PT99518A

PT99518A - Processo para a preparacao de novos compostos triciclicos por exemplo derivados de piridoindole

Info

Publication number: PT99518A
Application number: PT99518A
Authority: PT
Inventors: Robin D Clark; Jacob Berger
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1990-11-16
Filing date: 1991-11-15
Publication date: 1992-09-30
Also published as: ZA919078B; TW208007B; IT1250049B; IL100061A0; EP0485962A3; PL292419A1; FI915400A0; ITTO910865A1; KR920009828A; AU8785291A; NO914490L; MX9102076A; FI915400A; NO914490D0; HUT59406A; CA2055680A1; EP0485962A2; US5189041A; IE913987A1; ITTO910865A0

Description

Campo do Invento

Este invento refere-se a novos compostos farmacêuticos. Especificamente, os novos compostos triciclicos interagem com receptores de 5-HT, mais especificamente com receptores de 5-HT3· 0 invento também se refere a composições farmacêuticas que contêm os novos compostos e a métodos para a sua utilização e preparação. 0 invento refere-se ainda a novos intermediários úteis na síntese destes compostos.

Fundamento do Invento A serotonina, um neurotransmissor com características farmacológicas mistas e complexas, foi primeiramente descoberto em 1948 e, subsequentemente, tem sido objecto de um imenso volume de pesquisa. A serotonina, também referida como 5-hidroxitripta-mina (5-HT), actua não só centralmente mas também perifericamente sobre receptores de 5-HT discretos. É dogma corrente descreverem-se os receptores de 5-HT dentro de subclassificações principais - 5-HT^, õ-HTg, 5_HT3 e 5-HT^ - cada uma das quais podendo também ser heterogénea. Os receptores da classe 5-HT3 penetram os neurónios autónomos e aparecem a regular a libertação de uma variedade de neurotransmissores nos sistemas nervosos gastrointestinal, cardiovascular e central.

Os receptores de 5-HT3 estão localizados em altas densidades nos neurónios associados com o reflexo vomitivo e as drogas que bloqueiam as interacções da serotonina ao nível do receptor de 5-HT3, i.e., antagonistas do receptor de 5-HT3, possuem potentes propriedades antivomitivas. Estes antagonistas demonstram ser úteis para contrariar os efeitos vomitivos da quimioterapia e radioterapia do cancro / ver Drugs Acting on 4

I

5-Hydroxytryptamine Receptors: The Lancet. September 23, 1989 e refs. aqui citadas).

As desordens do intestino funcionais são prevalecentes em grande parte do mundo industrializado. A doença do refluxo gastroesofágico por si só pode estar presente em tanto como em 15 % da população. O uso de agentes pró-cinéticos é um dos muitos métodos eficazes conhecidos para o tratamento destas desordens. Porque muitos dos antagonistas de 5-HT3 possuem propriedades pró-cinéticas e são relativamente livres de efeitos laterais, eles são particularmente úteis no tratamento de doenças gastrointestinais (ver Reynolds R. C., Prokinetic Agents: A Key in the Future of Gastroenterology, Gastroenterolocrv Clinics of North America. 1989, 18: 437-457).

Os receptores de 5-HT3 estão presentes nas áreas do cérebro que controlam o humor, a emoção, o sentimento de recompensa e a memória. Os antagonistas do receptor de 5-HT3 reduzem os niveis de dopamina mesolímbica, uma propriedade necessária à actividade antipsicótica. Estes antagonistas também aumentam o tono colinérgico na região límbico-cortical, o que pode explicar os seus efeitos melhoradores cognitivos. Em aditamento, os antagonistas de 5-HT3 possuem propriedades ansiolíticas, demonstram potencial para utilização no tratamento de desordens de dependência e estão sob investigação em doentes com esquizofrenia (ver artigo de The Lancet prèviamente citado). Há evidência de que os reeceptores de 5-HT3 medeiam a estimulação nociceptora dos neurónios aferentes (ver Glaum, S., Proudfit, Η. K. e Anderson, E. G., 1988; Neurosci.Lett.. 95, 313). Os antagonistas de 5-HT3 podem, por conseguinte, ter valor no controlo da dor, particularmente da enxaqueca (ver Peatfield, 5 5

R. , 1988; Drugs and the Treatment of Migraine; Trends. Pharmacol. sei.. 9: 141). 0 antagonista do receptor de 5-HT3 ICS 205-930 inibe arritmias numa variedade de modelos animais e exerce propriedades anti-arrítmicas mistas das classes III e I em miócitos ventriculares (ver Scholtysik, G., Imoto, Y., Yatani, A. e Brown, A. M., 1988; J. Pharmacol. Exp. Ther.. 245, 773 e referências aí contidas) . Os antagonistas de 5-HT3 podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento ou prevenção de arritmias.

Estas revelações e os documentos referidos ao longo deste pedido de patente são aqui incorporados por referência.

Sumário do Invento O primeiro aspecto deste invento é um composto de Fórmula (I):

na qual: a linha a tracejado indica uma ligação facultativa; X e Y são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, benziloxi, alquilo inferior, nitro, amino, aminocarbonilo, (alquil inferior) amino, di(alquil inferior)amino e (alcanoil inferior)amino; 6

Z representa -Ο-, -S- ou -N(R2)-; 12 R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio e alquilo inferior ou representam em conjunto ”(CIi2^n” em que n é um inteiro desde 2 até 4; e R é escolhido de entre

co

CcO em que: p é 0 ou 1; q é 1, 2 ou 3; e 4 R representa alquilo C1-7; os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus isómeros individuais ou misturas dos seus isómeros.

Um segundo aspecto deste invento é uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I, preferivelmente em mistura com um ou mais excipientes adequados. 7

Um terceiro aspecto deste invento é um método para o tratamento de doenças que envolvem vómitos, desordens gastrointestinais, desordens do SNC, desordens cardiovasculares ou dor, particularmente enxaqueca, método esse que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I a um indivíduo com necessidade dele.

Um quarto aspecto deste invento é um composto de Fórmula II que é útil como intermediário ná preparação de um composto de Fórmula I:

1 3 em que X, Y, Z, R e R são definidos como para a Fórmula I.

Um quinto aspecto deste invento é o processo para a preparação de compostos de Fórmula I e está indicado na "Descri-ção Detalhada do Invento".

Descrição Detalhada do Invento

Definições A menos que estabelecido de outra maneira, os termos seguintes usados na memória descritiva e nas reivindicações têm os significados dados a seguir: "Ingrediente activo" significa uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz, conforme anteriormente definida, de um composto de Fórmula I. "Alquilo" significa um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem desde um até ao número de átomos de carbono designado. Por exemplo alquilo C^_7 é alquilo que tem pelo menos um mas não mais do que sete átomos de carbono, e.g., metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, pentilo, n-heptilo e semelhantes. "Animal" inclui humanos, mamíferos não humanos (tais como cães, gatos, roedores, coelhos, gado, em especial vacum, cavalos, ovelhas, cabras, porcos e cervídeos) e não mamíferos tais como aves e semelhantes. "Carboxi" significa o grupo carboxilo -COOH. "Agentes citotóxicos" incluem agentes anticancerígenos de platina tais como cisplatina (cis-diamonodicloroplatina), bem como drogas anticancerígenas sem platina tais como ciclofosfamida (citoxina), vincristina (leurocristina), procarbazina (N-(l-me-tiletil)-4-[(2-metil-hidrazino)metil]-benzamida), metotrexato, fluorouracil, hidrocloreto de mecloretamina (hidrocloreto de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina), doxorubicina, adriami-cina, dactinomicina (actinomicina-D), citarabina, carmustina, dacarbazina e outras listadas na página 1143 do Journal of Clinicai Oncolocrv. 1989, 7(8), 1143. "Doença" inclui especificamente qualquer condição de ausência de saúde de um animal ou sua parte e pode ser causada pela, ou estar ligada â, terapia médica ou veterinária aplicada a esse animal, i.e., os "efeitos laterais" de tal terapia. Desta maneira, "doença" inclui aqui os vómitos causados por terapia com agentes que têm efeitos laterais que dão origem a vómitos, em particular pela terapia para o cancro, tais como quimioterapia com agentes citotóxicos e radioterapia. "Vómitos", para os propósitos deste pedido de patente, terá um significado que é mais vasto que a normal definição de dicionário e inclui não apenas o acto de vomitar, mas também náusea e ânsia e (ou) esforço de vomitar. "Halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os halogéneos preferidos são o cloro e o bromo. "Grupo separável" inclui halogéneo, metanossulfoniloxi (mesiloxi), etanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi, p-toluenos-sulfoniloxi (tosiloxi) e semelhantes. "Alquilo inferior" significa um alquilo de um até seis átomos de carbono, i.e. alquilo C.^^. "Alcoxi inferior", "(alquil inferior)amino", "di(alquil inferior)amino", "(alcanoil inferior)amino" e termos semelhantes significam alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, etc. em que o ou cada um dos radicais alquilo ou alcanoílo contêm desde um até seis átomos de carbono. "Facultativo" ou "facultativamente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descritos podem ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorrem e casos em que não ocorrem. Por exemplo, "ligação facultativa" significa que a ligação pode ou não estar presente e que a desrição inclui ambas as ligações, simples e dupla. 10

"Farmaceuticamente aceitável" significa ò que é útil para a preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura e não tóxica e inclui o que é aceitável para utilização veterinária bem como para utilização farmacêutica humana. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que possuem a actividade farmacológica desejada e que não são nem biologicamente nem de outra maneira indesejáveis. Tais sais incluem sais por adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxiben-zoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul-fónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-cloro-benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido p-toluenos-sulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclooct-2--[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptónico, 4,4/-me-tileno-bis(ácido 3-hidroxi-2-naftóico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxi-naftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido munóico e semelhantes. Em aditamento, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados sempre que os substituintes hidroxi são capazes de formarem sais com bases inorgências ou orgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem dietanilamina, trometamina, N-metilglucamina, etanolamina, aceitá- trietanolamina e semelhantes. Os sais farmaceuticamente veis preferidos são os formados com ácido clorídrico. É prontamente compreendido que se os intermediários para a preparação de compostos de Fórmula I são usados na forma dos seus sais, estes sais usados para a conveniência preparativa não têm de ser farmaceuticamente aceitáveis, contanto que o produto final de Fórmula I seja terapeuticamente utilizado na sua forma livre ou na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável. "Quantidade farmaceuticamente eficaz" significa a quantidade que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efectivar esse tratamento, como definido anteriormente, para a doença. "Tratamento" significa qualquer tratamento de uma doença num animal e inclui: (1) a prevenção de a doença ocorrer num animal que tenha predisposição para essa doença mas ainda não experimentou ou revelou sintomas da doença, (2) a inibição da doença, i.e., a paragem do seu desenvolvimento, ou (3) o alívio da doença, i.e., ser causa de regressão da doença.

Os compostos que têm fórmula moleculares idênticas mas que diferem na natureza ou sequência da ligação dos seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço são designados pelo termo "isómeros". Os isómeros que diferem na natureza ou sequência da ligação dos seus átomos são designados pelo termo "isômeros constitucionais". Os isômeros que diferem apenas no arranjo dos seus átomos no espaço são designados pelo termo "estereómeros". Os estereómeros que não são imagens no espelho um do outro são designados pelo termo "diastereómeros" e os estereómeros que são imagens no espelho um do outro são designados pelo termo "enante-ómeros" ouf por vezes, "isômeros ópticos. Os estereómeros que são sobreponlveis às suas imagens no espelho são designados pelo termo "aquiral" e os que não são sobreponlveis às suas imagens no espelho são designados pelo termo "quiral". Um átomo de carbono ligado a quatro grupos diferentes é designado pelo termo "centro quiral" ou, alternativamente, "carbono assimétrico". 3a

Quando vim composto tem um centro quiral, é possível um par de enanteómeros de quiralidade oposta. Um enanteómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro quiral e descrito pelas regra de sequência R e S de Cahn e Prelog (i.e., como isômeros (R) e (S)) ou pela maneira em que a molécula roda o plano da luz polarizada e designada como dextrorrotatória ou levorotatória (i.e., como isômeros (+) e (-), respectivamente). Um composto pode existir quer como um enanteómero individual quer como uma mistura deles. Uma mistura que contém proporções iguais dos enanteómeros é designada pelo termo "mistura racémica" ou "racemato" e pode ser descrita como uma sua mistura (RS) ou (±). A menos que indicado de outra maneira, a descrição ou denominação de um composto particular na memória descritiva e reivindicações pretende incluir quer os isômeros individuais quer as suas misturas, racémicas ou outras. As convenções para a nomenclatura estereoquímica, métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereómeros são bem conhecidas na técnica (ver discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", edição, March, Jerry, John Wiley and Sons, New York, 1985).

