NO300460B1

NO300460B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ureaforbindelser

Info

Publication number: NO300460B1
Application number: NO920833A
Authority: NO
Inventors: John Bondo Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1989-09-08
Filing date: 1992-03-03
Publication date: 1997-06-02
Also published as: NO920833D0; NO920833L; DE69009646T2; AU639487B2; ATE106885T1; EP0419397A1; CA2066696A1; NZ235117A; IL95440A0; EP0419397B1; ES2054309T3; DK443489D0; EP0491770A1; US5330990A; ZA907111B; PT95248A; IE903082A1; JPH05505171A; IL95440A; HUT61019A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte ureaforbindelser .

EP 158265 og EP 235878 beskriver benzamider og substituerte ureaforbindelser som har en azabicyklisk sidekjede og som viser 5-HT antagonist aktivitet.

En klasse av nye, strukturelt forskjellige forbindelser med høyere 5HT3~antagonist aktivitet har nå blitt oppdaget. Disse forbindelsene har 5-HT3~reseptor antagonistaktivitet, anti-brekkmiddel aktivitet og/eller mage bevegelses økende aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse gir en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ureaforbindelser, med formel I: hvor R<*> er en gruppe med formel II eller III ;hvor n er 2 eller 3 og R^ er H eller C^_7~alkyl; hvor R^ er ;1,2,4-oksadiazol-5-yl substituert med C^.g-alkyl, cyklopropyl, fenyl eller C^.^-alkoksy; eller ;hvor R<2> er -C-R<6>=N-0-R<7> hvor R<6> er hydrogen eller metyl og R<7 >er Ci_£-alkyl som kan være substituert med cyklopropyl, hvor R<3> er hydrogen, halogen, nitro eller C^.^-alkyl, kjennetegnet ved at den består av å bringe en forbindelse med formel V ;;i reaksjon med en forbindelse med formel VI ;J-Rl ;hvor R-*-, R<2>, R3 er som definert over;

R<8> er COQ, hvor Q er en gruppe som kan erstattes med en nukleofil, R<8> og R<9> er sammen =C=0, eller R<8> er hydrogen (når R<9> er hydrogen); og når R<8> er COQ, eller R<8->N-R<9> er N=C=0, J er NH2 eller reaktivt derivat av dette eller når R<8> er hydrogen, J er en gruppe inneholdende en aktivert karbonyl-gruppe i stand til å danne en CO-N-binding med forbindelsen med formel (V).

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bli dannet på vanlig måte. Syreaddi-sjonssaltene kan for eksempel bli dannet ved reaksjon av den basiske forbindelsen med formel I med en farmasøytisk akseptabel organisk eller uorganisk syre.

Forbindelser med formel I som er antagonister for effekten av 5-HT på 5HT3~reseptorer, er nyttige som behandling for tilstander slik som psykotiske lidelser (for eksempel schizofreni og mani); engstelse; og kvalme og oppkast, spesielt den forbundet med kjemoterapi og radioterapi mot cancer. Forbindelser med formel I er også nyttige for behandling av gastrisk stase; symptomer på gastrointestinale forstyrrelser slik som opptrer ved fordøyelsesbesvær, peptisk sår, reflux oesofagitis, flatulens og irritabel tarmsyndrom; migrene; og smerte. Forbindelser med formel I kan også bli brukt i behandlingen av avhengighet av medikamenter og misbruk av stoff, depresjoner og demens og andre kognitive forstyrrelser.

I motsetning til eksisterende medikamenter for enkelte av de ovenfor nevnte tilstander, vil det ikke bli ventet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gir noen uønskede sideeffekter, på grunn av sin høye selektivitet for 5-HT3-reseptorer. For eksempel kan neuroleptiske medikamenter forårsake ekstra pyramidale effekter som tardiv dyskinesia og benzodiazepiner kan forårsake avhengighet.

Forbindelser med formel I ble testet for sin 5HT3-antagonist aktivitet ved hjelp av den følgende metode: 5-HT gir kontraksjoner i marsvinets tynntarm via to forskjellige reseptorer. 1) Direkte kontaksjon via 5-HT2-reseptorer på muskelen, 2) indirekte kontraksjoner via 5-HT3-reseptorer i tarmkanalen som frigir acetylcholin. Ved administrering av 5-HT til biter av tynntarm i nærvær av metysergid (for å blokkere S-HTg-reseptorene), kan man måle 5-HT3-reseptor aktiviteten.

