PT99705A - Processo para a preparacao de derivados de alfa-oxoacetamidas por exemplo derivados de alfa-oxoindoleacetamidas - Google Patents

Description

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CAMPO DO INVENTO

Este invento diz respeito a novas a-oxoacetamidas farmaceuticamente activas. Especificamente, os novos compostos triciclicos possuem actividade de receptores serotonérgicos. O invento também diz respeito a composições farmacêuticas que contêm tais compostos e a métodos para a sua utilização e preparação.

FUNDAMENTOS DO INVENTO A serotonina, um neurotransmissor com caracteristicas farmacológicas mistas e complexas, foi primeiramente descoberto em 1948 e, subsequentemente, tem sido objecto de um imenso volume de pesquisa. A serotonina, também referida como 5-hidroxitripta-mina (5-HT), actua não só centralmente mas também perifericamente sobre receptotres de 5-HT discretos. É dogma corrente descreverem-se os receptores de 5-HT dentro de subclassificações principais - 5-HT 5—HT2, 5-HT3 e 5-HT^ - cada uma das quais podendo também ser heterogénea.

As moléculas que interactuam selectivamente com os subtipos de receptores serotonérgicos representam uma família de drogas com uma diversidade de aplicações terapêuticas. Por exemplo, os agonistas dos receptores de 5-H^ são clinicamente indicados para a ansiedade, hipertensão e enxaqueca. Os antagonistas selectivos dos receptores de 5-HT2 são comercializados como ansiolíticos, anti-depressivos, anti-hipertensivos e estimulantes do apetite (ver 5-HT: The Enigma Variations. J. R. Fozard 1987; Trends. Pharmacol. Sei. 8: 501). 4

Os antagonistas de receptores de 5-HT3 são conhecidos devido às suas potentes propriedades anti-eméticas, particularmente contra a emese induzida por quimioterapia e radioterapia do cancro, e devido à sua actividade gastrocinética (ver Drugs Acting on 5-Hydroxytryptamine Receptors: The Lancet. September 23, 1989 e referências aqui citadas e Reynolds R. C., Prokinetic Agents: A Key in the Future of Gastroenterology, Gastroenteroloav Clinics of North America. 1989, 18: 437-457). Em aditamento, os antagonistas de receptores de 5-HT3 estão sob investigação relativamente ao tratamento de doenças do CNS envolvendo disfunções cognitivas, ansiedade, perturbações devidas a dependência e estão sob investigação em doentes com esquizofrenia (ver artigo de The Lancet previamente citado) e podem também ser de valor no controlo da dor, particularmente da enxaqueca (ver Peatfield, R., 1988; Drugs and the Treatment of Migraine; Trends. Pharmaco1. Sei.. 9: 141). 0 conceito de um receptor de T4 é muito nono. Um agonista de um eptor de 5-HT4 é o 5-metoxitriptofano; um exemplo de um antagonista de um receptor de 5-HT4 é a renzaprida. 0 receptor de 5-HT4 estimula a adenilil-ciclase (ver Louis D. Van de Kar, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1991; 31:289-320).

As revelações destes e de outros documentos referidos ao longo deste pedido de patente, por exemplo, na secção de Farmacologia da Descrição Pormenorizada do Invento, são aqui incorporadas por referência.

SUMÁRIO DO INVENTO O primeiro aspecto deste invento diz respeito a compostos de Fórmula (I):

em que: 1 R e seleccionado de entre:

Ca}

X •N.

Cb}

Y X / Υ \ R4 co

X Υ

R5 Cd: nas quais: a linha a tracejado indica uma ligação facultativa;

Xe Y são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halo, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, benziloxi, alquilo inferior, nitro, amino, aminocarbonilo, (alquil inferior) amino, di(alquil inferior)amino e (alcanoil inferior)amino; 4 Z representa -0-, -S- ou -N(R )-; e 4 5 R e R são xndependentemente seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo inferior ou (cicloalquil inferior)alquilo 7 inferior ou representam em conjunto - (CH2) em que n é um inteiro desde 3 até 5; 2 R é seleccionado de entre:

> nas quais: p é 0 ou 1; q é 1, 2 ou 3; e R6 representa alquilo C1_7; e 3 - · R e seleccionado de entre hidrogénio ou alquilo inferior; isômeros indivi- ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, duais ou misturas de isómeros.

Um segundo aspecto deste invento diz respeitoa composições farmacêuticas que contêm um composto de Fórmula I, preferivelmente em mistura com um ou mais excipientes adequados.

Um terceiro aspecto deste invento diz respeito a métodos para o tratamento de doenças que envolvem emese, perturbações gastrointestinais, perturbações do SNC, perturbações cardiovasculares ou dor, por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I a um indivíduo com necessidade dele.

Um quarto aspecto deste invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de Fórmula I e está indicado na "Descrição Pormenorizada do Invento". DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO Definições A menos que estabelecido de outra maneira, os termos seguintes usados na Memória Descritiva e nas Reivindicações têm os significados dados a seguir: "Ingrediente activo" significa uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz, conforme anteriormente definida, de um composto de Fórmula I. "Alquilo" significa um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem desde um até ao número de átomos de carbono designado. Por exemplo alquilo ® alquilo que tem pelo menos um mas não mais do que sete átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, pentilo, n-heptilo e semelhantes. "Animal" inclui humanos, mamíferos não humanos (tais como cães, gatos, coelhos, gado vacum, cavalos, ovelhas, cabras, porcos e cervídeos) e não mamíferos tais como aves e semelhantes. "Carboxi" significa o grupo carboxilo -COOH. "Agentes citotóxicos" incluem agentes anticancerígenos de platina tais como cisplatina (cis-diaminodicloroplatina), bem como drogas anticancerígenas sem platina tais como ciclofosfamida (citoxina), vincristina (leurocristina), procarbazina (N-(l-me-tiletil)-4-[(2-metil-hidrazino)metil]-benzamida), metotrexato, fluorouracil, hidrocloreto de mecloretamina (hidrocloreto de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina), doxorubicina, adriami-cina, dactinomicina (actinomicina-D), citarabina, carmustina, dacarbazina e outras listadas na página 1143 do Journal of Clinicai Oncolocrv. 1989, 7(8), 1143. "Doença" inclui especificamente qualquer condição de ausência de saúde de um animal ou sua parte e pode ser causada pela, ou estar ligada à, terapia médica ou veterinária aplicada a esse animal, i.e., os "efeitos secundários" de tal terapia. Desta maneira, "doença" inclui aqui a emese causada por terapia com agentes que têm efeitos secundários emetogénicos, em particular pela terapia para o cancro, tais como quimioterapia com agentes citotóxicos e radioterapia. "Emese", para os propósitos deste pedido de patente, terá um significado que é mais vasto que a normal definição de dicionário e inclui não apenas o acto de vomitar, mas também náusea e ânsia de vomitar. 10 "Carboxi esterifiçado" significa o grupo éster -COOR, em que R representa alquilo como anteriormente definido. "Halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os halogéneos preferidos são o cloro e o bromo. "Grupo separável" tem o significado convencionalmente associado com a química orgânica sintética, i.e., um átomo ou grupo deslocável sob condições de alquilação e inclui halogéneo, mesiloxi, benzenossulfoniloxi, alcano- ou arenossulfoniloxi, etanossulfoniloxi, tosiloxi e semelhantes. "Alquilo inferior" significa um alquilo de um até seis átomos de carbono, i.e., alquilo C1-6. "Cicloalquilo inferior" significa um grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo e semelhantes. "Alcoxi inferior", "(alquil inferior)amino", "di(alquil inferior)amino", "(alcanoil inferior)amino" e termos semelhantes significam alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, etc. em que o ou cada um dos radicais alquilo ou alcanoílo contêm desde um até seis átomos de carbono. "Facultativo" ou "facultativamente" significa que o acontecimento ou circunstância subsequentemente descritos podem ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o referido acontecimento ou circunstância ocorrem e casos em que não ocorrem. Por exemplo, "ligação facultativa" significa que a ligação pode ou não estar presente e que a descrição inclui ambas as ligações, simples e dupla. 11

"Farmaceuticamente aceitável" significa o que é útil para a preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura e não tóxica e inclui o que é aceitável para utilização veterinária bem como para utilização farmacêutica em seres humanos. > "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que possuem a actividade farmacológica desejada e que não são nem biologicamente nem de outra maneira indesejáveis. Tais sais incluem sais por adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiõnico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxiben-zoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul-fónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-cloro-benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfõnico, ácido p-toluenos-sulfónico, ácido canforossulfónico, ácido 4-metilbiciclooct-2--[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptõnico, 4,4'-me-tileno-bis(ácido 3-hidroxi-2-naftóico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butil terciário-acético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxi-naftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico e semelhantes.

Era aditamento, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados sempre que os substituintes hidroxipresentes são capazes de formarem sais com bases inorgânicas ou orgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, etanolamina, trietanolamina e semelhantes. É facilmente compreendido que se os intermediários para a preparação de compostos de Fórmula I são usados na forma dos seus sais, estes sais usados, para fins de preparação, não têm de ser farmaceuticamente aceitáveis, contanto que o produto final de Fórmula I seja terapeuticamente utilizado na sua forma livre ou na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável. "Quantidade farmaceuticamente eficaz" significa a quantidade que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efectuar esse tratamento, como definido anteriormente, relativamente à doença. "Tratamento" significa qualquer tratamento de uma doença num animal e inclui: (1) a prevenção de a doença ocorrer num animal que tenha predisposição para essa doença mas ainda não experimentou ou revelou sintomas da doença, (2) a inibição da doença, i.e., a paragem do seu desenvolvimento , ou (3) o alívio da doença, i.e., ser causa de regressão da doença.

Os compostos que têm fórmulas moleculares idênticas mas que diferem na natureza ou sequência da ligação dos seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço são designados pelo termo "isómeros”. Os isómeros que diferem na natureza ou sequência da ligação dos seus átomos são designados pelo termo "isómeros constitucionais”. Os isómeros que diferem apenas no arranjo dos seus átomos no espaço são designados pelo termo "estereoisóme-ros”. Os estereoisómeros que não são imagens no espelho um do outro são designados pelo termo "diastereõmeros" e os estereóme-ros que são imagens no espelho um do outro são designados pelo termo "enantiõmeros” ou, por vezes, "isómeros ópticos". Os estereoisómeros que são sobreponíveis às suas imagens no espelho são designados pelo termo "aquiral" e os que não são sobreponíveis âs suas imagens no espelho são designados pelo termo "qui-ral”. Um átomo de carbono ligado a quatro grupos diferentes é designado pelo termo "centro quiral" ou, alternativamente, "carbono assimétrico".

Quando um composto tem um centro quiral, é possível um par de enantiómeros de quiralidade oposta. Um enantiómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro quiral e descrito pelas regra de sequência R e S de Cahn e Prelog (i.e., como isómeros (R) e (S)) ou pela maneira em que a molécula roda o plano da luz polarizada e designada como dextrorrotatória ou levorrotatória (i.e., como isómeros (+) e (-), respectivamente). Um composto pode existir quer como um enantiómero individual quer como uma mistura deles. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiõmeros é designada pelo termo "mistura racémica" ou "racemato" e pode ser descrita como uma sua mistura (RS) ou (±). A menos que indicado de outra maneira, a descrição ou denominação de um composto particular na memória descritiva e reivindicações pretende incluir quer os isómeros individuais quer as suas misturas, racémicas ou outras. As convenções para a nomenclatura estereoquímica, métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisómeros são bem conhecidas na técnica (ver discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 3a edição, March, Jerry, John Wiley and Sons, New York, 1985).

Certos compostos de Fórmula I podem existir como . . 2 estereoisómeros. Por exemplo, o substitumte R aqui descrito pode exibir um centro quiral no carbono de anel que está ligado ao azoto da α-oxoacetamida. Em aditamento, os compostos de Fórmula I podem existir na forma endo ou exo, por exemplo, quando 2 o substituinte R representa l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo.

Quando um composto de Fórmula I exibe um centro quiral, existe um par de enantiómeros. Quando um composto de Fórmula I exibe um centro quiral e pode existir na forma endo ou exo, são possíveis quatro estereoisómeros separados, i.e., dois pares de enantiómeros na forma endo ou exo).

