy 6-chlór-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2. ljoktánu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci surový (l-azabicyklo[3.2.1.]oktan-7-yl)hydroxyiminoacetonitril (v množstve maximálne 0,16 molu) v DMF (v množstve 150 mililitrov) pridaný do roztoku S₂C1₂ (v množstve 100 mililitrov) pri teplote 0 °C, čo bolo vykonané v intervale 1 hodiny. Takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná počas cez noc a potom bola pridaná ľadová voda (v množstve 500 mililitrov). Takto získaná reakčná zmes bola odfiltrovaná a filtračný koláč bol premytý 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3 podiely po 100 mililitroch). Vodný roztok bol potom extrahovaný éterom (2 podiely po 200 mililitrov), potom bol prevedený do zásaditého stavu pomocou 28 %-ného roztoku hydroxidu amónneho a potom bol extrahovaný éterom (4 podiely po 200 mililitrov). Spojené éterové extrakty z poslednej extrakcie boli potom vysušené a odparené. Získaný zvyšok bol potom prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo CH₂Cl₂/MeOH v pomere 9 : 1), čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví vo forme zmesi endo a exo foriem.

SK 283219 Β6

Výťažok: 11 gramov.

Príklad 12

Rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 11, bola pripravená nasledujúca zlúčenina, pričom sa vychádzalo z l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-ónu:

3-chlór-3-(3-chlór-l,2,5 tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]-heptán.

Príklad 13

Postup prípravy exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu a endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu vo forme oxalátu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci endo/exo-6-chlór-6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazo 1-4-y 1)-1 -azabicyklo-[3.2.ljoktán (v množstve 1,3 gramy, čo zodpovedá 5 mmolom) v absolútnom etanole (v množstve 100 mililitrov) spracovávaný 10 %-ným paládiom na aktívnom uhlí (v množstve 300 miligramov) v Parrovom prístroji pri tlaku 138 kPa počas 4 hodín. Takto pripravený roztok bol potom prefiltrovaný a odparený. Vzniknutý zvyšok bol potom prečistený stĺpcovou chramatografickou metódou s použitím CH₂Cl₂/MeOH/TEA ako elučného činidla v pomere 9:1: : 0,25. Prvá frakcia obsahovala uvedenú exo-zlúčeninu, ktorá bola kryštalizovaná spoločne s kyselinou šťaveľovou z acetónu, pričom výťažok bol 154 miligramov (zlúčenina 15).

Teplota topenia: 148 - 149 °C

Nasledujúce frakcie obsahovali endo-zlúčeninu, ktorá bola kryštalizovaná spoločne s kyselinou šťaveľovou z acetónu, pričom výťažok tejto zlúčeniny bol 600 miligramov (zlúčenina 16).

Teplota topenia: 195 -197 °C

Príklad 14

Postup prípravy oxalátu endo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2.1 (oktánu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku, ktorý obsahoval endo-6-(3-chlór-1,2,5-tiadi azol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2.1]oktán (v množstve 229 miligramov, čo zodpovedá 1,0 mmólu) v DMF (v množstve 10 mililitrov), pridaný monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množstve 230 miligramov, čo zodpovedá 3,1 mmólu). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K takto pripravenej reakčnej zmesi bol pridaný uhličitan draselný (v množstve 1,38 miligramov, čo zodpovedá 10 mmolom) a 1-hexylbromid (v množstve 335 miligramov, čo zodpovedá 2,5 mmólu) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 1 hodiny. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej a táto zmes bola potom extrahovaná éterom (2 podiely po 50 mililitrov). Vodný roztok bol potom prevedený do zásaditého stavu prídavkom 28 %-ného roztoku amoniaku a potom bol tento podiel extrahovaný metylénchloridom (3 podiely po 100 mililitrov). Získaná metylénchloridová fáza bola potom vysušená a odparená. Získaný zvyšok bol potom prečistený stĺpcovou chramatografickou metódou (elučné činidlo : CH₂Cl₂/MeOH v pomere 9:1). Požadovaná zlúčenina, uvedená v záhlaví tohto príkladu, bola získaná kryštalizáciou čistej bázickej formy spoločne s kyselinou šťavelovou z acetónu. Výražok bol 100 miligramov (zlúčenina 17).

Teplota topenia: 137 - 139 °C

Príklad 15

Rovnakým spôsobom, ako je uvedený v príklade 14, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny, pričom bol použitý vhodný alkylbromid:

- oxalát endo-6-(3-(5-hexenyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu (zlúčenina 18), teplota topenia:l 13 - 114 °C;

- oxalát endo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu (zlúčenina 24), teplota topenia: 123 - 124 °C;

- oxalát endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu (zlúčenina 25), teplota topenia: 150-151 °C;

- oxalát endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu (zlúčenina 26), teplota topenia:137 -138 °C;

- oxalát endo-6-(3-(3-fenylpropyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.l]oktánu (zlúčenina 27), teplota topenia:127 - 129 °C;

- oxalát endo-6-(3-(4-kyanobenzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu (zlúčenina 28), teplota topenia: 159-161 °C;

- oxalát endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu (zlúčenina 57), teplota topenia: 132-134 °C;

Príklad 16

Postup prípravy oxatátu exo-6-(3-etoxy-l,2,5 tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu a oxalátu endo-6-(3-etoxy-

- l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 Joktánu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu bol k roztoku sodíka (v množstve 230 miligramov, čo zodpovedá 10 mmolom) v absolútnom etanole (v množstve 20 mililitrov) pridaný endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktán (v množstve 229 miligramov, čo je 1 mmol). Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 50 °C počas 12 hodín a potom bola odparená. K zvyšku bola pridaná voda (100 mililitrov) a takto vzniknutá reakčná zmes bola extrahovaná metylénchloridom (4 podiely po 50 mililitrov). Získaná organická fáza bola potom vysušená a odparená. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo CIl₂CI₂/MeOH v pomere 9:1: 0,25). Prvé frakcie obsahovali exo-zlúčeninu, ktorá bola prekryštalizovaná spoločne s kyselinou šťaveľovou z acetónu, pričom tento produkt bol získaný s výťažkom 50 miligramov (zlúčenina 19). Teplota topenia: 110 -112 °C

Ďalšie frakcie obsahovali endo-zlúčeninu, ktorá bola kryštalizovaná spoločne s kyselinou šťaveľovou z acetónu, pričom tento produkt bol získaný s výťažkom 20 miligramov (zlúčenina 20).