Marsvin ble avlivet ved hjelp av cervical dislokasjon, de siste 15 cm av tynntarmen fjernet og 1,5 til 2,0 cm lengder ble preparert og montert i 10 ml organbad inneholdende tyroder med kalsiumunderskudd med den følgende sammen-setningen (mM) NaCl (136,9); KC1 (2,68); CaCl2 (0,9); MgCl2 (1,05) NaC03 (11,9); NaH2P04 (0,42); glucose (5,55) og inneholdende metysergid (10~^M), holdt ved 37°C og gasset med 95$ Og og 55^ C02. Muskelens mekaniske aktivitet med målt med en HSE 351 isometrisk transducer forbundet via en HSE-broforsterker til en potensiometrisk pennskriver. Hvilespen-ningen var 1 g og vevet ble tillatt å utligne i 1 time.

Det ble først registrert en dose responskurve for acetylcholin for hvert vev. Et vev ble så inkubert i 20 minutter med tyrode og tre med tyrode pluss den antatte 5-HT3-antagonist. Etter denne inkubasjonen ble doseresponskurver for 5-HT laget med 5-HT for alle tre vevene (en kontroll + 3 medikament tester). Kontakttiden for 5-HT var 30 sekunder.

Den maksimale responsen for acetylcholin for hvert vev ble målt og responsen for 5-HT ble utregnet som prosent av maksimum for acetylcholin (Ach) responsen for det vevet. Spissverdien for 5-HT-responsen ble målt.

For hvert vev ble konsentrasjonen av 5-HT som ga 100$ av maksimum acetylcholin respons (målt ved 30 sekunder), notert.

Effekten av et medikament er kvantifisert som forholdstallet for den reaksjonen av 5-HT som gir en 100$ maksimal Ach-respons i nærvær og i fravær av antagonisten (dose forholds-tall). Det noterte tallet er konsentrasjonen av antagonisten som gir et doseforholdstall på 2 (Ag).

De oppnådde testresultater for noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, samt en komparativ forbindelse, er vist i tabellen nedenfor: Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammen med et vanlig hjelpestoff, bærer eller fortynner og hvis ønskelig i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av disse, kan bli plassert i farmasøytiske sammensetninger og doseringsenheter av disse og kan i slike former bli brukt som faststoff, som tabletter eller fylt kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer, eller kapsler fylt med det samme, alle for oralt bruk, i form av stikkpiller for rektal administrasjon; eller i form av sterile injeksjonsoppløsninger for parentalt (inkludert subkontant) bruk. Slike farmasøytiske blandinger og doseringsenheter kan bestå av konvensjonelle ingredienser i konvensjonelle forhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper og slike doseringsenhetsformer kan inneholde en hvilken som helt passende effektiv sentral-nervesystemlidelseslettende mengde av den aktive ingred-iensen tilsvarende den daglige doseringen som skal bli brukt. Tabletter som inneholder 1 mg av aktiv ingrediens eller videre 1 til 30 mg pr. tablett er følgelig passende represen-tativ mengde i doseringsenheter.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således bli brukt for formulering av farmasøytiske preparater, for eksempel for oral og parantal administrasjon til pattedyr inkludert mennesker, ifølge konvensjonelle metoder fra galenisk farmasi.

Konvensjonelle eksipienter er farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bæresubstanser passende for parantalt eller oralt bruk som ikke reagerer med den aktive forbindelsen.

Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglycoler, polyhydroksyetoksylert lakserolje, gelatin, lactose, amylose, magnesiumstearat, talk, kiselsyre, fettsyre monolycerider og diglycerider, pentaerytritol fettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidoner.

De farmasøytiske preparatene kan bli sterilisert og blandet, hvis ønskelig med hjelpestoffer slik som smøremidler, konserveringsmidler, stabiliserende midler, fuktingsmidler, emulsifiseringsmidler, salter for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke reagerer skadelig med den aktive forbindelsen.

For parentalt bruk, er spesielt injeksjons oppløsninger eller- suspensjoner passende, spesielt vandige oppløsninger med den aktive forbindelsen oppløst i polyhydroksylert lakserolje.

