HU208433B - Process for producing substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU208433B HU208433B HU92776A HU77692A HU208433B HU 208433 B HU208433 B HU 208433B HU 92776 A HU92776 A HU 92776A HU 77692 A HU77692 A HU 77692A HU 208433 B HU208433 B HU 208433B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- solution
- methyl
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- -1 3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 27
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical class FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- VWZAQYCQCYQYNB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NC(C2CC2)=NO1 VWZAQYCQCYQYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- PCCFZEKGUORCII-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxyiminomethyl)aniline Chemical compound CON=CC1=CC=CC=C1N PCCFZEKGUORCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTZWHTQVHWHSHN-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-amine Chemical compound C1CCC2CC(N)CC1N2C HTZWHTQVHWHSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDAUQEANDYWNNO-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1)C=NOC(C)C Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)C=NOC(C)C KDAUQEANDYWNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 2
- LJXJUCWPADUBSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)aniline Chemical compound CCCCC1=NOC(C=2C(=CC=CC=2)N)=N1 LJXJUCWPADUBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PENHPXCQTHIVKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)aniline Chemical compound CC1=NOC(C=2C(=CC=CC=2)N)=N1 PENHPXCQTHIVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEKMTRPOJAKFPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 BEKMTRPOJAKFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAHLGJFOJQXAA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxyiminomethyl)aniline Chemical compound CCON=CC1=CC=CC=C1N WDAHLGJFOJQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MDEJEPGSEUSRJO-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1)C=NOCC1CC1 Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)C=NOCC1CC1 MDEJEPGSEUSRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;toluene Chemical compound ClC(Cl)=O.CC1=CC=CC=C1 MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- MAQWLSRVNSPIGX-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-(2-nitrophenyl)methanimine Chemical compound CON=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MAQWLSRVNSPIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXBNRVLITCYWTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NN=CO1 UXBNRVLITCYWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKJLOXWCPORFC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline Chemical compound O1C(CCCC)=NN=C1C1=CC=CC=C1N GJKJLOXWCPORFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUOFARTOPHRMH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 BRUOFARTOPHRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBISAJJDGOVNT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]aniline Chemical compound COCC1=NOC(C=2C(=CC=CC=2)N)=N1 IZBISAJJDGOVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDRZQHMLNACDR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C2CC2)=NO1 KLDRZQHMLNACDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- IIINUSYYWXWFJS-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopropylmethoxyiminomethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1C=NOCC1CC1 IIINUSYYWXWFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQOYWFSAMCGDP-UHFFFAOYSA-N [2-(ethoxyiminomethyl)phenyl]urea Chemical compound CCON=CC1=CC=CC=C1NC(N)=O LLQOYWFSAMCGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N nonan-3-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CC YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- YBSLUBPQYDULIZ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;urea Chemical compound NC(N)=O.OC(=O)C(O)=O YBSLUBPQYDULIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyhatású szubsztituált karbamidszármazékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az EP-A-323 077 számú szabadalmi leírás arilvagy aroil-karbamid származékokat és karbaminsav származékokat ír le, amelyek az A-X-NHCW-Y-B általános képlettel írhatók le, ahol A jelentése aromás csoport, például adott esetben szubsztituált fenilcsoport, X jelentése vegyértékkötés vagy CO-csoport, W jelentése oxigénatom vagy kénatom, Y jelentése NHcsoport vagy kénatom és B jelentése egy bizonyos telített, azaciklusos gyűrű, például tropán-3-il- vagy kinuklidin-3-il-csoport. Az ismertetett vegyületek 5HT3-receptor antagonista hatásúak.
Az EP-158 265 és az EP-235 878 számú szabadalmi leírás olyan benzamid és szubsztituált karbamidszármazékokat ismertet, amelyek azabiciklusos oldallánccal rendelkeznek, és amelyeknek 5-HT-antagonista hatásuk van.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új, szerkezetileg eltérő vegyületek nagyobb 5HT3 antagonista hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek 5-HT3 receptor antagonista hatásúak, hányás ellenes hatásúak és/vagy a gyomor motilitását elősegítő hatásuk van.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, ahol
R1 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, p értéke 1, q értéke 2, és
R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése l,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, amely 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, (1-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesítve van, vagy
R2 jelentése egy -CH=N-O-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely
3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituálva lehet;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro- vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, R9 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése COQ általános képletű csoport, ahol Q jelentése egy nukleofíl reagenssel lehasítható csoport, vagy R8 és R9 együttes jelentése =C=O csoport, vagy R8 jelentése hidrogénatom (amikor R9 hidrogénatomot jelent); és amikor R8 jelentése COQ általános képletű csoport vagy R8-N-R9 jelentése N=C=O csoport, J jelentése NH2-csoport vagy annak reakcióképes származéka.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk elő. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű bázist egy gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk.