Teplota topenia: 127 -129 °C

Príklad 17

Postup prípravy oxalátu exo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptánu a oxalátu endo-3-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo[2.2.1 ]heptánu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci endo/exo-3-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptán (v množstve 0,5 gramov, čo sú 2 mmoly) v absolútnam etanole (v množstve 100 mililitrov) spracovávaný 14 %-ným paládiom na aktívnom uhlí v Parrovom prístroji pri tlaku 138 kPa počas 4 hodín. Získaný roztok bol prefiltrovaný a odparený. Získaný zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou, pričom ako elučného činidla bolo použité CH₂Cl₂/MeOH v pomere 9:1. Prvé frakcie obsahovali exo-zlúčeninu, pričom bola kryštalizovaná spoločne s kyselinou šťaveľovou zo zmesi acetónu a výťažok tohto produktu bol 450 miligramov(zlúčenina 21).

Teplota topenia: 138 -140 °C

Nasledujúce frakcie obsahovali endo-zlúčeninu, ktorá bola kryštalizovaná spoločne s kyselinou šťaveľovou z acetónu pričom výťažok tohto produktu bol 450 miligramov (zlúčenina 22).

Teplota topenia: 118 -121 °C

Príklad 18

Postup prípravy oxalátu endo-3-(3-metoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.1 Jheptánu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku sodíka (v množstve 110 miligramov, čo zodpovedá 5 mmolom) v metanole (20 mililitrov) pridaný endo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadia-zol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptán (v množstve 110 miligramov, čo zodpovedá 0,5 mmólom). Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 60 hodín a potom bola odparená. K zvyšku bola pridaná voda (v množstve 50 mililitrov) a takto získaná zmes bola extrahovaná metylénchloridom (4 podiely po 50 mililitrov).

Získané organické fázy boli vysušené a odparené. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou, pričom ako elučné činidlo bolo použité CH₂Cl₂/MeOH v pomere 9:1). Požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu bola získaná kryštalizáciou voľnej bázickej formy spoločne s kyselinou šťaveľovou zo zmesi acetónu a éteru, pričom výťažok tohto produktu bol 40 miligramov (zlúčenina 23).

Teplota topenia: 104 -106 °C

Príklad 19

Postup prípravy oxalátu exo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo[3.2. ljoktánu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku obsahujúcemu exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]oktán (v množstve 229 miligramov, čo zodpovedá 1,0 mmólu) v DMF (20 mililitrov) pridaný monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množstve 230 miligramov, čo sú 3,0 mmóly). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K tomuto podielu bol potom pridaný uhličitan draselný (v množstve 1,38 gramov, čo zodpovedá 10 mmólom) a 1 -hexylbromid (v množstve 335 miligramov, čo je

2,5 mmolu) a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 1 hodiny. Potom bol pridaný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej a táto reakčná zmes bola potom extrahovaná éterom (2 podiely po 50 mililitrov). Získaný vodný roztok bol potom prevedený do zásaditého stavu prídavkom 28 %-ného roztoku amoniaku a potom bol tento podiel extrahovaný éterom (2 podiely po 50 mililitrov). Získaná éterová fáza bola potom vysušená a odparená. Zvyšok bol kryštalizovaný vo forme oxalátovej soli zo zmesi acetónu a éteru, pričom výťažok tohto produktu bol 200 miligramov (zlúčenina 29).

Teplota topenia: 118-119 °C

Príklad 20

Podľa tohto príkladu boli rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 19, pripravené nasledujúce zlúčeniny, pričom bol použitý vhodný alkylbromid:

- oxalát exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]oktánu (zlúčenina 30), teplota topenia : 143 - 145 °C;

- oxalát exo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl]-l-azabicyklo-[3.2.1]oktánu (zlúčenina 31), teplota topenia : 117 -118 °C;

oxalát exo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2. ljoktánu (zlúčenina 32), teplota topenia: 159 - 160 °C;

- oxalát exo-6-(3-propyltio-l,2,5 tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]oktánu (zlúčenina 58), teplota topenia : 173 -174 °C

Príklad 21

Postup prípravy fumarátu endo-3-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.1 jheptánu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu bol k roztoku obsahujúcemu endo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.1]heptán (v množstve 215 miligramov, čo je 1,0 mmol) v DMF (20 mililitrov) pridaný monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množstve 230 miligramov, čo sú 3,0 moly). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný uhličitan draselný (v množstve 1,38 gramov, čo sú 3 mmoly) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 1 hodiny. Potom bol pridaný roztok 1 M kyseliny chlorovodíkovej (v množstve 100 mililitrov) a táto reakčná zmes bola potom extrahovaná éterom (2 podiely po 50 mililitrov). Takto získaný vodný roztok bol potom prevedený do zásaditého stavu prídavkom 28 %-ného roztoku amoniaku a tento podiel bol potom extrahovaný éterom (3 podiely po 75 mililitrov). Získaná éterová fáza bola vysušená a odparená. Zvyšok bol kryštalizovaný vo forme fumarátovej soli zo zmesi MeOH a éteru, pričom výťažok tohto produktu bol 250 miligramov(zlúčenina 33).