Ampuller er passende doseringsenhets former.

For oral bruk er spesielt tabletter, drageer eller kapsler som har talk og/eller karbohydratbærer eller binder eller lignende, hvor bæreren helst er lactose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse, passende. En sirup, eliksir eller lignende kan bli brukt når en søt bærer kan bli brukt, vanligvis for å utvide bruksområder er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen anbragt i en doseringsenhetform inneholdende 0,05-100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer, pr. dos-eringsenhet.

En typisk tablett som kan bli fremstilt ved vanlige tablett fremstillingsteknikker, inneholder:

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i nærmere detalj med referanse til de følgende eksempler: Eksempel 1

5-( 2- Aminofenvl)- 3- cyklopropyl- l. 2. 4- oksadlazol

Metyl 2-amino-benzoat (6 g, 40 mmol) og cyklopropylkarboksa-mid oksim (5 g, 50 mmol) ble kokt med tilbakeløp i 10 timer i tørr etanol inneholdende 0,25 g natrium og 2 g molekyl siler. Blandingen ble filtrert mens den var varm og under avkjøling ble 2,8g av det ønskede produktet utfelt som hvite nåler. Ved tilsetning av vann til filtratet, ble ytterligere 3,2 g hvite krystaller isolert. Smeltepunkt 84,4 - 84,9°C.

Ved en lignende fremgangsmåte ble følgende fremstilt: 5-(2-aminofenyl)-3-metyl-l,2,4-oksadiazol. Smp. 118,2-119,8°C,

5-(2-aminofenyl)-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol. Smp. 128-129°C,

5-(2-aminofenyl)-3-butyl-l,2,4-oksadiazol. Smp. 36,4-36,6°C,

5-(2-amino-6-klorfenyl )-3- cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol. Smp. 103-105° C ,

5-(2-amino-4-klorfenyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol. Smp. 135-136°C og

5-(2-amino-3-metylfenyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol. Smp. 137-138°C.

Eksempel 2

2-( N- metoksyiminometyl)- nitrobenzen

Til 2-nitrobenzaldehyd (10 g, 66 mmol) i 200 ml DMF ble det tilsatt O-metylhydroksylamin, HC1 (8,3 g, 0,1 mol) og NaHC03 (8,4 g, 0,1 mol). Blandingen ble så omrørt ved 80°C i 2 timer og konsentrert til et lite volum under vakuum. Ved tilsetning av HgO krystalliserte den ønskede forbindelsen. Rekrystallisering fra HgO ga 12g hvite krystaller. Smeltepunkt 44 til 45°C.

Eksempel 3

2- Amino- N- metoksyiminometylbenzen

2-(N-metoksyimlnometyl)-nitrobenzen (6,5 g) i 350 ml 99,9$ etanol ble katalytisk redusert ved romtemperatur, 1 atmos-fære, ved hjelp av 0,7 g 1056 Pd på karbon. Etter fullføringen av reduksjonen ble løsningen filtrert gjennom et filter og konsentrert under vakuum. Produktet ble igjen oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom silicagel. Fordamping av oppløsningmiddelet ga det ønskede produktet som en olje.

Ved en lignende fremgangsmåte ble følgende fremstilt: 2-amino-N-etoksyiminometylbenzen, olje

2-amino-N-cyklopropylmetoksyiminometylbenzne, olje 2-amino-N-isopropoksyiminometylbenzen, olje

Eksempel 4

2-( Aminofenyl)- 5- metyl- l, 3. 4- oksadiazol

En blanding av isatinsyreanhydrid (16,3 g, 0,1 mol), p-toluensulfonsyre (0,2 g, 1,1 mmol), iseddik (10 ml), acethydrazid (7,4 g, 0,1 mol) og tørr toluen (90 ml) ble omrørt ved 120"C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og helt i isvann. Toluen (500 ml) ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med CHgCLg (2 x 100 ml).

De kombinerte organiske fasene ble tørket og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i varm etylacetat. Ved avkjøling og tilsetning av eter ble det ønskede produktet presipitert. 3,4 g, smeltepunkt 152 til 158°C.

Ved lignende fremgangsmåter ble følgende fremstilt:

2-(2 aminofenyl)-l,3,4-oksadiazol. Smeltepunkt 206-209°C.