A (I) általános képletű vegyületek, amelyek az 5HT hatását az 5-HT3 receptorokra gátolják, különféle állapotok kezelésére használhatók. így például pszichotikus rendellenességek (például skizofrénia vagy mánia); nyugtalanság, hányinger és hányás, különösen abban az esetben, amikor ez rák kemoterápia vagy radioterápia következménye. A vegyületek használhatók ezenkívül gyomorpangás; gyomor-bél-rendszeri zavarok szimptómái, például a diszlepsziával, gyomorfekéllyel, reflux nyelőcsőgyulladással, flatulanciával és irritálható bélszindrómával jár együtt; migrén és fájdalom kezelésére. A (I) általános képletű vegyületek használhatók drogfüggőség vagy egyéb függőség kezelésére, depresszió, elbutulás és egyéb kognitív rendellenességek kezelésére.
Néhány említett állapot kezelésére szolgáló meglévő hatóanyagtól eltérően a találmány szerinti vegyületek az 5-HT3 receptorokkal kapcsolatos nagy szelektivitásuk miatt várhatóan nem okoznak nemkívánatos mellékhatásokat. így például bizonyos neuroleptikus hatóanyagok extrapiramidális hatásokat okozhatnak, például késői mozgászavar, a benzodiazepinek pedig függést válthatnak ki.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak ember vagy állat kezelésére, pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia vagy mánia esetén, vagy nyugtalanság esetén; hányinger vagy hányás esetén, különösen amikor ez rák kemoterápiával vagy radioterápiával kapcsolatos; gyomorpangás esetén, gyomor-bélrendszeri működési zavarok tünetei esetén, mint amilyen például a diszlepszia, a reflux nyelőcsőgyulladás, gyomorfekély, flatulencia, vagy irritálható bélszindróma; migrén esetén, fájdalmak esetén, kábítószer vagy egyéb függőség esetén; depresszió esetén vagy elbutulás és/vagy egyéb kognitív rendellenességek esetén. A kezelést úgy végezzük, hogy hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmazható sóját vagy szolvátját adagoljuk.
A (I) általános képletű vegyületek 5-HT3 antagonista hatását a következő eljárással vizsgálatuk meg.
Az eljárás elve az, hogy az 5-HT a tengerimalac ileum összehúzódását okozza két különböző receptor révén. Az első direkt összehúzódás az izomban lévő 5-HT2 receptorok útján, a második indirekt összehúzódás magán a bélneuronon lévő 5-HT3 receptorok útján, amely acetil-kolin felszabadulással jár. Ha 5-HT-t adagolunk az ileum hosszában, metiszergid jelenlétében (az 5-HT2 receptorok blokkolására), akkor meg tudjuk határozni az 5-HT3 receptor aktivitást.
Az eljárást a következőképpen végezzük. Tengerimalacokat leölünk nyaki diszlokációval, az ileum utolsó 10 cm-ét eltávolítjuk, másfél-két cm hosszú darabokat készítünk és azt 10 ml szervfürdőbe helyezzük, amely kalciumhiányos ciródákat tartalmaz, és amelynek az összetétele a következő (mmól-ban): NaCl: 136,9; KC1: 2,68; CaCl2: 0,9; MgCl2: 1,05; NaCO3: 11,9; NaH2PO4: 0,42; glükóz: 5,55, és amely 10~6mól
HU 208 433 B metiszergidet is tartalmaz. A fürdőt 37 °C-on tartjuk és 95 térfogat% O2-t és 5 térfogat% CO2-t tartalmazó gázelegyet vezetünk át rajta. Az izom mechanikus aktivitását egy HSE 351 izometriás transzduktorral mérjük, amely egy HSE híderősítő útján egy potenciometriás írókészülékhez van kapcsolva. A nyugalmi feszültség 1 g és a szövetet egy órán keresztül hagyjuk kiegyenlítődni.
Először egy dózis-reakció görbét kapunk acetin-kolinra minden egyes szövetre. Azután az egyik szövetet 20 percig tiróddal, majd 3 percig tiród + a feltételezett 5-HTj antagonistával együtt inkubáljuk. Az inkubálás után felvesszük a dózis-reakció görbét az 5-HT-re mind a négy szövetnél (egy összehasonlító és három vizsgált hatóanyagot is tartalmazó). Az 5-HT-re a kontaktidő 30 perc.
Eredmények
Az egyes szöveteknél megmérjük a legnagyobb reakciót az acetil-kolinra, és az 5-HT-re adott reakciókat úgy számítjuk, mint az acetil-kolin (Ach) maximumát az abban a szövetben mérhető reakció maximuma százalékában. Mérjük az 5-HT reakció csúcsot.
Minden egyes szövetre meghatározzuk azt az 5-HT koncentrációt, amely a maximális acetil-kolin reakció (30 másodpercnél mérve) maximumának 100%-át adja.
Egy hatóanyag hatását úgy mérjük, mint a 100%-os maximális Ach reakciót kiváltó 5-HT koncentráció arányt az antagonista jelenlétében és anélkül (dózisarány). Azt az antagonista koncentrációt határozzuk meg, amely kettes dózisarányt ad (ez az A2).