Teplota topenia: 120 -122 °C

Príklad 22

Podľa tohto príkladu boli rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 21, pripravené s použitím vhodného alkylbromidu nasledujúce zlúčeniny:

- fumarát endo-3-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2. ljheptánu (zlúčenina 34), teplota topenia: 127 - 129 °C;

- oxalát endo-3-(3-(3-fenylpropyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2. ljheptánu (zlúčenina 35), teplota topenia: 119-120 °C;

- fumarát endo-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2. ljheptánu (zlúčenina 36), teplota topenia: 106-108 °C;

- oxalát endo-3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2. ljheptánu (zlúčenina 37), teplota topenia: 169 - 170 °C.

Príklad 23

Postup prípravy oxalátu exo-3-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2. ljheptánu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu bol k roztoku obsahujúcemu exo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.1]heptán (v množstve 215 miligramov, čo je 1,0 mmol) v DMF (20 mililitrov) pridaný monohydrát hydrogensulfidu sodného (v množstve 230 miligramov, čo sú 3,0 moly). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný uhličitan draselný (v množstve 1,38 gramov, čo sú 3 mmoly) a 1 -pentylbromid (v množstve 0,45 gramov, čo zodpovedá 3 mmolom) a táto zmes bola potom premiešavaná počas 1 hodiny, Potom bol k tomuto podielu pridaný 1 M roztok kyseliny chlorovodí kovej (v množstve 100 mililitrov) a táto zmes bola potom extrahovaná éterom (2 podiely po 50 mililitrov). Takto získaný vodný roztok bol potom prevedený do zásaditého stavu prídavkom 28 %-ného roztoku amoniaku a táto zmes bola potom extrahovaná éterom (3 podiely po 75 mililitrov). Eterová fáza bola vysušená a odparená. Získaný zvyšok bol potom vykryštalizovaný vo forme oxalátovej soli zo zmesi MeOH/éter, pričom výťažok tohto produktu bol 250 miligramov (zlúčenina 38).

Teplota topenia: 120 -122 °C

Príklad 24

Podľa tohto príkladu boli rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 23, pripravené s použitím vhodného alkylbromidu nasledujúce zlúčeniny:

- oxalát exo-3-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2. ljheptánu (zlúčenina 39), teplota topenia: 102 - 102 °C;

- oxalát exo-3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-(2.2. ljheptánu (zlúčenine 40), teplota topenia: 132 - 133 °C

- oxalát exo-3-(3-(3 fenylpropyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.ljheptánu (zlúčenina 41), teplota topenia: 126 -127 °C;

- oxalát exo-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2. ljheptánu (zlúčenina 42),

Teplota topenia: 188 -189 °C;

Príklad 25

A. Postup prípravy 8-etoxykarbonyl-3-chlór-2-formyl-8-azabicyklo [3.2.1 ]okt-2-énu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku obsahujúcemu suchý DMF (v množstve 45 gramov, čo zodpovedá 0,6 molov) v suchom CH₂C1₂ (v množstve 150 mililitrov) pridaný POC1₃ (v množstve 75 gramov, čo je 0,5 molov) pri teplote v rozmedzí od 0 °C - 10 °C. Potom bol k tejto zmesi pridaný 8-etoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-ón (v množstve 57 gramov, čo zodpovedá 0,29 molu) rozpustený v suchom CH₂C1₂ (v množstve 60 molov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote miestnosti a potom bola pridaná ľadová voda (v množstve 1000 mililitrov). Vzniknuté fázy boli oddelené a vodná fáza bola extrahovaná CH₂C1₂ (2 podiely po 200 mililitrov). Získané spojené CH₂C1₂ extrakty boli potom premyté nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃ a vodou, pričom tento podiel bol potom vysušený a odparený a týmto spôsobom bolo získané 70 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu, ktorá bola potom použitá na ďalší postup bez ďalšieho čistenia.

B. Postup prípravy 8-etoxykarbonyl-3-chlór-2-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu

Podľa tohto uskutočnenia boli kyanid draselný (v množstve 8,5 gramov, čo je 0,13 mólu) a chlorid amónny (v množstve 6,4 gramu, čo je 0,12 molu) rozpustený v minimálnom množstve vody. K tejto zmesi bol potom pridaný 8-etoxykarbonyl-3-chlór-2-formyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én (v množstve 23 gramov, čo je 0,1 molu) rozpustený v DMF (v množstve 25 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 3 dní, pričom potom bola táto reakčná zmes pridaná do 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (v množstve 200 mililitrov). Získaná vodná fáza bola potom extrahovaná éterom (tri podiely po 75 mililitrov), prevedená do zásaditého stavu prídavkom 28 %-ného roztoku amoniaku a tento podiel bol potom extrahovaný éterom (4 podiely po 100 mililitrov). Éterové fázy z poslednej extrakcie boli potom sušené, odparené a rozpustené v DMF (50 mililitrov). Takto získaný roztok bol potom pridaný k chloridu sírnemu (v množstve 16,8 gramov, čo zodpovedá 0,12 molu) v DMF (50 mililitrov). Tato reakčná zmes bola potom premiešavaná počas cez noc pri teplote miestnosti a potom bol tento podiel nahatý do ľadovej vody. Vzniknutá vodná fáza bola potom extrahovaná éterom (3 podiely po 100 mililitrov). Spojené éterové fázy boli potom sušené a odparené. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo CH₂C1₂).

Výťažok: 3,2 gramu vo forme oleja.

