CN1033805A - 哌啶基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的1，4-二取代哌啶衍生物， 可用于抗心律失常、镇痛以及作为5-羟色胺5HT2 拮抗剂。

Description

本专利是1987年12月17日申请的专利序号134，406的专利中部分继续专利。
本专利涉及新型1，4-二取代的哌啶药物。本专利的另一方面涉及几种疾病的治疗。本专利的再一方面就是用于合成上述药物的新型中间体。
根据本专利，发明了一类结构式如下的新的有治疗价值的化合物;
Figure 881086207_IMG5
其中;Y代表H，CO（CH2）nCH3，n为0-3的整数，或者SO2（CH2）nCH3，其中n为0-3的整数;X代表CO，CHOH，或者C＝N-O-A，其中A为氢或C1-4的烷基;R或者是卤原子，低级烷基，低烷氧基和氢，或者是两价取代基，代表3，4-亚甲二氧基或3，4-亚乙二氧基;m为1-5的整数;其它们与酸形成的适于制剂的盐。
这些化合物有数个治疗指征。它们是Ⅲ类抗心律失常剂，非麻醉型镇痛剂。它们还是5-羟色胺5HT2的拮抗剂，因此可用于治疗很多疾病。
在这一用途中：
a）卤素原子指氟、氯或溴原子;
b）低级烷基指含1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和异丁基;
c）低级烷氧基指含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和异丁氧基;
d）羰基是指结构如下所示的取代基：
Figure 881086207_IMG6
e）羟甲基指结构如下的取代基：
-CHOH-;
f）肟是指结构如下的取代基：
＝N-O-A
其中A代表H或者1-4个碳的烷基;
g）3，4-亚甲二氧基和3，4-亚乙二氧基是指如下取代基：
-O-（CH2）e-O-
其中e为1或2。
术语“与酸形成的适于制剂的盐”是指任何无毒的无机或有机酸与通式Ⅰ代表的碱或其中间体加成所得的化合物。形成合适盐的无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸及酸式金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的有机酸包括单羧基、二羧基和三羧基酸。其代表为，例如，乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸，苯甲酸，羟基苯甲酸、苯乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，对甲基苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。单或二酸的盐都可形成，这些盐可以以结合水或无水的形式存在。一般说来，这些与酸形成的盐能溶于水和亲水性的有机溶剂，与它们的游离碱形式比较而言，它们往往具有较高的熔点。
通式如Ⅰ的化合物中一些以光学异构体的形式存在。本专利涉及的通式Ⅰ中的化合物包括某一旋光体或旋光体的混合物。光学异构体可以用已知的方法分离并得到。
当通式Ⅰ的化合物中的R为单键取代基时，苯环上可以有三个取代位置。这些取代基可以在指定苯环上2-6位的任何位置。这些取代基可以相同也可不同。当R为两价取代基时（即3，4-亚甲二氧基和3，4-亚乙二氧基），指定的苯环不能再被其它任何取代基取代，而此两价取代基只能在3，4位。NHY代表的氨基可在指定苯环的2或4位。
通式Ⅰ包括的化合物较好的典型代表选于如下化合物：
1）N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺，
2）N-〔4-〔羟基〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕-苯基〕-乙酰胺，
3）N-〔4-〔羟基〔1-〔2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕甲磺酰胺，
4）N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基苯基〕-甲磺酰胺，
5）N-〔4-〔〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕-羰基〕苯基〕甲磺酰胺，
6）N-〔4-〔〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕4-哌啶基〕-羰基〕苯基〕甲磺酰胺，
7）N-〔4-〔羟基-〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕-乙基〕苯基〕-甲磺酰胺，
8）N-（4-〔羟基-〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺，
9）N-〔4-〔〔1-〔2-（3，4-亚甲二氧基苯基）-乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺，
10）N-〔4-〔羟基-〔1-〔2-（3，4-亚甲二氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺，
11）N-〔4-〔（甲氧基亚氨基）〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕甲磺酰胺，
12）4-氨基苯基〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲酮，
13）以及它们与酸形成的适于制剂的盐。
通式Ⅰ中最好的化合物是那些：其中;R至少为一个甲氧基，最好2个;m为2;n为0;并且氨基在指定苯环的4位上。
通式Ⅰ的化合物可用已知的方法合成。但现在这些合物通常采用下面的新途径合成。
如果所需化合物哌啶环4位上为羰基取代（即在分子式Ⅰ中，X为CO），则下面的合成方法现在较多采用。
如下列结构式所示的起始原料先进行付瑞德-克拉夫慈酰化：
Figure 881086207_IMG7
其中Y如在通式Ⅰ中所定义;Z选于Br、Cl，I或者F。分子式为Ⅱ的化合物一般以酸加成的盐的形式存在。
此付瑞德-克拉夫慈酰化反应产生一通式为Ⅳ的中间体：
其中Y如通式Ⅰ中所定义。
起始原料中的氨基取代苯基化合物（通式Ⅳ代表的化合物）应与所要的4-取代哌啶中间体一致，因为它所有的取代基在所有中间体中不变直至最终产物。
与此相似，起始原料中的4-卤代-羰基-哌啶（通式Ⅱ所示）在结构上也应与所要的4-取代哌啶中间体的对应部分一致，因为哌啶环上的取代基在中间体和最终产物上都不变化（4-卤素取代基除外）。因此，4-卤代-羰基-哌啶化合物中的哌啶环在1，2，3，5或6位都不应再取代，因为它们将保持至最终产品。