2-(2-aminofenyl)-5-butyl-l,3,4-oksadiazol. Smeltepunkt 89-92°C.

2-(2-aminofenyl)-5-fenyl-l,3,4-oksadiazol. Smeltepunkt 163-170°C.

Eksempel 5

N- ( 2 - ( 3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)fenylJ-Ni-tendo-S-metvl- 8- azabicvklor3. 2. 11oct- 3- vl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (8,5 ml, 2,6 M) som ble rørt under N2 ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 5-(2-amino-fenyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol (3,Og, 20 mmol) i 175 ml tørr metylenklorid. Etter at 100 ml av oppløsningen ble tilsatt, ble 6,5 ml tørr trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen rørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en oppløsning av (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-amin (2,8g, 20 mmol) i 10 ml CE2C12 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonat. Den organsiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble rekrystallisert 3 ganger fra etylacetat for å gi 1,3 g av det ønskede produktet som videre krystaller. Produktet ble oppløst i etanol og presipitert som hydrokloridet ved tilsetning av tørr saltsyre i eter, og ga 1,3 g, smeltepunkt 178 til 180°C.

Eksempel 6

N-(Endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl^^-^-(S-metyl-1. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- fenyl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (4 ml, 2,6M) som ble rørt under N2 ved 0"C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-aminofenyl)-3-metyl-l,2,4-oksadiazol (l,4g, 8 mmol) i 100 ml tørr metylenklorid. Etter at 50 ml av løsningen var tilsatt, ble 2,8 ml tørr trietylenamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en løsning av (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-amin (1,1 g, 8 mmol) i 10 ml CH2C12 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble rekrystallisert 3 ganger fra etylacetat for å gi 1,0 g av det ønskede produktet som hvite krystaller. Dette produktet ble oppløst i etanol og presipitert som hydrokloridet ved tilsetning av tørr saltsyre i eter og ga 0,76 g, smeltepunkt 156 til 160°C.

Eksempel 7

N-(2-(3-Butyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)fenylj-Ni<->Cendo-S-metyl-8- azabicvklor3. 2. 11oct- 3- yl) urea, ( COg Hlg

Til en oppløsning av fosgen i toluen (6,5 ml, 1,93 M) som ble omrørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-aminofenyl )-3-butyl-l,2,4-oksadiazol (1,3 g, 6 mmol) i 50 ml tørr metylenklorid. Etter at 25 ml av løsningen var tilsatt, ble 1,7 ml tørr trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen rørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en løsning av (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-amin (1,0 g, 7 mmol) i 5 ml CHgClg hie tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml vann og 50 ml mettet natriumklorid. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i aceton (5 ml) og behandlet med oksalsyre (0,6 g) i 5 ml aceton for å gi 0,6 g av det ønskede produktet som hvite krystaller. Smeltepunkt 180 til 181°C.

Eksempel 8

N-(2-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-fenyl)-' N1-( endo- 9-metvl- 9- azabicvklor3. 3. llnon- 3- vl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (4,7 ml, 1,93 M) som ble omrørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-aminofenyl)-3-cyklo-propyl-l,2,4-oksadiazol (1,6 g, 8 mmol) i 100 ml tørr metylenklorid. Etter at 50 ml av oppløsningen var tilsatt, ble 2,5 ml tørr trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en oppløsning av (endo )-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]nonan-3-amin (1 g, 6,4 mmol) i 10 ml CH2C12 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i metanol. Tilsetning av eter ga 1,8 g av det ønskede produktet som hvite krystaller. Dette produktet ble oppløst i etanol og presipitert som hydrokloridet ved tilsetning av tørr saltsyre i eter og ga 1,4 g av det ønskede produktet. Smeltepunkt 145-147,5' C.

Eksempel 9

N-(Endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-^ 1-{ 2-{ S- fenyl-1. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- fenyl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (8,5 ml, 1,9 M) som ble rørt under N2 ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-aminofenyl)-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol (1,9 g, 8 mmol) i 50 ml tørr metylenklorid. Etter at 25 ml av oppløsningen var tilsatt, ble 3,5 ml trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen rørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en opp-løsning av (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-amin (1,4 g, 10 mmol) i 10 ml CH2C12 ble tilsatt. Oppløsningen ble rørt ved romstemperatur i 20 timer og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml vann og 50 ml mettet natriumklorid. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende produktet ble vasket med acton, oppløst i etanol og presipitert som hydrokloride ved tilsetning av tørr saltsyre i eter. Rekrystallisering for etanol og metanol ga 0,9 g av det ønskede produktet. Smeltepunkt 281 til 282°C.