Príklad 26

Postup prípravy oxalátu 3-chlór-2-(3-etoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku sodíka (v množstve 230 gramov, čo je 10 mmólov) v absolútnom etanole (v množstve 50 mililitrov) pridaný 8-etoxykarbonyl-3-chlór-2-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabicykío[3.2.1]-okt-2-én (v množstve 670 miligramov, čo sú 2 mmóly). Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas cez noc, potom bola odparená a k tomuto podielu bola pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (v množstve 40 mililitrov). Získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 dní, potom bola odparená a prevedená do zásaditého stavu pomocou prídavku 28 %-ného roztoku amoniaku. Tento vodný roztok bol potom extrahovaný éterom (3 podiely po 75 mililitrov). Spojený podiel éterových extraktov bol potom vysušený a odparený. Získaný zvyšok bol potom prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo : CH₂Cl₂/MeOH v pomere 9 : 1). Požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu bola získaná kryštalizáciou voľnej bázy spoločne s kyselinou šťaveľovou z acetónu, pričom výťažok tejto zlúčeniny bol 110 miligramov (zlúčenina 43). Teplota topenia: 178 -180 °C

Príklad 27

Postup prípravy oxalátu 3-chlór-2-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-y l)-8-azabicyklo [3.2.1 ]okt-2-énu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku obsahujúcemu 8-etoxykarbonyl-3-chlór-2-(3-chlór-1,2,5-ti adiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.I]okt-2-én (v množstve 1,7 gramov, čo je 5 mmólov) v suchom toluéne (v množstve 50 mililitrov) pridaný chlorid hlinitý A1C1₃ (v množstve 2,8 gramov, čo odpovedá 20 mmólom). Takto pripravená reakčná zmes bola potom pomaly zahrievaná na teplotu 80 °C a pri tejto teplote bola potom udržovaná počas 10 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti bola potom táto reakčná zmes naliata na ľad a prevedená do zásaditého stavu prídavkom 50 %-ného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza bola potom extrahovaná CH₂C1₂ (3 podiely po 100 mililitrov). Spojený podiel organických extraktov bol potom vysušený síranom horečnatým MgSO₄ a odparený. Zvyšok bol vykryštalizovaný vo forme oxalátovej soli z acetónu, pričom podľa tohto uskutočnenia bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu vo výťažku 1,6 gramov (zlúčenina 47).

Teplota topenia: 194 - 195 °C

Príklad 28

Podľa tohto príkladu boli rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 18 a s použitím vhodného alkoholu pripravené nasledujúce zlúčeniny:

- oxalát exo-6-(3-pentytoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.l]oktánu (zlúčenina 59), teplota topenia : 122 - 123°C;

SK 283219 Β6

- oxalát endo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2. l]oktánu (zlúčenina 60), teplota topenia : 124 - 125 °C.

Príklad 29

A. Postup prípravy 4-chlór-3-formyl-l-azabicyklo[3.3.1]non-2-énu

Pri vykonávaní postupu tohto uskutočnenia bol k DMF (v množstve 50 mililitrov, čo je 0,68 molu) pridávaný pomalým spôsobom POC1₃ (v množstve 50 mililitrov, čo zodpovedá 0,54 molu) pri teplote 0 °C, čo bolo vykonávané počas viac ako 1 hodiny. Potom bol k tejto zmesi pridaný hydrochlorid l-azabicyklo[3.3.1]nonan-2-ónu (v množstve

17,5 gramov, čo zodpovedá 0,1 molu) vo forme jednorazového prídavku, pričom takto získaná reakčná zmes bola potom zahriata na teplotu 100 °C a pri tejto teplote bola udržovaná počas 1 hodiny. Po ochladení bola táto reakčná zmes naliata na ľad (1000 gramov) a táto reakčná zmes bola potom neutralizovaná uhličitanom draselným. Získaná vodná fáza bola extrahovaná éterom (5 podielov po 200 mililitrov). Organická fáza bola sušená síranom horečnatým MgSO₄ a odparená. Získaný zvyšok bol potom prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo CH₂C1₂/CH₃OH v pomere 9:1), pričom výťažok požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu bol 17 gramov.

B. Postup prípravy oxalátu 4-chlór-3-(3-chlór-l,2,5 tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo [3.3. ljnon 2-énu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku kyseliny šťaveľovej (v množstve 9,0 gramov, čo zodpovedá 100 mmólom) vo vode (100 mililitrov) pridaný 4-chlór-3-formyl-l-azabicyklo[3.3.1]non-2-én (v množstve 17, gramov, čo odpovedá 95 mmolom). Potom bol k tomuto podielu pridaný kyanid draselný (v množstve 6,8 gramov, čo je 10 mmolov) rozpustený v minimálnom množstve vody, pričom tento prídavok bol vykonávaný po kvapkách. Získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Získané vyzrážané kryštáliky boli prefiltrované a potom suspendované v zmesi vody a etanolu EtOH v pomere 4 : 1 (v množstve 120 mililitrov). K tejto reakčnej zmesi boli potom pridané chlorid amónny (v množstve 6,0 gramov, čo je 100 milimólov) a hydroxid amónny (28 %-ný roztok vo vode, 10 mililitrov) a takto vzniknutá reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas noci. Vodná fáza bola potom extrahovaná metylénchloridom (5 podielov po 100 mililitrov). Spojený podiel organických fáz bol potom sušený s použitím síranu horečnatého a tento podiel bol odparený. Zvyšok bol rozpustený v DMF (50 mililitrov) a potom bol tento podiel pridávaný po kvapkách k roztoku chloridu sírneho (v množstve 20 mililitrov, čo zodpovedá 250 mmolom) v DMF (30 mililitrov) pri teplote 0 °C. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 4 hodín, pričom potom bol pridaný rozdrvený ľad (v množstve 500 gramov). Vyzrážaná síra bola odfiltrovaná a filtrát bol premytý 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 podiely po 100 mililitrov), pričom spojený podiel vodných fáz bol potom prevedený do zásaditého stavu prídavkom amoniaku (vo forme 28 %-ného roztoku vo vode) a potom bol tento podiel extrahovaný éterom (4 podiely po 200 mililitrov). Takto získaný spojený podiel organických fáz bol potom sušený a odparený. Zvyšok bol vykryštalizovaný vo forme oxalátovej soli zo zmesi acetónu a éteru, čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu. Výťažok bol 10,8 gramov (zlúčenina 61).