Certos compostos de Fórmulas I e II podem existir como estereômeros. Por exemplo, o substituinte R aqui descrito pode exibir um centro quiral no anel de carbono que está ligado ao azoto de amida. Em aditamento, os compostos de fórmula I em que a ligação facultativa está ausente e R^ representa alquilo inferior ou R e R representam em conjunto -(CH2)n- Podem um centro quiral na 4a posição ou na 2â posição, respectivamente.

Finalmente, os compostos de Fórmulas I e II podem existir na . . 3 forma endo ou exo em relação ao substituinte R .

Quando um composto de Fórmulas I ou II exibe um centro quiral, existe um par de enanteómeros. Quando dois centros quirais estão presentes num composto de Fórmula I, existem quatro estereômeros separados (i.e., dois pares separados de enanteôme-ros). Quando um composto de Fórmulas I ou II exibe dois centros quirais e pode existir na forma endo ou exo, são possíveis oito estereômeros separados (i.e., dois pares separados de enanteómeros na forma endo ou exo).

Deve ser entendido que quando há uma referência às Fórmula I e II ou subfórmulas (b), (c) e (d) neste pedido de patente, uma linha recta delineando a representação da ligação covalente entre o carbono assimétrico e o azoto da amida representa quer a configuração R quer a S ou uma sua mistura, racémica ou outra. De modo semelhante, quando há uma referência à Fórmula I em que a ligação facultativa está ausente, uma linha recta delineando a representação da ligação covalente entre o carbono η assimétrico e o substituinte R representa quer a configuração R quer a S ou uma sua mistura, racémica ou outra. Para os propósitos do pedido de patente presente, quando há uma referência a um composto pelo nome ou pela fórmula e não é designado endo ou exo, deve ser entendido que a referência se destina a ambas as formas. 3

Certos substitumtes R descritos neste pedido de patente têm um interesse particular e são, por conseguinte, definidos especificamente. Estes substituintes R que têm um interesse particular são como se segue: (1) de subfórmula (b), em que q é 2 e p é 0 que tem a fórmula específica ,N. >

refere-se a l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; (2) de subfórmula (b), em que q é 2 e p é 0 que tem a fórmula específica

-N >x

refere-se a l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; 4 (3) de subfórmula (a) em que qé3, péOeR representa metilo que tem a fórmula específica >——CH3

H 4 refere-se a endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo; repre- (4) de subfórmula (a), em que q é 3, péOeR senta metilo que tem a fórmula específica

refere-se a exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; 4 repre- (5) de subfórmula (a) em que qé2, péOeR senta metilo que tem a fórmula específica

refere-se a endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; repre- (6) de subfórmula (a) em que q é 2, p é 0 e senta metilo que tem a fórmula específica

refere-se a exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; (7) de subfórmula (c) em que q é 2 e p é 0 que tem a fórmula específica

refere-se a endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo; e (8) de subfórmula (c) em que q é 2 e p é 0 que tem a fórmula específica

refere-se a exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo.

Os compostos de Fórmulas I e II são denominados de acordo com as regras de nomenclatura geralmente aceites estabelecidas, com adaptações, por "Chemical Abstracts". e numeradas como se mostra a seguir. Por exemplo, o composto de fórmula I em que a ligação facultativa está presente, cada X, Y e R representa 3 hidrogénio e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo 17

é denominado

Ν· 1

5 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -1,2-di-hidro-5-metil-l-oxo-pirido[4,3-b]indole quando Z representa -N(CH3)-; 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido-[4,3-b]benzotiofeno quando Z representa -S-; e 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido-[4,3-b]benzofurano quando Z representa -0-. 0 composto de Fórmula I em que a ligação facultativa está presente, cada Xe Y representa hidrogénio, Z representa 2 12 . 3 -N(R )-, R e R representam conjuntamente -(CH2)3~ e R representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo .Ν'

5 é denominado 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l-oxo--lH-indolo[3,2,l-ij][l,6]naftiridina. 18 18

O composto de Fórmula II em que cada X, Y e R repre-senta hidrogénio e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo

3- [ (l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) aminocarbonil ] -1,2-dimetil- 3 índole quando Z representa -N(CH )-; 3-[(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-2-metilbenzo-tiofeno quando Z representa -S-; e 3-[(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-2-metilbenzo-furano quando Z representa -0-.

Utilidade

Os compostos de Fórmula I têm utilidade farmacêutica. Eles são interagem com o receptor de 5-HT. Mais especificamente, eles são antagonistas do recéptor de 5-HT3 que revelam utilidade para o tratamento de doenças em animais, particularmente em humanos. Exemplos de doenças que podem ser tratadas usando os compostos de Fórmula I incluem vómitos, desordens gastrointestinais, desordens do sistema nervoso central (SNC), desordens cardiovasculares e dor, particularmente enxaqueca. *

Os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento dos vómitos. Os vómitos podem ser induzidos por, ou em resultado de, anestesia cirúrgica, movimento (e.g., viagem aérea, de automóvel, autocarro ou barco), quimioterapia, radioterapia e envenenamento por radiação. Os compostos de Fórmula I têm particular valor no tratamento (especialmente na prevenção) dos vómitos induzidos por envenenamento por radiação ou por radioterapia ou por quimioterapia com agentes citotóxicos.

Os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de doenças gastrointestinais, i.e., doenças do estômago, esófago e ambos os intestinos, delgado e grosso. Exemplos de doenças específicas incluem, mas não se limitam, dispepsia (e.g. dispepsia não ulcerosa), estase gástrica, úlcera péptica, esofagite de refluxo, flatulência, gastrite de refluxo da bílis, síndroma da pseudo-obstrucção, sindroma do cólon irritável (que pode resultar em prisão de ventre crónica e diarreia), doença diverticular, dismotilidade biliar (que pode resultar na disfunção do esfíncter de Oddi e "lama" ou cristais microscópicos na vesícula biliar), paralisia gástrica (e.g., diabética, pós-cirúrgica ou idiopáti-ca), sindroma do intestino irritável e esvaziamento gástrico retardado. Os compostos de Fórmula I são também úteis como procinéticos de curto prazo para facilitar a radiologia de diagnóstico e a intubação intestinal. Em aditamento, os compostos são úteis para o tratamento da diarreia, particularmente da diarreia induzida por cólera e sindroma carcinóide.

Os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de doenças do SNC, i.e. doenças do sistema nervoso central. As categorias destas doenças incluem desordens cognitivas, psicoses, de comportamento obsessivo/compulsivo e de ansiedade/depressão, desordens de pânico ("ataques de pânico") e fobias, tais como agorafobia. As desordens cognitivas incluem déficit de atenção 20 ou de memória, estados de demência (que incluem: demência senil do tipo de Alzheimer e envelhecimento), deficiência vascular cerebral e doença de Parkinson. As psicoses que podem ser tratadas utilizando os compostos deste invento incluem a paranoia, esquizofrenia e autismo. Os estados de ansiedade/depressivos tratáveis representativos incluem a ansiedade antecipativa (e.g. antes da cirurgia, trabalho dental, etc.), depressão, mania, convulsões e ansiedade causada por abandono de substâncias aditivas, tais como nicotina, álcool, narcóticos comuns, cocaína e outras drogas de abuso.

Os compostos de Fórmula I podem ser úteis no tratamento de doenças cardiovasculares. Estas doenças podem incluir arritmias e hipertensão.

Pensa-se que os antagonistas de 5-HT3 impedem certas transmissões nervosas adversas e/ou impedem a vasodilatação e são, por conseguinte, de valor para a redução dos níveis percebidos da dor. Os compostos de Fórmula I podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento da dor, particularmente a associada com dores de cabeça aglomeradas, enxaquecas, neuralgia trigeminal e dor visceral (e.g., a causada por distensão anormal de órgãos viscerais de concavidade).

Em suma, um aspecto deste invento é um método para o tratamento de um animal, particularmente um humano, que revela uma doença que envolve vómitos, uma desordem gastrointestinal, uma desordem do SNC, uma desordem cardiovascular ou dor, particularmente enxaqueca, que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I a um tal animal.

Farmacologia A afinidade de ligação ao receptor de 5-HT3 pode ser determinada pelo Ensaio de Ligação ao Córtex Cerebral da Ratazana, um ensaio in vitro preditivo que avalia a afinidade da ligação de um composto em relação ao receptor de S-HT^. Ver métodos descritos em Kilpatrick, G. J., Jones, B. J. e Tyers, M. B., Nature, 1987; 330: 24-31. O ensaio, conforme adaptado para os compostos de teste de Fórmula I, está indicado no Exemplo 6 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I mostram afinidade para o receptor de 5-HT3 neste ensaio. A actividade in vivo de antagonista do receptor de 5-HT3 pode ser determinada medindo a inibição do reflexo de von Bezold-Jarish em ratazanas anestesiadas, um indicador aceite da actividade de antagonista de 5-HT3· Ver métodos descritos em Butler, A., Hill, J. M., Ireland, S. J., Jordan, C. C., Tylers, Μ. B., Brit. J. Pharmacol.. 1988, 94: 397-412; Cohen, M. L., Bloomquist, W., Gidda, J. S., Lacefield, W., J. Pharmacol. Exp. Ther. . 1989, 248: 197-201; e Fozard, J. R. , MDL 72 222: Arch. Pharmacol.. 1984, 326: 36-44. Os detalhes do processo, conforme às modificações para a testagem dos compostos de Fórmula I, são indicados no Exemplo 7 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I inibem o reflexo de von Bezold-Jarish. A actividade antivómitiva pode ser determinada medindo a redução de vómitos induzidos por cisplatina em furões, um teste aceite para a determinação da actividade antivómitiva in vivo. Ver métodos descritos em Costall, B., Domeney, A. M., Naylor, R. J., e Tattersall, F. D., Neuropharmacology. 1986, 25(8): 959-961; e Miner, W. D., e Sanger, G. J., Brit. J. Pharmacol.. 1986, 88: 497-499. Uma descrição geral é feita no Exemplo 8 deste pedido 22 de patente. Os compostos de Fórmula I revelam actividade antivo-mitiva neste ensaio. i A actividade antivomitiva pode também ser determinada medindo a redução de vómitos induzidos por cisplatina em cães. Ver métodos descritos por Smith, W. L., Alphin, R. S., Jackson, C. B. e Sancilio, L. F., J. Pharm. Pharmacol.. 1989, 41: 101-105; e Gylys, J. A., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.. 1979, 23(1): 61-68. Uma descrição mais detalhada, conforme às modificações para a testagem dos compostos de Fórmula I, é indicada no Exemplo 9 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I revelam actividade antivomitiva neste ensaio. A actividade gastrocinética pode ser determinada pela medida da velocidade de esvaziamento gástrico após administração oral de comida de teste a ratazanas. Ver métodos desenvolvidos por Droppleman, D., Gregory, R., e Alphin, R. S., J. Pharmacol. Methods. 1980, 4(3): 227-30. Os processos de Droppleman et al. são métodos aceites para a determinação da actividade gastrointestinal in vivo. O ensaio gastrocinético é detalhado no Exemplo 10 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I revelam actividade gastrocinética neste ensaio. A actividade ansiolítica é determinada pelo modelo exploratório de dois compartimentos de Crawley e Goodwin reconhecido na técnica conforme descrito em Kilfoil, T., Michel, A., Montgomery, D., e Whiting, R. L., Neuropharmacolloqy. 1989, 28(9): 901-905. Em resumo, o método envolve a determinação sobre se um composto reduz a natural ansiedade de ratos numa área nova e intensamente iluminada. Uma descrição detalhada é feita no Exemplo 11 deste pedido de patente. Os compostos de Fórmula I são activos neste ensaio. 23 A actividade ansiolítica durante o período de abandono de drogas de abuso pode ser determinada pelo teste de ansiedade de fuga ao claro/escuro no rato. Ver métodos descritos em Carboni, E., Acquas, E., Leone, P., Perezzani, L., e Di Chiara, G., Eur. J. Pharmacol». 1988, 151: 159-160. Este processo utiliza o modelo exploratório descrito acima para o teste para a I actividade ansiolítica após administração crónica e subsequente cessação abrupta dos tratamentos com álcool, cocaína ou nicotina. Uma descrição detalhada é feita no Exemplo 12 deste pedido de patente.

Todas as citações anteriormente mencionadas a métodos in vitro e in vivo para a determinação da actividade dos compostos deste invento e outros documentos aqui citados são aqui incorporados por referência.