Eksempel 10

N-(2-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-fenyl)-N<1->(3-guinuclidinvl) urea

Til en oppløsning av fosgen i toluen (1,5 ml, 1,9 M) som "ble rørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-aminofenyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol (0,5g, 2,5 mmol) i 30 ml tørr metylenklorid og så 0,8 ml tørr trietylamin. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0"C i 15 minutter hvorpå en oppløsning av 3-aminoquinuclidin (0,18 g, 1,4 mmol) i 10 ml CHgClg hie tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og vasket med 25 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesium-sulf at og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i metanol. Ved tilsetning av eter ble 0,38 g av det ønskede produkt utfelt som hvite krystaller. Produktet ble oppløst i etanol og presipitert som hydrokloridet ved tilsetning av tørr saltsyre i eter og ga 0,3 g, smeltepunkt 229 - 233°C.

Eksempel 11

N-(Endo-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-yl j-N^-O-fenyl-1. 2. 4- oksadiazol- 5- yl) fenyllurea

Til en oppløsning av fosgen i toluen (17 ml, 1,9 M) som ble omrørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-aminofenyl)-3-fenyl-l,2,4-oksadizol (3,8 g, 16 mmol) i 100 ml tørr metylenklorid. Etter at 50 ml av oppløsningen var tilsatt, ble 7 ml tørr trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen rørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en oppløsning av (endo)-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]nonan-3-amin (1,5 g, 10 mmol) i 10 ml CHgClg ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml HgO og 50 ml mettet natriumklorid. Produktet ble finfordelt med metanol for å gi 1,0 g av den ønskede forbindelsen. Smeltepunkt 182 til 185°C.

Eksempel 12

N-(2-(3-Butyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)fenyl^-(endo-g-metyl-g-azabicykloTS. 3. llnon- 3- yl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (6,5 ml, 1,9M) som "ble rørt under N2 ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-aminofenyl)-3-butyl-l,2,4-oksadiazol (1,43 g, 6 mmol) i 50 ml tørr metylenklorid. Etter at 25 ml av oppløsningen var tilsatt, ble 1,7 ml tørr trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en oppløsning av (endo)-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]nonan-3-amin (1,1 g, 7 mmol) i 5 ml CH2C12 ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat og 50 ml vann. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Dette produktet ble oppløst i etanol og presipitert som hydrokloridet ved tilsetning av tørr saltsyre i eter. Rekrystallisering fra etanol ga 1,7 g av det ønskede produktet som hvite krystaller. Smeltepunkt 217 til 218°C.

Eksempel 13

N-(3-kloro-2-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-fenyl)N<1->

( endo- 9- metyl- 9- azabicyklor3. 3. llnon- 3- yl) urea

Til en oppløsning av fosgen i toluen (9 ml, 1,9 M) som ble omrørt under N2 ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-amino-6-klorofenyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol (2,0 g 8,5 mmol) i 60 ml tørr metylenklorid. Etter at 30 ml av oppløsningen var tilsatt, ble det tilsatt 4,8 ml tørr trietylamin. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvoretter en oppløsning av (endo)-9-metyl-9-azabicyklo-[3.3.1]nonan-3-amin (0,9 g, 6,2 mmol) i 10 ml CH2C12 ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble behandlet med aceton for å gi 1,3 g av det ønskede produktet som hvite krystaller. Smeltepunkt 199 - 203°C.

Eksempel 14

N-(5-kloro-2-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-fenylJN<1->

( endo- 9- metvl- 9- azahicyklor3. 3. llnon- 3- vl) urea

Til en oppløsning av fosgen i toluen (4,2 ml, 1,9 M) som ble rørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-amino-4-klorofenyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol (1 g, 4 mmol) i 40 ml tørr metylenklorid. Etter at 20 ml av oppløsningen var tilsatt, ble det tilsatt 2,4 ml tørr trietylamin. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en oppløsning av (endo)-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]-nonan-3-amin (1 g, 6,5 mmol) i 10 ml CHgClg ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble rekrystallisert fra etanol for å gi 0,9 g av det ønskede produktet som hvite krystaller. Smeltepunkt 196 til 197°C.

Eksempel 15

N-(Endo-8-metyl-8-azabicyklo[3 . 2 .1] okt-3-yl JN1^ 2-N-cyklo-propylmetoksyiminometylIfenyl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (3 ml, 1, 9 M) som ble rørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 2-amino-N-cyklopropylmetoksyiminometylbenzen (0,47 g, 2,5 mmol) i 25 ml tørr metylenklorid og så 0,8 ml tørr trietylamin. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en oppløsning av (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-amin (0,2 g, 1,4 mmol) i 5 ml CHgClg ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved 40°C i 30 timer og vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; metanol, trietylamin (100:1)). Dette produktet ble oppløst i etanol og presipitert som hydrokloridet ved tilsetning av tørr saltsyre i eter og ga 0,1 g. Smeltepunkt 127 °C (under dekomponering).

Eksempel 16

n-(Endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylj-Ni-^-tN-etoksy-iminometvl ) fenyl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (3 ml, 1,9 M) som ble rørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 2-amino-N-etoksyiminometylbenzen (0,41 g, 2,5 mmol) i 25 ml tørr metylenklorid og så 0,8 ml tørr trietylamin. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvorpå en oppløsning av (endo )-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-amin (0,2 g, 1,4 mmol) i 5 ml CHgCl<2> ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved 40°C i 30 timer og vasket med 150 ml mettet natriumdikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; metanol, trietylamin (100:1)). Dette produktet ble oppløst i etanol og presipitert som hydrokloridet ved tilsetning av tørr saltsyre i eter og ga 0,23 g. Smeltepunkt 165 til 178°C (under dekomponering).

Eksempel 17

N - ( 2 - ( N-me t ok sy im i nome tyl ) f enyl )-N1 (endo-8-me tyl -8-azabicyklor3. 2, llokt- 3- yl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (4 ml, 2,6 M) som ble rørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 2-amino-N-metoksyiminometylbenzen (1,4 g, 9,3 mmol) i 90 ml tørr metylenklorid. Etter at 45 ml av løsningen var tilsatt, ble det tilsatt 3 ml tørr trietylamin. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvoretter en oppløsning av (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-amin

(2,8 g, 20 mmol) i 10 ml CHgClg ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 time og vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble ble tørket ved magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; metanol, trietylamin (100:1)). Dette produktet ble oppløst i aceton og presipitert som hydrokloridet ved tilsetning av tørr saltsyre i eter og ga 0,14 g. Smeltepunkt 152 til 153°C.

Eksempel 18

N - ( 2 - ( N-me t ok sy iminometyl ) f enyl ) -N^ (endo-9-metyl -9-aza-bicvklor3. 3. 11non- 3- vl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (4 ml, 2,6 M) som ble omrørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 2-amino-N-metoksyiminometylbenzen (1,4 g, 9,3 mmol) i 90 ml tørr metylenklorid. Etter 45 ml av oppløsningen var tilsatt, ble 3 ml tørr trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvoretter en oppløsning av (endo)-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-3-amin (3,1 g, 20 mmol) i 10 ml CHgCl2 ble tilsatt. Denne blsndingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi 0,4 g av det ønskede produktet som hvite krystaller. Smeltepunkt 150 til 151°C.

Eksempel 19

N-(Endo-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylJ-Ni<->^-U-metyl-1. 3, 4- oksadiazol- 5- yl)- fenyl) urea. HC1

Til en oppløsning av fosgen i toluen (2,4 ml, 1,93 M) som ble omrørt under Ng ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 2-(2-aminofenyl)-5-metyl-l,3,4-oksadiazol (0,71 g, 4,1 mmol) i 50 ml tørr metylenklorid. Etter at oppløsningen var tilsatt, ble 1,3 ml tørr trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter hvoretter en oppløsning av (endo)-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]nonan-3-amin (0,52 g, 3,4 mmol) i 10 ml CH2C12 ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (metanol; trietylamin (100:1)) for å gi 0,54 g av det ønskede produktet som hvite krystaller. Dette produktet ble oppløst i metanol og presipitert som hydroklorid ved tilsetning av tørr saltsyre i eter og ga 0,47 g. Smeltepunkt 156 til 160°C.

Eksempel 20

N-(Endo-9-metyl-9-azabicyklo [3.3.1] non-3-yl)-N<1->(2-(3 cyklopropyl- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 6- metylfenyl) urea

Til en oppløsning av fosgen i toluen (5,2 ml, 1,9 M) som ble omrørt under N2 ved 0°C, ble dråpevis tilsatt en blanding av 5-(2-amino-3-metylfenyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol (1,1 g, 5 mmol) og 1,4 ml tørr trietylamin i 25 ml tørr metylenklorid. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og igjen oppløst i 25 ml tørr metylenklorid og 1,4 ml tørr trietylamin hvorpå en oppløsning av

(endo)-9-metyl-9-azabicyklo [3.3.1] nonan-3-amin (1,1 g, 7 mmol) i 10 ml metylenklorid ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid. Avdamping av oppløsningsmiddelet ga etter støting med aceton 1,5 g av det ønskede produktet. Smeltepunkt 189 til 192°C.

Eksempel 21

N-(2-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4-nitrofenyl^N<1->endo- 9- metyl- 9- azabicyklo f3. 3. 1] non- 3- yl) urea

Til en oppløsning av fosgen i toluen (5,2 ml, 1,94 M) og metylenklorid (25 ml) som ble rørt under N2 ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 5-(2-amino-4-nitrofenyl)-3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol (1,5 g, 16 mmol) i 25 ml tørr metylenklorid. Etter tilsetningen av 10 ml av løsningen ble 1,4 ml trietylamin (10 mmol) tilsatt. Etter tilsetningen var ferdig ble blandingen omrørt ved 0° il time og så ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble så konsentrert under vakuum og igjen oppløst i 25 ml metylenklorid og 1,4 ml trietylamin. Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3-amino-9-metyl-9-azabicyklo [3.3.1] nonan (1,1 g, 7 mmol) i 10 ml metylenklorid og blandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så vasket med mettet natrium-bikabonat, vann, mettet natriumklorid, tørket over magnesium-sulf at og konsentrert under vakuum. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; metylenklorid, metanol, konsentrert ammoniumhydroksyd; 90:10.0,5 (v/v/v/)) for å gi det ønskede produktet som gule krystaller etter finfordeling med etylacetat. Utbyttet 10 mg, smeltepunkt 236 til 237°C.

EKsempel 22

N-(2-(3-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yljfenyl-N^-tendo-9- metyl- 9- azabicvklo f3♦ 3. l] non- 3- vl) urea. oksalat

Til en oppløsning av fosgen i toluen (4,2 ml, 1,9 M) som ble rørt under N2 ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt en blanding av 5-(2-aminofenyl)-3-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol (0,8g, 4 mmol) og 1,1 ml trietylamin i 15 ml tørr metylenklorid. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemepratur i 2 timer. Blandingen ble så konsentrert under vakuum og igjen oppløst i 25 ml tørr metylenklorid og 1,1 ml tørr trietylamin, hvorpå en oppløsning av (endo)-3-amino-9-metyl-9-azabicyklo [3.3.1] nonan (0,6 g, 4 mmol) i 10 ml metylenklorid ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i aceton og behandlet med oksalsyre (0,5 g) i 2 ml aceton for å utfelle det ønskede produkt. Utbytte 1,3 g, smeltepunkt 110 til 113°C.

Eksempel 23

N-(2-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metylfenylJ-N<1->

( endo- 9- metyl- 9- azabicyklor3. 3. llnon- 3- yl) urea

Til en oppløsning av fosgen i toluen (5,2 ml, 1,9 M) som ble rørt under N2 ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt en blanding en blanding av 5-(l-amino-3-metyl-2-fenyl)-3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol (0,9 g, 4 mmol) og 1,4 ml tørr trietylamin i 25 ml tørr metylenklorid. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble så oppløst i 25 ml tørr metylen og 1,4 ml tørr trietylamin hvorpå en oppløsning av (endo)-3-amino-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]nonan (1,0 g, 6,5 mmol) i 10 ml metylenklorid ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid. Fordamping av oppløsnings-middelet ga etter finfordeling med aceton 1,5 g av det ønskede produkt. Smeltepunkt 191 til 192°C.