Teplota topenia: 149- 150 °C

Príklad 30

Postup prípravy oxalátu 4-chlór-3-(3-propyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-énu

Podľa tohto príkladu bol k roztoku sodíka (v množstve 0,23 gramov, čo zodpovedá 10 mmolom) v n-propanole (10 mililitrov) pridaný 4-chlór-3-(3-chlór- l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.3.1]non-3-én (v množstve 0,274 gramov, čo zodpovedá + mmolu). Takto pripravená reakčná zmes bola potom zahriata na teplotu 60 °C a pri tejto teplote bola udržiavaná počas 2 hodín. K tomuto podielu bola potom pridaná kyselina chlorovodíková (1 m roztok, 100 mililitrov), pričom vodná fáza bola potom extrahovaná éterom (2 podiely po 50 mililitrov). Vodná fáza bola potom prevedená do zásaditého stavu prídavkom pevného uhličitanu draselného, pričom tento podiel bol potom extrahovaný éterom (3 podiely po 75 mililitrov). Spojený podiel éterových extraktov bol potom sušený pomocou síranu horečnatého a odparený. Získaný zvyšok bol vykryštalizovaný vo forme oxalátovej soli zo zmesi acetónu a éteru, čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu. Výťažok tejto zlúčeniny bol 180 miligramov (zlúčenina 62).

Teplota topenia: 122 -123 °C

Príklad 31

Podľa tohto príkladu boli rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 30 a s použitím vhodného alkoholu pripravené nasledujúce zlúčeniny:

- oxalát 4-chlór-3-(3-pentyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-énu (zlúčenina 63), teplota topenia: 114 -115 °C;

- oxalát 4-chlór-3-(3-metoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.3. l]non-3-énu (zlúčenina 64), teplota topenia: 103 -104 °C

Príklad 32

Postup prípravy axalátu 4-chlór-3-(l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.3.1 ]non-3 -énu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku sodíka (v množstve 0,092 gramov, čo zodpovedá 4 mmolom) v izopropanole (40 mililitrov) pridaný n-butylmerkaptán (v množstve 270 mililitrov, čo sú 3 mmoly). K takto pripravovanej reakčnej zmesi bol potom pridaný 4-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.3.1]non-3-én (v množstve 0,82 gramov, čo zodpovedá 3 mmolom) rozpustený v izopropanole (10 mililitrov) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas cez noc pri teplote miestnosti. Takto získaná reakčná zmes bola odparená a potom k nej bola pridaná kyselina chlorovodíková (vo forme 1 M roztoku, 100 mililitrov). Vodná fáza bola extrahovaná éterom (2 podiely po 50 mililitrov) a potom bola prevedená do zásaditého stavu prídavkom pevného uhličitanu draselného, nato bol tento podiel extrahovaný éterom (3 podiely po 75 mililitrov). Organická fáza bola vysušená a odparená. Zvyšok bol potom prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou (elučné činidlo : etylester kyseliny octovej), pričom voľná bázická forma bola potom kryštalizovaná spoločne s kyselinou šťaveľovou z acetónu a týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu. Výťažok bol 250 miligramov (zlúčenina 65). Teplota topenia: 175 - 177 °C

Príklad 33

Postup prípravy (+)-L-tartarátu (-)-3-(3-butyltio-(l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicykio[2.2.2]oktánu

SK 283219 Β6

Podľa tohto príkladu bol k roztoku obsahujúcemu (+)-3-butyltio-(l,2,5-tiadiazoi-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán (voľná báza zlúčeniny 13, pozri príklad 10) (v množstve

5,5 gramov, čo zodpovedá 19,43 mmólu) v etanole (50 mililitrov) pridaný roztok obsahujúci (+)-L-vínnu kyselinu (v množstve 2,9 gramov, čo zodpovedá 19,4 mmólu) vo vode (10 mililitrov). K tomuto roztoku bol ďalej pridaný éter (v množstve približne 200 mililitrov), čím vznikol mierne zakalený roztok. Požadovaná zlúčenina bola vyzrážaná počas noci, pričom kryštáliky boli oddelené filtráciou (3,05 gramov). Dvojnásobnou rekryštalizáciou z etanolu (20 mililitrov) a éteru bol získaný (-)-enantiomér (v množstve 1,90 gramov) (zlúčenina 55).

Teplota topenia. 106 - 108 “C [a] (voľná báza) = -15,80° (c = 4,05, MeOH).

Príklad 34

Postup prípravy (-)-D-tartarátu (+)-3-(3-butyltio-(l,2,5 tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo [2.2.2] oktánu

Podľa tohto postupu bol materský lúh z kryštalizácie v prítomnosti (+)-L-vínnej kyseliny (pozri príklad 33) odparený a zvyšok bol spracovaný 50 %-ným roztokom hydroxidu sodného vo vode a potom bol tento podiel extrahovaný éterom. Spojené podiely éterovej fázy boli potom sušené a odparené, čím bola získaná surová voľná fáza požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví (v množstve 2,9 gramov, čo je 10,2 mmólu). Tento zvyšok bol potom rozpustený v etanole (15 mililitrov) a potom bol pridaný roztok (-)-D-vínnej kyseliny (v množstve 1,54 gramov, čo zodpovedá 10,2 mmólu) vo vode (4 mililitre). K tomuto roztoku bol potom pridaný éter a požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví bola zrážaná počas cez noc. Získané kryštálky boli oddelené filtráciou a dvojnásobnou rekryštalizáciou zo zmesi etanolu a éteru, čím bol získaný čistý (+)-enantiomér (v množstve 1,90 gramov) (zlúčenina 56).

Teplota topenia: 106- 108 °C [a] (voľná báza) = +14,94° (c = 4,09 v MeOH).