Administração e Composição Farmacêutica

Em geral, os compostos de Fórmula I serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes via qualquer dos modos habituais e aceitáveis conhecidos na técnica, quer isoladamente quer em combinação com um outro composto de Fórmula I quer com um outro agente terapêutico. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar largamente, dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros factorés. As quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de Fórmula I podem variar desde aproximada-mente 1,0 nanograma por quilograma (ng/kg) de peso corporal por dia até 1,0 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a quantidade situar-se-á aproximadamente numa gama desde 10 ng/kg/-dia até 0,1 ng/kg/dia. Por conseguinte, uma quantidade terapeuticamente eficaz para um humano de 70 kg pode situar-se numa gama 24 desde 70 ng/dia até 70 mg/dia, preferivelmente desde 700 ng/dia até 7,0 mg/dia.

Um perito vulgar na técnica de tratamento destas doenças será capaz, sem experimentação indevida e confiando no conhecimento pessoal e na revelação deste pedido de patente, de determinar a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I para uma dada doença.

Geralmente, os compostos de Fórmula I serão administrados na forma de composições farmacêuticas quer oralmente, quer sistemicamente (e.g., transdermicamente, intranasalmente ou por supositório) quer parentericamente (e.g., intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente). As composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de libertação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis ou qualquer outra composição apropriada e são, em geral, constituídas pelo ingrediente activo em combinação com, pelo menos, vun excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, facilitadores da administração e não afectam adversamente o benefício terapêutico do ingrediente activo. Um tal excipiente pode ser qualquer excipiente sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, gasoso, excipiente esse que está geralmente disponível para um perito na técnica.

Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, nata seca de leite e semelhantes. Os excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser escolhidos de entre água, etanol, glicerol, propilenoglicol e óleos vários que incluem os de petróleo, 25

animal, vegetal os de origem sintética (e.g., óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc.)· Os agentes de suporte líquidos preferidos, particularmente para soluções injectáveis, incluem água, salina, dextrose aquosa e glicóis.

Podem ser utilizados gases comprimidos para dispersar o ingrediente activo na forma de aerossol. Os gases inertes adequados para este propósito são o azoto, dióxido de carbono, óxido nitroso, etc.. Outros agentes de suporte farmacêuticos adequados e as suas formulações são descritos em A. R. Alfonso 1990; Remington's Pharmaceutical Science, 18^ ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Company. A quantidade de um composto de Fórmula I na composição pode variar largamente dependendo do tipo de formulação, dimensão de uma dosagem unitária, espécie de excipientes e outros factores conhecidos pelos peritos na técnica das ciências farmacêuticas. Em geral, a composição final compreenderá desde cerca de 0,000 001 % numa base ponderai até cerca de 10,0 % numa base ponderai de ingrediente activo, sendo o restante de excipiente ou excipientes. Preferivelmente, o nível de ingrediente activo situar-se-á numa gama desde cerca de 0,000 01 % numa base ponderai até cerca de 1,0 % numa base ponderai, sendo o restante de excipiente ou excipientes.

Preferivelmente, a composição farmacêutica é administrada numa forma de dosagem unitária isolada para tratamento contínuo ou numa forma de dosagem unitária isolada ad libitum quando é especificamente necessário o alívio dos sintomas. 26

Encorporacões presentemente preferidas

Ainda que a definição mais ampla deste invento esteja estabelecida no Sumário do Invento, são preferidas certas encor-porações. Por exemplo, os compostos favorecidos de Fórmula I são aqueles em que X e Y são independentemente escolhidos de entre hidrogénio ou hidroxi, Z representa -(R )-, R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio e alquilo inferior ou R e R representam conjuntamente -(CH2)3~ e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo ou l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo.

São de particular interesse os compostos de Fórmula I 2 1

em que X e Y representam hidrogénio, Z representa -N(R )-, R . . 2 .12 representa hidrogénio e R representa metilo ou R e R represen- 3 tam conjuntamente -(CH2)3~ e R representa l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilo, especificamente, o seu enanteómero s.

Os compostos representativos são feitos seguindo os processos indicados nas Preparações 1 e 2 e nos Exemplos 1, 2 e 3. Ê entendido que estes subgrupos de interesse especial são particularmente úteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento deste invento.

Processos para a Preparação de Compostos do Invento

Os compostos de Fórmula I são preparados por uma variedade de métodos. As abordagens sintéticas são determinadas pela estrutura do composto de Fórmula I desejado e elementos estruturais formados ao longo dos últimos passos no processo. De acordo com isto, os compostos de Fórmula I podem ser preparados pela sequência de reacção mostrada a seguir. Contudo, os vários esquemas descritos não se destinam a limitar o âmbito e alcance deste invento, visto que a um perito tornar-se-ão evidentes por si próprios outros esquemas de reacção alternativos. Exemplos típicos mas não limitantes destas abordagens sintéticas alternativas aparecem na secção "Processos Adicionais". Em aditamento, outros reagentes equivalentes aos especificamente descritos nos esquemas de reacção podem ser empregues sem dificuldade. Por exemplo, em vez das dialquilformamidas no Esquema I, podem ser empregues outros agentes de formilação. Um agente de formilação útil para a condensação descrita a seguir com maior detalhe pode ser qualquer composto que consiga a reacção da amida de Fórmula II com o grupo formilo (-CH=0), tal como uma N-aril-N-alquilfor-mamida, e.g., N-fenil-N-metilformamida.

28 Esquema I

29 5 . 1 em que R representa cloreto ou alcoxi inferior e X, Y, Z, R e 3 R são definidos como nas suas definições mais gerais estabelecidas no Sumário do Invento, aplicando-se o processo particularmente bem às encorporações presentemente preferidas.

Processos para a Preparação de Compostos do Invento

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados pela sequência de reacção que a seguir se mostra:

Esquema II

X

30

5 · em que R representa cloreto ou alcoxi inferior, L representa um 1 3 grupo separável e X, Y, Z, R e R são definidos como nas suas definições mais gerais estabelecidas no Sumário do Invento, aplicando-se o processo particularmente bem às encorporações presentemente preferidas.

Esquema I

Presentemente, o método preferido de preparação de compostos de Fórmula I compreende: (1) a conversão de um composto de Fórmula III ou IV para a correspondente amida substituída de Fórmula II e (2) a reacção da amida com um agente de formilação, e.g., uma dialquilformamida, na presença de uma base forte e, em seguida, a acidificação (ver Esquema I).

Os compostos de Fórmula I em que a ligação facultativa está ausente podem ser preparados subsequentemente por redução.

Passo 1

Os compostos de Fórmula II são preparados pela conversão de um ácido carboxílico .de Fórmula IV para o correspondente cloreto de ácido de Fórmula III e fazendo reagir a seguir o cloreto de ácido com uma amina substituída de fórmula NH_R , em 3 ^ que R é definido como na sua definição mais geral estabelecida no Sumário do Invento. Alternativamente, os compostos de Fórmula

II podem ser preparados pela reacção de um éster de Fórmula III com a amina substituída. Qualquer das reacções é levada a cabo a 20 °C até 200 °C e à pressão ambiente durante 0,5 a 3 horas num solvente adequado. Os solventes adequados representativos 32

incluem diclorometano, tetra-hidrofurano e tolueno. Uma descrição detalhada do Passo 1 é indicada na Preparàção 2 deste pedido de patente.

Em geral, os materiais de partida utilizados na preparação dos compostos de Fórmula II são conhecidos dos peritos habituais na técnica. Por exemplo, o ácido carboxílico de Fórmula IV em que Z representa -S- e R representa hidrogénio, particularmente o ácido 2-metilbenzotiofeno-3-carboxílico, pode ser preparado pela reacção de 2-metilbenzotiofeno com cloreto de acetilo na presença de cloreto estânico para formar 3-acetil-2--metilbenzotiofeno e, subsequentemente, a conversão deste produto para o ácido carboxílico [J. Gubin, N. Claeys, E. Deray e M. DesCamps, Eur. J. Med. Chem.-Chimica Theraoeutica. (1975) 10, 418-424]. O éster de metilo de Fórmula III, em que Z representa 2 12 -N(R )- e R e R representam conjuntamente -(CH2)3~, particularmente 6,7,8,9-tetra-hidropirido[l,2-a]indole-2-carboxilato de metilo, é preparado pela reacção de 6,7,8,9-tetra-hidropirido-[1,2-a]indole com fosgénio a partir de l-cloroformil-6,7,8,9-te-tra-hidropirido[l,2-a]indole e, subsequentemente, a conversão deste produto para o éster de metilo. Uma descrição mais detalhada deste processo é indicada na Preparação 1 deste pedido de patente. o 6,7,8,9-tetra-hidropirido[l,2-a]indole pode ser preparado via uma reacção de Wittig intramolecular [M. D. Crenshaw e H. Zimmer, J. Heterocvclic Chem. . (1984) 21, 623]. O ácido carboxílico de Fórmula IV, em que Z representa 1 -0- e R representa hidrogénio, particularmente o ácido 2-metil-benzofurano-3-carboxílico, é preparado pela metilação do ácido benzofurano-3-carboxílico [C. Chou e W. S. Trahanovsky, J. Ora. Chem.. (1986) 51, 4208], 0 éster de etilo de Fórmula III, em que 3 1 ‘ . Z representa -N(CH )- e R representa hidrogénio, particularmente l,2-dimetilindole-3-carboxilato de etilo, é preparado a partir de N-metil-N-fenil-hidrazona acetoacetato de etilo [M. J. Kornet, A. P. Thio e L. M. Tolbert, J. Orq. Chem. . (1980) 45, 30]. 0 éster de etilo é subsequentemente convertido para o ácido 1,2-dimetil-indole-3-carboxílico por hidrólise. 3

As aminas substituídas de fórmula NH0R que são parti-cularmente úteis neste passo são aqueles em que R representa um dos seguintes radicais: 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo; ou exo-l-azabiciclo[3.3.1]non-4-ilo.

Passo 2

Os compostos de Fórmula IA (compostos de Fórmula I em que a ligação facultativa está presente) são preparados pela reacção de compostos de Fórmula II com um agente de formilação, tal como uma dialquilformamida, na presença de uma base forte e, em seguida, acidificando. Qualquer ácido orgânico ou inorgânico adequado pode ser utilizado, mas a escolha preferida recai sobre o ácido clorídrico aquoso. A reacção é levada a cabo num solvente adequado a temperaturas que se situam numa gama desde -70 °C até 25 °C sob uma atmosfera inerte (e.g., hélio ou árgon) e à pressão ambiente. Os solventes adequados incluem éter dietílico, dimetoxietano ou tetra-hidrofurano (THF). Uma dialquilformamida, 34 preferivelmente dimetilformamida (DMF), ou uma N-aril-N-alquil-formamida é geralmente usada em excesso molar relativamente à amida. Qualquer base prontamente disponível, tal como o reagente de Grignard ou um alquil-lítio apropriado, preferivelmente n-butil-lítio, pode ser utilizada. Uma descrição detalhada do Passo 2 está indicada no Exemplo 1 deste pedido de patente.

Os compostos de Fórmula IB (compostos de Fórmula I em que a ligação facultativa está ausente) podem ser preparados por redução do correspondente composto de Fórmula IA . A redução é levada a cabo sob condições de hidrogenação padrão com um catalisador de hidrogenação adequado e num solvente orgânico polar adequado. As pressões de reacção podem variar desde a pressão atmosférica até aproximadamente 15 megapascal (MPa) e as temperaturas podem variar desde a temperatura ambiente até aproximadamente 100 °C. Ainda que possa ser utilizado qualquer catalisador padrão (e.g., ródio em alumina, etc.), certos catalisadores são favorecidos. Os catalisadores preferidos incluem hidróxido de paládio a 10 %, hidróxido de paládio a 20 % em carbono, catalisador de Pearlman (conteúdo de água 50 % - paládio 20 %) e paládio/ sulfato de bário. Os solventes adequados incluem etanol, dimetilformamida, ácido acético, acetato de etilo, tetra-hidro-furano, tolueno e semelhantes.

Dependendo do catalisador, solvente, pressão e temperaturas escolhidas, o processo de redução pode levar desde algumas horas até alguns dias a completar-se. como exemplo, uma reacção levada a cabo com hidróxido de paládio a 20 % em ácido acético e ácido perclórico a 70 % a 350 KPa e 85 °C leva aproximadamente 24 horas até ocorrer a redução completa. Uma descrição detalhada da redução de um composto de Fórmula I é indicada no Exemplo 2 deste pedido de patente.

Um composto de Fórmula IA pode ser reduzido quer na forma de base livre quer na de sal. Quando se reduz um sal de um composto de Fórmula I, em que R representa alquilo inferior ou R e R representam conjuntamente “(CH2)n-/ e é empregue um reagente opticamente activo para formar o sal, a formação de um enanteómero de preferência ao outro pode ser favorecida na posição 4 ou na posição 3, respectivamente. Os sais preferidos são os formados a partir de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido canforsulfúrico e ácido acético.

Esquema II

Alternativamente, os compostos de Fórmula I podem ser preparados: (1) convertendo um composto de Fórmula III para a correspondente amida não substituída, (2) fazendo reagir a amida com um agente de formilação na presença de uma base forte e, em seguida, acidificando, seguido por (3) condensação com um agente de alquilação apropriado (ver Esquema II).

Passo 1

Os compostos de Fórmula VI podem ser preparados procedendo como no Passo 1 do Esquema I, mas substituindo a amina substituída por amónia. 36

Passo 2

Os compostos de Fórmula VA (compostos de Fórmula V em que a ligação facultativa está presente) podem ser preparados procedendo como no Passo 2 do Esquema I, mas substituindo um composto de Fórmula II pelo composto de Fórmula VI. Os compostos de Fórmula VB (compostos de Fórmula V em que a ligação facultativa está ausente) podem ser preparados procedendo como anterior-mente se descreveu para a hidrogenação de composto de Fórmula IA, mas substituindo-o por um composto de Fórmula VA.

Passo 3

Os compostos de Fórmula VI podem ser preparados pela reacção, na presença de uma base forte, de composto de Fórmula V com um agente de alquilação de fórmula R L em que R é definido como na sua definição mais geral estabelecida no Sumário do Invento e L é um grupo separável, tal como halogéneo, mesiloxi, etanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou tosiloxi. A reacção é levada a cabo sob condições padrão de alquilação de amida [Luh, T. e Fung S. H., Synth. Commun. (1979), 9, 757] num solvente inerte a uma temperatura de reacção desde 20 °C até 100 eC. As bases apropriadas incluem sódio ou hidreto de sódio e são usualmente empregues em excesso molar. Os solventes adequados incluem Ν,Ν-dialquilformamidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida ou tetra--hidrofurano.

Alternativamente, a alquilação pode ser conseguida via técnicas com catalisador de transferência de fase (PTC). Estas técnicas compreendem a realização da reacção na presença de catalisador e num sistema solvente de duas fases líquido-líquido [Gadja, T. e Zwierzak, A., Synthesis, Communications (1981), 1005] ou, preferivelmente, num sistema sólido-líquido [Yamawaki, 37 37

J., Ando, T. e Hanafusa, T., Chem, Lett. (1981), 1143; Koziara, A., Zawaszki, S. e Zwierzak, A., Synthesis (1979) 527, 549].

Um sistema solvente de duas fases líquido-líquido compreende uma fase aquosa que consiste de uma solução concentrada de hidróxido alcalino (e.g., hidróxido de sódio aquoso a 50 %) , uma fase não polar que compreende um solvente inerte e um catalisador apropriado. Um sistema sólido-líquido é constituído por um hidróxido alcalino/carbonato alcalino pulverizado suspenso num solvente inerte não polar e catalisador. A reacção é efectuada pela adição lenta, a um sistema de catalisador de transferência de fase que contém um composto de 3 Fórmula V, de vim agente de alquilação de fórmula R Br até 10 a 50 % em excesso. A mistura de reacção é deixada em refluxo até a reacção se completar. A mistura é em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e o composto de Fórmula I é isolado por métodos convencionais. Os solventes não polares adequados incluem benzeno, tolueno e semelhantes. Os catalisadores adequados incluem hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio, alumina revestida com fluoreto de potássio e cloreto de tricaprililmetil-amónio. 3

Os agentes de alquilação de fórmula R L que são parti- 3 cularmente úteis neste passo são aqueles em que R representa um dos seguintes radicais: 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo; endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo; ou exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo.

Processos Adicionais

Os compostos de Fórmula I em que os substituintes X e/ou Y representam NH2 podem ser preparados pela redução de um substituinte nitro correspondente; em que X e/ou Y representam alcoxi ou dialquilamino, pela substituição de um substituinte nitro ou halo correspondente; ou em que X e/ou Y representam hidroxi, pela redução ou separação de um substituinte alcoxi correspondente. Além disso, os compostos de Fórmula I em que Y representa Cl, Br, I ou N02 podem ser preparados pela introdução destes substituintes no anel activado por um substituinte X tal como NH2, NR, OH ou alcoxi; ou em que X e/ou Y representa um substituinte acetamido, pela acilação de um substituinte amino correspondente. Uma descrição detalhada da preparação de um composto de Fórmula I, em que X representa hidroxi, é indicada no Exemplo 3 deste pedido de patente. Todos estes processos adicionais têm como base métodos bem conhecidos na técnica.

Os compostos de Fórmula I em que p é 1 (compostos de Fórmula I em que a porção amina cíclica de R está na forma de óxido de N) podem ser preparados por oxidação do correspondente composto de Fórmula I em que p é 0, preferivelmente na forma de base livre. A oxidação é levada a cabo a uma temperatura de 39

reacção de aproximadamente 0 °C com um agente de oxidação apropriado e num solvente orgânico inerte. Os agentes de oxidação adequados incluem ácido trifluoroacético, ácido permaleico, ácido perbenzóico, ácido peracético e ácido m-cloroperoxibenzóico. Os solventes adequados incluem hidrocarbonetos halogenados, e.g., diclorometano. Uma descrição detalhada deste processo é indicada no Exemplo 4 deste pedido de patente. Alternativamente, os compostos de Fórmula I em que p é 1 podem ser preparados utilizando os derivados N-óxidos dos materiais de partida ou intermediários .

Os compostos de Fórmula I em que p é 0 (compostos de Fórmula I em que a porção amina ciclica de R não está na forma de óxido de N) podem ser preparados por redução do correspondente composto de Fórmula I em que p é 0. A redução é levada a cabo sob condições padrão com um agente de redução apropriado num solvente adequado. A mistura é ocasionalmente agitada enquanto a temperatura de reacção é gradualmente aumentada ao longo de um intervalo desde 0 eC até 80 °C. Os agentes de redução apropriados incluem enxofre, dióxido de enxofre, triarilfosfinas (e.g., trifenilfosfina), boranatos de alquilo (e.g., boranato de lítio, de sódio, etc.), tricloreto e tribrometo de fósforo. Os solventes adequados incluem acetonitrilo, etanol ou diozano aquoso.

Como se tornará aparente a um perito na técnica, os compostos de Fórmula I podem·ser preparados na forma de isómeros ópticos individuais ou como suas misturas, racémicas ou outras. Por exemplo, os enanteómeros individuais de um composto de Fórmula I podem ser preparados pela reacção da mistura racémica com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos diastereoméricos. Os diastereómeros têm propriedades físicas distintas (e.g., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser prontamente separados tirando partido das suas dissemelhançaS. Por exemplo, os diastereómeros podem ser separados por cromatografia ou, preferivelmente, por técnicas de separação/resolução baseadas nas diferenças de solubilidade. 0 enanteómero é em seguida recuperado, conjuntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização.

Ainda que a resolução de enanteómeros possa ser levada a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de compostos de Fórmula I, são preferidos os complexos dissociáveis, e.g., sais diastereoméricos cristalinos. Estes sais diastereoméricos cristalinos podem ser preparados utilizando um ácido opticamente activo como agente de resolução. Os ácidos de resolução adequados incluem ácido tartárico, ácido o-nitrotartra-nílico, ácido mandélico, ácido málico, os ácidos 2-arilpropióni-cos em geral e o ácido canforsulfõnico.

Os enanteómeros individuais dos compostos de Fórmula I podem também ser separados por métodos como cristalização directa ou selectiva, ou por qualquer outro método conhecido de um perito habitual na técnica. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereómeros de compostos de Fórmula I pode ser encontrada em Jean Jacques, André Collet, Samuel H. Wilen, 1981, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. Alternativamente, os isómeros individuais dos compostos de Fórmula I podem ser preparados utilizando materiais de partida ou intermediários opticamente activos.

Como se tornará aparente a um perito na técnica, os compostos de Fórmula I podem ser preparados na forma de diastereómeros individuais. Por exemplo, um composto de Fórmula I em que a ligação facultativa está ausente, R1 representa um alquilo inferior ou R e R representam conjuntamente -(CH ) - e R pode

Á H existir quer como endo quer como exo, são possíveis quatro pares enanteoméricos separados [i.e., endo-(R,R) (S,S), exo-(R,R) (S,S), racematos endo-(R,S)(S,R) e exo-(R;S)(S,R)]. Os enanteómeros de cada par, relativamente aos dos outros pares, são diastereómeros (i.e., estereómeros não sobreponíveis).

Uma vez os diastereómeros separados nos pares enanteoméricos, os enanteómeros puros podem ser resolvidos por qualquer das técnicas anteriormente descritas. Alternativamente, os isómeros individuais dos compostos de Fórmula I podem ser preparados utilizando formas estereoisoméricas dos materiais de partida ou intermediários.

Os compostos de Fórmula I podem ser convertidos para os correspondentes sais por adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Em aditamento, os compostos de Fórmula I podem ser preparados com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Os ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos adequados para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I estão indicados na secção de definições deste pedido de patente.

Os compostos de Fórmula I na forma de sais por adição de ácido podem ser convertidos para as correspondentes bases livres por tratamento com uma base adequada, tal como solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio ou semelhante. Os compostos de Fórmula I em que os substituintes hidroxi de X e/ou Y formam sais podem ser convertidos para a correspondente base livre por tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídrico .

Em resumo, os processos para a preparação de compostos de Fórmula I são: (1) a reacção de um composto de fórmula II facultativamente substituído com um agente de formilação tal como dial-quilformamida na presença de uma base forte e, em seguida, acidificação para formar um composto de Fórmula IA; ou (2) a hidrogenação de um composto de Fórmula IA para formar um composto de Fórmula IB; (3) a reacção de um composto de Fórmula V facultativa- 3 mente substituído com um agente de alquilação de Fórmula R L para formar um composto de Fórmula I; (4) a reacção com ou a troca de substituintes presentes num composto de Fórmula I para formar um composto substituído adicional de Fórmula I; (5) a conversão de um sal ácido de um composto de Fórmula I para a correspondente base livre; (6) a conversão da forma livre de um composto de Fórmula I para o correspondente sal farmaceuticamente aceitável; (7) a oxidação de um composto de Fórmula I em que p é 0 para o correspondente N-óxido em que p é 1; (8) a redução do N-óxido de um composto de Fórmula I em que p é 1 para o correspondente composto de Fórmula I em que p é 0; ou (9) a conversão de um sal de um composto de Fórmula I para um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I ou para a forma livre de um composto de Fórmula I; Λ

V·

(10) a separação de uma mistura de isõmeros de um composto de Fórmula I até um isómero isolado; ou (11) a condução de qualquer dos passos (l) até (9) com reagentes opticamente activos.

Em qualquer dos processos anteriores, uma referência às Fórmulas I, li, m, IV, V e VI refere-se às Fórmulas em que X, •t <\ a a f» Y, Z, R , R , R , R , R , n, p e q são definidos como nas suas definições mais gerais estabelecidas no Sumário do Invento, aplicando-se os processos particularmente bem às encorporações presentemente preferidas.

Preparação 1 6 # 7,8,9-Tetra-hidropirido[1» 2-alindole-l-carboxilato de metilo O que se segue é a preparação de um composto de Fórmula III em que X e Y representam hidrogénio; 2 Z representa -N(R )-; e 1 2 R e R representam conjuntamente -(CH2)3~. 6,7,8,9-Tetra-hidropirido[l,2-a]indole (1/15 g; 6,7 -mmol) em cloreto de metileno (5 ml») foi adicionado gota a gota a 0 °C a uma solução de fosgénio (10 mmol) em tolueno (5 mL). A mistura de reacção foi agitada durante uma hora depois do que foi adicionado gradualmente metanol (1 mL) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido branco. A recristalização a partir de hexano produziu lr08 g (70,3 %) de 6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a] indole-l-carboxilato de metilo na forma de cristais brancos. p.f. 102 - 103 °C; análise para ci4H]_5N02: calculado: C-73,34; H-6,59; N-6,11; encontrado: C-72,96; H-6,61; N-6,33.

Preparação 2 3-Γ f l-Azabiciclor2.2.2) oct-3-il) aminocarbonil·) -1. 2-di-metilindole 0 que se segue é a preparação de um composto de Fórmula II em que X e Y representam hidrogénio; R1 representa hidrogénio; 3 Z representa -N(CH )-; e 3 R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il.