A találmány szerinti néhány vegyület vizsgálata során kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
| Példaszám | A2 gg/ml |
| 1. | 0,016 |
| 2. | 0,1 |
| 14. | 0,012 |
| 4. | 0,0013 |
| 6. | 0,1 |
| 7. | 0,01 |
| 3. | 0,005 |
| 11. | 0,0018 |
| 12. | 0,012 |
A találmány szerinti vegyületekből kívánt esetben azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója formájában gyógyszerészeti célra használatos vivőanyaggal, hígítószerrel vagy segédanyaggal gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyeket egységnyi dózisban lehet kiszerelni. Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak, például tabletták vagy töltött kapszulák, folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók, emulziók, elixírek vagy ilyen folyadékokkal töltött kapszulák (ezek orális adagolásra valók), rektális adagolás esetén kúpok vagy parenterális (például szubkután) adagolásra steril injektálható oldatok. Az ilyen gyógyszerkészítmények és egységnyi dózist tartalmazó formái tartalmazhatnak hagyományos arányokban hagyományos komponenseket és adott esetben más hatóanyagot is. Az ilyen dózisegységet tartalmazó készítmények a hatóanyagból bármely olyan mennyiséget tartalmazhatnak, amelyek a központi idegrendszer megbetegedéseit enyhítik és amely arányos az alkalmazandó napi dózissal. Például 1 mg hatóanyagot vagy általánosabban 1-30 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták megfelelő ilyen alkalmas készítményformák.
A találmány szerinti vegyületek tehát gyógyszerkészítmények előállítására használhatók. Ilyenek lehetnek például az emlősök, beleértve az embert is, számára orálisan vagy parenterálisan adagolandó készítmények. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészeiben szokásos ismert eljárásokkal készíthetjük.
Hagyományosan olyan segédanyagokat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható, szerves vagy szervetlen hordozóanyagok, amelyek megfelelnek parenterális vagy orális adagolásra, és amelyek nem lépnek káros reakcióba a hatóanyaggal.
Az ilyen vivőanyagok közül megemlítjük a vizet, sóoldatokat, alkoholokat, polietilén-glikolokat, etoxilált ricinusolajat, a zselatint, a laktózt, az anilózt, a magnézium-sztearátot, a talkumot, a metakovasavat, a zsírsav-monoglicerideket és diglicerideket, a pentaeritrit zsírsav-észtereket, a hidroxi-metil-cellulózt, és a polivinil-pirrolidont.
A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk és kívánt esetben különféle segédanyagokkal is összekeverhetjük. Ilyenek például a kenőanyagok, a konzerválószerek, stabilizátorok, nedvesítőszerek, emulgeátorok, különféle sók az ozmózis nyomás szabályozására, pufferek és/vagy színezőanyagok és hasonlók, amelyek nem lépnek káros reakcióba a hatóanyaggal.
Parenterális adagolásra különösen alkalmasak az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen vizes oldatok, ahol a hatóanyagot polihidroxilezett ricinusolajban oldjuk fel.
A megfelelő dózisegységet tartalmazó készítményformák a kapszulák.
Orális adagolásra különösen alkalmasak a tabletták, a drazsék vagy a kapszulák, amelyek talkumot és/vagy egy szénhidrát vivő- vagy kötőanyagot vagy hasonlót tartalmaznak. A vivőanyag előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítő. Szirupot, elixírt vagy hasonlót akkor alkalmazhatunk, ha édesített vivőanyag alkalmazható. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületet úgy szereljük ki, hogy az egységnyi dózist tartalmazó készítményforma 0,05-100 mg hatóanyagot tartalmazzon gyógyszerészeti segédanyagban.
Tipikus tablettát készíthetünk hagyományos tablettázó-eljárásokkal a következő összetétellel: hatóanyag 1,0 mg laktóz 67,9 mg ph. Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite IRP 88 1,0 mg magnézium-sztearát 0,25 mg ph. Eur.
HU 208 433 Β
Találmányunkat a következőben példákkal is illusztráljuk.
A kiindulási vegyületek előállítása
1. referenciapélda
5-(2-Amino-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol 6 g (40 mmól) 2-amino-benzoesav-metil-észter és g (50 mmól) ciklopropil-karboxamid-oxim elegyét 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk 0,25 g nátriumot és 2 g molekulaszitát tartalmazó vízmentes etanolban. A reakcióelegyet poron leszűrjük és lehűtjük. 2,8 g csapadék válik ki fehér, tűszerű, szilárd anyag formájában. A szűrletből víz hozzáadására további 3,2 g fehér kristály izolálható. Op.:
84.4- 84,9 ’C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
5-(2-amino-fenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol; op.:
118,2-119,8 ’C;
5-(2-amino-fenil)-3-fenil-l,2,4-oxadiazol; op.:
128-129 ’C;
5-(2-amino-fenil)-3-butil-l,2,4-oxadiazol; op.:
36.4- 36,6 ’C;
5-(2-amino-6-klór-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol; op.: 103-105 ’C;
5-(2-amino-4-klór-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol; op.: 135-136 °C;
5-(2-amino-3-metil-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol; op.: 137-138 ’C.
2. referenciapélda
2-(N-metoxi-imino-metil)-nitrobenzol g (66 mmól) 2-nitro-benzaldehid 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 8,3 g (0,1 mól) Ometil-hidroxilaminxHCl-t és 8,4 (0,1 mól) NaHCl3-at adunk. A reakcióelegyet 80 °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk. Víz hozzáadására a kívánt vegyület kikristályosodik. A terméket vízből átkristályosítjuk és így 12 g fehér kristályt kapunk. Op.: 44-45 ’C.