Príklad 35

Postup prípravy fúmarátu 3-(3-amino-l,2,5-oxadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu

Podľa tohto príkladu bol do roztoku obsahujúceho surový (l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl)hydroxyiminoacetonitril (v množstve 10 gramov, maximálne 29 mmolov) (pozri príklad 1, prevedenie C) v metanole (50 mililitrov) pridaný metanolový roztok hydroxyamínu (pripravený z NH₂OH), HC1 (4,2 gramov, čo je 60 mmolov) v metanole (80 mililitrov) a sodíku (v množstve 1,38 gramov, čo je 60 mmolov) v metanole (60 mililitrov). Takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 40 °C počas 18 hodín, pričom potom bola odparená, čím bol získaný surový amidoximový derivát. Takto získaný zvyšok bol potom spracovávaný prebytkovým množstvom POC1₃pri teplote 45 °C počas 18 hodín. K tomuto podielu bola potom pridaná voda a hydroxid sodný na účely dosiahnutia hodnoty pH v alkalickej oblasti a táto vodná zmes bola potom extrahovaná chloroformom. Spojený podiel organických fáz bol potom sušený a odparený za vzniku voľnej bázy požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu vo forme pevnej látky (výťažok 570 miligramov). Hmotnostne spektrum: M⁺ : 194.

Požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu bola pripravená kryštalizáciou vo forme fúmarátovej soli z izopropanolu (výťažok 110 miligramov) (zlúčenina 66). Teplota topenia: 60 - 75 °C

Príklad 36

A. Postup prípravy 5-karboxaldehyd-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu

Podľa tohto príkladu bol roztoku obsahujúcemu 1-azabicyklo[3.2. l]okt-5-yl-N-metyl-N-metoxykarboxamid (v množstve 4,0 gramov, čo zodpovedá 17,4 mmólu) v tetrahydrofuréne (v množstve 100 mililitrov) pridaný po kvapkách 1 molámy roztok DIBAL (v množstve 26 mililitrov, čo je 28 mmolov) pri teplote -65 °C. Teplota reakčnej zmesi bola potom ponechaná vystúpiť na 0 °C v priebehu intervalu 30 minút a potom bola táto reakčná zmes opäť ochladená na -65 °C. K takto ochladenej reakčnej zmesi bol potom pridaný vodný roztok chlorovodíkovej kyseliny (v množstve 75 mililitrov, 5 N roztok) a použitý tetrahydrofuran bol odparený s použitím vákua. Vodný zvyšok bol patom premiešavaný počas cez noc pri teplote miestnosti a potom bol tento podiel odparený. K tomuto zbytku bola potom pridaná voda a uhličitan draselný a tento podiel bol potom extrahovaný metylénchloridom (3 podiely po 300 mililitrov). Spojený podiel metylénchloridových fáz bol potom sušený a odparený, čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu vo forme oleja. Výťažok: 2,75 gramu.

B. Postup prípravy 2-amino-2-(l-azabicyklo[3.2.1]okt-5-yl)-acetonitrilu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku obsahujúcemu kyanid draselný (v množstve 1,43 gramov, čo zodpovedá 22 mmolom) vo vode (20 mililitrov) pridaný 5-karboxaldehyd-l-azabicyklo[3.2.1]oktán (v množstve 2,75 gramov, čo je 19,8 mmolov) v priebehu intervalu 30 minút pri teplote v rozmedzí od 0 do 10 °C. K tejto reakčnej zmesi bola potom pridaná kyselina octová(v množstve 1,28 mililitrov, čo je 22 mmolov) v priebehu intervalu 30 minút pri teplote v rozmedzí od 5 do 10 °C. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas ďalších 18 hodín, pričom potom bola ochladená na teplotu 5 °C. K tomuto podielu bol potom pridaný vodný roztok hydroxidu siného na účely dosiahnutia alkalickej hodnoty pH a potom bola prevedená extrakcia metylénchloridom (3 podiely po 200 mililitrov). Spojený podiel organických fáz bol potom odparený a získaný zvyšok bol spracovaný roztokom chloridu amónneho (v množstve 3,8 gramov, čo je 72 mmolov) vo vode (10 mililitrov) a 25 %-ným vodným roztokom amoniaku (5 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom bola extrahovaná metylénchloridom. Spojený podiel organických fáz bol potom sušený a odparený za vzniku požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví. Výťažok: 1,67 gramov.

C. Postup prípravy oxalátu 5-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 joktánu

Podľa tohto uskutočnenia bol 2.-amino 2-(l-azabicyklo[3.2.1 ]-okt-5-yl)acetonitril (v množstve 1,67 gramov, čo je 10 mmolov) rozpustený v DMF (10 mililitrov) a k tomuto roztoku bol potom pridaný roztok chloridu sírneho (2,57 mililitrov, čo je 30 mmolov) v DMF (10 mililitrov), čo bolo prevedené po kvapkách pri teplote 0 °C. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom bola ochladená na teplotu 0 °C, pričom potom bola k tejto reakčnej zmesi pomaly pridaná voda (40 mililitrov) a vodný roztok hydroxidu draselného. Táto alkalická reakčná zmes bola potom extrahovaná éterom (3 podiely po 300 mililitrov), pričom spojený podiel ctcrových fáz bol potom sušený a odparený. Zvyšok (850 miligramov) bol kryštalizovaný spoločne s kyselinou šťaveľovou zo zmesi acetónu a metanolu, čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu.