Deve ser entendido que quando há uma referência à Fórmula I ou subfórmulas (f), (g) e (h) neste pedido de patente, uma linha recta delineando a representação da ligação covalente entre o carbono assimétrico e o azoto da amida representa quer a configuração R quer a S ou uma sua mistura, racémica ou outra. Para os propósitos do pedido de patente presente, quando há uma referência a um composto pelo nome ou pela fórmula e não é designado endo ou exo, deve ser entendido que a referência se destina a ambas as formas.

Certos substituintes R descritos neste pedido de patente têm um interesse particular e são, por conseguinte, definidos especificamente. Estes substituintes R que têm um interesse particular são como se segue: 0 que tem a (1) subfórmula (f), em que q é 2 e p é fórmula específica refere-se a l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; que tem a (2) subfórmula (f), em que q é 2 e p é 0 fórmula específica

refere-se a l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; representa g (3) subfórmula (e) em que q é 3, péOeR me.tilo que tem a fórmula específica -CH3 refere-se a endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo; (4) subfórmula (e) em que q é 3, péOeR metilo que tem a fórmula específica representa

refere-se a exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; representa g (5) subfórmula (e) em que q é 2, péOeR metilo que tem a fórmula específica -ch3 H· refere-se a endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; representa (6) subfórmula (e) em que q é 2, pé 0 e R metilo que tem a fórmula específica

H 6 17

refere-se a exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct^3^ilo; (7) subfórmula (g) em que q é 2 e p é 0 que tem a fórmula especifica

) refere-se a endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo; e (8) subfórmula (c) em que q é 2 e- p é 0 que tem a fórmula específica H· jy

refere-se a exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo.

Os compostos de Fórmula I são denominados de acordo com as regras de nomenclatura geralmente aceites estabelecidas por ^ "Chemical Abstracts". Por exemplo, o composto de Fórmula I

2 . 3 em que R respresenta l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo e R representa hidrogénio é designado por: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-α-oxo-benzenoacetamida quando R1 tem a Fórmula (a) e X e Y representam cada um hidrogénio; N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-l-indoleacetamida quando R tem a Fórmula (b) e X e Y representam cada um hidrogénio; N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-α-οχο-1-benz imidazolidinonaaceta- 1 4 mida quando R tem a Fórmula (c) e X, Y e R representam cada um hidrogénio; N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-benzotiofenoacetamida 1 5 quando R tem a Fórmula (d), Z representa -S- e X, Y e R representam cada um hidrogénio; N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-benzofuranoacetamida 1 5 quando R tem a Fórmula (d), Z representa -0- e X, Y e R representam cada um hidrogénio; N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -a-oxo-3-indoleacetamida quando R"^ 5 tem a Fórmula (d), Z representa -NH- e X, Y e R representam cada um hidrogénio; 19 Ν-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-a-oxo-10-pi- rido[l,2-a]indoleacetamida quando R1 tem a Fórmula (d), Z repre-4 4 5 senta -N(R )-, R e R , em conjunto, representam -(CH2)4“ e X e Y representam cada um hidrogénio;

Utilidade

Os compostos de Fórmula I revelam utilidade para o tratamento de uma ampla gama de doenças em animais, particularmente em seres humanos. Exemplos de doenças que podem ser tratadas usando os compostos de Fórmula I incluem emese, perturbações gastrointestinais, perturbações cardiovasculares, dor e perturbações do sistema nervoso central (SNC), particularmente ansiedade.

Os compostos de Fórmula I podem ser úteis na prevenção e no tratamento da emese. As causas de tal emese incluem anestesia cirúrgica, enjoo de movimento (por exemplo, viagem aérea, de automóvel ou barco), "stress" psicológico, gravidez, certos estados de doença, quimioterapia, radioterapia, envenenamento por radiação e substâncias tóxicas. Os estados de doença que são conhecidos por induzirem a emese incluem condições tais como obstrução intestinal, pressão intracraneana elevada, enfarte do miocárdio agudo, dores de cabeça tipo enxaqueca e crises supra--renais. As substâncias tóxicas que induzem a emese incluem toxinas na forma de de metabolitos anormais ou acumulação anormal de substâncias de ocorrência natural associadas com condições como coma hepática, insuficiência renal, cetoacidose diabética, crises de hipertiroidismo, quer hipo- quer hiperparatiroidismo e doença de Addinson. A emese pode também ser causada por toxinas ingeridas, por exemplo enterotoxinas em alimentos contaminados com estafilococos, ou por drogas administradas para fins 20

terapêuticos, por exemplo digitális, emetina, histamina e agentes quimioterapêuticos.

Os compostos de Fórmula I podem ter particular valor no tratamento (especialmente na prevenção) da emese induzida por envenenamento por radiação, tratamento para o cancro com radioterapia ou quimioterapia com agentes citotóxicos ou terapia por drogas em geral, em que o efeito secundário que limita o tratamento é a esmese, por exemplo, anfotericina B no tratamento de pacientes com imunossupressão, zidovidina (AZT) no tratamento de SIDA e interleucina no tratamento do cancro.

Os compostos de Fórmula I possuem actividade procinéti-ca e podem ser úteis no tratamento de doenças gastrointestinais, i.e., doenças do estômago, esófago e ambos os intestinos, delgado e grosso. Exemplos de doenças especificas incluem, mas não se limitam, dispepsia (por exemplo, dispepsia não ulcerosa), estase gástrica, úlcera péptica, esofagite de refluxo, flatulência, gastrite de refluxo da bílis, síndroma da pseudo-obstrução, síndroma do cólon irritável (que pode resultar em prisão de ventre crónica e diarreia), doença diverticular, dismotilidade biliar (que pode resultar na disfunção do esfíncter de Oddi e "lama" ou cristais microscópicos na vesícula biliar), paralisia gástrica (por exemplo, diabética, pós-cirúrgica ou idiopática), síndroma do intestino irritável e esvaziamento gástrico retardado. Os compostos de Fórmula I são também úteis como procinéticos de curto prazo para facilitar a radiologia de diagnóstico e a intubação intestinal. Em aditamento, os compostos são úteis para o tratamento da diarreia, particularmente da diarreia induzida por cólera e sindroma carcinóide.

Os compostos de Fórmula I são activos em modelos de ansiedade, défice cognitivo e privação de drogas e podem ser úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central. As categorias destas doenças incluem perturbações cognitivas, psicoses, de comportamento obsessivo/compulsivo e de ansieda-de/depressão. As perturbações cognitivas incluem défice de atenção ou de memória, estados de demência (que incluem demência senil do tipo de Alzheimer e envelhecimento), deficiência vascular cerebral e doença de ParKinson. As psicoses que podem ser tratadas utilizando os compostos deste invento incluem a para-nóia, esquizofrenia e autismo. Os estados de ansiedade/depressi-vos tratáveis representativos incluem a ansiedade antecipativa (por exemplo, antes da cirurgia, trabalho dental, etc.), depressão, mania, convulsões e ansiedade causada pela privação de substâncias que provocam dependência, tais como nicotina, álcool, narcóticos comuns, cocaína e outras drogas de abuso, e fobias, tal como a agorafobia.

Os compostos de Fórmula I podem ser úteis no tratamento de doenças cardiovasculares. Estas doenças podem incluir arritmias e hipertensão.

Pensa-se que os antagonistas de 5-HT3 impedem certas transmissões nervosas adversas e/ou impedem a vasodilatação e são, por conseguinte, de valor para a redução dos níveis percebidos da dor. Os compostos de Fórmula I podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento da dor, particularmente a associada com dores de cabeça aglomeradas, enxaquecas, nevralgia trigeminal e dor visceral (e.g., a causada por distensão anormal de órgãos viscerais de cavidade).

Um aspecto adicional deste invento é um método para o tratamento de um animal, particularmente um ser humano, que revela uma doença que envolve emese, uma perturbação gastrointestinal, uma perturbação cardiovascular, dor ou uma perturbação do SNC, particularmente ansiedade, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Formula I a um tal animal.

Farmacologia A afinidade de ligação ao receptor de 5-HT3 pode ser determinada pelo Ensaio de Ligação ao córtex Cerebral da Ratazana, um ensaio in vitro preditivo que avalia a afinidade da ligação de um composto em relação ao receptor de 5-HT3· Ver métodos descritos em Kilpatrick, G. J., Jones, B. J. e Tyers, M. B., Nature. 1987; 330: 24-31. 0 ensaio, conforme adaptado para os compostos de teste de Fórmula I, está indicado no Exemplo 6 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I mostram afinidade para o receptor de 5-HT3 neste ensaio. A actividade in vivo de antagonista do receptor de 5-HT3 pode ser determinada medindo a inibição do reflexo de von Bezold-Jarish. em ratazanas anestesiadas, um indicador aceite da actividade de antagonista de 5-HT3· Ver métodos descritos em Butler, A., Hill, J. M., Ireland, S. J., Jordan, C. C., Tylers, Μ. B., Brit. J. Pharmacol.. 1988, 94: 397-412; Cohen, M. L., Bloomquist, W., Gidda, J. S., Lacefield, W., J. Pharmacol. Exn. Ther.. 1989, 248: 197-201; e Fozard, J. R., MDL 72 222: Arch. Pharmacol., 1984, 326: 36-44. Os pormenores do processo, conforme às modificações para a testagem dos compostos de Fórmula I, são indicados no,Exemplo 7 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I inibem o reflexo de von Bezold-Jarish. A actividade anti-emética pode ser determinada medindo a redução da emese induzida por cisplatina em furões, um teste aceite para a determinação da actividade anti-emética in vivo.

Ver métodos descritos em Costall, B., Domeney, A. M., Naylor, R. J., e Tattersall, F. D., Neuronharmacoloav. 1986, 25(8): 959-961; e Miner, W. D., e Sanger, G. J., Brit. J. Pharmacol.. 1986, 88: 497-499. Uma descrição geral é feita no Exemplo 8 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I revelam actividade anti-eméti-ca neste ensaio. A actividade anti-emética pode também ser determinada medindo a redução da emese induzida por cisplatina em cães. Ver métodos descritos por Smith, W. L., Alphin, R. S., Jackson, C. B. e Sancilio, L. F., J. Pharm. Pharmacol.. 1989, 41: 101-105; e Gylys, J. A., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.. 1979, 23(1): 61-68. Uma descrição mais pormenorizada, conforme às modificações para a testagem dos compostos de Fórmula I, é indicada no Exemplo 9 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I revelam actividade anti-emética neste ensaio. A actividade procinética pode ser determinada pela medida da velocidade de esvaziamento gástrico após administração oral de comida de teste a ratazanas. Ver métodos desenvolvidos por Droppleman, D., Gregory, R., e Alphin, R. S., J. Pharmacol. Methods. 1980, 4(3): 227-30. Os processos de Droppleman et al. são métodos aceites para a determinação da actividade procinética in vivo. O ensaio procinético é pormenorizado no Exemplo 10 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I revelam actividade procinética neste ensaio. A actividade ansiolítica é determinada pelo modelo exploratório de dois compartimentos de Crawley e Goodwin reconhecido na técnica conforme descrito em Kilfoil, T., Michel, A., Montgomery, D., e Whiting, R. L., Neuropharmacolloav. 1989, 28(9): 901-905. Em resumo, o método envolve a determinação sobre se um composto reduz a natural ansiedade de ratinhos numa área nova e intensamente iluminada. Uma descrição pormenorizada é feita no Exemplo 11 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I são actividade ansiolítica neste ensaio. A actividade ansiolítica durante o período de privação de drogas de abuso pode ser determinada pelo teste de ansiedade de privação claro/escuro em ratinhos. Ver métodos descritos em Carboni, E., Acquas, E., Leone, P., Perezzani, L., e Di Chiara, G,, Eur. J. Pharmacol,r 1988, 151: 159-160. Este processo utiliza o modelo exploratório descrito anteriormente para o teste para a actividade ansiolítica após administração crónica e subsequente cessação abrupta dos tratamentos com álcool, cocaína ou nicotina. Uma descrição pormenorizada é feita no Exemplo 12 deste pedido de patente. Os compostos da Fórmula I revelam actividade para inverter a ansiedade induzida pela privação de drogas neste teste. A actividade de melhoramento da cognição pode ser determinada pelo teste de melhoramento da habituação/cognição em ratinhos. Ver processos descritos em Barnes, J.M., Costall, B., Kelly, M.E., Naylor, F.J., Onaivi, E.S., Tomkins, D.M. e Tyers, M.B. Br. J. Pharmacol. 1989; 98: 693P. Este processo utiliza o modelo exploratório descrito anteriormente para melhoramentos da capacidade cognitiva enfraquecida de ratinhos envelhecidos. Está explanada uma descrição pormenorizada no Exemplo 14 deste pedido de patente. Os compostos da Fórmula I apresentam uma actividade melhoradora da capacidade cognitiva neste teste.