3. referenciapélda
2-Amino-N-metoxi-imino-metil-benzol
6,5 g 2-(N-metoxi-imino-metil)-nitro-benzol
350 ml térfogat%-os etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten katalitikusán redukáljuk. A redukciót normál nyomáson végezzük. Katalizátorként 0,7 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot használunk. A redukció befejeződése után az oldatot segédszűrő segítségével leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket újra feloldjuk metilén-kloridban és szilikagélen átszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után a kívánt terméket olaj formájában kapjuk meg.
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-amino-N-etoxi-imino-metil-benzol, olaj;
2-amino-N-ciklopropil-metoxi-imino-metil-benzol, olaj;
2-amino-N-izopropoxi-imino-metil-benzol, olaj.
4. referenciapélda
2-(2-Amino-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol
16,3 g (0,1 mól) izotinsav-anhidrid 0,2 g (1,1 mmól) paratoluolszulfonsav, 10 ml jégecet, 7,4 g (0,1 mól) acethidrazid és 90 ml vízmentes toluol elegyét 4 órán keresztül 120 ’C-on keverjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre lehűtjük és jeges vízre öntjük. Az elegyhez 500 ml toluolt adunk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat meleg etil-acetátban feloldjuk. Az oldatból hűtésre és dietil-éter hozzáadására a kívánt vegyület csapadék formájában kiválik. 3,4 g vegyületet kapunk. Op.: 152-158 ’C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-(2-amino-fenil)-l,3,4-oxadiazol, op.: 206209 ’C;
2-(2-amino-fenil)-5-butil-l,3,4-oxadiazol, op.: 8992 ’C;
2-(2-amino-fenil)-5-fenil-l,3,4-oxadiazol, op.: 163-170 ’C.
A találmány szerinti vegyületek előállítása
1. példa
N-[2-(3-Ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]N '-(endo-S-metil-S-azabiciklojB ,2,1 )okt-3-il)-karbamidxHCl
8,5 ml 2,6 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban, keverés közben 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 3,0 g (20 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-ciklopropil1,2,4-oxadiazol 175 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. Amikor az oldatból 100 ml-t már hozzáadtunk, akkor 6,5 ml vízmentes trietil-amint adunk az elegyhez. Az adagolás után a reakcióelegyet 0 ’C-on még 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 7,8 g (20 mmól) (endo)-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]oktán-3-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat háromszor átkristályosítjuk etil-acetátból.
1,3 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. Ezt a tennéket etanolban feloldjuk és vízmentes dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával hidrokloridsó formájában kicsapatjuk. 1,3 g terméket kapunk. Op.: 178-180 ’C.
2. példa
N-(Endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-il)-N1[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-karbamidxHCl ml 2,6 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban, keverés közben 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 1,4 g (8 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-metil-l,2,4oxadiazol 100 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát. 50 ml oldat adagolása után a reakcióelegyhez
2,8 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás be4
HU 208 433 Β fejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,1 g (8 mmól) (endo)-8-metil-8azabiciklo[3,2,l]oktán-3-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat háromszor átkristályosítjuk etil-acetátból, így 1,0 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. A kapott terméket etanolban feloldjuk és vízmentes dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával hidrokloridsó formájában kicsapatjuk. 0,76 g terméket kapunk. Op.: 156-160 °C.
3. példa
N-[2-(3-Butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-N'-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-il)-karbamidx(CO2H)2
6,5 ml 1,93 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban, keverés közben 0 °C-on hozzácsepegtetjük 1,3 g (6 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-butil-l,2,4oxadiazol 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 25 ml oldat adagolása után 1,7 ml vízmentes trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,0 g (7 mmól) (endo)-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]oktán-3-amin 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 5 ml acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 0,6 g oxálsav 5 ml acetonnal készített oldatát. 0,6 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 180-181’C.
4. példa
N-[2-(3-Ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]N'-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]non-3-il)karbamidxHCl
4,7 ml 1,93 mmól-os toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük
1,6 g (8 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4oxadiazol 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 50 ml ilyen oldat adagolása után a reakcióelegyhez 2,5 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1 g (6,4 mmól) (endo)-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán-3-amin 10 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 50 ml telített vizes nátriumkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat metanolban feloldjuk. Az oldatból dietil-éter hozzáadására 1,8 g kívánt termék válik ki fehér kristályok formájában. Ezt a terméket etanolban feloldjuk és vízmentes dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával hidrokloridsó formájában kicsapatjuk. 1,4 g kívánt terméket kapunk. Op.: 145-147,5 ’C.
5. példa
N-(Endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-il)-N'[2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-karbamidxHCl
8.5 ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 1,9 g (8 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-fenil-l,2,4oxadiazol 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 5 ml ilyen oldat hozzáadása után a reakcióelegyhez 3,5 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,4 g (10 mmól) (endo)-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]oktán-3-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket acetonnal mossuk, etanolban feloldjuk és vízmentes dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával hidrokloridsója formájában kicsapatjuk. A terméket etanolból és metanolból átkristályosítva 0,9 g kívánt terméket kapunk. Op.: 281-282 ’C.