SK 283219 Β6

Výťažok: 710 miligramov (zlúčenina 67), teplota topenia: 137,5 - 139,5 °C

Príklad 37

Postup prípravy oxalátu 5-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2. ljoktánu

Podľa tohto uskutočnenia bol monohydrát hydrosulfidu sodného (v množstve 3266 miligramov, čo zodpovedá 4,4 mmólu) pridaný k roztoku obsahujúcemu oxalát 5-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktánu (v množstve 350 miligramov, čo je 1,1 mmólu) v DMF (v množstve 20 mililitrov) pri teplote miestnosti a takto pripravená reakčná zmes bola premiešavaná počas 30 minút. Potom bol pridaný uhličitan draselný (1,24 gramov, čo je 9 mmolov) a 1-brómhexán (561 μΐ, čo sú 4 mmoly) a táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 3 hodín. K tejto reakčnej zmesi bola potom pridaná voda (50 mililitrov) a vodná fáza bola extrahovaná éterom (3 podiely po 200 mililitrov). Spojený podiel éterových fáz bol potom vysušený a odparený za vzniku surovej voľnej bázy požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu (220 miligramov). Tento zvyšok bol vykryštalizovaný vo forme oxalátovej soli z acetónu, čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu.

Výťažok: 200 miligramov (zlúčenina 68); teplota topenia: 67 - 69 °C.

Výsledky farmakologických testov (Porovnanie so zlúčeninami podľa doterajšieho stavu techniky podľa EP 307 142).

Zlúčeniny boli testované na ³H-Oxotremorín-M modeli. V tomto modeli je schopnosť zlúčenín nahradzovať ³H-Oxotremorín-M, čo je účinný podtyp neselektívnych muskarínových agonistov, interpretovaná ako afinita na „agonistický konformačný stav“ muskarínových receptorových miest.

Farmaceutické vlastnosti zlúčenín podľa uvedeného vynálezu je možné ilustrovať analyzovaním ich schopností inhibovať špecifické väzby ³H-oxotremorínu -M (³H-Oxo), pozri Birdsdall N.J.M., Hulme E.C. a Burgen A.S.V. (1980) „The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain“. Proc. Roy. Soc. London (Šerieš B) 207, 1.

Pomocou ³H-Oxo sa značia muskarínové receptory v CNS (s preferenciou pre domény agonistov v receptoroch). Týmto ³H-Oxo sú označené tri rôzne miesta. Tieto miesta majú afinitu 1, 8, 20 a 3000 nM. Použitím uvedených experimentálnych podmienok sa analyzujú iba miesta s vysokou a strednou afinitou.

Inhibičné účinky zlúčenín na ³H-0xo väzby ukazujú na afinitu muskarínových acetylcholínových receptorov. Výsledky sú uvedené v opisnej časti.

Porovnanie so zlúčeninami podľa doterajšieho stavu techniky podľa EP 307 142 je uvedené v nasledujúcej tabuľke.

R	^JHOxo-M, IC,»(nM)
	1,7
	0,56
	1.0
	1,2
	0,43
	0,33
o^A	0.89
	0,3
	0,65
	0,45

Tabuľka 2 (pokrač.)

R	'H-Oxo-M.ICsofnM)
exo OCHj	17
endo OCH3	6

R	^JH-OxoM,IC_K(nM)
exo		0,19
endo		2,0
exo		0,35
endo		0,82
exo		0,52
^6X0	0,60
endo		2.5
exo		to

Claims

1. Substituované 1,2,5-tia- a oxadiazol-4-yl-l-azabi· cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (D v ktorom znamená

X kyslík alebo síru,

R’

R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, n a p predstavujú nezávisle číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, znamená skupiny HČ - ČH alebo Č = Č ,

I I

R znamená Y, ktorý prestavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny -CN, -CHO, -OH, -OR⁴, -SR⁴, -NH2, -NHR⁴, -NR⁴R⁵, -NO2j -SOR⁴ , -SO2R⁴, -COR⁴, -CO2R⁴, -CONH₂, -CONHR⁴, -CONR⁴R⁵, -CH=NOR⁴, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované halogénom, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

R znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy dusíka, kyslíka alebo síry alebo kombináciu týchto atómov, ktorá je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo aromatická, R⁴ substituovaný Y alebo XR⁴ substituovaný Y, kde X má rovnaký význam, ako bolo uvedené.

R⁴ a R⁵ nezávisle predstavujú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 15 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 15 atómov uhlíka, alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 15 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonyiovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom halogénu, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

2. Substituované 1,2,5-tia- a -oxadiazol-4-yl-l-azabicyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 3-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2,2]oktán, 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-3-hydroxy-l-azabicyklo-[2.2.2]oktán,

3-metoxy-3-(3-metoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.2]oktán,

3-(3-metoxy-l ,2,5-tiadiazol-3-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]-okt-2-én,

3-(3-hexyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-okt-2-én,

3-hexyloxy-3-(3-hexyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán,

3-(3 -hexyloxy-1,2,5-ti adi azol-4-y 1) - 3 -hydroxy-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán, 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán, 3-(3-etoxy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán, 3-(3-propoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-azabicyklo[2.2.2]-oktán, 3-(3-butoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán, 3-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.2]oktán, 3 -(3 -butyltio-1,2,5 -tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[2.2.2] -oktán, 3-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán,

3-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]oktán,

3 -(3 -(4-kyanobenzyltio)-1,2,5 -tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán, exo-8-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]-oktán, endo-6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1]-oktán, endo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yI)-l-azabicyklo-[3.2.1]oktán, endo-6-(3-(5-hexenyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktán, endo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2,l]oktán, endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktán, endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]oktán, endo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktán,

SK 283219 Β6 endo-6-(3 -(4-kyanobenzyltio)-1,2,5 -tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]oktán, exo-6-(3-etoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktán, endo-6-(3-etoxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]oktán, exo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.1]heptán, endo-3-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[2.2.1 ]heptán, endo-3-(3-metoxy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.1]heptán, exo-6-(3-hexyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo-[3.2.1]oktán, exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1[oktán, exo-6-(3-pentyltío-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo-[3.2.1 ]oktán, exo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1[oktán, endo-3-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2. l]heptán, endo-3-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptán, endo-3-(3-butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[2.2.1[heptán, endo-3 -(3 -propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo-[2.2.1]heptán, exo-3-(3-pentyítio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[2.2.1 ]heptán, exo-3-(3-hexylti o-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2.2.1]heptán, exo-3-(3-propyltio-1,2,5 -tiad iazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[2.2.1 ]heptán, exo-3-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1 [heptán, exo-3-(3-butyltio-1,2,5-tiadiazol -4-y 1) -1 -azabicyklo-[2.2.1 ]heptán,

3-chlór-2-(3-etoxy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-én,

3-(3-hexyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2,2,2]oktán, endo-3-(3-hexyltio-l ,2,5-tiadiazol4-yl)-l -azabicyklo-[2,2,1 ]heptán,

3-chlór-2-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-én,

3-(3-(6-hexenyloxy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[2,2,2]oktán,

3-(3-(3-hexenyloxy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[2,2,2]oktán,

3-(3-pentyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2,2,2]oktán,

3-(3-izopentyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2,2,2]oktán,

3-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2,2,2]oktán, 3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2,2,2[oktán,

3-(3-heptyltio-l,2,5-tiadiazot-4-yl)-l-azabicyklo-[2,2,2]oktán, (-)-3-(3-butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[2,2,2]oktán, (+)-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicykto-[2,2,2[oktán, endo-6-(3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3,2,1 ]oktán, exo-6-(3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3,2,1 ]oktán, exo-6-(3 -pentyloxy-1,2,5 -tiadi azol-4-y I)-1 -azabicyklo-[3,2,1]oktán, endo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3,2,l]-oktán,

3-(3-amino-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[2,2,2]oktán, 5-(3 -chlór-1,2,5-tiadiazol-4-y 1) -1 -azabicyklo- [3,2,1 [oktán, 5-(3-hexyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3,2,1 [oktán, a soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami odvodené od týchto zlúčenín.

3. Spôsob prípravy substituovaných 1,2,5-tia a -oxadiazol-4-yl-l-azabicyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

CN (tú v ktorej má G rovnaký význam, ako bolo uvedené, a

R⁶ znamená atóm vodíka, skupinu OH alebo O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 15 atómov uhlíka, s S₂C1₂ za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v ktorej G má rovnaký význam, ako bolo uvedené, pričom potom nasleduje nahradenie Cl vhodnou nukleoftlnou skupinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm síry, alebo (b) dehydratáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV) v ktorom G má rovnaký význam, ako bolo uvedené, a

R⁷ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 15 atómov uhlíka, aminoskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 15 atómov uhlíka alebo alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 15 atómov uhlíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V) v ktorom majú G a R⁷ rovnaký význam, ako bolo uvedené, alebo (c) v prípade, že R⁷ v zlúčenine všeobecného vzorca (V) predstavuje aminoskupinu, potom táto aminoskupina môže byť substituovaná chlórom, pričom následnou substitúciou Cl za vhodnú nukleofilnú skupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej X znamená atóm kyslíka.

4. Farmaceutický prostriedok na stimulovanie kognitívnych funkcii v prednom mozgu a hipokampuse u cicav cov vrátane ľudí, a na liečenie Alzheimerovej choroby, glaukómu alebo s analgetickým účinkom, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:

X kyslík alebo síru,

R’

R^! kde uvedený oxadiazolový alebo tiadiazolový kruh môže byť pripojený na ľubovoľnú polohu,

R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, n a β predstavujú nezávisle číslo 0, 1,2, 3 alebo 4, znamená skupiny HČ - ČH alebo nylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 15 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom halogénu, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

R⁴ a R⁵ nezávisle predstavujú päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy dusíka, kyslíka alebo síry alebo kombináciu týchto atómov, ktorá je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo aromatická, alebo soľ tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou kyselinou spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.

5. Farmaceutický prostriedok na stimulovanie kognitívnych funkcií v prednom mozgu a hipokampuse u cicavcov vrátane ľudí a na liečenie Alzheimerovej choroby, glaukómu alebo s analgetickým účinkom, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje substituovanú 1,2,5-tia a -oxadiazol-4-yl-l-azabicyklickú zlúčeninu podľa nárokov 1 alebo 2 alebo soľ tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou kyselinou spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo rozpúšťadlom.

6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že je vo forme dávkovej jednotky na perorálne podávanie alebo dávkovej jednotky na parenterálne podávanie.

7. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že uvedená dávková jednotka obsahuje 1 až 100 miligramov substituovanej 1,2,5-tia- a -oxadiazol-4-yl-l-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 alebo solí s farmaceutický prijateľnou kyselinou.

8. Substituovaná 1,2,5-tia- a -oxadiazol-4-yl-l-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivo na stimulovanie kognitívnych funkcií v prednom mozgu a hipokampuse.

9. Substituovaná 1,2,5-tia- a -oxadiazol-4-yl-l-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivo na liečenie Alzheimerovej choroby.

10. Substituovaná 1,2,5-tia- a -oxadiazol-4-yl-l-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivo na liečenie glaukómu.

11. Substituovaná 1,2,5-tia- a-oxadiazol- 4-yl-l-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivo s analgetickým účinkom.

R znamená Y, ktorý predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny -CN, -CHO, -OH, -OR⁴, -SR⁴, -NH2, -NHR⁴, -NR⁴R⁵, ’-NO2j -SOR⁴, -SO2R⁴, -COR⁴, -CO2R⁴, -CONH₂, -CONHR⁴, -CONR⁴R⁵, -CH=NOR⁴, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzoylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované halogénom, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

R znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy dusíka, kyslíka alebo síry' alebo kombináciu týchto atómov, ktorá je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo aromatická, R⁴ substituovaný Y alebo XR⁴ substituovaný Y, kde X má rovnaký význam ako bolo uvedené,

R⁴ a R⁵ nezávisle predstavujú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 15 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 15 atómov uhlíka, alki-