例如，如果目的物1，4-二取代哌啶化合物是N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕-羰基〕-苯基〕乙酰胺，那么其中间体N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕乙酰胺可由一个4-卤代-羰基-哌啶与N-乙酰苯胺反应制得。
现在较多采用约等摩尔的氨基取代苯基化合物和4-卤原子-羧基-哌啶反应。其中任何一个稍微过量都对反应无害。
这个反应可在已知的付瑞德一克拉夫慈催化剂作用下进行，象，例如AlCl3，ZnCl2，AlBr3，SnCl4，等等。现在多采用AlCl3。
在反应区域内，对1摩尔4-卤原子-羰基-哌啶，此付瑞德一克拉夫慈催化剂一般为1至4摩尔，最好3～4摩尔。
此付瑞德一克拉夫慈酰化反应最好控制在0.2至24小时。
付瑞德一克拉夫慈酰化反应最好控制在0°-100℃之间。本反应可以不用溶剂，也可以在一有机溶剂中进行。
所需要的4-取代的哌啶基中间体可以用已知的技术从反应区域中得到。如果4-取代的哌啶基中间体的苯环为氨基或酰氨基取代（即，通式Ⅰ中的Y为H或者CO（CH2）nCH3）;往反应中加水并调溶剂至碱性后，此中间体可以用有机溶剂萃取得到。所得萃取物可以进一步纯化或直接用于下一步合成。如果此4-取代的哌啶基中间体的苯环上为一磺酰胺基所取代（即，通式Ⅰ中的Y为SO2（CH2）nCH3）时，往反应区域内加水，此中间体可以以氢卤酸盐沉淀的形式得到。
如需要，此4-取代的哌啶基中间体可以用已知的技术纯化。
制备此含羰基的1，4-二取代哌啶化合物的下一步就是把上面得到的4-取代的哌啶化合物（通式为Ⅳ）与有下列通式的化合物作用，
其中R和m如通式Ⅰ中所定义，Z选自Br，Cl，I。
此芳基卤化物（通式Ⅴ）在结构上最好与目的物1，4-二取代哌啶化合物相一致，因为除卤原子（Z）外的所有取代基都保留至最终产物。
例如，如果所要的1，4-二取代哌啶化合物为N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺，则作为反应物的芳基卤化物必须用1-卤素-2-苯基-乙烷。
现在一般将4-取代哌啶基中间体（通式Ⅳ）与芳基卤化物（通式Ⅴ）在反应区域内以约等摩尔作用。任何一反应物的稍微过量对反应无害。
此反应最好在碱存在下进行。如果4-取代的哌啶中间体的苯环的取代基为一磺酰基（即，通式Ⅰ中的Y为SO2（CH2）nCH3），最好选用一个如KHCO3的弱碱。如果4-取代的哌啶中间体的苯环的取代基为一氨基或酰胺基（即，通式Ⅰ中的Y为H或CO（CH2）nCH3），那么就选用象K2CO3或Na2CO3这样较强的碱。
最好对反应区域内1摩尔4-取代的哌啶基中间体，用1至2摩尔碱。
此反应现在一般在溶剂中进行。代表性的合适溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，甲苯和甲苯与水混合溶剂。
此反应最好在惰性气体保护下作用。现采用氩气。
反应温度一般在50-153℃，最好在90-95℃。反应时间最好控制在0.5-24小时。
在获得目的物1，4-二取代哌啶化合物前，现在一般先从反应区域内除去溶剂。这可以用过滤或其它已知的合适技术来完成。此分离得到的含目的物的溶剂在进一步纯化前先进行浓缩。
所要的1，4-二取代哌啶化合物可用下述方法得到。先往浓缩物中加水，然后用有机溶剂萃取。
目的物1，4-二取代哌啶基化合物可用已知的传统技术进行纯化。一个适用的技术就是选用一合适溶剂系统对1，4-二取代哌啶基化合物进行重结晶。代表性的合适溶剂系统包括异丙醇/正已烷，乙酸乙酯/甲醇，等等。
在进行重结晶之前，1，4-二取代哌啶化合物可以先用硅胶柱进行层析纯化。
如果目的物1，4-二取代哌啶基化合物的哌啶4位上为一羟甲基（即，通式Ⅰ中X为CHOH），那么可用下述方法合成。
一个在哌啶环的4位上含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物（通式Ⅰ中的X为CO）与目的物即含羟甲基的1，4-二取代哌啶基化合物在结构上类似，其合成可用上面阐述的方法完成。
上面制得的含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物然后进行还原，就得到在哌啶环4位上带羟甲基的目标1，4-二取代哌啶基化合物。
含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物在结构上最好与目的物即含羟甲基的1，4-二取代哌啶基化合物相一致，因为其它所有的取代基都将保留至最终产物。
例如，如果目的化合物为N-〔4-〔羟基〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-乙酰胺;则就要用前面阐述的方法合成N-〔4-〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺，然后用适当的还原剂还原，得到目的物。
把此羰基还原成醇可以用许多还原剂。合适还原剂的代表例子有硼氢化钠、硼氢化锂，异丙醇铝，铂催化的氢化等等，还原时可选用任何一种。
对含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物来说，还原剂在反应区域内最好稍微或中度过量。
还原剂和4-羰基取代的哌啶化合物最好控制在0.1-16小时，温度最好为0-20℃。
反应最好在溶剂中进行。合适溶剂的典型例子有甲醇、乙醇、异丙醇和二氧六环。
从反应区域中提取目的物即含羟甲基1，4-二取代哌啶基化合物的方法如前面所述的提取含羰基1，4-二取代哌啶基化合物的方法。在进一步纯化前，最好先把提取物进行层析纯化，如采用闪式层析法。
所要的含羟甲基的1，4-二取代哌啶基化合物最好以游离碱的形式出现，它可以用不同的溶剂系统连续重结晶得以纯化。一个合适的重结晶溶剂组合如下，先用二氯甲烷/正己烷，然后用异丙醇/水。另一个不同的系统是先用异丙醇/环己烷重结晶，然后用异丙醇重结晶。
如果所要的含羟甲基的1，4-二取代哌啶基化合物如已与酸成盐的形式存在，那么它可以用如甲醇/乙酸乙酯或甲醇/异丙醇之类的溶剂系统重结晶。
制备含羟甲基1，4-二取代哌啶基化合物（即，通式Ⅰ中X为CHOH）也有另一个途径，如下列合成步骤。
此方法的第一步是制备4-取代的哌啶中间体（如通式Ⅳ所示）。除X代表羰基外，这个中间体必须和最终产物中的4-取代的哌啶基在结构上相似。通式Ⅳ所示的中间体然后进行还原，把哌啶环4位上的羰基还原成羟甲基。此还原反应可用象前面所述的还原方式进行。
这个还原得到的中间体然后与一芳基卤化物（如通式Ⅴ所示）反应，反应方式和前面所述类似，由此得到所要的含羟甲基的1，4-二取代的哌啶化合物。
例如，如果所要的含羟甲基的1，4-二取代哌啶基化合物为N-〔4-〔羟基-〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕-甲基〕苯基〕-乙酰胺，那么第一步是制备通式为Ⅳ的中间体：N-〔4-（4-哌啶基-羰基）-苯基〕-乙酰胺。然后还原此中间体，得到N-〔4-（4-哌啶基羟甲基）苯基〕-乙酰胺。
这个还原得到的中间体然后与1-卤代-2-苯基乙烷反应，得到N-〔4-〔羟基-〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕乙酰胺。
如果所要的1，4-二取代哌啶基化合物的哌啶环4位上为一肟取代（即，通式Ⅰ中的X为C＝N-O-A），那么可利用下面的方法合成。
先制备在哌啶环4位上带羰基的1，4-二取代哌啶基化合物（即，通式Ⅰ中的X为CO），其结构要与所要的含肟基的1，4-二取代的哌啶基化合物相类似，这步可按前面阐明的方法完成。
含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物然后通过亲核加成反应与一羟氨或烷氧氨作用，则就得到哌啶环4位为肟取代的目的物1，4-二取代哌啶基化合物。
这个反应中所用的羟氨或烷氧氨可用下面的通式表示
NH2-O-A
通式Ⅵ
其中A表示氢或C1-4烷基。所用的氨中，A要与目的化合物中的一致。在亲核加成中所用的含羰基的1，4-二取代哌啶基最好要与目的物含肟的1，4-二取代哌啶基化合物在结构上一致，因为其它所有取代基都将保持至最终产物。
例如，如果含肟基的目的化合物为N-〔4〔（甲氧基亚氨基）〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺，那么合适的反应物是N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕-羰基〕苯基〕-甲磺酰胺和甲氧基氨。
亲核加成用已知的方法完成。在有机弱碱，如乙酸铵存在下，含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物与羟氨或烷氧氨反应。在温度范围0至120℃内，反应物一般一起搅拌反应0.5至5小时。含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物最好与羟氨或烷氧基氨约以等摩尔进行反应。
目的肟化合物可用已知的方法从反应区域内获得。反应区域内一般先加入象碳酸氢钠这样的碱，得到的水层用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。目的肟化合物在有机层内。此肟与酸形成盐可以用已知的方法完成，并且一般在进一步纯化前。
此肟可用已知的技术进行纯化。例如，如果产物为盐酸盐，则可用甲醇/2-丁酮溶剂系统重结晶纯化。适合于此肟其它酸加成盐的溶剂系统对本方面的有经验的人来说很明显。
虽然在通式Ⅰ中Y为氢的化合物可以用上面阐明的合成步骤合成，但现在下述的路线用于其生产。
首先制备结构与目的物（即，-乙酰胺衍生物，但除Y为CO（CH2）nCH3）相对应的通式为Ⅰ的1，4-二取代哌啶基化合物。这可用前面给出的方法完成。
此1，4-二取代哌啶基乙酰胺化合物（通式Ⅰ所示）然后进行水解，从而去除乙酰基而得到Y为H的目的化合物。已知的酸水解或碱水解方法都可以用。如果X为CHOH，则必须用碱水解。
例如，可以把乙酰胺衍生物与无机酸（象盐酸）作用进行酸性水解。一般说来无机酸的浓度为每升0.5至12摩尔。乙酰胺衍生物在室温至100℃内在酸性环境中搅拌0.5至12小时。
所要的氨基取代的化合物（即，Y为H）可用已知的方法获得。当用酸水解时，一般先用碱中和，然后用有机溶剂象氯仿进行萃取。
此氨基化合物也可用已知的方法纯化。所得有机层浓缩并干燥。浓缩物通过硅胶过滤，用丙酮洗脱。洗脱液浓缩至得一固体。此固体然后用溶剂象异丙醇重结晶。对此方面的专家来说，其它溶剂系统显而易见。
通式如Ⅰ的化合物可以通过多种途径给药。口服或非肠道（即，静脉、肌肉、或皮下注射）给药都有效。
最好连续每天给药，其剂量依下面所列的情况不同而改变。
本发明的化合物为有效的抗心律失常剂。它们可以用于心律失常发作的病人，从终止发作使心肌回复至正常窦性心律，或者用此药预防心律失常的发作。
通式为Ⅰ的化合物能增加心肌组织的动作电位持续时间使该组织的不应期延长。因此，按照Vanghan    Williams的分类系统，这些化合物具有第Ⅲ类抗心律失常活性。
下面实验程序可显示这些化合物的抗心律失常活性。这个实验显示出一个化合物对离体心脏组织的动作电位有何影响，这些组织如从狗心脏中得到的浦肯野氏纤维或从豚鼠心脏中得到的乳头肌等。
用手术方法从麻醉的杂种狗内取出心脏，从两心室之一切出浦肯野氏纤维。或者从豚鼠右心室中切出乳头肌。然后把浦肯氏纤维或乳头肌放于组织缸中并用改进的台罗德氏溶液（1）连续灌注。
心脏组织的电生理用传统的玻璃微电极监测。一个微电极嵌入心肌纤维的细胞内，另一个电极置于组织缸中。用一传统示波器来观察心脏细胞的动作电位波型。
通过置于组织缸中的一对铂板利用频率为1赫兹的电信号刺激心肌纤维。为使此纤维的电生理特征稳定，此刺激持续约1小时。
大约1小时后，示波器上应显示该纤维具有一稳定的动作电位波型。此时，记录有代表性的对照动作电位，并用计算机进行分析。
注：（1）此改进的台罗德溶液有如下组成（以毫摩尔为单位）：NaCl 127.0，KCl 5.4，NaH2PO40.5，MgCl21.0，NaHCO323.8，CaCl21.8和葡萄糖11.11.1。在PH值范围控制在7.3-7.4的情况下，往溶液中通入组成为氧95%和二氧化碳5%的气体的气泡。
当确立对照动作电位后，待试化合物加入该台罗德氏溶液使此化合物在该组织缸的浓度在10-8至10-5摩尔/升范围内。当该试验化合物的作用至稳定状态后，记录动作电位并用前面所述方法分析。
本发明的化合物具有第Ⅲ类抗心律失常活性，可以治疗多种心律失常状态。本发明之化合物能治疗的心律失常状态的典型例子包括房性心律过速、房性扑动，房颤，室上心律不齐，以及危及生命的室性心律失常象室性心动过速、室颤等。这些化合物可以防止上述心律不齐的复发。
依给药途径不同、患者不同、病情的程度，其它疾病状态的存在、及各不同化合物用于终止心律失常或预防心律失常发作（即，抗心律失常剂量）的给药量也有所变化。但作为一般性的原则，如果口服该药物，则最好把给药量控制在约1.0至400毫克/患者公斤体重/天之间。与此类似，如果为非肠道给药，则最好把剂量控制在0.1至120毫克/患者公斤体重/天范围内。
患者对药物的响应可以用心电图或已知的传统技术监测。
在上述剂量下，通式Ⅰ中Y为SO2（CH2）nCH3和X为CO时的化合物除了具有对心脏组织具有抗心律失常作用外，还具有增加心脏组织收缩力的作用（即，强心作用）。这可以在体外测量豚鼠的乳头肌的收缩力来证明。
另外，结构如下已知的抗心律失常化合物在上面所述的剂量范围内具有增加心脏收缩力的作用：
其中P为1至6的整数，Z为NHSO2R1，其中R1为C1-6的烷基。这些化合物，它们与酸形成的盐，它们的光学异构体，以及它们的生产方法都为已知。欧洲专利申请号C235，752说明了这一点。
通式为Ⅰ的化合物也是非麻醉性镇痛剂。这些化合物具有明显的抑制与转移癌，心肌梗塞或创伤类有关剧痛的作用。
尽管具有这么高的强度水平，这些化合物为非麻醉性的。这说明它们不存在象大多数其它镇痛药易引起滥用的潜在性。
显示这些化合物镇痛作用的一种方法见下面的实验。选小鼠5至10只，皮下或胃内给药0.1至200毫克/公斤。给受试化合物30分钟后，给小鼠腹膜内注射0.25%（v/v）的乙酸溶液0.4毫升。
注射乙酸5分钟后，观察小鼠显示痛感的尖叫或扭动。
在实验中，如果给上述化合物的小鼠未显示痛感（即，未尖叫或扭曲），则就认为该化合物具有明显的镇痛作用。
显示这些化合物非麻醉活性的一种方法是下述的实验过程。
给三只小鼠腹膜内给药多至800毫克/公斤。三十分钟后，将小鼠放至加热至55℃的盘上。
如果小鼠在放至热盘上最初二十秒内跳动，则认为该化合物无麻醉作用。
产生镇痛作用所需化合物的量依所用的个别化合物，患者的疼痛程度，个体患者，其它潜在疾病状态、给药途径，及患者同时使用的其它药物而有所变化。但一般说来，非疡道途径给药约0.5毫克/公斤患者体重至约100毫克/患者公斤体重和口服约2毫克/患者公斤体重至200毫克/患者公斤体重范围内，这些化合物能产生镇痛作用。
通式为Ⅰ的化合物也是5-羟色胺5HT2拮抗剂。这些化合物对5-羟色胺5HT2受体的拮抗能力可用下列实验过程证明。在本实验中，同时测定〔3H〕螺环哌啶硐（已知对5HT2受体具非特异性亲合力的化合物）和待试化合物对5HT2受体的结合能力。
首先制备5HT2受体的悬浮液。利用多管加速器（polytron）（每10秒内7次），将大鼠大胞皮层组织在30份冰冷的50mM pH为7.7的氯化三羟甲基氨基甲烷缓冲液中匀浆化。此匀浆在4℃、40，000X g下离心。离心得到的组织块用Dounce匀化器重新悬浮在30份冰冷的缓冲液中并如前进行离心。所得组织最后悬浮在30份的缓冲液中。
往培养管内加入0.2毫升受体悬浮液，100微升0.6nM的〔3H〕螺旋哌啶酮溶液，100微升待试化合物溶液（浓度为10-5-10-20摩尔/升）和足量的缓冲液至最后体积为1.0毫升。培养管在37℃下培养15分钟。加入5毫升冰冷的缓冲液迅速终止培养并用玻璃纤维漏斗真空过滤这一冷却的悬浮液。
过滤得到的物质用5毫升冷的缓冲液洗两次，然后转移到闪烁管中，在8.0毫升含5%Protosol
Figure 881086207_IMG11
的Omnifluor 溶液中，通过液体闪烁光谱法进行分析。
在用10μM甲硫噻庚嗪（methiotepin）处理得到的基底上测定〔3H〕螺环哌啶酮的特异性结合。测试化合物取代〔3H〕螺环哌啶酮15%以上者，认为其与5HT2受体有亲合作用。
这些化合物在体内拮抗5HT2受体的作用由以下实验过程来说明。
至少给5只小鼠使用0.1毫克/公斤到200毫克/公斤体重的待测化合物。大约30分钟后，腹膜内注射30毫克/公斤5-甲氧基基-N，N-二甲基色胺（DMT）。注射DMT后的6分钟内，记录每一动物头部抽搐的次数。若没有头部抽搐，便认为这一化合物在体内具有拮抗5HT2受体的作用。
这些化合物对5HT2受体显示阻断5-羟色胺作用活性的剂量范围根据下列情况会发生些变化：所使用的特定化合物、所处理的特定疾病或状态及其强度、个体患者、患者一些潜在的疾病状态以及患者可能同时使用的其它药物。一般来讲，这些化合物显示其5-羟色胺5HT2拮抗剂作用的剂量范围为从大约0.2毫克/公斤患者体重/天到大约100毫克/公斤患者体重/天。
由于这些化合物为5-羟色胺5HT2拮抗剂，它们可用于许多疾病的治疗。通式Ⅰ中的化合物用于治疗焦虑、各种绞痛、神经性厌食、雷诺氏现象、间歇性跛行和冠状或外周的血管痉挛。这些状态和疾病可以通过结患者使用依疾病不同而变的足够剂量（如抗焦虑剂量、抗绞痛剂量、抗厌食剂量等）式Ⅰ的化合物而得到缓解。这一剂量将在这些化合物显示其5-羟色胺5HT2拮抗活性的剂量范围之内。
这些化合物也可以用于治疗血栓溶解障碍。据这方面的专家所知，许多条件可导致起初的血小板聚集。这起初的血小板聚集可引起5-羟色胺的释放，而5-羟色胺可诱导血小板的进一步聚集。这进一步聚集又可刺激5-羟色胺的进一步释放。因此产生一个循环，使血栓不断扩大直至血管被堵塞。已知发现式Ⅰ中的化合物可以阻止由5-羟色胺的释放引起的血小板的进一步聚集。因此，为预防可堵塞血管的血栓的形成，可给某些必要的患者使用抗血栓剂量的该类化合物。这一抗血栓剂量将在上述的这些化合物5-羟色胺5HT2拮抗作用的剂量范围之内。可从这一疗法受益的患者的典型例子包括遭受以胸绞痛或其它常见症状为特点的短暂的局部缺血发作的粥样硬化和冠状动脉疾病的患者、由象链激酶或组织纤维蛋白溶酶原激活因子类引起的血栓溶解的患者以及施行冠状动脉搭桥手术的患者。
通式Ⅰ中的化合物也可用于纤维肌痛的治疗。在这里，纤维肌痛指的是一个慢性疾病状态，其中患者出现许多症状如，广泛的肌骨胳疼痛、疼痛、乏力，清晨强直和以4期睡眠不足为特征的睡眠紊乱。使用抗纤维肌痛剂量的通式Ⅰ的化合物可以解除或缓解受试患者的症状。抗纤维肌痛剂量将在上述的这些化合物显示5-羟色胺5HT2拮抗作用的剂量范围之内。
通式Ⅰ中的化合物也可用来治疗通常由神经系统药物如氟哌啶醇、氯丙嗪等引起的锥体束外的症状。这些锥体束外付作用（EPS）可通过许多途径使它们本身加剧。有些患者出现类巴金森氏症状，其中出现肌肉强直和震颤。另外一些患者出现静坐恐怖的症状，其特点是患者不得不进行不停地运动。少数患者出现急性张力障碍的反应，如面部怪相和斜颈。
给所需的患者使用抗锥体束外付作用剂量的式Ⅰ中的化合物可以解除或缓解患者所出现的症状。化合物抗锥体束外付作用的剂量在化合物显示5-羟色胺5HT2拮抗作用的剂量范围之内。
在这一用途中：
a）.所用术语焦虑、各种绞痛、神经性厌食、雷诺氏现象和冠状血管痉挛如第27版《Dorland氏图解医学词典》上所定义。
b）.术语患者指热血动物，如大鼠、小鼠、狗、豚鼠和灵长类如人类。
c）.术语心律失常指任何不同于正常心跳节律的变化。这里的术语抗心律失常剂指一个化合物可以防止或缓解心律失常。
d）.术语镇痛剂指一个可以解除或缓解痛觉的药物。
e）.术语血栓溶解障碍指能够堵塞血管的血栓的形成。
f）.术语治疗指可以解除或缓解患者的疾病或状态。
g）.短语“增加心肌组织的收缩力”指化合物增加心肌组织内肌肉收缩强度的能力。
口服时，这些化合物可做成固体或液体制剂，如胶囊、片剂、丸剂、锭剂、冲剂、粉剂、悬浮剂或乳剂。固体单位剂量形式可做成普通型明胶胶囊，含有如表面活性剂、润滑剂和惰性填料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，或可以做成缓释剂型。另一种情况是可以将式Ⅰ的化合物制成片剂，其中选用传统的基底如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，同时加入粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶、崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁。液体制剂是将有效成分溶解在含水的或非水的适于制剂的溶剂中，其中也可以含有一些已知的悬浮剂、甜味剂、调味剂和防腐剂。
非肠道途径给药时，将化合物溶解于生理上可接受的药用载体中，可以以溶液或悬浮液的形式给药。合适的药用载体的代表为水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇或由动物、植物或合成得到的油。药用载体中也可以含有一些已知的防腐剂、缓冲液等。
为进一步说明本发明，下面列举了一些实施例，但是，无论如何也不能认为这些实施例将限制本发明的范围。
实施例1
本例的目的是说明一个制备通式Ⅳ的中间体：N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-乙酰胺的方法。
33.9克N-苯基-乙酰胺（251毫摩尔）与45克三氯化铝（338毫摩尔）混和，将混和物置于5升的园底烧瓶中，机械搅拌，蒸汽加热直至得到黑色粘稠溶液为止。
往这一溶液中依次加入46.0克4-氯-羰基哌啶盐酸盐（250毫摩尔）和90克三氯化铝（675毫摩尔），得到深红色膏状物。
膏状物用蒸汽加热15分钟，然后加入100毫升1，1，2，2-四氯乙烷，得到红色透明溶液。这一溶液再加热10分钟。
然后除去蒸汽浴，缓缓加入2公斤碎冰终止反应。加50%的氢氧化钠溶液使其呈强碱性。这一冷的水溶液用甲苯洗两次，并用氯仿提取两次。合并氯仿提取液并用无水硫取镁干燥，蒸馏浓缩得到一黄色固体。固体于76℃下在乙酸乙酯中回流洗涤，过滤得到N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-乙酰胺（20克），为一浅黄色固体。
这一产品的一部分用如下方法转化成其盐酸盐：
于0℃时，在氩气保护下，往30毫升搅拌着的甲醇中用注射器滴加乙酰氯（0.95毫升，0.86克，13.4毫摩尔），然后将这一溶液滴加到3.0克上述制备的N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-乙酰胺（12.2毫摩尔）溶于50毫升甲醇形成的溶液中。
然后将这一溶液加热至回流，并用100毫升回流着的乙醇稀释，然后将混和物浓缩至75毫升。
溶液冷至室温，中间体N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-乙酰胺以单盐酸盐形式沉淀。得到1.7克N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-乙酰胺单盐酸盐（6.0毫摩尔），熔点为285℃。
实施例2
本例目的是说明一个1，4-二取代哌啶衍生物：N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺的制备方法。
将13.0克用实施例1披露的方法制备的N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-乙酰胺（52.8毫摩尔）与9.62克1-溴-2-苯基乙烷（52.0毫摩尔）、13.0克碳酸钾（94.1毫摩尔）和150毫升N，N-二甲基甲酰胺混和，混和物在氩气氛下于95℃搅拌16小时。
混和物冷至22℃后，将N，N-二甲基甲酰胺倾出，倾出的N，N-二甲基甲酰胺用旋转蒸发器进行减压浓缩，得到棕黄色固体。
将这一固体在水和二氯甲烷之间进行分配，分出有机层待用，水层用二氯甲烷提取，得到的有机层待纯化。
上面得到的两个有机层溶液用无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发器浓缩得到一黄色油状物。
将黄色油状物溶于150毫升回流着的异丙醇，回流下用正已烷稀释至总体积为500毫升。
将溶液冷至大约22℃，过滤，得到14.3克N-〔4-〔〔1-（2-苯基-2基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺（40.8毫摩尔）。
这一产品的一部分用如下方法转变成其盐酸盐。
在氩气氛下，往事先冷至0℃的30毫升搅拌着的甲醇中用注射器滴加乙酰氯（0.9毫升，0.99克，12.6毫摩尔）。
将上述制备的4.0克N-〔4-〔〔1-（2-苯基-乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺（8.3毫摩尔）溶于600毫升甲醇中，往此溶液中滴加上述氯化氢在乙酸甲酯/甲醇中的溶液。
滴完后，将溶液搅拌5分钟，然后用旋转蒸发器减压浓缩至总体积80毫升。
往此溶液中慢慢加入乙酸乙酯，得到N-〔4-〔〔1-（2-苯基-乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺单盐酸盐的粗品沉淀。
将沉淀溶于回流着的甲醇中，加入活性炭，过滤。滤液与加热至82℃的异丙醇混和，冷却后得到目的物的结晶。
过滤，得到2.6克N-〔4-〔〔1-（2-苯基-乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺盐酸盐，熔点：257℃。
实施例3
本例的目的是说明一个式Ⅳ的中间体：N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐的制备方法。
在一个5升的园底烧瓶中将42.8克N-苯基甲磺酰胺（（250毫摩尔）与45克三氯化铝（338毫摩尔）混和，机械搅拌下用蒸汽浴加热，得到一个黑色粘稠溶液。
将此溶液与46.0克4-氯-羰基哌啶盐酸盐（250毫摩尔）和90.0克三氯化铝（675毫摩尔）混和，得到棕黑色泥状物。
加入1，1，2，2-四氯乙烷（100毫升），将混和物再加热15分钟。
停止加热，加入4公斤碎冰终止反应，得到一灰色沉淀。
将沉淀过滤，得到的固体依次用水、乙醚洗涤后，空气中放置干燥。
将所得固体溶于热水中，加入活性炭，过滤。溶液冷却至大约22℃，在此温度下目的物可从溶液中沉淀出来。
滤集固体，干燥后得到29.6克N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐（92.8毫摩尔），熔点：303～305℃。
实施例4
本例目的是说明一个1，4-二取代哌啶衍生物：N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺的制备方法。
11.1克用例3中方法制备的N-〔4-（4-哌啶基-羰基基）苯基〕甲磺酰胺单盐酸盐（34.8毫摩尔）与6.5克1-溴-2-苯基乙烷（35.2毫摩尔）、7.1克碳酸氢钾（71.0毫摩尔）和100毫升N，N-二甲基甲酰胺混和。
混和物在氩气氛下于90℃搅拌16小时。
将混和物冷至约22℃，倾出N，N-二甲基甲酰胺，用旋转蒸发器浓缩，得到一棕黄色固体。
这一固体在水和二氯甲烷之间分配，分层后，分出有机层备用;水层用二氯甲烷提取，分出有机层待纯化。
合并上述有机层，无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发器减压浓缩，得到一黄色油状物。
将油状物溶于丙酮，通过装有硅胶的过滤板过滤，所得滤液浓缩成油状物，用事先加热至沸的2-丁酮稀释。
丁酮溶液冷至大约22℃，过滤所得黄色结晶，空气中干燥。
得到3.2克N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺（8.3毫摩尔）。
将甲醇（1.5毫升）与25毫升乙酸乙酯混合并冷至0℃，在氩气氛下用注射器往此溶液中滴加乙酰氯（0.73毫升，0.66克，8.5毫摩尔）。
5分钟后，将此溶液加到3.2克上述制备的N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺（8.3毫摩尔）溶于200毫升搅拌着的乙酸乙酯形成的溶液中。
加入后产生一白色固体的沉淀，滤集固体，在空气中干燥。
将固体溶于大约100毫升回流着的甲醇，加入活性炭，过滤。滤液中加入异丙醇，重结晶得到目的化合物。
得到2.0克N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐（4.7毫摩尔），熔点：117.5～118.5℃。
实施例5
本例的目的是说明一个含羟甲基的1，4-二取代哌啶衍生物：N-〔4-〔羟基-〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-乙酰胺的制备方法。
5.0克N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺（用例2中的方法制备）与250毫升甲醇混和，冷至0℃，搅拌下加入0.54克硼氢化钠（14.3毫摩尔），溶液再搅拌1小时。
再加入0.5克硼氢化钠，溶液搅拌过夜。
次日早晨往溶液中加入100毫升水，溶液减压浓缩至大约原来体积的1/2，浓缩液用二氯甲烷提取再次，所得有机层合并，以待后面进行纯化处理。
有机层用硫酸镁干燥，通过装有硅胶的过滤器过滤，用丙酮作洗脱剂。滤液用旋转蒸发器减压浓缩，得到一白色固体。
通过以下操作，可以从此白色固体内得到所需的含羟甲基的1，4-二取代哌啶衍生物：a），用二氯甲烷/正已烷混和溶剂重结晶，b），随后用异丙醇/水混和溶剂重结晶。所得白色针状物在79℃，0.5毫米汞柱压力下干燥40小时。
得到1.44克N-〔4-〔羟基〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-乙酰胺（3.7毫摩尔），熔点：173～174℃。
实施例6
本例的目的是说明一个含羟甲基的1，4-二取代哌啶衍生物：N-〔4-〔羟基〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕-甲磺酰胺的制备方法。
4.85克用例4中的方法制得的N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺盐酸盐（11.5毫摩尔）与500毫升甲醇混合，并冷却至0℃。在搅拌下，分三次在以后的3个小时内加入3.2克硼氢化钠（84.6毫摩尔）。
溶液搅拌过夜，用旋转蒸发器减压浓缩，所得的白色固体在水和三氯甲烷之间分配。有机层留待纯化，水层用三氯甲烷提取，所得有机层留待纯化。
合并有机相，用硫酸镁干燥后，用旋转蒸发器减压浓缩，得到一白色固体。
白色固体经如下处理，纯化得到所需的含羟甲基的1，4-二取代哌啶衍生物：a），异丙醇/正己烷溶剂系统重结晶，b），随后用异丙醇重结晶。
得到1.9克N-〔4-〔羟基-〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺（4.9毫摩尔），熔点：
164.5～165.5℃。
实施例7
本例的目的是说明一个N-〔4-〔〔1-2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺的制备方法。
中间体N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-甲磺酰胺用类似于例1中的方法制备。
N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐（18.4克，57.6毫摩尔）、1-溴-2-（4-甲氧基苯基）-乙烷（12.4克，57.6毫摩尔）、碳酸氢钾（11.5克，115毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（180毫升）的混合物在氩气氛下于100℃搅拌16小时。冷至室温后，倾出二甲基甲酰胺，减压浓缩为一黑色油状物，这一油状物和上面的盐一起在水和乙酸乙酯之间进行分配。分层后，水层再用乙酸乙酯提取，合并有机相，并用水、盐水洗两次，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到一灰白色固体（20.6克）。将固体溶于乙酸乙酯（600毫升），用氯化氢乙酸乙酯溶液处理得到一白色固体（20.2克）。这一固体用甲醇/异丙醇重结晶，得到N-〔4-〔〔1-2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐（16.5克、36.3毫摩尔），为一白色闪光的片状结晶，熔点：246～247℃。
实施例8
本例的目的是说明一个N-〔4-〔〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺的制备方法。
中间体N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐用类似于例1中的方法制备。
N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐（12.3克，38.4毫摩尔）、1-溴-2-（4-氟苯基）-乙烷（7.8克，38.4毫摩尔）和碳酸氢钾（7.7克，77.0毫摩尔）在N，N-二甲基甲酰胺中的泥状混合物在氩气氛中于100℃搅拌16小时。冷至室温后，倾出二甲基甲酰胺，浓缩成一油状物，油状物同上面的盐一起在水和氯仿之间分配，分层后，水层再用氯仿提取。合并有机层，用硫酸镁干燥后，浓缩为一油状物（18克）。将油状物分成两份，每份9克，随后用硅胶层析分离，丙酮∶乙酸乙酯（1∶4）洗脱，得到一固体（11.0克）。固体溶于甲醇（200毫升），并用氯化氢甲醇溶液处理，溶液浓缩后，得到灰白色固体，用甲醇/异丙醇重结晶得到N-〔4-〔〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺（5.94克），为一白色结晶，熔点：230～230.5℃。
实施例9
本例的目的是说明一个N-〔4-〔羟基-〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺的制备方法。
用例7中的方法制备的N-〔4-〔〔1-〔2-（4-甲氧基-苯基）乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺（5.50克，13.2毫摩尔）溶于甲醇（450毫升），在0℃时，搅拌下往其中加入一份硼氢化钠（600毫克，15.9毫摩尔），以后每隔1.5小时加一份600毫克的硼氢化钠，再加入两份，溶液搅拌过夜。反应混合物浓缩为一白色固体，然后与200毫升稀盐酸溶液混合。水溶液用碳酸氢钠中和后，用氯仿提取三次，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩得一灰白色固体（5.2克），这一固体用硅胶层析分离，丙酮洗脱，得到N-〔4-〔羟基-〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）-乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺（5.1克，13.2毫摩尔），为一灰白色固体;熔点：40～48℃。
实施例10
本例的目的是说明一个N-〔4-〔羟基-〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺的制备方法。
用例8中的方法制备的N-〔4-〔〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺（9.50克，23.5毫摩尔）溶于甲醇（500毫升），0℃时，在搅拌下往其中加入一份硼氢化钠（1克，26.5毫摩尔），再加入三份1克硼氢化钠，每份间隔1小时，加完后，溶液搅拌过夜。溶液浓缩至干，所得固体一起与稀盐酸溶液（200毫升）搅拌。水溶液中碳酸氢钠中和后，用氯仿提取三次，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩后得到一白色固体（8.2克），固体用氯仿重结晶得到白色片状结晶（5.7克）。这一片状结晶经鉴定证明是N-〔4-〔羟基-〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺含一分子三氯甲烷的复合物。
实施例11
本例的目的是说明一个N-〔4-〔〔1-〔2-（3，4-亚甲二氧基苯基）-乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐的制备方法。
N-〔4-（4-哌啶基-羰基）苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐（20.9克、65.6毫摩尔）、1-溴-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）-乙烷（15.0克，65.5毫摩尔），碳酸氢钾（13.1克、131毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（200毫升）的泥状混合物在氩气氛中于95℃搅拌16小时，冷至室温后，过滤，滤液浓缩为一黄色油状物。油状物在水和乙酸乙酯之间进行分配，分层后，水相再用乙酸乙酯提取，合并有机相，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩至大约100毫升，用硅胶进行层析（100×165mm）乙酸乙酯洗脱，合并适当的组分，用氯化氢处理，得到一白色固体（22.0克、47.1毫摩尔）。这一固体在甲醇中回流，过滤得到目的物（15.0克、28.0毫摩尔），熔点：236～237℃。
实施例12
本例的目的是说明一个N-〔4-〔羟基-〔1-〔2-（3，4亚甲二氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺的制备方法。
用例11中的方法制备的N-〔4-〔〔1-〔2-（3，4-亚甲二氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺（10.2克，21.8毫摩尔）和甲醇（400毫升）形成的泥状物，用硼氢化钾19.6克，178毫摩尔）分8份在三天内进行处理。溶液用10%的盐酸酸化，用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调至8。将这一水溶液浓缩，然后用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩后得到一白色固体（7.9克），这一固体用硅胶进行层析（75×160mm），用丙酮洗脱得目的产物（4.8克，11.1毫摩尔）为一白色固体，熔点：72～73℃。
实施例13
本例的目的是说明一个N-〔4-〔（甲氧基亚氨基）〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺的制备方法。
用例4中的方法制备的N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基苯基〕-甲磺酰胺单盐酸盐（6.0克、14.2毫摩尔）、甲氧基氨基单盐酸盐（3.0克、35.9毫摩尔）和醋酸铵12.0克，156毫摩尔）在乙醇（90毫升）和水（30毫升）中回流16小时，溶液冷却后，浓缩，用碳酸氢钠溶液处理这一碱性水溶液，用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，用氯化氢处理得到一白色固体16克），这一固体用甲醇/2-丁酮重结晶，得目的物（2.3克，10.8毫摩尔），为一白色晶体;熔点：234.0～234.5℃。
实施例14
本发明的目的是说明一个通式Ⅰ中Y代表H时1，4-二取代哌啶衍生物的生产方法。
N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺（32.1克、91.6毫摩尔），浓盐酸（300毫升）和乙醇（300毫升）一起回流6小时，冷却后，用50%氢氧化钠（200克）处理，浓缩，用氯仿提取两次，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，通过装有硅胶的过滤器过滤，丙酮洗脱，洗脱液浓缩，所得固体用异丙醇重结晶，得到4-氨基苯基〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲酮为一棕黄色矛状体（20.3克、72%），熔点：171～172℃。
实施例15
本例说明了通式Ⅰ中Y代表H，X代表CHOH的哌啶衍生物的一个不是特别好的生产技术，在此，将起始物的羰基还原，乙酰胺基团就地水解，而不是将还原和水解分两步进行。
N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕乙酰胺（40.0克，114毫摩尔）溶于甲醇（900毫升）中，往其中分小份，在6小时内加入硼氢化钾（16克、300毫摩尔），加入水（200毫升），溶液搅拌20小时。溶液浓缩后，在水和二氯甲烷之间进行分配，分层后，有机相用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。所得物质用硅胶进行层析，甲醇/氯仿（1∶9）洗脱。合并适当组分，浓缩，所得固体用异丙醇/水重结晶，得到α-（4-氨基苯基）-1-（2-苯基乙基）-4-哌啶甲醇，为一白色固体（7.5克，21%），熔点：129～130℃。

Claims (14)

1、一个具有如下结构式的化合物：
Figure 881086207_IMG1
其中Y代表H、CO(CH2)nCH3或SO2(CH2)nCH3，其中n为从0到3的整数；X代表CO、CHOH或C=N-O-A，其中A代表氢或C1-4的烷基；R可以为卤素、低级烷基、低级烷氧基，氢或为二价取代基如3，4-亚甲二氧基或3，4-亚乙二氧基取代基；m为从1到5的整数；以及其与酸形成的适于制剂的盐，这里有一个条件就是当X为CO或CHOH时，Y不能为SO2(CH2)nCH3。
2、一个预防或终止心律失常的方法，具体方法是给有关患者使用足以治疗心律失常或防止心律失常发生剂量的权项1中的化合物。
3、权项1中的化合物，其中X为C＝N-O-A。
4、一个解除或缓解患者疼痛的方法，其中包括给有关患者使用镇痛剂量的具有如下结构式的化合物：
其中Y代表H、CO（CH2）nCH3或SO2（CH2）nCH3，其中n为从0到3的整数;X代表CO、（CHOH或C＝N-O-A，其中A代表氢或一个C1-4烷基;R可以为卤素、低级烷基、低级烷氧基、氢或二价取代基如3，4-亚甲二氧基或3，4-亚乙二氧基取代基团;m为一从1到5的整数;以及其与酸形成的适于制剂的盐。
5、一个解除或缓解焦虑的方法，包括给有关的患者使用抗焦虑剂量的权项4中的化合物。
6、一个治疗各种绞痛的方法，包括给有关的患者使用抗绞痛剂量的权项4中的化合物。
7、一个治疗神经性厌食的方法，包括给有关的患者使用抗厌食剂量的权项4中的化合物。
8、一个治疗雷诺氏现象的方法，包括给有关的患者使用足以解除或缓解患者症状的剂量的权项4中的化合物。
9、一个治疗冠状血管痉挛的方法，包括给有关的患者使用抗痉挛剂量的权项4中的化合物。
10、一个治疗血栓溶解障碍的方法，包括给有关患者使用抗血
11、一个治疗纤维肌痛的方法，包括给有关患者使用抗纤维肌痛剂量的权项4中的化合物。
12、一个治疗与神经系统药物疗法有关的锥体束外付作用的方法，包括给有关患者使用抗锥体束外付作用剂量的权项4中的化合物。
13、一个具有如下结构式的中间体：
Figure 881086207_IMG3
其中Y代表H、CO（CH2）nCH3或SO2（CH2）nCH3，其中n为从0到3的整数;X代表CO、CHOH、或C＝N-O-A，其中A代表氢或一个C1-4烷基，有一限定条件即当X为CO或CHOH时，Y不能为SO2（CH2）nCH3。
14、一个增强心脏收缩力的方法，包括给有关患者使用增强心脏收缩力剂量的具有如下结构式的化合物：
其中R、m和n如权项1中所定义，R′为一个C1-6的烷基，P为一个从1到6的整数。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
ES2067937T3 (es) * 1990-06-01 1995-04-01 Merrell Dow Pharma (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol.
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
CA2084082C (en) * 1990-06-07 2002-03-19 Albert A. Carr 1-pyperidinyl alkanoylarysulfonamide derivatives
US5254689A (en) * 1992-02-25 1993-10-19 American Home Products Corporation Piperdinyl and piperazinyl derivatives
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
DE19934433A1 (de) 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE19939756A1 (de) * 1999-08-21 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Piperidinalkohole
KR100815772B1 (ko) 2000-02-29 2008-03-20 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 신규 고리상 아미드 유도체
AR036882A1 (es) * 2001-10-15 2004-10-13 Schering Corp Sintesis de (4-bromofenil)(4-piperidil)metanona-(z)-o-etiloxima y sales
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
DE102004010132A1 (de) * 2004-02-27 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
ZA864772B (en) * 1985-07-02 1987-02-25 Merrell Dow Pharma Novel chemical compounds
US4783471A (en) * 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4870083A (en) * 1987-11-24 1989-09-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法

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Publication number Publication date
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NO174503B (no) 1994-02-07
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