6. példa
N-[2-(3-Ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]N’-(3-kinuklidinil)-karbamid
1.5 ml 1,9 mól toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,5 g (2,5 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-ciklopropil1,2,4-oxadiazol 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát, majd a reakcióelegyhez 0,8 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,18 g (1,4 mmól) 3-amino-kinuklidil 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat metanolban feloldjuk. Dietil-éter hozzáadására az oldatból 0,38 g kívánt termék válik ki fehér kristályok formájában. Ezt a terméket etanolban feloldjuk és vízmentes dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. 0,3 g hidrokloridsó válik ki. Op.: 229-233 ’C.
7. példa
N-(Endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]non-3-il)-N1[2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-karbamid ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 3,8 g (16 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-fenil-l,2,4oxadiazol 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 50 ml ilyen oldat hozzáadása után a reakcióelegyhez 7 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,5 g (10 mmól) (endo)9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán-3-amin 10 ml metílén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szoba5
HU 208 433 Β hőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A terméket metanollal eldörzsöljük és így 1,0 g kívánt terméket kapunk. Op.: 182-185 °C.
8. példa
N-[2-(3-Butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-N'-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]non-3-il)-karbamidxHCl
6,5 ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 1,43 g (6 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-butil-l,2,4oxadiazol 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 25 ml ilyen oldat hozzáadása után a reakcióelegyhez 1,7 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,1 g (7 mmól) (endo)9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán-3-amin 5 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket etanolban feloldjuk és vízmentes dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. A hidrokloridsó kiválik. A kapott terméket etanolból átkristályosítjuk és így 1,7 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 217-218 ’C.
9. példa
N-[3-Klór-2-(3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenilj-N'-Cendo^-metil^-azabicikloITUJjnonUil)-karbamid ml 1,9 mmól-os toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 2,0 g (8,5 mmól) 5-(2-amino-6-klór-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol 60 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 30 ml ilyen oldat adagolása után a reakcióelegyhez 4,8 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,9 g (6,2 mmól) (endo)-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán-3-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat acetonnal elegyítjük és így 1,3 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 199-203 ’C.
10. példa
N-[5-Klór-2-(3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-N1-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]non-3il-karbamid
4,2 ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 1 g (4 mmól) 5-(2-amino-4-klór-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol 40 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 20 ml ilyen oldat adagolása után a reakcióelegyhez 2,4 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1 g (6,5 mmól) (endo)-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán3-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat etanolból átkristályosítjuk és így 0,9 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 196-197 ’C.
11. példa
N-(Endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-il)-N'(2-(N-ciklopropil-metoxi-imino-metil)-fenil-karbamidxHCl ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,47 g (2,5 mmól) 2-amino-N-ciklopropil-metoxiimino-metil-benzol 25 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát, majd az elegyhez 0,8 ml vízmentes trietil-amint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,2 g (1,4 mmól) (endo)-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]oktán-3-amin 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet 40 ’C-on 30 órán keresztül keverjük, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként metanol/trietil-amin 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket etanolban feloldjuk és vízmentes, dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. 0,1 g hidrokloridsó válik ki. Op.: 127 ’C (bomlik).
12. példa
N-Qindo-S-metil-S-azabiciklotS^.ljokt-B-ilj-N1(2-(N-etoxi-imino-metil)-fenil-karbamidxHCl ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 ’C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,41 g (2,5 mmól) 2-amino-N-etoxi-imino-metilbenzol 25 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát, majd az elegyhez 0,8 ml vízmentes trietil-amint is adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,2 g (1,4 mmól) endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]oktán-3amin 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet 40 ’C-on 30 órán keresztül keverjük, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként metanol/trietil-amin 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket etanolban feloldjuk és vízmentes, éteres sósavoldatot adunk hozzá. 0,23 g hidrokloridsó válik ki. Op.: 175— 178 ’C (bomlik).
HU 208 433 Β
13. példa
N-(2-N-Metoxi-imino-metil)-fenil)-N1-(endo-8metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-il)-karbamidxHCl 4 ml 2,6 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük
1,4 g (9,3 mmól) 2-amino-N-metoxi-imino-metil-benzol 90 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 45 ml ilyen oldat adagolása után reakcióelegyhez 3 ml vízmentes trietil-amint is adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,8 g (20 mmól) endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]oktán-3-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként metanol/trietilamin 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket acetonban feloldjuk és vízmentes, éteres sósavoldatot adunk hozzá. 0,14 g hidrokloridsó válik ki. Op.: 152-153 ’C.
14. példa
N-(2-N-Metoxi-imino-metil)-fenil-N'-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,1 ]non-3-il)-karbamid 4 ml 2,6 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 1,4 g (9,3 mmól) 2-amino-N-metoxi-imino-metilbenzol 90 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. 45 ml ilyen oldat adagolása után a reakcióelegyhez 3 ml vízmentes trietil-amint is adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 3,1 g (20 ml) (endo)-9metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán-3-amin 10 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat etilacetátból átkristályosítva 0,4 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 150-151 °C.