Método A 3-Γ(1-Azabiciclo Γ2.2.2]oct-3-il)aminocarbonill-1,2-di-metilindole (S) Ácido 1,2-dimetilindole-3-carboxílico (1/05 g; 5,5 mmol) foi dissolvido com cloreto de oxalilo (0,55 mL; 6 mmol) e dimetilformamida (0,1 mL) em diclorometano (30 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL). A mistura 45 resultante foi adicionada gota a gota a 0 °C a uma solução de 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(S) (0,7 g; 5,5 mmol) em diclorometano (10 mL). A solução foi agitada durante 30 minutos, depois do que o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvida em água e lavado com acetato de etilo. A camada aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso 10 N, filtrada e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro, filtrada e, em seguida, evaporada. A recristalização a partir de acetato de etilo produziu 0,7 g (rendimento de 46 %) de 3-[(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)aminocarbonil]-l,2-dimetilindole (S); p.f. 176 - 177 °C; CHC13); C-72,70; C-72,75; H-7,79; N-14,13; H-7,89; N-14,15.

[β]ρ = -51,90» (c = 0,92; análise para ClgH23N30: calculado: encontrado:

Procedendo como na Preparação 2, Método A, mas substituindo 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(S) por 3-amino-l-azabi-ciclo[2.2.2]octano-(R) foi preparado 3-[(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-il)aminocarbonil]-l,2-dimetilindole (R); p.f. 174 - 175 °C; [a]j^ = +50,5° (c = 0,41; CHCl3).

Procedendo como na Preparação 2, Método A, mas substituindo 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(S) por 3-amino-l-aza-biciclo[2.2.2]octano-(RS), foi preparado 3-[(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il) aminocarbonil]-1,2-dimetilindole (RS); p.f. 165 - 166 °C. 46

Procedendo como na Preparação 2, Método A, mas substituindo 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(S) por 3-amino-l-azabi-ciclo[2.2.2]octano-(RS) e ácido l,2-dimetilindole-3-carboxílico por ácido 2-metilbenzotiofeno-3-carboxílico, foi preparado 3-[(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-2-metilbenzotiofe-no-(RS); p.f. 207 - 208 eC.

Procedendo como na Preparação 2, Método A, mas substituindo 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(S) por 3-amino-l-azabi-ciclo[2.2.2]octano-(RS) e ácido 1,2-dimetilindole-3-carboxílico por ácido 2-metilbenzofurano-3-carboxílico, foi preparado 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) aminocarbonil]-2-metilbenzofura-no- (RS); p.f. 154 - 155 °C.

Procedendo como na Preparação 2, Método A, mas substituindo 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(S) por 3-amino-9-metil--9-azabiciclo[3.3.1]nonano, foi preparado 3-[(endo-9-metil-9-aza-biciclo[3.3.l]non-3-il)amino-carbonil]-l,2-dimetilindole; p.f. 196 °C. Método A, incluem:

Procedendo de modo semelhante ao da Preparação 2, os compostos de Fórmula II que podem ser preparados 3-[(i-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)aminocarbonil]-1,2-dimetil--indole; 3-[(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)aminocarbonil]--1,2-dimetilindole; 3-[(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)aminocarbonil]--1,2-dimetilindole; 47

3-[(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)aminocarbonil]--1,2-dimetilindole; 3-[(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-1,2-di-metil-indole; 3-[(exo-l-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)aminocarbonil]-1,2-dime-til-indole; 3-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)aminocarbonil]-2-metilbenzo-tiofeno; 3—[(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzotiofeno; 3-[(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzotiofeno; 3-[(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzotiofeno; 3-[(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzotiofeno; 3-[(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-2-metilbenzotiofeno; 3-[(exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-2-metil-benzotiofeno; 3-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)aminocarbonil]-2-metilbenzo-furano; 3—[(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzofurano; 3—[(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzofurano; 3-[(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzofurano; 3-[(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzofurano; 3-[(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-2-metilbenzofurano ; e 3-[(exo-l-azabiciclo[3.3. l]non-4-il) aminocarbonil]-2-metil-benzofurano.

Método B 3- Γ (1-AzabicicloΓ2.2.21 oct-3-il) aminocarbonil)-1.2-di-metilindole-(RS) 3-Amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano (0,14 g; 1,1 mmol) em tolueno (2 mL) foi misturado gota a gota numa solução de trime-tilalumínio (1,1 mmol) em tolueno (1 mL), de maneira a que a temperatura da mistura não excedesse 10 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 3 0 minutos, após o que foi adicionada uma solução de l,2-dimetilindole-3-carboxilato de etilo (0,22 g; 1 mmol) em tolueno. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, em seguida foi arrefecida e adicionada a 0 °C a ácido clorídrico aquoso (10 %; 5 mL). Após a separação das camadas, a camada aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso 10 N, filtrada e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro, filtrada e, em seguida, evaporada para se obter 0,12 g (rendimento de 40 %) de produto cru. Uma amostra foi recristalizada a partir de acetato de etilo para dar 3-[(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)aminocarbonil]-l,2-dimetilindole-(RS); p.f. 165 - 166 °C.

Procedendo como na Preparação 2, Método B, mas substituindo 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(RS) por 3-amino-l-aza-biciclo[2.2.2]octano-(S) e 1,2-dimetilindole-3-carboxilato de etilo por 1,2-dimetil-5-metoxiindole-3-carboxilato de etilo, foi preparado 5-metoxi-3-[(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbo-nil]-l,2-dimetilindole-(S); p.f. 171 - 172 °C; [α]^5 = -44,80° (C = 0,63; CHC13); análise para ci9H25N3°2: calculado: 069,70; H-7,70; N-12,83; encontrado: 069,34; H-7,68; N-12,52.

Procedendo como na Preparação 2, Método B, mas substituindo 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(RS) por 3-amino-l-aza-biciclo[2.2.2]octano-(S) e 1,2-dimetilindole-3-carboxilato de etilo por 6,7,8,9-tetra-hidropirido[l,2-a]indole-l-carboxilato de metilo, do Exemplo 1, foi preparado l-[(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)aminocarbonil]-6,7,8,9-tetra-hidropirido[l,2-a]indole (rendimento de 82 %); p.f. 163 - 164 °C.

Procedendo como na Preparação 2, Método B, mas substituindo 3-amino-l-azabiciclo[2.2.2]octano-(RS) por endo-3-amino--l-azabiciclo[3.3.1]nonano-(RS), foi preparado endo-3-[(1-azabi-ciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilindole.

Procedendo como na Preparação 2, Método B, os compostos de Fórmula II que podem ser preparados incluem: 3-[(1-azabiciclo[2.2.2]õct-4-il)aminocarbonil]-1,2-dimetil--indole; 3-[(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--1,2-dimetilindole; 3-[(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--1,2-dimetilindole; 3-[(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)aminocarbonil]--1,2-dimeti1indo1e; 50

3—[(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)aminocarbonil]--1,2-dimetilindole; 3-[(exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il) aminocarbonil]-1,2-dime-til-indole;

3-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)aminocarbonil]-2-metilbenzo-tiofeno; 3-[(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzotiofeno; 3-[(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzotiofeno; 3—[(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzotiofeno; 3—[(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzotiofeno; 3-[(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-2-metilbenzotiof eno ; 3-[(exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-2-metil-benzotiofeno; 3-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)aminocarbonil]-2-metilbenzo-furano; · 3-[(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzofurano; 3-[(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzofurano; 3-[(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzofurano; 3-[(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)aminocarbonil]--2-metilbenzofurano; 3-[(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-2-metil-benzofurano; e 3-[(exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-2-metilbenzofurano.

Exemplo l 2- (l-Azabiciclor2.2.2loct-3-il)-l,2-di-hidro-5-metil-l- -oxopiridor4.3~blíndole-(S) (composto A) 0 que se segue é a preparação de um composto de Fórmula I em que: a ligação facultativa está presente; X e Y representam hidrogénio; R1 representa hidrogénio; 3 Z representa -N(CH )-; e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo. 3- [(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-l,2-di-metilindole (S) (0,67 g; 2,2 mmol), do Método A da Preparação 2, foi adicionado em tetra-hidrofurano seco (20 mL). A solução de índole foi mantida a -70 °C enquanto uma solução de n-butil-lítio em hexano (5 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante uma hora a -10 °c e, em seguida, arrefecida até -70 °C, depois do que foi adicionada dimetilfor-mamida (0,5 mL) numa única porção. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1,5 horas, em seguida arrefecida até 0 °C e acidificada com ácido clorídrico aquoso a 10 %. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo. A camada aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso 10 N, filtrada e extraída com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e, em seguida, evaporado para dar 0,47 g (rendimento de 68 %) na forma de um sólido branco. Uma amostra do sólido foi recristalizada a partir de acetato de etilo para se obter 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2-di-hidro--5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole-(S) [composto A]; 52 p.f. 251 - 252 °C; [α]^5 = +50,5° (c = 0,5; CHC13). O sal hidrocloreto foi preparado a partir de etanol-HCl obtendo-se hidrocloreto de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2--di-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole-(S) [composto A*HC1]; p.f. 254 - 255 °C; φ [CH]^5 = -67,1» (C = 0,32; H20).

Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilindole-(S) por 3-[(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilin-dole-(R), a partir do Método A da Preparação 2, foram preparados: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l--oxopirido[4,3-b]índole-(R) [composto B] (rendimento de 99 %); p.f. 250 - 251 °C; [a]p5 = -60,2° (c = 0,47; CHC13); e hidrocloreto de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2-di--hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole-(R) [composto B*HC1]; p.f. 252 - 253 °C; [a]p5 - +66,2° (c = 0,28; H20).

Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilindole-(S) por 3-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilindole- (RS), a partir do Método A da Preparação 2, foram preparados: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2-di-hidro-5-metil-l--oxopirido[4,3-b]indole-(RS), p.f. 224 - 224,5 °C, e hidrocloreto de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di--hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole-(RS), p.f. 258 - 260 °C.

Procedendo como no Exemplo l, mas substituindo 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil)-1,2-dimetilindole-(S) por 3-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-2-metilbenzo-tiofeno-(RS), a partir do Método A da Preparação 2, foi preparado o hidrocloreto de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2-di-hidro--l-oxopirido[4,3-b]benzotiofeno-(RS), [composto C*HC1] (rendimento de 20 %); p.f. > 270 °C.

Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilindole-(S) por 3—[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-2-metilbenzo-furano-(RS), a partir do Método A da Preparação 2, foi preparado o hidrocloreto de 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzofurano-(RS), [composto D*HC1] (rendimento de 8 %); p.f. > 270 °C. o

Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilindole-(S) por 3-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-6,7,8,9-tetra--hidropirido[l,2-a]indole-(S), a partir do Método B da Preparação 2, foi preparado o hidrocloreto de 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l-oxo-lH-in-dolo[3,2,l-ig] [1,6]naftiridina-(S), [composto E*HC1] (rendimento de 27 %); p.f. 256 - 259 °C; [a]^5 = -14,7» (c = 0,25; Η,,Ο) .

De uma maneira semelhante, pode ser preparado o isómero R [composto K*HC1].

Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-l,2-dimetilindole-(S) por 3-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-5-metoxi-l,2--dimetilindole-(S), a partir do Método B da Preparação 2, foi preparado o hidrocloreto de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2--di-hidro-8-metoxi-5-metil-l-oxopirido[4,3-b] índole-(S) [composto F *HCl]; p.f. 267 - 268 °C; [a]

25 D -57° (C = 1,0; H20).

Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilindole-(S) por 3-[(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]ηοη-3-il)aminocarbonil]--1,2-dimetilindole, a partir do Método A da Preparação 2, foi preparado o hidrocloreto de 2-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]-ηοη-3-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole [composto G*HC1], p.f. 331 - 333 °C.

Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo 3-[(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)aminocarbonil]-1,2-dimetilindole-(S) por 55 3-[(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)aminocarbonil]-1,2-dimeti-lindole-(RS), a partir do Método B da Preparação 2, foi preparado o hidrocloreto de 2-(endo-l-azabiciclo[3.3.1]non-4-il)-l,2-di-hi-dro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole [composto H*HC1], p.f. > 360 °c.

I

Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo 1, os compostos de Fórmula I que podem ser preparados incluem: 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l-oxo-*-5H-pirido[4,3-b] indole; 2-(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-1,2-di-hidro-5--metil-l-oxopirido[4,3-b]indole; 2-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,2-di-hidro-5--metil-l-oxopirido[4,3-b]indole; 2-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,2-di-hidro-5--metil-l-oxopirido[4,3-b]indole; 2—(exo—1—azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l--oxopirido[4,3-b]indole; 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido-[4,3-b]benzotiofeno; 2-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-1,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzotiofeno; 2-(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzotiofeno; 2-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzotiofeno; 2- (exo-8-inetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzotiofeno; 2-(endo-l-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-1,2-di-hidro-l-oxopiri-do[4,3-b]benzotiofeno; 2—(exo—1—azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-1,2-di-hidro-l-oxopiri-do[4,3-b]benz otiofeno; 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido-[4,3-b]benzofurano; 2-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-1,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzofurano; 2-(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-1,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzofurano; 2-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzofurano; 2-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l--oxopirido[4,3-b]benzofurano; 2-(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-1,2-di-hidro-l-oxopiri-do[4,3-b]benz ofurano; 2-(exo-l-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-1,2-di-hidro-l-oxopiri-do[4,3-b]benz ofurano; 57 57

2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l-oxo--1H-indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina; 2-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]ηοη-3-il)-2,4,5,6-tetra--hidro-l-oxo-lH-indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina; 2-(exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]ηοη-3-il)-2,4,5,6-tetra--hidro-l-oxo-lH-indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina; 2-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra--hidro-l-oxo-lH-indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina; 2-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra--hidro-l-oxo-lH-indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina; 2-(endo-1-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l--oxo-lH-indolo[3,2,l-ig][1,6]naftiridina; e 2-(exo-l-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l--oxo-lH-indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina.

Exemplo 2 2-(1-AzabicicloΓ2.2.21oct-3-il)-1,2.3.4-tetra-hidro-5--metil-1-oxopirido Γ4.3-blíndole-fRS) 0 que se segue é a preparação de um composto de Fórmula I em que a ligação facultativa não esta presente; X e Y representam hidrogénio; 58

R* representa hidrogénio; 3 Z representa -N(CH )-; e 3 R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.

Hidrocloreto de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2-di--hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole-(RS) (0,3g; 0,98 mmol), do Exemplo 1, em ácido acético (5 mL, que continham 3 gotas de ácido perclórico a 70 %), foi reduzido com hidróxido de paládio a 20 % em carbono (0,1 g) a 80 °C e 350 kPa durante 20 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (10 mL), basifiçado com solução de hidróxido de amónio e extraído com acetato de etilo. O acetato de etilo foi seco com carbonato de potássio anidro, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (metanol a 10 % em diclorometano + hidróxido de amónio a 1 %; sílica; R^ = 0,3) para produzir 0,5 g (rendimento de 16 %) de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--1,2,3,4-tetra-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]índole-(RS) [Composto X], O sal hidrocloreto foi preparado a partir de etanol-HCl φ para se obter hidrocloreto de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--1,2,3,4-tetra-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole-(RS) [Composto 1‘HCl), p.f. > 270 °C.

Exemplo 3 2-(l-azabiciclo[2.2.2Toct-3-iH -1.2-di-hidro-8-hiclroxi--5-metil-l-oxopiriao Γ 4.3-bT indole-(S) O que se segue é a preparação de um composto de Fórmula 59 I em que a ligação facultativa está presente; X representa hidroxi na posição 8; Y representa hidrogénio; R1 representa hidrogénio; 3 Z representa -N(CH )-; e 3 R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.

Uma solução de BBr3 (0,5 mmol) em diclorometano (0,5 mL) a -70 °C foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-8-metoxi-5-metil-l— oxopirido[4,3-b]indole-(S) (0,llg; 0,33 mmol) em diclorometano (1 mL) , do Exemplo 1. A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e, em seguida, rearrefecida até -70 °C. Foi adicionado metanol (0,5 mL) e a mistura de reacção foi trazida até â temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi recristalizado a partir de isopropanol para se obter 0,04 g (rendimento de 37 %) de hidrobrometo de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-8-metoxi-5-metil-l--oxopirido[4,3-b]indole-(S) [Composto J*HBr], p.f. 235 - 250 °C.

Procedendo como no outros compostos de formula I ausente.

Exemplo 3, podem ser preparados em que a ligação facultativa está

Exemplo 4 N-Ôxido de 2-(l-azabiciclor2.2.21oct-3-il)-1.2-di-hi-dro-5-metil-l-oxopirido T4.3-bl indole-(S) O que se segue é a preparação de um composto de Fórmula I em que 60

P é 1; a ligação facultativa está presente; X e Y representam hidrogénio;

Rx representa hidrogénio; 3 Z representa -N(CH )-; e 3 R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo. Ácido m-cloroperbenzóico (1,2 g; 7,0 mmol) foi adicionado a 0 °C em pequenas porções a uma solução de 2-(1-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il)-l,2-di-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indo-le-(S) (1,8 g; 5,8 mmol), do Exemplo 1, em diclorometano (50 mL). A mistura de reacção foi agitada durante mais 0,5 hora a 0 °C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (metanol a 10 % em diclorometano e hidróxido de amónio a 1 %) para produzir 0,75 g (rendimento de 62 %) de N-óxido de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-l,2-di-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole-(S) na forma de um sólido amorfo; p.f. 98 - 102 °C.

Procedendo como no Exemplo 4, podem ser preparados outros compostos de formula I em que p ê 1.

Exemplo 5 O que se segue são formulações farmacêuticas represen· tativas que contêm um composto de Fórmula I. 61

FORMULAÇÃO ORAL Uma formulação representativa para administração oral contém:

Ingrediente activo Ácido cítrico mono-hidratado Hidróxido de sódio Aromatizante Água

100-1000 mg 105 mg 18 mg q.s. até 100 mL

FORMULAÇÃO INTRAVENOSA

Uma formulação representativa para administração intravenosa contém:

Ingrediente activo Dextrose, mono-hidrato Ácido cítrico mono-hidratado Hidróxido de sódio Água para injecção

10-100 mg q.s. para a fazer isotónica 1,05 mg 0,18 mg para 1,0 mL

FORMULAÇÃO

PARA COMPRIMIDO

Uma formulação representativa para comprimido de um composto de Fórmula I pode conter:

Ingrediente activo 5 % Celulose microcristalina 69 % Ácido esteárico 25 % Sílica coloidal 1 %

Exemplo 6

Ensaio de rastreio do receptor de 5-HT^ O que se segue descreve um ensaio in vitro para a determinação da afinidade de ligação ao receptor de 5-HT3 dos compostos de Fórmula I. O método é essencialmente o descrito por Kilpatrick et al., previamente citado, que mede a afinidade para os receptores de 5-HT_ do córtex cerebral da ratazana rediomarca- 3 do com [ HJquipazina.

As membranas são preparadas a partir dos córtexes cerebrais de cérebros de ratazanas homogeneizados em tampão Tris 50 mM (pH = 7,4 a 4 °C) utilizando um cortador de tecido Polytron PIO (posição 10, roturas a 2 x 10 s). 0 homogenato é centrifuga- do a 48 000 x g durante 12 minutos e o pelete obtido é lavado, por ressuspensão e centrifugação, por três vezes em tampão homogeneizado. Os peletes de tecido são ressuspensos no tampão de ensaio e são guardados sob azoto liquido até serem nescessá-rios.

Os ensaios de ligação são conduzidos usando um tampão de ensaio Tris-Krebs com a seguinte composição (mM):

NaCl - 154; KC1 - 5,4; KH2P04 - 1,2; CaCl2*2H20 - 2,5;

MgCl2 - 1,0; glicose - 11; Tris - 10.

Os ensaios são conduzidos a 25 °C a pH = 7,4 num volume final de 0,25 mL. É utilizado zacopride (1,0 mM) para definir a ligação não específica (NSB). Os receptores de 5-HT3 presentes nas membranas corticais da ratazana são marcados utilizando [ H]quipazina 0,3 - 0,7 nM (actividade específica de 50-66

ci/mmol; New England Nuclear) na presença de paroxetina 0,1 mM 3 63 para evitar a ligação de [ H]quipazma aos locais de captação de 5-HT. As membranas do córtex da ratazana são incubadas com 3 [ H]quipazma na presença de 10 concentrações diferentes do , -12 -4 composto de teste variando desde 1*10 até 1*10 molar. As incubações são conduzidas durante 45 minutos 25 °C e são terminadas por filtração em vácuo sobre filtros de fibra de vidro Whatman GF/B utilizando um colhedor de células Brandel 48. Depois da filtração, os filtros são lavados durante 8 segundos com NaCl 0,1 M. Os filtros são pré-tratados com polietilenoimina a 0,3 % 18 horas antes da utilização de maneira a reduzir a ligação ao filtro do radioligando. A radioactividade retida nos filtros é determinada por contagem de cintilação líquida. A concentração de composto de teste que produz inibição de 50 % de ligação do radioligando é determinada por um processo de ajustamento de curva iterativo. As afinidades são expressas como logaritmo negativo do valor IC5Q (pIC5Q). Os compostos de Fórmula I exibem afinidade de ligação ao receptor de 5-HT3, i.e., valores pIC5Q maiores do que 6, particularmente para A*HC1, E»HC1 e I>9, para B*HC1, C-HC1, D-HC1, H-HC1, J*HC1 e K*HC1 >8, para G*HC1 >7 e para F‘HC1 >6.

Exemplo 7 u.

Actividade antagonista de 5-ht3 em ratazanas (Reflexo de von Bezold-Jarisch) O que se segue descreve um método in vivo para a determinação da actividade antagonista de 5-HT3 de compostos de Fórmula I. O método é uma versão modificada do descrito por Butler et al., Cohen et al. e Fozzard, todos citados anteriormen-te, no qual 5-HT é substituído por 2-metil-5-hidroxitriptamina (2-m-5-HT) agonista selectiva de 5-HT3· 64

Ratazanas machos Sprague-Dawley, 250-380 grama, são anesteziadas com uretano (1,4 g/kg, i.p.)· É realizada uma traqueotomia e é inserido um tubo na traqueia para facilitar a respiração. As veias jugular e femural são canuladas para admnistração intravenosa da droga. 0 duodeno é canulada para admnistração intraduodenal da droga. O ritmo cardíaco é acompanhado por amplificadores Gould ECG/Biotech. Depois de pelo menos 30 minutos de período de equilibração e antes da administração do composto de teste, as respostas de controlo à administração intravenosa de 2-m-5-HT são determinadas e é escolhida uma dose mínima que produz bradicardia suficiente e consistente.

Potência São administrados cada 12 minutos desafios a 2-m-5-HT intravenosos. Quer o veículo quer o composto de teste são administrados intravenosamente 5 minutos antes de cada desafio a 2-m-5-HT. Cada administração sucessiva de composto de teste é aumentada na dosagem até serem bloqueadas as repostas a 2-m-5-HT.

Duração O veículo ou o composto de teste administrado intravenosamente ou intraduodenalmente e os subsequentes desafios a 2-m-5-HT são administrados aos 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 e, nalguns casos, 360, 420 e· 480 minutos pós-dose. Não só para os estudos da potência, mas também para a duração, é registado continuamente o ritmo cardíaco (batimen-tos/min) durante a duração do estudo. As respostas a 2-m-5-HT são representadas pela diminuição do pico no ritmo cardíaco. Os efeitos dos compostos de teste são representados como percentagem de inibição da bradicardia induzida por 2-m-5-HT. Os dados são analisados por um ANOVA de medidas repetidas de uma via, seguido por comparação aos pares com o controlo do veículo utilizando a estratégia LSD de Fisher. A partir da curva dose-resposta assim construída, obtém-se um valor ID5Q para representar a dose que inibiu 50 % da bradicardia induzida por 2-m-5-HT.

Os compostos de Fórmula I exibem neste ensaio activida- de antagonista do receptor de 5-HT_, i.e., valores ID._n menores

O OU do que 3,0 mg/kg, i.v.. Especificamente, os valores ID5Q para os compostos E*HC1, K*HC1 e A*HC1 são 0,05, 2,41 e 0,13 mg/kg, respectivamente.

Exemplo 8 Vómitos induzidos por cisplatina em furões 0 que se segue descreve o processo para a determinação dos efeitos intravenosos (i.v.) de compostos de Fórmula I em vómitos induzidos por cisplatina em furões.

Furões adultos, machos, castrados, são deixados com alimentos e água ad libitum antes e durante o período de testa-gem. Cada animal é escolhido aleatoriamente e anestesiado com uma mistura metofane/oxigénio, pesado e atribuído a um dos três grupos de teste. Enquanto está anestesiado, é feita uma incisão ao longo da região cervical ventral aproximadamente de dois a quatro centímetros de comprimento. A veia jugular é em seguida isolada e canulada com uma tubagem de polietileno PE-50 cheia de salina e tapada. A cânula é exteriorizada na base da cabeça e a incisão é fechada com grampos para ferimentos. Os animais são em seguida devolvidos às suas gaiolas para recuperarem da anestesia antes do começo do estudo. 66 66

0 veículo ou o composto de teste é administrado i.v. a 1,0 mL/kg e 1,0 mg/kg, respectivamente. No período de 2,0 minutos após a administração do veículo ou do composto de teste, é injectada i.v. cisplatina a 10 mg/kg. Os animais são em seguida observados continuamente durante um período de 5 horas e são registadas as respostas vomitivas (i.e., vómitos e/ou ânsias de vómitos). Para os propósitos deste exemplo e do Exemplo 11, o vómito é definido como a evacuação com sucesso dos conteúdos do estômago e um episódio isolado de ânsia de vómito é definido como rápidos e sucessivos esforços para vomitar que ocorrem dentro de um período de tempo de um minuto.

As respostas vomitivas são representadas como (1) tempo para o começo do vómito e (2) episódios de vomitação total e (3) % de Inibição Vomitiva. As médias e os desvios padrões dos grupos de teste são comparados com os do grupo de referência. A significância é determinada pelo teste do t de Student quando se compara um único grupo de tratamento ao controlo do veículo ou por análise comparativa de Dunnett quando mais do que um grupo de tratamento é comparado com um único veículo.

Os compostos de Fórmula I administrados intravenosamente são antivomitivos neste ensaio como se mostra pela seguinte tabela:

Dados do Estudo no Furão

Tempo de começo Episódios % de Inibiçãt Composto (min) Vomitivos Vomitiva F-HCl -50 -12,3 25,8 H-HC1 73 4,5 72,7 J-HC1 -88 2,3 86,4 controlo do veículo -31 16,5 n.a. G*HC1 ausência de vómitos 0 100 A*HC1 (0,1 mg/kg) não determinado i 10 38,6

Procedendo como no Exemplo 8, mas administrando o composto de teste por via oral, podem ser avaliados os efeitos antivomitivos dos compostos de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I administrados oralmente são anti-eméticos neste ensaio.

Exemplo 9 Vómitos induzidos por cisplatina em cães 0 que se segue descreve o processo para a determinação dos efeitos intravenosos (i.v.) de compostos de Fórmula I em vómitos induzidos por cisplatina em cães. Cães e cadelas (6-15 kg) são alimentados com um prato de comida seca para cão. tJma hora depois da alimentação, é administrada i.v. cisplatinaa (cis-diaminodicloroplatina) a 3 mg/kg. Sessenta minutos após a administração da cisplatina, são injectados i.v. quer o veículo quer o composto de teste a 0,1 mL/kg e 1,0 mg/kg, respectivamente. Os animais são em seguida observados continuamente durante um período de 5 horas e são registadas as respostas vomitivas (i.e., vómitos e/ou ânsias de vómitos). 68

As respostas vomitivas são representadas como (1) tempo para o começo do vómito e (2) episódios de vomitação total e (3) % de Inibição Vomitiva. As médias e os desvios padrões dos grupos de teste são comparados com os do grupo de referência. A significância é determinada pelo teste do t de Student quando se compara um único grupo de tratamento ao controlo do veículo ou por análise comparativa de Dunnett quando mais do que um grupo de tratamento é comparado com um único veículo. os compostos de Fórmula I exibem neste ensaio activida-de antiemética.

Exemplo 10

Esvaziamento Gástrico de Comida de Teste em Ratazanas 0 que se segue descreve um método in vivo de determinação da actividade gastrointestinal dos compostos de Fórmula I medindo a razão de esvaziamento gástrico da comida de teste em retazanas. 0 método é o descrito por Droppleman et al.f previa-mente citados. A comida de teste é preparada adicionando lentamente 20 gramas de goma de celulose (Hercules Inc., Wilmington, Delaware) a 200 mL de água destilada fria em agitação num misturador Waring a aproximadamente 20 000 rpml A mistura continua até completa dispersão e hidratação da goma de celulose ter lugar (aproximadamente 5 minutos). São dissolvidos três cubos de caldo de carne em 100 mL de água quente e, em seguida, misturados na solução de celulose seguido por 16 g de caseína purificada (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 8 g de açúcar de pasteleiro em pó, 8 g de amido de milho e 1 g de carvão vegetal em pó. Cada ingrediente é lentamente adicionado e misturado completamente, o que resulta em - 69 -

I aproximadamente 325 mL de uma pasta homogénea cinzenta escura a negra. A comida é em seguida refrigerada durante a noite, tempo durante o qual se escapa o ar aprisionado. Antes do ensaio a comida é removida do refrigerador e deixada a aquecer até â temperatura ambiente. Ratazanas Sprague-Dawley machos maduras (170 a 204 g) são privadas de alimento durante 24 horas com âgua à descrição. Na manhã do estudo, cada animal é pesado e atribuído aleatoriamente a grupos de tratamento constituídos por dez animais por grupo. Cada ratazana recebe ou o veículo (4 mL/kg), composto de teste (1 mg/kg) ou metoclopramida padrão de referência (10 mg/kg) por injecção intraperitoneal. Às 0,5 horas após a injecção, é administrado oralmente 3,0 mL de comida de teste a cada ratazana com uma seringa que disponibiliza 5,0 mL. São pesadas cinco amostras de comida de teste numa balança analítica e estes pesos são considerados para se encontrar um peso médio de comida de teste. Às 1,5 horas após a injecção, cada ratazana é sacrificada por asfixia com dióxido de carbono e o estômago é removido por abertura do abdómen e é cuidadosamente grampeado e cortado o esófago justamente abaixo do esfíncter pilórico. Tomando cuidados para não se perder qualquer parte do seu conteúdo, cada estômago é colocado sobre um pequeno, pré-pesado e correspondentemente rotulado recipiente de pesagem de 7 mL e imediatamente pesado numa balança analítica. Cada estômago é em seguida aberto por corte ao longo da menor curvatura, lavado com borrifos de agua, suavemente enxugado por absorsão para remover a humidade em excesso e pesado. A quantidade de comida de teste restante no estômago é representada pela diferença entre o peso do estômago cheio e o peso do estômago vazio. A diferença entre a quantidade de comida de teste restante e o peso médio de comida de teste representa a quantidade de comida de teste que sai durante as 1,5 horas pós período de injecção. 70 -

As respostas são representadas como gramas de comida esvaziada ou variação de percentagem a partir do controlo. As médias e desvios padrão dos grupos de teste são comparados com os dos grupos de referência. A significância é determinada pelo teste do t de Dunnet (Stastistical Association Journal, Dezembro de 1955, 1096-112).

Os compostos de Fórmula I exibem actividade pró-cinéti-ca neste ensaio como se mostra pela seguinte tabela:

Efeito do Esvaziamento Gástrico de uma Comida de Teste em Ratazanas

Comida Esvaziada % de Diferença

Composto (média ± desvio padrão) do Controlo J*HBr 1,02 + 0,44 -42,5 F*HC1 0,26 ± 0,91 -86,9 E*HC1 2,36 ± 0,24 19,2 H-HC1 2,58 ± 0,14 30,3 G*HC1 2,26 + 0,19 14,1 D-HC1 2,18 + 0,28 10,1 Controlo 1,98 + 0,28 — do veículo Metoclopramida·HCl 2,46 + 0,17 24,2

Exemplo 11

Modelo de Comportamento Ansiolítico do Rato O que se segue descreve um método in vivo de determinação da actividade ansiolítica de compostos de Fórmula I.

Ratos C5BI/6J machos imaturos, 18-20 g, são mantidos em grupos de 10 ratos em alojamentos com controlo de som, temperatura e humidade. Estão disponíveis ad libitum alimentos e água. Os ratos são mantidos num ciclo de 12 horas com luz e 12 horas às escuras, sendo a luz acesa às 06:00 e apagada às 18:00 horas. Todas as experiências começaram pelo menos 7 dias depois da chegada ao local. 0 aparelho automatizado para a detecção de mudanças na exploração é proveniente de Omni-Tech Electronics, Columbus, Ohio, e é semelhante ao de Crawley e Goodwin (1980), conforme descrito em Kilfoil et al., anteriormente citado. Em resumo, a câmara é constituída por uma caixa de plexiglass (44 x 21 x 21 cm), dividida em duas câmaras por uma divisória de plexiglass negro. A divisória que divide as duas câmaras contém uma abertura de 13 x 5 cm através da qual os ratos podem passar facilmente. A câmara escura tem paredes límpidas e um chão branco marcado com uma grelha. Uma lâmpada de tubo fluorescente (40 watt) colocada acima das câmaras proporciona a única iluminação. O Oigiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM16 (Omni-Tech Electronics) regista a actividade exploratória dos ratos dentro das câmaras de teste.

Antes do início do estudo, são dados 60 minutos aos ratos para se aclimatizarem ao ambiente do laboratório. Depois de um rato receber uma dosagem em injecção intraperitoneal (i.p.) ou per os ou do composto de teste ou do veículo ê devolvido à sua gaiola durante um período de pós-tratamento de 15 minutos. 0 rato é em seguida colocado no centro da câmara com luz e acompanhado durante 10 minutos. A ansiedade é considerada como um aumento geral na actividade exploratória na área iluminada. Um aumento na actividade exploratória é reflectido por um estado de latência aumentado (o tempo para o rato se mover para a câmara escura quando primeiramente colocado no centro da área iluminada), actividade de corrida em vaivém aumentada, actividade locomotora aumentada ou inalterada (número de linhas da grelha atravessadas) e tempo gasto no compartimento escuro diminuído.

Os compostos de Fórmula I exibem actividade ansiolítica neste ensaio. Os compostos E*HC1 e A*HC1 exibem esta actividade a 30 ng/kg e 3 ng/kg, respectivamente.

Exemplo 12

Teste de Ansiedade de Fuqa ao Claro/Escuro no Rato 0 processo seguinte descreve um método para determinar se os compostos de Fórmula I produzem a ansiedade que ocorre depois de abruptamente cessar o tratamento crónico com drogas de abuso.

Ratos BKW machos imaturos (25-30 g) são engaiolados em grupos de dez em alojamentos com controlo de som, temperatura e humidade. Estão disponíveis ad libitum alimentos e água. Os ratos são mantidos num ciclo de 12 horas com luz e 12 horas às escuras, sendo a luz acesa às 06:00 e apagada às 18:00 horas. Todas as experiências começaram pelo menos 7 dias depois da chegada ao local.

Os níveis de ansiedade são determinados pelo modelo exploratório de dois comportimentos de Crawley e Goodwin (ver Exemplo 10). A ansiedade é considerada como um aumento geral na actividade exploratória na área iluminada. Um aumento na actividade exploratória é reflectido por um estado de latência aumentado (o tempo para o rato se mover para a câmara escura quando primeiramente colocado no centro da área iluminada), actividade locomotora aumentada ou inalterada (número de linhas da grelha atravessadas), número de recuos aumentado e tempo gasto no compartimento escuro diminuído. A actividade exploratória aumentada na área iluminada é induzida por tratamento do rato durante 14 dias com álcool (8 % p/v em água de beber), nicotina (0,1 mg/kg, i.p., duas vezes por dia) ou cocaína (1,0 mg/kg, i.p., duas vezes por dia). A ansiedade é avaliada nos dias 1, 3, 7 e 14 após o início do regime com drogas. O tratamento é parado abruptamente e a' actividade exploratória na área iluminada é determinada 8, 24 e 48 horas depois. 0 veículo ou os compostos de teste são administrados durante a fase de fuga por injecção intraperitoneal. As respostas são representadas na forma de inibição do decréscimo no comportamento ansiolítico após ter cessado o tratamento com álcool, cocaína ou nicotina.

Exemplo 13

Teste de Habituação/Melhoramento Cognitivo no Rato O que se segue descreve vim modelo para determinar os efeitos de melhoria cognitiva dos compostos de Fórmula I.

Ratos BKW adultos jovens e idosos são engaiolados em grupos de dez em alojamentos com controlo de som, temperatura e humidade. Estão disponíveis ad libitum alimentos e água. Os ratos são mantidos num ciclo de 12 horas com luz e 12 horas âs escuras, sendo a luz acesa às 06:00 e apagada às 18:00 horas. Todas as experiências começaram pelo menos 7 dias depois da chegada ao local.

Os níveis de ansiedade são determinados pelo modelo exploratório de dois comportimentos de Crawley e Goodwin (ver 74

Exemplo 10). Os ratos são expostos à área de teste de dois compartimentos durante um período de 3 dias. 0 rato jovem habitua-se à área de teste em 3 dias e gasta menos tempo na exploração da área iluminada, enquanto a actividade exploratória na área iluminada permanece constante ao longo dos 3 dias para os ratos idosos. A actividade exploratória é considerada como um estado de latência (o tempo para o rato se mover para a câmara escura quando primeiramente colocado no centro da área iluminada) , actividade locomotora (número de linhas da grelha atravessadas) , número de recuos e tempo gasto no compartimento iluminado. 0 veículo ou os compostos de teste são administrados aos ratos idosos por injecção intraperitoneal. Os efeitos de melhoria cognitiva nos ratos idosos são reflectidos por uma diminuição na actividade exploratória no dia 3. O composto E *HC1 foi dado aos ratos oralmente num nível de dosagem até 30 mg/kg e não foram observados nenhuns efeitos toxicológicos óbvios (convulsão ou hiperlocomoção) e os animais comportaram-se normalmente.

/

Claims

REIVINDICAÇÕES: Ia. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):

na qual: a linha a tracejado indica uma ligação facultativa; X e Y são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, benziloxi, alquilo inferior, nitro, amino, aminocarbonilo, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino e (alcanoil inferior)amino;
2 Z representa -O-, -S- ou -N(R )-; 1 2 R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio e alquilo inferior ou representam em conjunto "(CH2)n~ em Φ1® n é um inteiro desde 2 até 4; e 3 - R e escolhido de entre 76

em que: p é 0 ou 1; q é 1, 2 ou 3; e 4 R representa alquilo C1_7; seu ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um isómero individual ou de misturas dos seus isómeros; caracterizado por compreender: A) (1) a reacção de um composto de fórmula (II): 77

Ο

facultativamente substituído com um agente de formilação tal como dialquilformamida na presença de uma base forte e, em seguida, acidificação para formar um composto de fórmula (IA): 0

R3 / ou (2) a hidrogenação de um composto de fórmula (IA) para formar um composto de fórmula (IB): 78
3 R é escolhido de entre 90 -

.CÇH2D< CO CCH2Dq

Cd) em que: p é 0 ou 1; q é 1, 2 ou 3; e
4 R representa alquilo C1_7; ou de um seu sal, ou de um seu isómero individual ou de misturas dos seus isõmeros; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (III): 91

(3) a reacção de um composto de fórmula (V):

CVD facultativamente substituído com um agente de alquilação de 3 fórmula R L para formar um composto de formula (I); (4) a reacção com ou a permuta de substituintes presentes num composto de fórmula (I) para formar um composto substituído adicional de fórmula (I); (5) a conversão de um sal ácido de um composto de fórmula (I) na correspondente base livre; (6) a conversão da forma livre de um composto de fórmula (I) no correspondente sal farmaceuticamente aceitável; 79 (7) a oxidação de um composto de fórmula (I) em que p é 0 até ao correspondente N-óxido em que p é 1; (8) a redução do N-óxido de um composto de fórmula (I) em que p é 1 até ao correspondente composto de fórmula (I) em que p é 0; ou I (9) a conversão de um sal de um composto de fórmula (I) nina sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou na forma livre de um composto de fórmula (I); (10) a separação de uma mistura de isómeros de um composto de fórmula (I) até se obter um isómero individual; ou (11) a condução de qualquer dos passos (1) até (9) com reagentes opticamente activos; ou B) (l) a reacção de um composto de fórmula (V)

•I em que X, Y, Z e R são definidos como anteriormente, com um 3 3 agente de alquilação de fórmula R L, em que R é definido como anteriormente e L é um grupo separável, na presença de uma base forte para formar um composto de fórmula (I).

23. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- o rizado por R ser escolhido de entre o grupo constituído por: l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo; e exo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo.

33. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar um composto em que X e Y são independentemente escolhidos de entre hidrogénio e hidroxi e p é 0.

43. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte- 2 rizado por se preparar um composto em que Z representa -N(R )-.

53. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por se preparar um composto em que R representa 1-azabi-ciclo[2.2.2]oct-3-ilo ou l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo.

63. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto em que a ligação facultativa está presente.

73. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte-. 1 rizado por se preparar um composto em que R representa hidrogé- . 2 mo e R representa metilo.

83. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado por se preparar um composto em que cada X e Y representa 81 Ο hidrogénio e R representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, particularmente 2- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l--oxopirido[4,3-b]indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9*. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracte-rizado por se preparar um composto que é o (S)-2-(1-azabiciclo- [2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-5-métil-l-oxopirido[4,3-b]indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10â. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracte-rizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (S)-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di~hidro-5-metil-l-oxopi-rido[4,3-b]indole. lia. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracte-rizado por se preparar um composto que é o (R)-2-(l-azabiciclo- [2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 12a. Processo de acordo com a reivindicação 11, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (R)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l-oxopi-rido[4,3-b]indole. 13a. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado por se preparar um composto em que X representa hidroxi na posição 8, Y representa hidrogénio e R representa 1-azabiciclo- [2.2.2]oct-3-ilo, particularmente 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-1,2-di-hidro-8-hidroxi-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 14s. Processo de acordo com a reivindicação 13, carac-terizado por se preparar um composto que é o (S)-2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il) -1,2-di-hidro-8-hidroxi-5-metil-l-oxopirido-[4,3-b] indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

153. Processo de acordo com a reivindicação 14, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (S)-2—(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l,2-di-hidro-8-hidroxi-5-me-til-l-oxopirido[4,3-b]indole.

163. Processo de acordo com a reivindicação 13, carac-terizado por se preparar um composto que é o (R)-2-(1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-1,2-di-hidro-8-hidroxi-5-metil-l-oxopirido-[4,3-b]indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

173. Processo de acordo com a reivindicação 16, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (R)-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-8-hidroxi-5-me-til-l-oxopirido[4,3-b]indole.

183. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado por se preparar um composto em que cada X e Y representa hidrogénio e R representa endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-ilo, particularmente 2-(endo-l-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-1,2-di-hi- dro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b] indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

193. Processo de acordo com a reivindicação 18, carac-terizado por se preparar um composto que é o (S)-2-[(endo-l-azabiciclo [3 . 3.l]non-4-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]-indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 83 20a. Processo de acordo com a reivindicação 19, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (S)-2-[(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-l,2-di-hidro-5-metil-l--oxopirido[4,3-b]indole. ι

213. Processo de acordo com a reivindicação 18, carac-terizado por se preparar um composto que é o (R)-2-[(endo-l-aza-biciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l- -oxopirido[4,3--b]indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 223. processo de acordo com a reivindicação 21, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (R)-2-[(endo-l-azabiciclo[3.3.l]non-4-il)-1,2-di-hidro-5-metil-l--oxopirido[4,3-b]indole. 233. processo de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado por se preparar um composto em que cada X e Y representa hidrogénio e R representa (endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non--3-ilo, particularmente 3-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3--il)-1,2-di-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

243. Processo de acordo com a reivindicação 23, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de 3-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-il)-1,2-di-hidro-5-me-til-l-oxopirido[4,3-b]indole. 253. processo de acordo com a reivindicação 6, caracte- 1 2 rizado por se preparar um composto em que R e R representam conjuntamente -(CH2)3~. 263. processo de acordo com a reivindicação 25, carac-terizado por se preparar um composto em que cada X e Y representa 3 , ' ·' hidrogénio e R representa 1-azabiciclo[2.2.2 ]pçt-3TÍlo, particu- larmente 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l- -oxo-lH-indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável. 27a. Processo de acordo com a reivindicação 26, carac-terizado por se preparar um composto que é o (S)-2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l-oxo-lH-indolo[3,2,1-ig]- [1.6] naftiridina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 28a. Processo de acordo com a reivindicação 27, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (S)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l-oxo-lH--indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina. 29a. Processo de acordo com a reivindicação 26, carac-terizado por se preparar um composto que é o (R)-2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l-oxo-lH-indolo[3,2,1-ig]- [1.6] naftiridina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 30a. processo de acordo com a reivindicação 29, carácter izado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (R)-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l-oxo-lH--indolo[3,2,1-ig][1,6]naftiridina. 3ia. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto em que a ligação facultativa está ausente. 32a. Processo de acordo com a reivindicação 31, carac- hidro- terizado por se preparar um composto em que R1 representa 2 génio e R representa metilo. r 33a. Processo de acordo com a reivindicação 32, carac-terizado por se preparar um composto em que cada X e Y representa hidrogénio e R representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, particularmente 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-5--metil-l-oxopirido[4,3-b]indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 34a. Processo de acordo com a reivindicação 33, carac-terizado por se preparar um composto que é o (S)-2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]-indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 35a. Processo de acordo com a reivindicação 34, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (S)-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -1,2,3,4-tetra-hidro-5-metil— 1-oxopirido[4,3-b]indole. 36a. Processo de acordo com a reivindicação 33, carac-terizado por se preparar um composto que é o (R)-2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-5-metil-l-oxopirido[4,3-b]-indole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 37a. Processo de acordo com a reivindicação 36, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (R)-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-5-metil--l-oxopirido[4,3-b]indole. 38a. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto em que Z representa -S- ou -0-. 86 86

39a. Processo de acordo com a reivindicação 38, carac- ' 3 terizado por se preparar um composto em que R representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo ou l-azabiciclo[2.2.2]OCt-4-ilo. 40a. Processo de acordo com a reivindicação 39, carac-terizado por se preparar um composto em que a ligação facultativa está presente. 41a. Processo de acordo com a reivindicação 40, carac- terizado por se preparar um composto em que cada X e Y representa 1 3 hidrogénio, Z representa -S-, R representa hidrogénio e R representa l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, particularmente 2-(l- -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3-b]- -benzotiofeno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 42a. Processo de acordo com a reivindicação 41, carac-terizado por se preparar um composto que é o (R)-2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3-b]benzotiofeno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 43a. Processo de acordo com a reivindicação 42, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (R)-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3--b]benzotiofeno. 44a. Processo de acordo com a reivindicação 41, carac-terizado por se preparar um composto que é o (S)-2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3b]benzotiofeno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 45a. Processo de acordo com a reivindicação 44, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de 87

(S) -2- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1,2-dj.7hidro-l-oxopirido [4,3--b]benzotiofeno. 46a. processo de acordo com a reivindicação 40, carac- terizado por se preparar um composto em que cada X e Y representa 3 3 hidrogénio, Z representa -0-, R representa hidrogénio e R ) representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, particularmente 2-(l- -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3-b]b- enzofurano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 47â. processo de acordo com a reivindicação 46, carac-terizado por se preparar um composto que é o (R)-2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il) -1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3-b]benzofurano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

489. Processo de acordo com a reivindicação 47, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (R) -2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3--b]benzofurano. 499. processo de acordo com a reivindicação 46, carac-terizado por se preparar um composto que é o (S)-2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3-b]benzofurano ou um φ seu sal farmaceuticamente aceitável.

509. Processo de acordo com a reivindicação 49, carac-terizado por se preparar um composto que é o hidrocloreto de (S) -2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1,2-di-hidro-l-oxopirido[4,3--b]benzofurano. 519. processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo 88

com as reivindicações 1 até 50 em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. 52 a. Método para o tratamento de uma doença escolhida de entre emese, uma desordem gastrointestinal, uma desordem do SNC, uma desordem cardiovascular e dor, num animal com necessida-) de dele, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 a um tal animal, sendo a gama de dosagem de composto activo de desde cerca de 1,0 ng por quiligrama de peso ( corporal por dia até cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência desde cerca de 10 ng/Kg/dia até cerca de 0,1 mg/Kg/dia. 53a. Método para o tratamento de uma doença que envolve uma desordem do SNC num animal com necessidade dele, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 25 a um tal animal, sendo a gama de dosagem de composto activo de desde cerca de 1,0 ng por quiligrama de peso corporal por dia até cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência desde cerca de 10 ng/Kg/dia até cerca de 0,1 mg/Kg/-dia. 54 a. Método para o tratamento de uma doença que envolve uma desordem gastrointestinal num animal com necessidade dele, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 7 a um tal animal, sendo a gama de dosagem de composto activo de desde cerca de 1,0 ng por quiligrama de peso corporal por dia até cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência desde cerca de 10 ng/Kg/dia até cerca de 0,1 mg/Kg/dia.

55â. Processo para a preparação de um composto de fórmula (II): Cl o na qual: X e Y são independentemente escolhidos de entre hidrogénio# halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior# benziloxi, alquilo inferior# nitro, amino# aminocarbonilo, (alquil inferior)amino, di(alquil -inferior) amino e (alcanoil inferior) amino#· 2 Z representa -0-, -Ξ- ou -N(R )-; 1 2 R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio e alquilo inferior ou representam em conjunto "*(CH2^n~ era n ê um inteiro desde 2 até 4; e
5 ... em que R representa cloreto ou alcoxi inferior, com um composto de fórmula: hh2r3 56a. Processo de acordo com a reivindicação 55, carac-terizado por se preparar um composto em que R é escolhido de entre o grupo constituído por: 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo; endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo; exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]non-3-ilo; endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo; exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; endo-l-azabiciclo[3.3.1]non-4-ilo; e exo-l-azabiciclo[3.3.1]non-4-ilo. Lisboa, 15 de Novembro de 1991

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