Eksempel 24

N-(2-Isopropoksyiminometyl)-fenylJ-N<1->(endo-9-metyl-9-azabicyklo f3. 3. l] non- 3- yl ) urea. oksalat

Til en oppløsning av fosgen i toluen (10,5 ml, 1,93 M) og metylenklorid (50 ml) som ble rørt under N2 ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 2-amino-N-isopropoksyiminometylbenzen (1,4 g, 8 mmol) i metylenklorid (50 ml). Etter tilsetning av 25 ml av denne oppløsningen ble 2,8 ml trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 2 timer og konsentrert under vakuum. Blandingen ble så oppløst i 50 ml tørr metylenklorid og 2,8 ml trietylamin hvorpå (endo)-3-amino-9-metyl-9-azabicyklo [3.3.1]nonan (1,5 g, 10 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur ble blandingen vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Etter gnidning med aceton ble 1,8 g hvite krystaller isolert. Noe av dette produktet ble oppløst i aceton og oksalsyre ble tilsatt for å utfelle det ønskede produkt. Smeltepunkt 133 til 134"C.

Eksempel 25

N<1->(2-Isopropoksyiminometyl)-fenylJ-N^-Cendo-S-metyl-S-aza-bicvklo f3. 3. 11 okt- 3- yl) urea. oksalat

Til en oppløsning av fosgen i toluen (10,5 ml, 1,93 M) og metylenklorid (50 ml) som ble omrørt under Ng ved 0"C, ble det dråpevis tilsatt 2-amino-N-isopropoksyiminometylbenzen (1,4 g, 8 mmol) i metylenklorid (50 ml). Etter tilsetning av 25 ml av denne oppløsningen ble 2,8 ml trietylamin tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 2 timer og konsentrert under vakuum. Blandingen ble så oppløst i 50 ml tørr metylenklorid og 2,8 ml trietylamin hvorpå (endo)-3-amino-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan (l,4g, 10 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 5 dager ved romtemperatur ble blandingen vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; metylenklorid, matanol, konsentrert ammonium hydroksid; 80:20:0,5 (v/v/v/)). Dette produktet ble oppløst i aceton og oksalsyre (300 mg) i 5 ml aceton ble tilsatt for å utfelle det ønskede produkt. Utbytte 1,1 g, smeltepunkt 117 til 119°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ureaforbindelser, med formel I: hvor R<1> er en gruppe med formel II eller III hvor n er 2 eller 3 og R<*> er H eller C^_7~alkyl; hvor R<2> er 1,2,4-oksadiazol-5-yl substituert med C^.g-alkyl, cyklopropyl, fenyl eller C-j^-alkoksy; eller hvor R<2> er -C-R<6>=N-0-R<7> hvor R<6> er hydrogen eller metyl og R<7 >er Ci_£-alkyl som kan være substituert med cyklopropyl, hvor R<3> er hydrogen, halogen, nitro eller Cj.^-alkyl, karakterisert ved at den består av å bringe en forbindelse med formel V i reaksjon med en forbindelse med formel VI hvor R<1>, R<2>, R3 er som definert over; R<8> er COQ, hvor Q er en gruppe som kan erstattes med en nukleofil, R<8> og R<9> er sammen =C=0, eller R<8> er hydrogen (når R<9> er hydrogen); og når R<8> er COQ, eller R<8->N-R<9> er N=C=0, J er NH2 eller reaktivt derivat av dette eller når R<8> er hydrogen, J er en gruppe inneholdende en aktivert karbonyl-gruppe i stand til å danne en CO-N-binding med forbindelsen med formel (V).

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-( 2-( 3-cyklopropyl-1, 2 , 4-oksadiazol- 5-yl )fenyl )-N1-(endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-yl]urea, HC1, N-(2-(3-cyklopropyl-l ,2 , 4-oksadiazol-5-yl )fenyl )-N1(endo-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-yl)urea, HC1, eller N-(endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-N<1->(2-(N-cyklo-propylmetoksyiminometyl)fenyl)urea, oksalat, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelsene.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2-( 3-metoksymetyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)fenyl)-N1-(endo-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]non-3-yl )-urea, oksalatsalt, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.