75. példa
N-(Endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,1 ] non - 3-i 1)-N1 [2-(3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metil-fenil]-karbamid
5,2 ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz nitrogénáramban 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 1,1 g (5 mmól) 5-(2-amino-3-metil-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol és 1,4 ml vízmentes trietil-amin 25 ml vízmentes metilén-kloriddal készített elegyét. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on egy órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és újra feloldjuk 25 ml vízmentes metilén-kloridban. Az oldathoz 1,4 ml vízmentes trietil-amint, majd 1,1 g (7 mmól) (endo)-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán-3-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot acetonnal eldörzsöljük.
1,5 g kívánt terméket kapunk. Op.: 189-192 °C.
76. példa
N-[2-(3-Ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-nitrofenil]-N’-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]non-3il)-karbamid
5.2 ml (1,9 mól) toluolos foszgén oldathoz és 25 ml metilén-kloridhoz 0 °C-on keverés közben nitrogénáramban hozzácsepegtetjük 1,5 g (16 mmól) 5-(2amino-3-metil-fenil)-3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol ml vízmentes metilén-kloriddal készített elegyét. 10 ml ilyen oldat adagolása után a reakcióelegyhez 1,4 ml trietil-amint (10 mmól) adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on egy órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet azután vákuumban bepároljuk, a maradékot 25 ml metilén-kloriddal és 1,4 ml trietil-aminnal felvesszük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 1,1 g (7 mmól) 3-amino-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát és az elegyet 72 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol/tömény ammónium-hidroxid 90:10:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Etil-acetáttal történő eldörzsölés után a kívánt termék sárga kristályok formájában válik ki. 10 mg terméket kapunk. Op.: 236-237 °C.
7. példa
N-[2-(3-Metoxi-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]N1-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]non-3-il)karbamid-oxalát
4.2 ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz keverés közben, nitrogénáramban 0 °C-on hozzácsepegtetjük 0,8 g (4 mmól) 5-(2-amino-fenil)-3-metoxi-metil1,2,4-oxadiazol és 1,1 ml trietil-amin 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készített elegyét. Az adagolás után a reakcióelegyet 0 °C-on egy órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes metilén-klorid és 1,1 ml vízmentes trietil-amin elegyében újra feloldjuk, majd hozzáadjuk 0,6 g (4 mmól) (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 0,5 g oxálsav 2 ml acetonnal készített elegyét. 1,3 g kívánt termék válik ki. Op.: 110-113 °C.
HU 208 433 B
18. példa
N-[2-(3-Ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metilfenil]-N1-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]non-3il)-karbamid
5,2 ml 1,9 mólos toluolos foszgén oldathoz keverés közben, nitrogénáramban 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,4 mmól (l-amino-3-metil-2-fenil)-3-cikopropil1,2,4-oxadiazol és 1,4 ml trietil-amin 25 ml vízmentes metilén-kloriddal készített elegyét. Az adagolás után a reakcióelegyet 0 °C-on egy órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes metilén-klorid és 1,4 ml vízmentes trietil-amin elegyében újra feloldjuk, majd hozzáadjuk 1,0 g (6,5 mmól) (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonán 10 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk és maradékot acetonnal eldörzsöljük. 1,5 g kívánt terméket kapunk. Op.: 191-192’C.
19. példa
N-(2-Izopropoxi-imino-metil)-fenil)-N1 -(endo-9metil-9-azabiciklo[3,3,l]non-3-il)-karbamid-oxalát
10,5 ml 1,93 mólos toluolos foszgén oldat és 50 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben, nitrogénáramban 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 1,4 g (8 mmól) 2-amino-N-izopropoxi-imino-metil-benzol 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. 25 ml ilyen oldat adagolása után a reakcióelegyhez 2,8 ml trietil-amint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott elegyet 50 ml vízmentes metilén-klorid és
2,8 ml trietil-amin elegyében feloldjuk és hozzáadunk
1,5 g (10 mmól) (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l]nonánt. Az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük és így 1,8 g fehér kristályt kapunk. Ennek egy részét acetonban feloldjuk és oxálsavat adunk hozzá. A kívánt termék csapadék formájában kiválik. Op.: 133-134 ’C.