Administração e Composição Farmacêutica

Em geral, os compostos de Fórmula I serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes via qualquer dos modos habituais e aceitáveis conhecidos na técnica, quer isoladamente quer em combinação com um outro composto de Fórmula I quer com um outro agente terapêutico. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar largamente, dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros factores. As quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de Fórmula I podem variar desde aproximada-mente 1,0 nanograma por quilograma (ng/kg) de peso corporal por dia até 1,0 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a quantidade situar-se-á aproximadamente numa gama desde 10 ng/kg/-dia até 0,1 ng/kg/dia. Por conseguinte, uma quantidade terapeuticamente eficaz para um ser humano de 70 kg pode situar-se numa gama desde 70 ng/dia até 70 mg/dia, preferivelmente desde 700 ng/dia até 7,0 mg/dia.

Um perito vulgar na técnica de tratamento destas doenças será capaz, sem experimentação indevida e confiando no conhecimento pessoal e na revelação deste pedido de patente, de determinar a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I para uma dada doença.

Geralmente, os compostos de Fórmula I serão administrados na forma de composições farmacêuticas quer oralmente, quer sistemicamente (por exemplo, transdermicamente, intranasalmente ou por supositório) quer parentericamente (por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente). As composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sóli-dos, pós, formulações de libertação continuada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis ou qualquer outra composição apropriada e são, em geral, constituídas pelo ingrediente activo em combinação com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, facilitado-res da administração e não afectam adversamente o benefício terapêutico do ingrediente activo. Um tal excipiente pode ser qualquer excipiente sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, gasoso, excipiente esse que está geralmente disponível para um perito na técnica.

Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, nata seca de leite e semelhantes. Os excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser escolhidos de entre água, etanol, glicerol, propilenoglicol e óleos vários que incluem os de petróleo, animal, vegetal os de origem sintética (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc.). Os agentes de suporte líquidos preferidos, particularmente para soluções injectáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.

Podem ser utilizados gases comprimidos para dispersar o ingrediente activo na forma de aerossol. Os gases inertes adequados para este propósito são o azoto, dióxido de carbono, óxido nitroso, etc.. Outros agentes de suporte farmacêuticos adequados e as suas formulações são descritos em A. R. Alfonso 1990; Remington's Pharmaceutical Science, I8â ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Company. A quantidade de um composto de Fórmula I na composição pode variar largamente dependendo do tipo de formulação, dimensão de uma dosagem unitária, espécie de excipientes e outros factores conhecidos pelos peritos na técnica das ciências farmacêuticas. Em geral, a composição final compreenderá desde cerca de 0,000 001 % numa base ponderai até cerca de 10,0 % numa base ponderai de ingrediente activo, sendo o restante de excipiente ou excipientes. Preferivelmente, o nível de ingrediente activo situar-se-á numa gama desde cerca de 0,000 01 % numa base ponderai até cerca de 1,0% numa base ponderai, sendo o restante de excipiente ou excipientes.

Preferivelmente, a composição farmacêutica é administrada numa forma de dosagem unitária isolada para tratamento contínuo ou numa forma de dosagem unitária isolada ad libitum quando é especificamente necessário o alívio dos sintomas.

Modelos de Realização Presentemente Preferidos

Ainda que a definição mais ampla deste invento esteja estabelecida no Sumário do Invento, são preferidos certos modelos de realização. Por exemplo, os compostos preferidos de Fórmula I são aqueles em que R representa hidrogénio e X e Y são indepen-dentemente seleccionados de entre hidrogénio e hidroxi.

De particular interesse são aqueles compostos de 3 2 Fórmula I na qual R representa hidrogénio, R representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo ou l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo e R1 tem a Fórmula (d).

Com mais interesse são aqueles compostos de Fórmula I 3 2 na qual R representa hidrogénio, R representa 1-azabiciclo-, 1 [2.2.2]oct-3-ilo e R tem a fórmula (d), em que X e Y representam 28

hidrogénio, Z representa -N(R4)- e R4 e R5 representam hidrogénio ou metilo ou em conjunto representam “(CII2^n”* 0s comPOstos representativos são feitos por meio dos procedimentos que se seguem, como presentados nos Exemplos 1, 2, 3 e 4 dete pedido de patente. 1 Deve ser tido em conta que estes subgrupos de especial interesse são particularmente úteis nas composições farmacêuticas e nos métodos de tratamento deste invento. > i

Processos para a Preparação de Compostos do Invento

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por meio de uma das sequências de reacção que a seguir se mostram:

Esemema I ►

CIO C'} 29

Escmema II

Esquema III

0

(II)

r2lçr3q

CO

CIVD 13' em que cada um de entre X, Y, Z, R e R tem as suas definições mais gerais estabelecidas no Sumário do Invento, R representa halogéneo, hidroxi ou alcoxi e L representa um grupo separável, aplicando-se o processos particularmente bem aos modelos de realização presentemente preferidos.

Esouema I

Num método preferido de síntese, compostos de Fórmula I são preparados por meio de reacção de um derivado de ácido α-oxoacético de Fórmula II, na qual R representa halogénio, com lima amina substiutída apropriada da fórmula NHR R (ver Esquema I anteriormente apresentado). Os reagentes são agitados num solvente orgânico adequado durante 0,5 a 24 horas sob pressão ambiente e à temperatura de reacção de -50°C a 50°C.

As reacções podem ser levadas a cabo utilizando na forma de base livre ou de sal de ácido da amina substituída. Quando se utiliza a forma sal de ácido a reacçãoa reacção tem de ter lugar na presença de uma base (por exemplo, um hidróxido alcalino ou carbonato alcalino)) de preferência num sistema solvente de duas fases constituído por água e um solvente orgânico adequado. Os solventes orgânicos adequados para as reacções que utilizam quer a forma base livre quer a forma sal de ácido da amina substituída incluem cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo ou éteres. As descrições detalhadas do procedimento anteriormente referido são apresentadas nos Exemplos 1 e 2 deste pedido de patente.

Alternativamente, o Esquema 1 pode ser levado a cabo por meio de reacção de um derivado de ácido α-oxoacético de 7 .

Formula II, na qual R representa hidroxi ou alcoxi, com uma . . . 2 3 7 amina substiutída apropriada da fórmula NHR R . Quando R representa hidroxi as condições de reacção incluem a utilização de um agente de desidratação tal como diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) , 7 ou 1-hidroxibenzotnazole (HBOT). Quando R representa alcoxi a reacção pode ser levada a cabo por meio de aquecimento do a-oxo-acetato de alquilo na presença da amina com ou sem solvente.

Em geral, os materiais de partida utilizados na síntese de compostos de Fórmula I são conhecidos dos peritos normais *7

desta técnica. Por exemplo, o composto de Fórmula II, na qual R 1 representa Cl e R tem a fórmula (d) em que Z representa -NHCH_-

5 J e cada um de R , X e Y representa H, nomeadamente o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo, é preparado por meio de reacção do N-metil-indole com cloreto de α-cloro-a-oxoacetilo (proporção molar de 1:1-1:3) num solvente inerte adequado, de preferência um no qual ambos os reagentes sejam solúveis. A mistura é agitada durante 0,5 a 24 horas sob pressão ambiente e a uma temperatura de reacçõ de -50°C a 50°C, de preferência de 0°C a 25°C. Os solventes adequados incluem éteres, hidrocarbonetos halogenados, tolueno e similares.

Quando a reacção entre o índole e o cloreto de a-cloro--a-oxoacetilo é levada a cabo num olvente éter (por exemplo, éter dietílico), o produto pode ser ser insolúvel e precipitar sob a forma de um sólido cristalino. A recolha deste precipitado num filtro serve para purificar o produto dos materiais de partida que não reagiram ou de qualquer subproduto solúvel formado na reacção. Uma descrição mais detalhada deste procedimento é apresentada na Preparação l deste pedido de patente. 0 cloreto de a-oxo-3-benzotiofenoacetilo pode ser preparado por meio do procedimento anterior mas substituindo N-metil-indole com benzotiofeno. 0 cloreto de a-oxo-3-benzofura- noacetilo pode ser preparado por meio do procedimento anterior mas substituindo N-metil-indole com benzofurano. 0 composto de 7 1 fórmula II na qual R representa Cl e R tem a Fórmula (d) em que 4 4 5 cada um de Xe Y representa Η, Z representa -NR - e R e R representam, em conjunto, -(Cí^)^-, nomeadamente o cloreto de

1.2.3.4- tetra-hidro-a-oxo-10-pirido[l,2-a] indoleacetilo, pode ser preparado por meio do procedimento anterior mas substituindo N-metil-indole com l,2,3,4-tetra-hidropirido[l,2-a]indole. O 1.2.3.4- tetra-hidropirido[l,2-a]indole pode ser preparado via uma reacção de Wittig intramolecular (M. D. Crenshaw e H. Zimmer, J. Heterocvclic Chem.. (1984) 21, 623) . 7

Os compostos de Fórmula II na qual R representa Cl e R tem a Fórmula (b) ou (c) podem ser preparados por meio de reacção de um ΙΗ-indole ou de uma N-alquilbenzimidazolidinona, facultativamente substituídos, respectivamente, com cloreto de α-cloro-a-oxoacetilo na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio. 7

Os compostos de Fórmula II na qual R representa Cl e 1 R tem a Formula (a) em que cada um de Xe Y representa H, nomeadamente cloreto de α-oxo-benzenoacetilo, podem ser preparados a partir do ácido α-oxo-benzenoacético. 7

Os compostos de Fórmula II na qual R representa hidroxi ou alcoxi podem ser preparados a partir do cloreto de α-oxoacetilo correspondente. i

Os compostos de Fórmula I, na qual R tem a Fórmula (b) em que a ligação facultativa está ausente podem ser preparados por redução do correspondente composto em que a ligação facultativa está presente. A redução é levada a cabo sob condições de hidrogenação padrão com um catalisador de hidrogenação adequado e num solvente orgânico polar adequado. As pressões de reacção podem variar desde a pressão atmosférica até aproximadamente 15 megapascal (MPa) e as temperaturas podem variar desde a temperatura ambiente até aproximadamente 100°C. Ainda que possa ser utilizado qualquer catalisador padrão (por exemplo, ródio em alumina, etc.)/ certos catalisadores são preferidos. Os catalisadores preferidos incluem hidróxido de paládio a 10 %, hidróxido de paládio a 20 % em carbono, catalisador de Pearlman (conteúdo de água 50 % - paládio 20 %) e paládio/sulfato de bário. Os solventes adequados incluem etanol, dimetilformamida, ácido acético, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, tolueno e semelhantes.

Dependendo do catalisador, solvente, pressão e temperaturas escolhidas, o processo de redução pode levar desde algumas horas até alguns dias a completar-se. Como exemplo, uma reacção levada a cabo com hidróxido de paládio a 20 % em ácido acético e ácido perclórico a 70 % a 350 KPa e 85 °C leva aproximadamente 24 horas até ocorrer a redução completa.

Esouema II

Alternativamente, os compostos de Fórmula I podem ser preparados por meio de reacção de uma α-cloro-a-oxoacetamida de Fórmula III com benzeno, indole, benzotiofeno, benzofurano ou N-alquilbenzimidazolidinona, facultativamente substituídos. i

Os compostos de Fórmula I na qual R tem a Formula (a) podem ser preparados por meio de reacção de um composto de Fórmula III com benzeno facultativamente substituído na presença de um ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio, trifluoreto de boro, fluoreto de hidrogénio ou ácido fosfórico. 34

Os compostos de Fórmula I na qual R1 tem a Fórmula (b) ou (c) podem ser preparados por meio de reacção de um composto de Fórmula III com ΙΗ-indole ou N-alquilbenzimidazolidinona, facultativamente substituídos, respectivamente, na presença de hidreto de sódio.

Os compostos de Fórmula I na qual R1 tem a Fórmula (d) podem ser preparados por meio de reacção de um composto de Fórmula III com 1H-índole, ou N-alquil-indole, benzotiofeno ou benzofurano facultativamente substituídos, num solvente inerte adequado, de preferência um no qual ambos os reagentes sejam solúveis. Os solvente adequados incluem éteres, hidrocarbonetos halogenados, tolueno e similares.

Os compostos de Fórmula III podem ser preparados por meio de um procedimento como descrito no Esquema I mas substituindo o derivado de ácido α-oxoacético de Fórmula II com cloreto de a-cloro-a-oxoacetilo. 2 3

As aminas substituídas de fórmula NHR R que são

particularmente úteis nas sínteses descritas nos Esquemas I e II 2 são aquelas em que R representa um dos seguintes radicais: l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; endo-l-azabiciclo[3.3.1]non-4-ilo; ou exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo. tal como e R pode representar hidrogénio ou alquilo inferior, metilo.

Esquema III

Alternativamente, os compostos de Fórmula I podem ser preparados por meio de alquilação com um agente de alquilação da 2 2 Fórmula R L, em que R e L têm os significados anteriormente definidos. 0 derivado de ácido α-oxoacético de Fórmula II é convertido na correspondente α-oxoacetamida insubstituída ou N-substituída de Fórmula IV. 0 composto de Fórmula IV é condensado com um agente de alquilação apropriado de modo a formar um composto de Fórmula I (ver Esquema III anteriormente apresentado) .

Passo 1

Os compostos de Fórmula IV podem ser preparados por meio de um procedimento como descrito no Esquema I mas substi- . 2 3 tumdo a amma substituída da fórmula NHR R com uma da formula 3 3 NH2R em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior.

Passo 2

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados pela

reacção, na presença de uma base forte, de composto de Fórmula IV 2 2 com um agente de alquilação de fórmula R L em que R é definido como na sua definição mais geral estabelecida no Sumário do Invento e L é um grupo separável. A reacção é levada a cabo sob condições padrão de alquilação de amidas [Luh, T. e Pung S. H., synth. Commun. (1979), 9, 757] num solvente inerte a uma temperatura de reacção desde 20 °C até 100 °C. As bases apropriadas incluem sódio ou hidreto de sódio e são usualmente empregues em excesso molar. Os solventes adequados incluem N,N-dialquilforma-midas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano.

Alternativamente, a alquilação pode ser conseguida via técnicas com catalisador de transferência de fase (PTC). Estas técnicas compreendem a realização da reacção na presença de catalisador e num sistema solvente de duas fases líquido-líquido [Gadja, T. e Zwierzak, A., Synthesis, Communications (1981), 1005] ou, preferivelmente, num sistema sólido-líquido [Yamawaki, J., Ando, T. e Hanafusa, T., Chem, Lett. (1981), 1143; Koziara, A., Zawaszki, S. e Zwierzak, A., Synthesis (1979) 527, 549].

Um sistema solvente de duas fases líquido-líquido compreende uma fase aquosa que consiste de uma solução concentrada de hidróxido alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio aquoso a 50 %), uma fase não polar que compreende um solvente inerte e um catalisador apropriado. Um sistema sólido-líquido é constituído por um hidróxido alcalino/carbonato alcalino pulverizado suspenso num solvente inerte não polar e catalisador. A reacção é efectuada pela adição lenta, a um sistema PTC que contém um composto de Fórmula IV, de um agente de alqui- 2 lação de fórmula R L até 10 a 50 % em excesso. A mistura de reacção é deixada em refluxo até a reacção se completar. A mistura é em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e o composto de Fórmula I é isolado por métodos convencionais. Os solventes não polares adequados incluem benzeno, tolueno e semelhantes. Os catalisadores adequados incluem hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio, alumina revestida com fluoreto de potássio e cloreto de tricaprililmetilamónio.

Uma variação do Esquema III consiste na introdução do substituinte R3 por meio de métodos descritos no Esquema III, Passo 2, quer antes quer depois da introdução do substituinte R . 3

Isto é, a alquilação do compostode Fórmula IV ou I, em que R representa hidrogénio, com um agente de alquilação da fórmula R L, em que R representa alquilo inferior e L é como anterior- mente definido, de modo a formar um composto de Fórmula IV ou I, . 3 respectivamente, em que R representa alquilo inferior. 2

Os agentes de alquilação de formula R L que são parti-cularmente úteis neste passo são aqueles em que R representa um dos seguintes radicais: 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo; endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo; ou exo-l-azabiciclo[3.3.1]non-4-ilo.

Processos Adicionais os substituintes X pela redução de um e/ou Y representam

Os compostos de Fórmula I em que e/ou Y representam NH2 podem ser preparados substituinte nitro correspondente; em que X alcoxi ou dialquilamino, pela substituição dé um substituinte nitro ou halo correspondente; ou em que X e/ou Y representam hidroxi, pela desalquilação de um substituinte alcoxi correspondente ou redução de um substituinte benzilo. Além disso, os compostos de Fórmula I em que Y representa Cl, Br, I ou N02 podem ser preparados pela introdução destes substituintes no anel activado por um substituinte X tal como NH2' NR, OH ou alcoxi; ou em que X e/ou Y representa um substituinte acetamido, pela acilação de um substituinte amino correspondente. Todos os processos adicionais anteriormente descritos podem ser realizados por meio de métodos bem conhecidos para um perito normal nesta técnica de síntese orgânica. Descrições pormenorizadas da preparação de compostos de Fórmula I, em que X representa hidroxi, é indicada nos Exemplos 3 e 4 deste pedido de patente.

Os compostos de Fórmula I em que p é 1 (compostos de o Fórmula I em que a porção amina cíclica de R está na forma de N-óxido) podem ser preparados por oxidação do correspondente composto de Fórmula I em que p é 0, preferivelmente na forma de base livre. A oxidação é levada a cabo a uma temperatura de reacção de aproximadamente 0 °C com um agente de oxidação apropriado e num solvente orgânico inerte. Os agentes de oxidação adequados incluem ácido trifluoroacético, ácido permaleico, ácido perbenzóico, ácido peracético e ácido m-cloroperoxibenzóico. Os solventes adequados incluem hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano. Alternativamente, os compostos de Fórmula I em que p é 1 podem ser preparados utilizando os derivados N-óxido dos materiais de partida ou intermediários.

Os compostos de Fórmula I em que p é 0 (compostos de 2 Fórmula I em que a porção amina cíclica de R não esta na forma de N-óxido) podem ser preparados por redução do correspondente composto de Fórmula I em que p é 0. A redução é levada a cabo 39

sob condições padrão com um agente de redução apropriado num solvente adequado. A mistura é ocasionalmente agitada enquanto a temperatura de reacção é gradualmente aumentada ao longo de um intervalo desde 0 °C até 80 °C. Os agentes de redução apropriados incluem enxofre, dióxido de enxofre, triarilfosfinas (por exemplo, trifenilfosfina), boranatos de alquilo (por exemplo, boranato de lítio, de sódio, etc.), tricloreto e tribrometo fosforoso. os solventes adequados incluem acetonitrilo, etanol ou dioxano aquoso.

Como se tornará evidente para um perito normal nesta técnica, os compostos de Fórmula I podem ser preparados na forma de isómeros ópticos individuais ou como suas misturas, racémicas ou outras, dependendo dos reagentes empregados na sua preparação. Por exemplo, os enantiómeros individuais de um composto de Fórmula I podem ser preparados pela reacção da mistura racémica com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos diastereoméricos. Os diastereómeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando partido das suas dissemelhanças. Por exemplo, os diastereómeros podem ser separados por cromatografia ou, preferivelmente, por técnicas de separação/resolução baseadas nas diferenças de solubilidade. 0 enantiómero opticamente puro é em seguida recuperado, conjuntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização.

Ainda que a resolução de enanteómeros possa ser levada a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de compostos de Fórmula I, são preferidos os complexos dissociáveis, por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos. Estes sais diastereoméricos cristalinos podem ser preparados utilizando um ácido opticamente activo como agente de resolução. Os ácidos de 40 resolução adequados incluem ácido tartárico, ácido o-nitrotartra-nílico, ácido mandélico, ácido málico, os ácidos 2-arilpropióni-cos em geral e o ácido canforossulfónico.

Os enantiõmeros individuais dos compostos de Fórmula I podem também ser separados por métodos como cristalização directa ou selectiva, ou por qualquer outro método conhecido de um perito normal nesta técnica. Uma descrição mais pormenorizada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos de Fórmula I pode ser encontrada em Jean Jacques, André Collet, SamUel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. (1981). Alternativamente, os isómeros individuais dos compostos de Fórmula I podem ser preparados utilizando materiais de partida ou intermediários opticamente activos.

Como se tornará evidente para um perito normal nesta técnica, os compostos de Fórmula I podem ser preparados na forma de diastereõmeros individuais. Por exemplo, para um composto de Fórmula I que pode existir quer como forma endo quer como exo, 2 . . por exemplo, quando R representa l-azabiciclo[3.3.1]non-4-ilo, e em que o substituinte R apresenta um centro quiral no carbono de anel que está ligado ao azoto da α-oxoacetamida, são possíveis dois pares enantioméricos separados, i.e., racematos (RS)-endo e racematos (RS)-exo. Os enantiómeros de cada par, relativamente aos dos outros pares, são diastereõmeros, i.e., estereoisómeros não sobreponíveis.

Uma vez os diastereõmeros separados nos pares enantioméricos, os enantiómeros puros podem ser resolvidos por qualquer das técnicas anteriormente descritas. Alternativamente, os isómeros individuais dos compostos de Fórmula I podem ser preparados utilizando formas estereoisoméricas dos materiais de partida. 41

Os compostos de Fórmula I podem ser convertidos nos correspondentes sais por adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Em aditamento, os compostos de Fórmula I podem ser preparados com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Os ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos adequados para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I estão indicados na secção de definições deste pedido de patente.

Os compostos de Fórmula I na forma de sais por adição de ácido podem ser convertidos nas correspondentes bases livres por tratamento com uma base adequada, tal como solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio ou semelhante. Os compostos de Fórmula I em que os substituintes hidroxi de X e/ou Y formam sais podem ser convertidos na correspondente base livre por tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídrico.

Dos processos para a síntese de compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente, são preferidos certos métodos.

Presentementemente, o modo de síntese preferido é o procedimento . . 7 no qual o derivado ácido α-oxoacético de Fórmula II, em que R é halogénio, é feito reagir com uma amina da fórmula NHR R . Um método menos preferido é levado a cabo por meio de um procedimento como anteriormente descrito mas substituindo o haleto de α-oxoacetilo com um ácido ou éster α-oxoacético. Embora os compostos de Fórmula I possam também ser sintetizados por meio dos processos de alquilação descritos no Esquema III, estes procedimentos podem requerer condições de reacção mais severas e são habitualmente restrictos à alquilação de amidas insubstituí-das com agentes de alquilação primários, por exemplo, CH3L.

Em resumo, os processos para a preparação de compostos de Fórmula I são: 42 42

(1) a reacção de um derivado de - ãcido a-oxoacético facultativamente substituído, de preferência halogeneto de α-oxoacetilo, de Fórmula (II) com uma amina substituída apropria- 2 3 da da Formula NHR R de modo a formar um composto de Fórmula (I); (2) a reacção de uma α-cloro-a-oxoacetamida de Fórmula (III) com benzeno, índole, benzimidazolidinona, benzotiofeno ou benzofurano, para formar um composto de Fórmula (I); (3) a alquilação de um composto de Fórmula (IV), em 3 , 3 que R e hidrogénio, com um agente de alquilação da fórmula R L, 3 em que R representa alquilo. inferior, para formar um composto de 3 Fórmula (IV) em que R representa alquilo inferior; (4) a reacção de um composto de Fórmula (IV), com um 3 agente de alquilação de fórmula R L, para formar um composto de Fórmula (I); (5) a alquilação de um composto de Fórmula (I), em que 3 . 3 R é hidrogénio, com um agente de alquilação da fórmula R L, em 3 que R representa alquilo inferior, para formar um composto de 3 Fórmula (I) em que R representa alquilo inferior; (6) a hidrogenação de um composto de Fórmula (I) , na 1 . qual R apresenta a Formula (b) em que a ligação facultativa se encontra presente, para formar o composto correspondente em que a ligação facultativa se encontra ausente; (7) a reacção com ou a permuta de substituintes presentes num composto de Fórmula (I) para formar um composto substituído adicional de Fórmula (I) ; (8) a conversão de um sal de um composto de Fórmula (I) no correspondente composto livre farmaceuticamente aceitável ou num seu outro sal; (9) a conversão da forma livre de um composto de Fórmula (I) no correspondente sal farmaceuticamente aceitável; (10) a oxidação de um composto de Fórmula (I) em que p é 0 até ao correspondente N-óxido em que p é 1; (11) a redução do N-óxido de um composto de Fórmula (I) em que p é 1 até ao correspondente composto de Fórmula (I) em que p é 0; (12) a separação de uma mistura de isómeros de um composto de Fórmula (I) até se obter um isómero individual; ou (13) a condução de qualquer dos passos (1) até (12) com intermediários opticamente activos.

Em qualquer dos processos anteriores, uma referência às Fórmulas I, II, III ou IV, refere-se às Fórmulas em que X, Y, Z, 1 2 3 4 5 6 7 R,R,R,R,R,R,R,n, peq são definidos como nas suas definições mais gerais estabelecidas no Sumário do Invento, aplicando-se os processos particularmente bem aos modelos de realização presentemente preferidas. PREPARAÇÃO 1

Cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo o que se segue diz respeito à preparação de um composto de Fórmula II, na qual: R1 tem a Fórmula (d); X e Y representam hidrogénio; Z representa -N(CH_)-; e 5 ^ R representa hidrogénio. 1-Metilindole (6,8 g; 52,5 mmol) foi dissolvido em 100 ml de éter. A solução foi agitada sob uma atmosfera de azoto, enquanto era adicionado cloreto de a-oxo-a-cloroacetilo (7,6 g; 60,3 mmol) em partes aliquotas de aproximadamente 0,5 ml através de uma seringa. A mistura reaccional foi agitada durante um período de tempo adicional de 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida arrefecida num banho de gelo. o produto foi recolhido sob a forma de um precipitado num funil de aglomerado e seco de modo a obterem-se 10,8 g (48,7 mmol) de cloreto de l-metil-a-oxo--3-indoleacetilo, p.f. 122-133°C.

Procedendo como na Preparação 1 mas substituindo 1-metilindole com indole, foi preparado o cloreto de α-οχο-3-in-doleacetilo, p.f. 133-134°C. EXEMPLO 1 (S)-N-(Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto A) 0 que se segue diz respeito à preparação de um composto de Fórmula I, na qual: R1 tem a Fórmula (d); 3 R representa hidrogénio; X e Y representam hidrogénio; Z representa -N(CH.)-; e 2 J . , R representa (S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo 0 sal di-hidrocloreto de (S)-3-amino-l-azabiciclo-[2.2.2]octano (7,5 g; 37,5 mmol) e hidróxido de sódio (2,0 g; 50,0 mmol) foram dissolvidos em 50 ml de água. A solução foi arrefecida num banho de gelo e foram adicionados 100 ml de cloreto de metileno. A mistura foi agitada enquanto era adicionado, gota a gota, aproximadamente um terço de uma solução contendo cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo (10,8 g; 48,7 mmol), após o que foi misturado com ela uma quantidade adicional de hidróxido de sódio (3,0 g; 75,0 mmol) em 20,0 ml de água. 0 cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilorestante foi em seguida adicionado e a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos. A camada aquosa foi em seguida separada da fase orgânica e enxaguada com cloreto de metileno. A fase orgânica combinada foi seca sobre carbonato de potássio. A filtração e evaporação do solvente resultou em 5,1 g de produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia (gel de sílica 60; MeOH a 7% em CH^Cl^ contendo aproximadamente 0,5% de NH^OH) de modo a obterem-se 3,6 g (11,5 mmol) de 46 (S)-N-(azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto A), p.f. 186-187°C, [a]Q -41° (CHCl3).

Cloreto de hidrogénio (aproximadamente 850 mg) em 8,5 ml de etanol foi adicionado a 80 ml de etanol quente contendo (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -l-metil-a-oxo-3-indoleacetam-ida (3,6 g; 11,5 mmol), de modo a obterem-se 3,2 g (9,2 mmol) de hidrocloreto da (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-metil-a--oxo-3-mdoleacetamida (Composto A*HC1), p.f. 307-308°C, [a]D -16° (H20).

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o (S)—3— -amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano com o (R)-3-amino-l-azabiciclo- [2.2.2] octano, foram preparados o (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct- -3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto B), p.f. 187-0 s -189°C, -41° (CHCl^), e o hidrocloreto da (R)-3-(1-azabi- ciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto B-HC1), p.f. 307-308°C, [a]D25 +18° (H20).

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de 5-cloro-a-oxo--3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto da (S)-N-(l-azabiciclo [2 . 2.2]oct-3-il)-5-cloro-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto 25 C-HC1), p.f. 309-310°C, [a]Q -8,6° (H20).

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o (S)-3--amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano com o (R)-3-amino-l-azabiciclo- [2.2.2] octano e o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de 5-cloro-a-oxo-3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto da (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-cloro-a-oxo-3- 25 -indoleacetamida (Composto D*HC1), p.f. 310°C, [a]D +8,0° (H20).

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de l-metil-5-bro-mo-a-oxo-3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto da (S)-N--(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-5-bromo-a:-oxo-3-indo-leacetamida (Composto E*HC1), p.f. 239-242°C, -5,4° (H^O).

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o (S)-3--amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano com o (RS)-3-amino-l-azabiciclo-[2.2.2]octano e o cloreto de l-metil-a-oxo~3-indoleacetilo com o cloreto de l-metil-5-benziloxi-a-oxo-3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto da (RS)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-me-til-5-benziloxi-a-oxo-3-indoleacetamida.

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o cloreto de l-metil-Q!-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de l-metil-4-meto-xi-a-oxo-3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto da (S)-N- -(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-4-metoxi-a-oxo-3-indo- . 25 leacetamida (Composto F‘HC1), p.f. 263-265°C, [α]β -19,9° (H2°).

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de l-metil-5-meto-xi-a-oxo-3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto da (S)-N--(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-5-metoxi-a-oxo-3-indo-leacetamida (Composto G*HC1), p.f. 246-2490C, [a]Q^^ -34,9° (h2°). maleato o

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o (S)-3--amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano com o (RS)-3-amino-l-azabiciclo-[2.2.2]octano e o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de i-metil-5-metoxi-a-oxo-3-indoleacetilo, e com o brometo de 5-ciano-a-oxo-3-indoleacetilo; respectivamente, foram preparados o maleato da 48

(RS) -N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -l-metil-5-metoxi-a-oxo-3-in-doleacetamida (Composto H*maleato), p.f. 96-97°C, e o hidroclore-to da (RS)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -5-ciano-a-oxo-3-indo-leacetamida (Composto J-HCl), p.f. 232-235°C.

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de 1,7-dimetil-a--oxo-3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto da (S)-N-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,7-dimetil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto K*HC1), p.f. 275-276°C, [a]Q25 -13,3° (H20).

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de 1,2-dimetil-a--oxo-3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto da (S)-N-(l- -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1,2-dimetil-Q!“OXo-3“indoleacetamida 25 (Composto L*HC1) , p.f. 292-295°C, [<*]D -21,9° (H20) .

Procedendo como no Exemplo 1 mas substituindo o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo com o cloreto de a-oxo-3-indole-acetilo, com o brometo de l-metil-7-fluoro-a-oxo-3-indoleacetilo, com o cloreto de 5-metoxi-a-oxo-3-indoleacetilo, com o cloreto de 6-metoxi“a-oxO“3-indoleacetilo, com o cloreto de l-metil-5-meto-xi-a-oxo-3-indoleacetilof com o cloreto de 1-ciclopropilraetil-a--oxo-3-indoleacetilo, respectivamente, foram preparados:

Hidrocloreto da (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-α-οχο-3-in-doleacetamida (Composto N*HC1), p.f. 272-275°C, [a]D25 -16,6° (H2°)'

Hidrocloreto da (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-7--fluoro-Q!-oxo-3-indoleacetamida (Composto 0*HC1) , p.f. 280-285°C, [a]D25 -9,4° (H20); 49

Hidrocloreto da (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metoxi-a- 25 -oxo-3-indoleacetamida (Composto P*HCl), p.f. >185°C, [α]β -13,1° (H20);

Hidrocloreto da (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-metoxi-a- . 25 -oxo-3-indoleacetamida (Composto Q*HCl), p.f. 302-304°C, [a]^ -13,7 0 (H20);

Hidrocloreto da (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-5-me-toxi-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto G*HC1), p.f. 246-249°C; e

Hidrocloreto da (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-ciclopro-pilmetil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto R*HCl), p.f. 193--197°C, [a]D25 -20,9o (H20); e os hidrocloretos dos isómeros (R) correspondentes com as constantes físicas: p.f. 272-275°C, [a]D +17,6° (H20) (Composto S.HC1); 2 5 p.f. 278-280 °C, [a]D +9,7° (H20) (Composto T.HCl); p.f. >185°C, [α]β25 +12,7° (H20) (Composto U.HCl); p.f. 303-304°C, [a]D25 +13,8° (HgO) (Composto V.HC1); p.f. 244-245°C, [a]D25 +12,5° (H20) (Composto W.HC1); 95 p.f. 1938—197°C, [a]p ' +21,0° (H20) (Composto X.HCl); respectivamente.

Foi também preparado o hidrocloretò da (R)-N-(l-azabi-ciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-fluoro-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto 25 T-HC1), p.f. 268-269°C, [a]Q -8,6° (H20)

Procedendo como no Exemplo 1 podem ser preparados os compostos que se seguem: N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-α-oxo-benzenoacetamida; N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-α-oxo-benzenoacetamida; endo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-a-oxo-benzenoaceta-mida; exo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-a-oxo-benzenoacetami-da; endo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-a-oxo-benzenoaceta-mida; exo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-a-oxo-benzenoacetami-da; endo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-a-oxo-benzenoacetamida; exo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-a-oxo-benzenoacetamida; N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -a-oxo-l-indoleacetamida; N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il) -a-oxo-l-indoleacetamida; endo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-a-oxo-l-indoleaceta-mida; 51

exo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-α-dxo-l-indoleaceta-mida; endo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-a-oxo-l-indoleaceta-mida (Composto M), p.f. 326-328eC; exo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-a-oxo-l-indoleaceta-mida; endo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-a-oxo-l-indoleacetamida; exo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-a-oxo-l-indoleacetamida; N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-l-benzimidazolidinonaaceta-mida; N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-a-oxo-l-benzimidazolidinonaaceta- mida; endo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]ηοη-3-il)-a-oxo-l-benzimidazo-lidinonaacetamida; exo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-α-οχο-1-benzimidazo-lidinonaacetamida; endo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-a-oxo-l-benzimidazo-lidinonaacetamida; exo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-a-oxo-l-benzimidazo-lidinonaacetamida; endo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-a-oxo-l-benzimidazolidinona-acetamida; exo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-α-oxo-l-benzimidazolidinona-acetamida; N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-benzotiofenoacetamida; N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-a-oxo-3-benzotiofenoacetamida; endo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-a-oxo-3-benzotiofe-noacetamida; exo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-a-oxo-3-benzotiofenoacetamida ; endo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-a-oxo-3-benzotiofe-noacetamida; exo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-a-oxo-3-benzotiofenoacetamida ; endo-N-(1-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-a-oxo-3-benzotiofenoacetamida; exo-N-(1-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-a-oxo-3-benzotiofenoacetamida; N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-benzofuranoacetamida; N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-a-oxo-3-benzofuranoacetamida; endo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-a-oxo-3-benzofuranoacetamida ; exo-N- (9-metil-9-azabiciclo[3.3. l]non-3-il) -a-oxoí-3-benzofurano-acetamida; endo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-a-oxo-3-benzofurano-acetamida; exo-N-(8-roetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-a-oxo-3-benzofurano-acetamida; endo-N- (l-azabiciclo [3.3.1] ηοη-4-il) -a-oxo-3-benzofuranoacetami-da; exo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-a-oxo-3-benzofuranoacetamida; endo-N- (9-metil-9-azabiciclo[3.3. l]non-3-il) -a-oxo-3-indoleaceta-mida; exo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-a-oxo-3-indoleaceta-mida; exo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-a-oxo-3-indoleaceta-mida; exo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il) -a-oxo-3-indoleacetamida; N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-a-oxo-10-pi-rido[1,2-a]indoleacetamida; N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-a-oxo-10-pi-rido[1,2-a]indoleacetamida; endo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro--a-oxo-10-pirido[1,2-a]indoleacetamida; 54 exo-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]ηοη-3-il)-1,2,3> 4-tetra-hidro--a-oxo-10-pirido[l,2-a]indoleacetamida; endo-N-(S-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro--a-oxo-10-pirido[l,2-a]indoleacetamida; exo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro--a-oxo-10-pirido[l,2-a]indoleacetamida; endo-N-(l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-a-oxo--10-pirido[l,2-a]indoleacetamida; exo-N-(1-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-a-oxo-lo--pirido[l,2-a]indoleacetamida; EXEMPLO 2 endo-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-ind-oleacetamida

0 que se segue diz respeito à preparação de um composto de Formula I, na qual: X e Y representam hidrogénio; 1 R tem a Fórmula (d);

Z representa -N(CH )-; e 2 J

J R representa endo-8-metil-8-azabiciclo[2.2.2]oct--3-ilo. O cloreto de l-metil-a-oxo-3-indoleacetilo (1,0 g; 4,8 mmol) em 40 ml de cloreto de metileno contendo endo-3-amino--8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (675 mg; 4,8 mmol). A mistura 55

reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante 16 horas e â temperatura de refluxo durante um período de tempo adicional de 4 horas. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida misturada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, seca sobre carbonato de potássio, filtrada e concentrada. O produto resultante foi dissolvido em 5 a 10 ml de etanol quente e acidificado com cloreto de hidrogénio (200 mg) em 2 ml de etanol. A solução foi arrefecida e o produto cristalizado de modo a obterem-se 1,38 g (3,8 mmol) de hidrocloreto da endo-N--(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-ind-oleacetamida (Composto Z*HC1), p.f. 308-310°C.

Procedendo como no Exemplo 2 mas substituindo o endo--3-amino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano com o (RS)-3-amino-l--azabiciclo[2.2.2]octano, foram preparados a (RS)-N-(1-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto AA), p.f. 235-237 0C, o hidrocloreto de (RS)-N-(1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto AA*HC1), p.f. 295-298°C, e o maleato da (R)-3-(1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto AA·maleato), p.f. 175-178°C.

Procedendo como no Exemplo 2 mas substituindo o endo-3--amino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano com o (RS)-3-amino-l--azabiciclo[2.2.2]octano e o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indole-acetilo com cloreto de a-oxo-3-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto de (RS)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-α-οχο-3-in-doleacetamida (Composto BB-HC1), p.f. 175-177°C.

Procedendo como no Exemplo 2 mas substituindo o endo-3--amino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano com o (RS)-3-metilamino--l-azabiciclo[2.2.2]octano, foi preparado o hidrocloreto de (RS)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -N-metil-l-metil-a-oxo-3-ind-oleacetamida (Composto CC*HC1), p.f. 192-195°C.

Procedendo como no Exemplo 2 mas substituindo o endo-3--amino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano com o 4-amino-l-azabici-clo[2.2.2]octano, foi preparado o hidrocloreto de N-(1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto DD-HC1), p.f. 319-320°C.

Procedendo como no Exemplo 2 mas substituindo o endo-3--amino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano com o (RS)-endo-4-amino--l-azabiciclo[3.3.l]nonano e o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indole-acetilo com o cloreto de l-metil-5-metoxi-a-oxo-3-indoleacetilo, e com o brometo de 5-metoxi-a-oxo-3-indoleacetilo, foram preparados o hidrocloreto da (RS)-endo-N-(1-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)--l-metil-5-metoxi-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto EE*HC1), p.f. 298-300°C/ e o hidrocloreto da (RS)-endo-N-(1-azabiciclo[3.3.1]-ηοη-4-il)-5-metoxi-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto JJ*HC1).

Procedendo como no Exemplo 2 mas substituindo o endo-3--amino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano com o (RS)-3-amino-l--azabiciclo[2.2.2]octano e o cloreto de l-metil-a-oxo-3-indole-acetilo com cloreto de l-metil-S-ciano-a-oxo-S-indoleacetilo, foi preparado o hidrocloreto de (RS)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--l-metil-5-ciano-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto FF·HC1), p.f. 232—235°C. EXEMPLO 3 (RS)-N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-hidroxi-a-oxo-3-indoleace-tamida O que se segue diz respeito à preparação de um composto de Fórmula I, na qual; X representa hidroxi na posição 5; Y representa hidrogénio; 1 R tem a Formula (d); Z representa -NH-; e R representa (RS)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo. A (RS)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-benziloxi-a- -oxo-3-indoleacetamida (500 mg; 1,27 mmol) em 50 ml de metanol foi hidrogenada sobre paládio a 10% sobre carbono (100 mg) durante 16 horas sob atmosfera de hidrogénio a 50 psi. 0 catalisador foi removido por meio de filtração e o filtrado foi acidificado com cloreto de hidrogénio a 10% em etanol. A solução é concentrada e o produto recristalizado a partir de etanol de modo a obterem-se 163 mg (0,45 mmol) de (RS)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)-5-hidroxi-a-oxo-3-indoleacetamida (Composto GG*HC1), p.f. 291-292 °C. EXEMPLO 4 (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-5-hidroxi-a:-oxo-3-in-doleacetamida O que se segue diz respeito à preparação de um composto de Fórmula I, na qual: X representa hidroxi na posição 5; Y representa hidrogénio; 1 R tem a Formula (d); Z representa -N(CH )-; e 2 J . . R representa (S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo. O cloreto de (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-me- til-5-metoxi-a-oxo-3-indoleacetamida (750 ml; 2,2 mmol) em 30 ml de cloreto de metileno foi agitado e arrefecido até -70°C. Uma solução 1M de tribrometo de boro em cloreto de metileno (8,0 ml; 8,0 mmol) foi adicionada através de uma seringa. A solução foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e em seguida agitada continuamente durante 4 dias. A mistura reaccional foi em seguida agitada durante 1 hora com água arrefecida com gelo contendo um excesso de carbonato de potássio. As camadas foram separadas e o produto fenólico foi extraído a partir da camada de cloreto de metileno dentro de hidróxido de sódio aquoso a 5%. A camada aquosa foi agitada e foi adicionado bicarbonato de sódio até ficar saturada. 0 produto que precipitou foi extraído dentro decloreto de metileno. A solução de cloreto de metileno foi seca sobre carbonato de potássio, filtrada e concentrada de modo a deixar 500 ml (1,5 mmol) de cloreto de (S)-N-(1-azabiciclo- [2.2.2]oct-3-il)-l-metil-5-hidroxi-a-oxo-3-indoleacetamida 25 (Composto HH·Cl), p.f. 282-284eC, [a]D -7,8° (H20). contêm: EXEMPLO 5

FORMULAÇÃO ORAL

Uma solução representativa para

Um composto de Fórmula I Mono-hidrato de ácido cítrico Hidróxido de sódio Aromatizante Água

FORMULAÇÃO INTRAVENOSA

Uma formulação representativa intravenosa contém:

Um composto de Fórmula I Mono-hidrato de dextrose

Mono-hidrato de ácido cítrico Hidróxido de sódio Água para injecção O composto A é, de preferência preparação destas formulações. administração oral 1-10 βg 105 mg 18 mg q. s. até 100 ml para administraçao 10-100 mg q.s. para a tornar isotónica 1,05 mg 0,18 mg para 1,0 ml utilizado para a EXEMPLO 6 ENSAIO DE RASTREIO DO RECEPTOR DE 5-HT3 O que se segue descreve um ensaio in vitro para a determinação da afinidade de ligação ao receptor de 5-HT3 dos compostos de Fórmula I. O método é essencialmente o descrito por Kilpatrick et al.# previamente citado, que mede a afinidade para os receptores de 5-HT_ do córtex cerebral da ratazana radiomarca-

3 J do com [ H]quipazma.

As membranas são preparadas a partir dos córtexes cerebrais de cérebros de ratazanas homogeneizados em tampão Tris 50 mM (pH = 7,4 a 4 °C) utilizando um cortador de tecido Polytron PIO (posição 10, roturas a 2 x 10 s). O homogenato é centrifuga-do a 48 000 x durante 12 minutos e o pelete obtido é lavado, por ressuspensão e centrifugação, por três vezes em tampão homogeneizado. Os peletes de tecido são ressuspensos no tampão de ensaio e são guardados sob azoto líquido até serem nescessá-rios.

Os ensaios de ligação são conduzidos usando um tampão de ensaio Tris-Krebs com a seguinte composição (mM): NaCl, 154; KC1, 5,4; KH2P04, 1,2; CaCl2*2H20, 2,5; MgCl2, 1,0; glicose, 11; Tris, 10. Os ensaios são conduzidos a 25 °C a pH = 7,4 num volume final de 0,25 mL. Ê utilizado zacopride (1,0 mM) para definir a ligação não específica (NSB). Os receptores de 5-*HT3 presentes nas membranas corticais da ratazana são marcados 3 utilizando [ HJquipazma 0,3 - 0,7 nM (actividade específica de 50-66 Ci/mmol; New England Nuclear) na presença de paroxetina 0,1 mM para evitar a ligação de [ H]quipazina aos locais de captação de 5-HT. As membranas do córtex da ratazana são 61 incubadas com [ Hjquipazina na presença de 10 concentrações diferentes do composto de teste veriando desde lxio-12 a^e 1x10-4 molar. As incubações são conduzidas durante 45 minutos 25 °C e são terminadas por filtração em vácuo sobre filtros de fibra de vidro Whatman GF/B utilizando um colhedor de células Brandel 48.

Depois da filtração, os filtros são lavados durante 8 segundos com NaCl 0,1 M. Os filtros são pré-tratados com polietilenoimina a 0,3% 18 horas antes da utilização de maneira a reduzir a ligação ao filtro do radioligando. A radioactividade retida nos filtros é determinada por contagem de cintilação liquida. A concentração de composto de teste que produz inibição de 50% de ligação do radioligando é determinada por um processo de ajustamento de curva iterativo. As afinidades são expressas como logaritmo negativo do valor CI^-q (pCI^^). Os compostos de Fórmula I exibem afinidade de ligação ao receptor de 5-HT3, i.e., valores pic5Q maiores do que 6. Especificammente, os compostos A, B, J, Z, BB(R), BB(S), DD, e GG têm os valores de 7,78, 9,82, 6,1, 7,20, 9,13, 7,1, 8,06 e 7,50, respectivamente. EXEMPLO 7 ACTIVIDADE ANTAGONISTA DE 5-HT$ EM RATAZANAS (REFLEXO DE VON BEZOLD-JARISCH) O que se segue descreve um método in vivo para a determinação da actividade antagonista de 5-HT3 de compostos de Fórmula I. O método é uma versão modificada do descrito por Butler et al., Cohen et al. e Fozzard, todos citados anteriormen-te, no qual 5-HT é substituído por 2-metil-5-hidroxitriptamina (2-m-5-HT) agonista selectiva de 5-HT3·

Ratazanas macho Sprague-Dawley, 250-380 grama, são anestesiadas com uretano (1,4 g/kg, i.p.)· É realizada uma traqueotomia e ê inserido um tubo na traqueia para facilitar a respiração. As veias jugular e femural são canuladas para admnistração intravenosa da droga. o duodeno é canulada para admnistração intraduodenal da droga. O ritmo cardíaco é acompanhado por amplificadores Gould ECG/Biotech. Depois de pelo menos 30 minutos de período de equilibração e antes da administração do composto de teste, as respostas de controlo à administração intravenosa de 2-m-5-HT são determinadas e é escolhida uma dose mínima que produz bradicardia suficiente e consistente.

Potência São administrados cada 12 minutos desafios a 2-m-5-HT intravenosos. Quer o veículo quer o composto de teste são administrados intravenosamente 5 minutos antes de cada desafio a 2-m-5-HT. Cada administração sucessiva de composto de teste é aumentada na dosagem até serem bloqueadas as repostas a 2-m-5-HT.

Duração 0 veículo ou o composto de teste administrado intrave-nosamente ou intraduodenalmente e os subsequentes desafios a 2-m-5-HT são administrados aos 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 e, nalguns casos, 360, 420 e 480 minutos pós-dose. Não só para os estudos da potência, mas também para a duração, é registado continuamente o ritmo cardíaco (batimen-tos/min) durante a duração do estudo. As respostas a 2-m-5-HT são representadas pela diminuição do pico no ritmo cardíaco. Os efeitos dos compostos de teste são representados como percentagem de inibição da bradicardia induzida por 2-m-5-HT. Os dados são analisados por um ANOVA de medidas repetidas de uma via, seguido por comparação aos pares com o controlo do veículo utilizando a estratégia LSD de Fisher. A partir da curva dose-resposta assim construída, obtém-se um valor DI5Q para representar a dose que inibiu 50 % da bradicardia induzida por 2-m-5-HT.

Os compostos de Fórmula I exibem neste ensaio activida-de antagonista do receptor de 5-HT3, i.e., valores ID5Q menores do que 3,0 mg/kg, i.v. EXEMPLO 8

EMESE INDUZIDA POR CISOLATINA EM FURÕES O que se segue descreve o processo para a determinação dos efeitos intravenosos (i.v.) de compostos de Fórmula I na emese induzida por cisplatina em furões.

Furões adultos, machos, castrados, são deixados com alimentos e água ad libitum antes e durante o período de testa-gem. Cada animal é escolhido aleatoriamente e anestesiado com uma mistura metofano/oxigénio, pesado e atribuído a um dos três grupos de teste. Enquanto está anestesiado, é feita uma incisão ao longo da região cervical ventral aproximadamente de dois a quatro centímetros de comprimento. A veia jugular é em seguida isolada e canulada com uma tubagem de polietileno PE-50 cheia de salina e tapada. A cânula é exteriorizada na base da cabeça e a incisão é fechada com grampos para ferimentos. Os animais são em seguida devolvidos às suas gaiolas para recuperarem da anestesia antes do começo do estudo. 0 veículo ou o composto de teste é administrado i.v. a 1,0 ml/kg e 1,0 mg/kg, respectivamente. No período de 2,0 minutos após a administração do veículo ou do composto de teste, é injectada i.v. cisplatina 10 mg/kg. Os animais são em seguida observados continuamente durante um período de 5 horas e são registadas as respostas eméticas (i.e., vómitos e/ou ânsias de vómitos). Para os propósitos deste exemplo e do Exemplo 9, o vómito é definido como a evacuação com sucesso dos conteúdos do estômago e um episódio isolado de ânsia de vómito é definido como rápidos e sucessivos esforços para vomitar que ocorrem dentro de um período de tempo de um minuto.

As respostas eméticas são representadas como (1) tempo para o começo da emese e (2) episódios de vomitação total e (3) episódios totais de ânsias de vomitar. As médias e os desvios padrões dos grupos de teste são comparados com os do grupo de referência. A significância é determinada pelo teste t de Student quando se compara um único grupo de tratamento com controlo de veículo ou por análise comparativa de Dunnett quando mais do que um grupo de tratamento é comparado com um único veículo.

Os compostos de Fórmula I administrados intravenosamente são anti-eméticos neste ensaio.

Procedendo como no Exemplo 8, mas adminstrando o composto de teste por via oral, podem ser avaliados os efeitos anti-eméticos dos compostos de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I administrados oralmente são anti-eméticos neste ensaio. 0 composto A mostrou 36,4 a 39,5% de inibição emética e o composto B mostrou 90,8 a 92,8% de inibição emética. EXEMPLO 9

EMESE INDUZIDA POR CISPLATINA EM CÃES O que se segue descreve o processo para a determinação dos efeitos intravenosos (i.v.) de compostos de Fórmula I em vómitos induzidos por cisplatina em cães. Cães e cadelas (6-15 kg) são alimentados com um prato de comida seca para cão. Uma hora depois da alimentação, é administrada i.v. cisplatinaa (cis-diaminodicloroplatina) a 3 mg/kg. Sessenta minutos após a administração da cisplatina, são injectados i.v. quer o veículo quer o composto de teste a 0,1 ml/kg e 1,0 mg/kg, respectivamente. Os animais são em seguida observados continuamente durante um período de 5 horas e são registadas as respostas eméticas (i.e., vómitos e/ou ânsias de vomitar).

As respostas eméticas são representadas como (1) tempo para o começo do vómito e (2) episódios de vomitação total e (3) episódios totais de ânsias de vomitar. As médias e os desvios padrões dos grupos de teste são comparados com os do grupo de referência. A significância é determinada pelo teste t de Student quando se compara um único grupo de tratamento ao controlo do veículo ou por análise comparativa de Dunnett quando mais do que um grupo de tratamento é comparado com um único veiculo.

Os compostos de Fórmula I exibem neste ensaio activida-de anti-emética.

Exemplo 10

ESVAZIAMENTO GÁSTRICO DE COMIDA DE TESTE EM RATAZANAS O que se segue descreve um método in vivo de determinação da actividade gastrointestinal dos compostos de Fórmula I medindo a velocidade de esvaziamento gástrico da comida de teste em retazanas. O método é o descrito por Droppleman et al. , previamente referidos. A comida de teste é preparada adicionando lentamente 20 gramas de goma de celulose (Hercules Inc., Wilmington, Delaware) a 200 ml de água destilada fria em agitação num misturador Waring a aproximadamente 20 000 rpm. A mistura continua até completa dispersão e hidratação da goma de celulose ter lugar (aproximadamente 5 minutos). São dissolvidos três cubos de caldo de carne em 100 ml de água quente e, em seguida, misturados na solução de celulose seguido por 16 g de caseína purificada (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 8 g de açúcar de pasteleiro em pó, 8 g de amido de milho e 1 g de carvão vegetal em pó. Cada ingrediente é lentamente adicionado e misturado completamente, o que resulta em aproximadamente 325 ml de uma pasta homogénea cinzenta escura a negra. A comida é em seguida refrigerada durante a noite, tempo durante o qual se escapa o ar aprisionado. Antes do ensaio a comida é removida do refrigerador e deixada a aquecer até à temperatura ambiente.

Ratazanas Sprague-Dawley macho maduras (170 a 204 g) são privadas de alimento durante 24 horas com àgua ad libitum. Na manhã do estudo, cada animal é pesado e atribuído aleatoriamente a grupos de tratamento constituídos por dez animais por grupo. Cada ratazana recebe ou o veículo (4 ml/kg), composto de teste (1 mg/kg) ou metoclopramida padrão de referência (10 mg/kg) por injecção intraperitoneal. Ãs 0,5 horas apõs a injecção, é administrado oralmente 3,0 ml de comida de teste a cada ratazana com uma seringa descartável de 5,0 ml. São pesadas cinco amostras de comida de teste numa balança analítica e estes pesos são considerados para se encontrar um peso médio de comida de teste. Às 1,5 horas após a injecção, cada ratazana é sacrificada por asfixia com dióxido de carbono e o estômago é removido por abertura do abdómen e é cuidadosamente grampeado e cortado o esófago justamente abaixo do esfíncter pilórico. Tomando cuidados para não se perder qualquer parte do seu conteúdo, cada estômago é colocado sobre um pequeno, pré-pesado e correspondentemente rotulado recipiente de pesagem de 7 ml e imediatamente pesado numa balança analítica. Cada estômago é em seguida aberto por corte ao longo da menor curvatura, lavado com borrifos de água, suavemente enxugado por absorsão para remover a humidade em excesso e pesado. A quantidade de comida de teste restante no estômago é representada pela diferença entre o peso do estômago cheio e o peso do estômago vazio. A diferença entre a quantidade de comida de teste restante e o peso médio de comida de teste representa a quantidade de comida de teste que sai durante o período de 1,5 horas pós-injecção.

As respostas são representadas como gramas de comida esvaziada ou variação de percentagem a partir do controlo. As médias e desvios padrão dos grupos de teste são comparados com os dos grupos de referência. A significância é determinada pelo teste t de Dunnet (Stastistical Association Journal, Dezembro de 1955, 1096-112).

Os compostos de Fórmula I exibem actividade pró-cinética neste ensaio como se mostra pela seguinte tabela: (a)

Tratamento Dose

com (mg/kg, ip) N

Comida Esvaziada % Diferença do controlo 1,48 ± 0,29 2,32 ± 0,23^ 56,8

Controlo 4 ml/kg 7

Veículo ^

Metoclopra- 10 mg 6 mida*HCl P(maleato) 1,0

BB 1,0

JJ 1,0

CC 1,0 1,87 ± 0,36^ 1,11 ± 0,51 1,89 ± 0,36^C) 1,84 ± 0,23 26,4 -26,4 27,7 24,3 N=10, excepto os animais que foram mortos como indicado nos métodos. ^ Água destilada |ςι\

Significativamente diferente do controlo (p<o,05) utilizando a estratégia LSD de Fisher. ^ Significativamente diferente do controlo (p<o,oi utilizando a estratégia LSD de Fisher. EXEMPLO 11

MODELO DE COMPORTAMENTO ANSIOLÍTICO EM RATINHOS O que se segue descreve um método in vivo de determinação da actividade ansiolitica de compostos de Fórmula I.

Ratinhosos C5BI/6J machos imaturos, 18-20 g, são mantidos em grupos de 10 ratinhos em alojamentos com controlo de som, temperatura e humidade. Estão disponíveis ad libitum alimentos e água. Os ratinhos são mantidos num ciclo de 12 horas com luz e 12 horas às escuras, sendo a luz acesa às 06:00 a.m. e apagada às 6:00 p.m. Todas as experiências começaram pelo menos 7 dias depois da chegada ao local. 0 aparelho automatizado para a detecção de mudanças na exploração é proveniente de Omni-Tech Electronics, Columbus, Ohio, e é semelhante ao de Crawley e Goodwin (1980), conforme descrito em Kilfoil et al., anteriormente referido. Em resumo, a câmara é constituída por uma caixa de plexiglass (44 x 21 x 21 cm), dividida em duas câmaras por uma divisória de plexiglass negro. A divisória que divide as duas câmaras contém uma abertura de 13 x 5 cm através da qual os ratinhos podem passar facilmente. A câmara escura tem paredes transparentes e um chão branco marcado com uma grelha. Uma lâmpada de tubo fluorescente (40 watt) colocada acima das câmaras proporciona a única iluminação. 0 Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM16 (Omni-Tech Electronics) regista a actividade exploratória dos ratinhos dentro das câmaras de teste.

Antes do início do estudo, são dados 60 minutos aos ratinhos para se aclimatarem ao ambiente do laboratório. Depois 70

de um ratinho receber uma dosagem em injecção intraperitoneal (i.p.) ou (ou adnistração per os) ou do composto de teste ou do veículo é devolvido à sua gaiola durante um período de pós-trata-mento de 15 minutos. O ratinho é em seguida colocado no centro da câmara com luz e monitorizado durante 10 minutos.

A ansiedade é considerada como um aumento geral na actividade exploratória na área iluminada. Um aumento na activi-dade exploratória é reflectido por um estado de latência aumentado (o tempo para o ratinho se mover para a câmara escura quando primeiramente colocado no centro da área iluminada), actividade de corrida em vaivém aumentada, actividade locomotora aumentada ou inalterada (número de linhas da grelha atravessadas) e diminuição do tempo gasto no compartimento escuro diminuído.

Os compostos de Fórmula I exibem actividade ansiolítica neste ensaio. Por exemplo o composto A mostrou forte actividade ansiolíliticaem todos os parâmetros a doses entre 3 /jg/kg e 30 mg/kg, quando administrado per os. O composto Z mostrou actividade ansiolítica moderada quando administrado per os a doses entre 3 Mg/kg e 30 mg/kg.

EXEMPLO 12

TESTE DE ANSIEDADE DE PRIVAÇÃO CLARO/ESCURO EM RATINHOS O processo seguinte descreve um método para determinar se os compostos de Fórmula I produzem a ansiedade que ocorre depois de abruptamente cessar o tratamento crónico com drogas de abuso.

Ratinhos BKW machos imaturos (25-30 gj são engaiolados em grupos de dez em alojamentos com controlo de som, temperatura e humidade. Estão disponíveis ad libitum alimentos e água. Os ratos são mantidos num ciclo de 12 horas com luz e 12 horas às escuras, sendo a luz acesa às 06:00 a.m. e apagada às 6:00 p.m. Todas as experiências começaram pelo menos 7 dias depois da chegada ao local.

Os níveis de ansiedade são determinados pelo modelo exploratório de dois comportimentos de Crawley e Goodwin (ver Exemplo 11). A ansiedade é considerada como um aumento geral na actividade exploratória na área iluminada. Um aumento na activi-dade exploratória é reflectido por um estado de latência aumentado (o tempo para o ratinho se mover para a câmara escura quando primeiramente colocado no centro da área iluminada), actividade locomotora aumentada ou inalterada (número de linhas da grelha atravessadas), número de recuos aumentado e diminuição do tempo gasto no compartimento escuro diminuído. A actividade exploratória aumentada na área iluminada é induzida por tratamento do ratinho durante 14 dias com álcool (8 % p/v em água de beber), nicotina (0,1 mg/kg, i.p., duas vezes por dia) ou cocaína (1,0 mg/kg, i.p., duas vezes por dia). A ansiedade é avaliada nos dias 1, 3, 7 e 14 após o início do regime com drogas. 0 tratamento é parado abruptamente e a actividade exploratória na área iluminada é determinada 8, 24 e 48 horas depois. 0 veículo ou os compostos de teste são administrados durante a fase de privação por injecção intraperitoneal. As respostas são representadas na forma de inibição do decréscimo no comportamento ansiolítico após ter cessado o tratamento com álcool, cocaína ou nicotina. A administração intraperitoneal de compostos de Fórmula I diminui a ansiedade associada com privação de drogas neste modelo. EXEMPLO 13

TESTE DE HABITUAÇÃO/MELHORAMENTO COGNITIVO EM RATINHOS O que se segue descreve um modelo para determinar os efeitos de melhoria cognitiva dos compostos de Fórmula I.

Ratinhos BKW adultos jovens e idosos são engaiolados em grupos de dez em alojamentos com controlo de som, temperatura e humidade. Estão disponíveis ad libitum alimentos e água. Os ratinhos são mantidos num ciclo de 12 horas com luz e 12 horas às escuras, sendo a luz acesa às 06:00 a.m. e apagada às 6:00 p.m. Todas as experiências começaram pelo menos 7 dias depois da chegada ao local.

Os níveis de ansiedade são determinados pelo modelo exploratório de dois comportimentos de Crawley e Goodwin (ver Exemplo 11). Os ratinhos são expostos à área de teste de dois compartimentos durante um período de 3 dias. Os ratinhos jovens habituam-se à área de teste em 3 dias e gastam menos tempo na exploração da área iluminada, enquanto a actividade exploratória na área iluminada permanece constante ao longo dos 3 dias para os ratinhos mais velhos. A actividade exploratória é considerada como um estado de latência (o tempo para o ratinho se mover para a câmara escura quando primeiramente colocado no centro da área iluminada), actividade locomotora (número de linhas da grelha atravessadas), número de recuos e tempo gasto no compartimento 73 iluminado. 0 veículo ou os compostos de teste_ são administrados aos ratinhos mais velhos por injecção intraperitoneal. Os efeitos de melhoria cognitiva nos ratinhos mais velhos são reflectidos por uma diminuição na actividade exploratória no dia 3. A administração intraperitoneal ou oral de compostos de Fórmula I melhora a cognição neste modelo. ) O composto de Fórmula A mostrou efeito melhorador da cognição a doses de cerca de 1 mg/kg, quando administrado oralmente, por provocar a inversão do défice cognitivo induzido por atropina.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES. ia. - Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I): 0 R3

   em que: R^ é seleccionado de entre: X Y

   O) x Y

   Cb) X Υ X.

   co \ R4 V-R5 C<0 nas quais: a linha a tracejado indica uma ligação facultativa; X e Y são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halo, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, benziloxi, alquilo inferior, nitro, amino, aminocarboniío, (alquil inferior) amino, di(alquil inferior)amino e (alcanoil inferior)amino; 4 Z representa -0-, -S- ou -N(R )-; e. 4 5 . R e R são independentemente seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo inferior ou (cicloalquil inferior)alquilo inferior ou representam em conjunto -(CH2) em que n é um inteiro desde 3 até 5; e 2 R é seleccxonado de entre:

   co CO

   CO^ Cg} C , ChD r^T^N^R6^ ccH2:qi nas quais: p é 0 ou 1; q é 1, 2 ou 3; e R6 representa alquilo ; e 3 - R e seleccionado de entre hidrogénio ou,alquilo inferior; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu isómero individual ou de misturas dos seus isqmeros; caracterizado por compreender: A) (1) a reacção de um derivado de ácido a-oxoacéti-co facultativamente substituído, de preferência halogeneto de α-oxoacetilo, de Fórmula (II): o

   o 00 . 2 3 com uma amina substituída apropriada da Formula NHR R de modo a formar um composto de Fórmula (I); (2) a reacção de uma a-cloro-u-oxoacetamida de Fórmula (III):

   cg 0 cuo com benzeno, indole, benzimidazolidinona, benzotiofeno ou benzo-furano, para formar um composto de Fórmula (I);; (3) a alquilação de um composto de Fórmula (IV): 78 o r3CR2D

   CIV) 3 em que R e hidrogénio, com um agente de alquilação da fórmula 3 3 R L, em que R representa alquilo inferior, para formar um - 3 composto de Formula (IV) em que R representa alquilo inferior; (4) a reacção de um composto de Fórmula (IV), com 3 um agente de alquilação de fórmula R L, para formar um composto de Fórmula (I); (5) a alquilação de um composto de Fórmula (I), 3 em que R é hidrogénio, com um agente de alquilação da fórmula 3 3 ... R L, em que R representa alquilo inferior,; para formar um 3 composto de Fórmula (I) em que R representa alquilo inferior; (6) a hidrogenação de um composto de Fórmula (I), na qual R1 apresenta a Fórmula (b) em que a ligação facultativa se encontra presente, para formar o composto correspondente em que a ligação facultativa se encontra ausente; (7) a reacção com ou a permuta de substituintes presentes num composto de Fórmula (I) para formar um composto substituído adicional de Fórmula (I); (8) a conversão de um sal de um composto de Fórmula (I) no correspondente composto livre farmaceuticamente aceitável ou num seu outro sal; (9) a conversão da forma livrè de um composto de Fórmula (I) no correspondente sal farmaceuticamente aceitável; (10) a oxidação de um composto de Fórmula (I) em que p é 0 até ao correspondente N-óxido em que p é 1; (11) a redução do N-óxido de: um composto de Fórmula (I) em que p é 1 até ao correspondente composto de Fórmula (I) em que p é 0; (12) a separação de uma mistura de isómeros de um composto de Fórmula (I) até se obter um isómero individual; ou (13) a condução de qualquer dos passos (1) até (12) com intermediários opticamente activos; ou B) (1) a reacção de um composto de fórmula (III): Ar o

   nr2r3 0 . . (111} 7 2 3 em que R representa halogéneo, hidroxi ou alcoxi e R e R são com anteriormente definidos com um composto seleccionado de entre: X

   <Μ

   x Υ 4 5 . . em que X, Y, Z, R e R são definidos como anteriormente, para formar um composto de fórmula (I); ou C) (1) a alquilação de um composto de Fórmula (IV):

   81 1 3 em que R, e R são definidos como anteriormente, com um agente de alquilação de Fórmula R L, em que R é alquilo inferior e L definido como anteriormente, para formar um composto de Fórmula (I) em que R é alquilo inferior.

   23. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-3 terizado por R ser escolhido de entre o grupo constituído por: 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo; exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; endo-l-azabiciclo[3.3.1]non-4-ilo; e exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo.

   33. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac- . 3 terizado por se preparar um composto em que R representa hidrogénio, X e Y são independentemente seleccionadds de entre hidrogénio e hidroxi, e p é 0.

   43. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac-terizado por se preparar um composto em que. R1 apresenta a Fórmula (d) :

   2 ' e R representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo ou 1-azabiciclo- [2.2.2] oct-4-ilo. 5a. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, carac- . 4 terizado por se preparar um composto em que Z representa -N(R )-. 6S. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, carac- . 5 terizado por se preparar um composto em que X, Y e R representam cada um hidrogénio, R^ representa metilo, e representa 1-azabiciclo [2 .2.2]oct-3-ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável. 7â. - processo de acordo com a Reivindicação 6, carac- terizado por se preparar um composto que é a (S)-N-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8-. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto da (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetam-ida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9â. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, carac- terizado por se preparar um composto que é a (R)-N-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. los. - Processo de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto da (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetam-ida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 113. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, . 4 5 caractenzado por se preparar um composto em que X, Y, R e R representam cada um hidrogénio, e R representa 1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   123. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar um composto que é a (S)-N-(l-azabi-ciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   133. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto da (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   143. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar um composto que é a (R)-N-(1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   153. - Processo de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto da (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   163. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, . 5 caracterizado por se preparar um composto em que Y e R representam cada um hidrogénio, X representa hidroxi na posição 5, R4 2 representa metilo, e R representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, nomeadamente a 84 Ν-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-5-hidroxi-a-oxo-3-indole-acetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 17 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 16, caracterizado por se preparar um composto que é a (S)-N-(1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -l-metil-5-hidroxi-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. )

   183. - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto da (S) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -l-metil-5-hidroxi-a-oxo-3-in-doleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 193. - processo de acordo com a Reivindicação 16, caracterizado por se preparar um composto que é a (R)-N-(1-azabi-ciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-metil-5-hidroxi-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   203. - Processo de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto da (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -l-metil-5-hidroxi-a-oxo-3-in-doleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. >

   213. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, . 5 caracterizado por se preparar um composto em que X, Y e R • 4 2 representam cada um hidrogénio, R representa metilo, e R representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo, nomeadamente a N-(l-aza- biciclo[2.2.2]oct-4-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   223. - Processo de acordo com a Reivindicação 21, caracterizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto da

   N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-l-metil-a-oxo-3-indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   233. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto em gue X e Y represen- 4 5 tam cada iam hidrogénio, R e R , em conjunto, representam 2 -(CH2)4-, e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-a- -oxo-10-pirido[l,2-a]indoleacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 243. - processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que Z representa -S-.

   253. - Processo de acordo com a Reivindicação 24, 5 caracterizado por se preparar um composto em que X, Y e R representam cada um hidrogénio, e R representa 1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--a-oxo-3-benzotiofenoacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   263. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que Z representa -o-.

   273. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, caracterizado por se preparar um composto em que X, Y e R^ representam cada um hidrogénio, e R representa 1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--a-oxo-3-benzofuranoacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

   283. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, 1 caracterizado por se preparar um composto em que R apresenta a Fórmula (a):

   2 e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo ou 1-azabiciclo-[2.2.2]oct-4-ilo.

   293. - Processo de acordo com a Reivindicação 28, caracterizado por se preparar um composto em que Xe Y represen- o tam cada um hidrogénio, e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-α-οχο-3-ben-zenoacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   303. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que R1 apresenta a Fórmula (b):

   2 e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; ou 1-azabiciclo-[2.2.2]oct-4-ilo. / 87

   3ia. - Processo de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por se preparar um composto em que X e Y represen- 2 tam cada um hidrogénio, e R representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct--3-ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-a-oxo-l-- indo leacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 32a. - Processo de acordo com ^ a Reivindicação 30, caracterizado por se preparar um composto em que a ligação facultativa se encontra ausente, Xe Y representam cada um . 2 ... hidrogénio, e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-a-oxo-l-- indo leacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 33â. - Processo de acordo com a. Reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que R1 apresenta a Fórmula (c):
2. 2 e R representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo ou 1-azabiciclo-[2.2.2]oct-4-ilo. 34a. - Processo de acordo com a: Reivindicação 33, . 4 caracterizado por se preparar um composto em que X, Y e R representam cada um hidrogénio, e R representa 1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilo, nomeadamente a N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--a-oxo-l-benzimidazolidinonaacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 88 35â. - Processo para a preparação . de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com as Reivindicações 1 até 34 em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. 36â. - Método para o tratamento de uma doença escolhida de entre emese, uma perturbação gastrointestinal, uma perturbação do SNC, uma perturbação cardiovascular e dor, num animal com necessidade dele, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1 a 34 a um tal animal, sendo a gama de dosagem de composto activo de desde cerca de 1,0 ng por quiligrama de peso corporal por dia até cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência desde cerca de 10 ng/kg/dia até cerca de 0,1 mg/kg/dia. Lisboa, 6 de Dezembro de 1991

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