20. példa
Nl-(2-Izopropoxi-imino-metil)-fenil)-N'-(endo-8metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-il)-karbamid-oxalát
10,5 ml 1,93 mólos toluolos foszgén oldat és 50 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben, nitrogénáramban 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 1,4 g (8 mmól) 2-amino-N-izopropoxi-iminometil-benzol 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. 25 ml ilyen oldat adagolása után a reakcióelegyhez 2,8 ml trietilamint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott elegyet 50 ml vízmentes metilén-klorid és
2,8 ml trietil-amin elegyében feloldjuk és hozzáadunk
1,4 g (10 mmól) (endo)-3-amino-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]oktánt. Az elegyet 5 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol/tömény ammónium-hidroxid 80:20:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 300 mg oxálsav 5 ml acetonnal készített oldatát. 1,1 g kívánt termék válik ki csapadék formájában. Op.: 117-119’C.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - a képletben
R' jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, p értéke 1, q értéke 2, és
R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, amely 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesítve van, vagy
R2 jelentése egy -CH=N-O-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely
3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituálva lehet;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro- vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, R8 jelentése -COQ általános képletű csoport, ahol Q jelentése egy nukleofil reagenssel lehasítható csoport és R9 jelentése hidrogénatom, vagy R8 és R9 együttes jelentése =C=O csoport, vagy R8 jelentése hidrogénatom (amikor R9 hidrogénatomot jelent); és J jelentése -NH2-csoport vagy annak reakcióképes származéka, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savval reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.09.08.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás
N-[2-(3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-N'(endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2,1 ]okt-3-il)-karbamidx HC1;
N-[2-(3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-N1(endo-9-metil-9-azabiciklo[3,3,l)non-3-iI)-karbamidx
HC1;
vagy N-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2,1 ]okt-3-il)N1-(2-ciklopropil-metoxi-imino-metil)-fenil)-karbamidx HC1
HU 208 433 B előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 09.08.)
3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - a képletben
R1 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, p értéke 1, q értéke 2 és
R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése l,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, amely 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi(1-6 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesítve van, vagy
R2 jelentése egy -CH=N-O-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituálva lehet;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro- vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben
R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, R8 jelentése -COQ általános képletű csoport, ahol Q jelentése egy nukleofil reagenssel lehasítható csoport és R9 jelentése hidrogénatom, vagy R8 és R9 együttes jelentése =C=O csoport, vagy R8 jelentése hidrogénatom (amikor R9 hidrogénatomot jelent); és J jelentése -NH2-csoport vagy annak reakcióképes származéka, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savval reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990.09.06.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-N1-(endo-9-metil-9azabiciklo[3,3,l]non-3-il)-karbamidxHCl előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 09.06.)
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított vegyületet - ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük. (Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé szereljük ki. (Elsőbbsége: 1989.09.08.)
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 3. igénypont szerint előállított vegyületet - ahol R1, R2 és R3 jelentése a 3. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük. (Elsőbbsége: 1990. 09. 06.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé szereljük ki. (Elsőbbsége: 1990. 09. 06.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK443489A DK443489D0 (da) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200776D0 HU9200776D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT61019A HUT61019A (en) | 1992-11-30 |
| HU208433B true HU208433B (en) | 1993-10-28 |
Family
ID=8133482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU92776A HU208433B (en) | 1989-09-08 | 1990-09-06 | Process for producing substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5330990A (hu) |
| EP (2) | EP0419397B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05505171A (hu) |
| AT (1) | ATE106885T1 (hu) |
| AU (1) | AU639487B2 (hu) |
| CA (1) | CA2066696A1 (hu) |
| DE (1) | DE69009646T2 (hu) |
| DK (2) | DK443489D0 (hu) |
| ES (1) | ES2054309T3 (hu) |
| FI (1) | FI921005A0 (hu) |
| HU (1) | HU208433B (hu) |
| IE (1) | IE69266B1 (hu) |
| IL (1) | IL95440A (hu) |
| NO (1) | NO300460B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ235117A (hu) |
| PT (1) | PT95248B (hu) |
| WO (1) | WO1991003475A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA907111B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8922622D0 (en) * | 1989-10-07 | 1989-11-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
| DK40890D0 (da) * | 1990-02-16 | 1990-02-16 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| GB9106571D0 (en) * | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| FR2677019B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1994-11-25 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| GB9120628D0 (en) * | 1991-09-27 | 1991-11-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrrolobenzoxazine derivatives and process for preparation thereof |
| GB9121835D0 (en) * | 1991-10-15 | 1991-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| EP0640081B1 (en) * | 1992-03-31 | 2000-01-12 | Glaxo Group Limited | Substituted phenylcarbamates and phenylureas, their preparation and their use as 5-ht4 antagonists |
| GB9206989D0 (en) * | 1992-03-31 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9307400D0 (en) * | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US5773459A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-30 | Sugen, Inc. | Urea- and thiourea-type compounds |
| US6676925B1 (en) | 1996-03-20 | 2004-01-13 | Wake Forest University | Sigma-2 receptors as biomarkers of tumor cell proliferation |
| AU724780B2 (en) * | 1996-03-20 | 2000-09-28 | Wake Forest University | Sigma-2 receptors as biomarkers of tumor cell proliferation |
| DE19643037A1 (de) * | 1996-10-18 | 1998-04-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US6660529B2 (en) * | 1998-07-28 | 2003-12-09 | Pe Corporation | Heteroaryl substituted benzothiazole dioxetanes |
| US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| US7238709B2 (en) | 1999-12-07 | 2007-07-03 | Theravance, Inc. | Therapeutic carbamates |
| UA73543C2 (uk) * | 1999-12-07 | 2005-08-15 | Тераванс, Інк. | Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором |
| WO2001080905A2 (en) | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Wake Forest University Health Sciences | Sigma-2 receptors as biomarkers of tumor cell proliferation |
| US20050069976A1 (en) * | 2001-02-14 | 2005-03-31 | Peter Lind | Protein-coupled receptor |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| CA2543858C (en) | 2003-11-21 | 2014-04-15 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| GB0602778D0 (en) | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
| JOP20130273B1 (ar) | 2012-09-11 | 2021-08-17 | Genzyme Corp | مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد |
| IL295255A (en) | 2020-02-03 | 2022-10-01 | Genzyme Corp | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
| CA3186766A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-27 | Danielle Combessis | Pharmaceutical compositions comprising venglustat |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0158265A2 (en) | 1984-04-13 | 1985-10-16 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives |
| EP0235878A3 (en) * | 1986-01-16 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| IE63474B1 (en) | 1987-12-24 | 1995-04-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| DK40890D0 (da) * | 1990-02-16 | 1990-02-16 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
-
1989
- 1989-09-08 DK DK443489A patent/DK443489D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-08-21 IL IL9544090A patent/IL95440A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 IE IE308290A patent/IE69266B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 NZ NZ235117A patent/NZ235117A/en unknown
- 1990-09-06 ES ES90610056T patent/ES2054309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 AT AT90610056T patent/ATE106885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 HU HU92776A patent/HU208433B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 AU AU63414/90A patent/AU639487B2/en not_active Ceased
- 1990-09-06 CA CA002066696A patent/CA2066696A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-06 DE DE69009646T patent/DE69009646T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-06 EP EP90610056A patent/EP0419397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 EP EP90913477A patent/EP0491770A1/en active Pending
- 1990-09-06 ZA ZA907111A patent/ZA907111B/xx unknown
- 1990-09-06 JP JP2512602A patent/JPH05505171A/ja active Pending
- 1990-09-06 DK DK90610056.5T patent/DK0419397T3/da active
- 1990-09-06 WO PCT/DK1990/000232 patent/WO1991003475A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-09-07 PT PT95248A patent/PT95248B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-03 NO NO920833A patent/NO300460B1/no unknown
- 1992-03-06 FI FI921005A patent/FI921005A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-17 US US07/947,073 patent/US5330990A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0419397A1 (en) | 1991-03-27 |
| JPH05505171A (ja) | 1993-08-05 |
| PT95248A (pt) | 1991-05-22 |
| ES2054309T3 (es) | 1994-08-01 |
| DE69009646T2 (de) | 1995-01-12 |
| HUT61019A (en) | 1992-11-30 |
| FI921005A0 (fi) | 1992-03-06 |
| DK443489D0 (da) | 1989-09-08 |
| NZ235117A (en) | 1993-02-25 |
| NO920833D0 (no) | 1992-03-03 |
| EP0491770A1 (en) | 1992-07-01 |
| HU9200776D0 (en) | 1992-08-28 |
| NO920833L (no) | 1992-03-03 |
| EP0419397B1 (en) | 1994-06-08 |
| AU639487B2 (en) | 1993-07-29 |
| DE69009646D1 (de) | 1994-07-14 |
| US5330990A (en) | 1994-07-19 |
| IE69266B1 (en) | 1996-08-21 |
| DK0419397T3 (da) | 1994-10-10 |
| IL95440A0 (en) | 1991-06-30 |
| NO300460B1 (no) | 1997-06-02 |
| AU6341490A (en) | 1991-04-08 |
| CA2066696A1 (en) | 1991-03-09 |
| PT95248B (pt) | 1997-06-30 |
| ZA907111B (en) | 1991-07-31 |
| WO1991003475A1 (en) | 1991-03-21 |
| ATE106885T1 (de) | 1994-06-15 |
| IE903082A1 (en) | 1991-03-13 |
| IL95440A (en) | 1994-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU208433B (en) | Process for producing substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5106843A (en) | Heterocyclic compounds useful as 5-ht3 antagonists | |
| JPWO2003062234A1 (ja) | キノキサリン化合物 | |
| NZ548181A (en) | Diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives as cholinergic receptor modulators and nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
| JP2006182784A (ja) | Ｃｃｒ５モジュレータとしてのトロパン誘導体 | |
| JPH05310747A (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| EP1562945A1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| PL144921B1 (en) | Method of obtaining novel susbtituted pyrolidinone | |
| US6423714B2 (en) | Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| JPH04295476A (ja) | ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法 | |
| JPH05504358A (ja) | 置換尿素化合物及びそれらの製法及び使用 | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| US6667309B2 (en) | Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| US6624165B2 (en) | Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| UA57071C2 (uk) | ПОХІДНІ 5-АРИЛ-3-(8-АЗАБІЦИКЛО[3.2.1]ОКТ-3-ІЛ)-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ-2(3Н)-ОНУ ЯК ЛІГАНДИ РЕЦЕПТОРА 5-HT<sub>4</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ | |
| WO1994002482A1 (en) | 1-azaadamantane derivatives as 5-ht agonists or antagonists | |
| JPH111472A (ja) | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| RU2047614C1 (ru) | Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты | |
| KR100196263B1 (ko) | 아로일 우레아 유도체 | |
| US4160766A (en) | Amino containing benzazepines | |
| RU2338746C2 (ru) | Новые диазабициклические арильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение | |
| GB2225574A (en) | Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists | |
| HU211821A9 (hu) | Heterociklusos vegyületek | |
| JPH08225571A (ja) | ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |