PT89249B - Processo para a preparacao de novos derivados de piperidinilo 1,4-dissubstituido com actividade terapeutica - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de piperidinilo 1,4-dissubstituido com actividade terapeutica Download PDF

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Description

RUA DE MIGUEL LUPI 16 R/C 1200 LISBOA PT (54) Epígrafe: processo para a preparação de novos derivados de piperidinilo 1,4-dissubstituído COM ACTIVIDADE terapêutica (57) Resumo:
388157
MEMÕRIA DESCRITIVA
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N9 89.249
NOME: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., norte-americana , com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE PIPERIDINILO 1,4-DISSUBSTITUÍDOS COM ACTIVIDADE TERAPÊUTICA
INVENTORES:Albert A. Carr, Richard C. Dage, John E.
Koerner, Tung Li e Francis P. Miller
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do
artigo 49 da Convenção da União de Paris de 20 i
Março de ; L883 •
U.S.A. 17 de Dezembro de 1987 , sob o No 134 ,406
26 de Agosto de 1988 , sob o No 237.600
MERREL DOW PHARMACEUTICALS INC.
Processo para a preparação de novos derivados de piperidinilo
1,4-dissubstituídos com actividade terapêutica
Esta é uma continuação em parte da série 134.406 referida em 17 de Dezembro de 1987.
A presente invenção refere-se a novos compostos farmacêuticos 1,4 dissubstituídos de piperidinilo.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de várias condições de doença. Um outro aspecto da presente inven ção refere-se a novos compostos intermédios utilizáveis na sín tese dos referidos compostos farmacêuticos.
De acordo com a presente invenção descobriu-se uma no va classe de agentes terapêuticos que podem ser representados pela fórmula geral I
Formula I
R
na qual y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fór mula geral 00(0Η2)ήϋΗ^ em que n representa um número inteiro de 0 a 3 ou de fórmula geral SO2(CH2)nCH^ em que n representa um número inteiro de 0 a 3;
Σ representa um grupo CO, CHOH, ou de fórmula geral C=N-O-A, em que A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
R representa um grupo escolhido entre átomos de halog£ neo ou hidrogénio ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, ou R representa um substituinte divalente ou um grupo 3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi;
m representa um número inteiro de 1 a 5; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Estes compostos têm diversas indicaçães terapêuticas.
São agentes anti-arritmizantes da classe III e analgésicos não-narcóticos. Também são antagonistas da serotonina, 5HT2 e deste modo são utilizados para o tratamento de várias condiçães de doença.
Tal como se utiliza nesta memória descritiva:
a) o termo halogéneo refere-se a átomos de flúor, cloro ou bromo ;
b) a designação grupo alquilo inferior refere-es a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo;
c) a designação grupo alcoxi inferior refere-se a grupos alcoxi
de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi e isobutoxi;
d) a designação carbonilo refere-se a um grupo substituinte com a seguinte fórmula de estrutura:
-σε ) a designação grupo hidroximetilo refere-se ao substituinte seguinte -CHOH-;
f) a designação óxima refere-se a um substituinte que tem a seguinte fórmula geral de estrutura:
= N—O-A em que A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4 '
g) a designação 3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi refere-se a um substituinte com a fórmula geral:
-O-(CH2)e -_Ona qual e representa 1 ou 2.
A expressão ‘'sais de adição de ácido aceitáveis em far mácia entende-se como aplicada a qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não-tóxico dos compostos representados pela fórmula geral I ou de qualquer dos seus compostos intermédios. Sais inorgânicos representativos que formam sais de ácido apropriados, incluem o ácido clorídrico, ácido bromídrico áci-
do sulfúrico, ácido fosfórico e sais de metal ácidos tais como o mono-hidrogeno ortofosfato de sódio e o hidrogeno sulfa to de potássio. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-di e tri-carboxílicos. São re. presentativos destes ácidos, por exemplo, o ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico,ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido cinnâmico, ácido salicílico, ácido 2-fenoxiben
X zóico, ácido p—tolueno-sulfónico e ácidos sulfónicos tais como ácido metano-sulfónico e ácido 2-hidroxietano sulfónico. Quer os sais de mono ou di-ácidos podem ser formados e existir sob a forma de hidratos ou sob a forma substancialmente anidra. De um modo geral os sais de adição de ácido destes compostos são solúveis em água e em vários solventes orgânicos hidrofílicos e em comparação com as suas formas de base livre, demonstram de um modo geral pontos de fusão mais elevados.
Alguns dos compostos de fórmula geral I existem sob a forma de isómeros ópticos. Qualquer referência neste pedido de patente de invenção, a um dos compostos representados pela fórmula geral I significa abranger os isómeros ópticos específicos ou uma sua mistura. Os isómeros ópticos específicos podem ser se. parados e recolhidos por técnicas conhecidas
Nos compostos de fórmula geral I em que R representa um substituinte monovalente, podem apresentar-se até 3 destes substituintes no anel de fenilo indicado. Estes substituintes podem estar localizados em qualquer das posições de 2 a 6 do
anel fenilo. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes. Quando R representa um substituinte divalente (isto é 3,4—metileno ou dioxietileno ), então o anel fenilo não pode ser subs tituído com quaisquer outros substituintes e a substituição di. valente deve apresentar-se nas posições 3 e 4 do anel fenilo, 0 grupo amina que é representado pela fórmula geral NHY, pode estar localizado em qualquer das posições 2 ou 4 do anel fenilo.
Exemplos representativos de compostos preferidos abran gidos pela fórmula geral I são os escolhidos entre o grupo constituído por:
1) N~Z* 4-ζΓζΓ 1-(2-f enilet il )-4-piperidinil^carbonil^fenil Jacetamida,
2) 4Zhidroxi£ l-(2-feniletil )-4-piperidinil_7metil^fenil^-acetamida,
3) N-2f4-Z_hidroxilZ'l-(2-feniletil )-4-piperidinil_ymetil_J7 fenil_/-metano-sulfonamida,
4) Ν-//4-/Ί/1- (2-feniletil )-4-piperidinil_/carbonil_7fenil_Jmetano-sulfonamida, ) N-Z”4-Z”//21-/12-(4-metoxifenil )etil_/7-4-piperidinil_7carbonil^fenil^T-metano-sulfonamida,
6) N-Z'4-ZZ'l~Z'2-(4-fluorofenil )etil J^-4-piperidinil_7carbonil_J7fenil ^7-metano-sulfonamida,
7) N-Z*4-Zhidroxi-Z’l-/’'2-(4-metoxifenil )etil _7-4-piperidinil _7 etil_J7fenil _y-metano-sulfonamida,
8) N-/'4-Z'hidroxi-^Cl-1Z72-(4-fluorofenil )etil_7-4-piperidinil J metil _J7fenil_7-metano-3Ulfonamida,
9) ^-//4-////1-//2- (3,4-metilenodioxifenil )-etil_J7-4-piperidinil_7carbonil-_7f eni^tmetano-sulf onamida, — ο—
10) N-zf4-Z7hidroxi-z71-X2-(3,4 -metilenodioxi-fenil )etil_7-4-piperidinil _7metil _/fenil _7-metano-sulfonamida,
11) N-/74-/7 (metoxiimino )/71-( 2-feniletil )-4-piperidinil_7n]etiLjL fenil-metano-sulfonamida,
12) 4-aminofenil/”l-(2-feniletil )-4-piperidinil./metanona,
13) e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos mais preferidos de fórmula geral I, são aqueles em que: R representa pelo menos um grupo metoxi substituinte, de preferência 2 grupos metoxi; m representa 2; n repre. senta zero; e o grupo amina está localizado na posição 4 do anel fenilo.
Os compostos de fórmula geral I podem ser sintetizados por técnicas conhecidas. Correntemente prefere-se que oa com postos sejam sintetizados pelo processo novo seguinte:
Se apropriado o composto é substituído com uma função carbonilo na posição 4 do anel piperidinilo (isto é, na fórmula geral I, X representa o grupo CO), sendo então preferida corren temente a síntese seguinte.
A acilação de Friedel-Crafts deve ser conduzida com materiais iniciais que podem ser representados pelas fórmulas gerais II e III seguintes:
COZ
H
Fórmula II
Fórmula III f
l
- na qual
Y tem o significado como definido para a fórmula geral I,
Z representa um átomo escolhido entre bromo, cloro, iodo ou flúor.
Os compostos de fórmula geral II apresentam-se de um modo geral sob a forma de sais de adição de ácido.
Esta acilação de Friedel-Crafts produz um novo compos.
to intermédio de fórmula geral IV
NHY
Fórmula
IV na qual
Y tem o significado como definido para a fórmula geral I.
Os compostos fenílicos-amino-substituídos (compostos representados pela fórmula geral III) utilizados como material inicial devem corresponder estruturalmente aos seus correspon dentes análogos nos compostos intermédios piperidinílicos 4-au bstituídos uma vez que todos os seus substituintes serão manti dos nos compostos intermédios e finalmente no produto final.
Do mesmo modo os compostos 4-halogeno-carbonil-pipe-8-
ridina utilizados como material inicial (representados pela fórmula geral II), devem corresponder estruturalmente aos seus correspondentes nos compostos intermédios 4-substituídos de pi peridinilo desejados uma vez que qualquer destes substituintes que se apresentam no anel de piperidinilo serão mantidos no com posto intermédio assim como no produto final (com excepção dos substituintes 4-halogeno ). Portanto, o anel piperidinilo dos compostos 4-halogeno-carbonil-piperidinilo não devem ser substituídos com qualquer grupo funcional nas posições 1, 2, 3, 5 ou 6 uma vez que manterão aqueles no produto final.
Por exemplo, se o composto piperidinilo 1,4-dissubstituído desejado é N-Z*4-/f£. 1- (2-feniletil )-4-piperidinil_/carbonil_j7-fenilJ7-acetamida, então o seu composto intermédio, N-Z*4-(4-piperidinil-carbonil )-fenil_7~acetamida pode ser produzido mediante reacção de uma 4-halogeno-carbonil-piperidina, com acetanilida.
Correntemente prefere-se que reajam conjuntamente quan tidades aproximadamente equimolares dos compostos fenílicos amino-substituídos e 4-halogeno-carbonil-piperidina. Um ligeiro ex cesso de qualquer dos reagentes não será prejudicial para a reacção.
A reacção pode ser conduzida com os catalisadores de Friedel-Crafts conhecidos, tais como, por exemplo, cloreto de alumínio, cloreto de zinco, brometo de alumínio, cloreto de estanho, etc. Utiliza-se correntemente o tricloreto de alumínio.
catalisador de Friedel-Crafts está presente geralmente na zona de reacção numa quantidade entre 1 a 4 moles e de preferência entre 3 a 4 moles, para cada mole de 4-halogeno-car
bonil-piperidina que se utiliza na reacção.
Prefere-se que a acilação de Friedel-Crafts seja con duzida durante um período compreendido entre 0,2 a 24 horas.
Também se prefere que a acilação de Friedel-Crafts seja realizada a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C. A reacção pode ser conduzida sem ou com um solvente orgânico.
composto intermédio de piperidinilo 4-substituído pode ser recolhido da zona reaccional por técnicas conhecidas. Se o anel fenilo do composto intermédio piperidinilo 4-substituído é substituído com um grupo amina ou um grupo amida (isto é, Y na fórmula geral I representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral CO(CH2)n (CH^); então o composto intermédio pode ser recolhido da zona reaccional mediante extracção com solvente orgânico, após adição de água à reacção e de a zo^ na reaccional se tornar básica. 0 extracto resultante pode ser ainda purificado ou utilizado na face seguinte da síntese. Se o anel fenilo do composto intermédio de piperidinil 4-substitu£ do é substituído com um grupo sulfonamida (isto é, na fórmula geral I Y representa um grupo S02(CH2)nCHj), então o composto intermédio pode ser recuperado mediante adição de água à zona reaccional e recolher-se o halogenidrato precipitado resultante.
Se apropriado o composto intermédio de piperidinilo 4-aubstituído pode ser purificado por técnicas conhecidas.
A fase seguinte da síntese dos compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos que contêm um grupo carbonilo, consiste em fazer reagir o composto intermédio de pipiridinilo 4-sub£ tituído, (composto de fórmula geral IV) obtido antes com um com posto de fórmula geral V
ζ
Fórmula V na qual
R e m têm os significados como definido para a fórmula geral I, e
Z representa um átomo escolhido entre bromo, cloro e iodo.
Os halogenetos de aralquilo (de fórmula geral V) uti lizados como material inicial, correspondem de preferência estruturalmente aos seus correspondentes no desejado composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído uma vez que todos os seus subs tituintes, com excepção do átomo de halogeno representado pelo símbolo (Z), se manterão no produto final.
Por exemplo se o composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído desejado é N-/4-/fZTl-(2-feniletil )-4-piperidinil J-carbonilJ7feniljZ-acetamida, então deve utilizar-se como reagente aralquilo halogenado o composto l-halogeno-2-fenil-etano.
É frequentemente preferido que o composto intermédio de (fórmula geral IV) piperidinilo 4-substituídos e (fórmula geral V) o halogeneto de aralquilo estejam presentes na zona reaccional em quantidades aproximadamente equimolares. Um lige_i ro excesso de qualquer dos reagentes não será nocivo para a reac ção.
Prefere-se que a reacção seja conduzida na presença
-li-
de uma base. Se o anel fenilo do composto intermédio de piperidinilo 4-substituído é substituído com um grupo sulfonamida (isto é, um composto de fórmula geral I em que Y representa um grupo SOgíCHg )ηθΗ2), são preferidas então bases fracas tais co_ mo carbonato ácido de potássio. Se o anel fenilo do composto intermédio de piperidinilo 4-substituído tem como substituinte um grupo amina ou um grupo amida (isto é, um composto de fórmu la geral I em que Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral CO(CHj)η0Η^), então devem ser utilizadas bases mais fortes tais como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio.
De preferência a base estará presente no zona reaccio_ nal numa proporção molar de 1 a 2 moles de base para cada mole de composto intermédio de piperidinilo 4-substituído utilizado.
De um modo geral a reacção é realizada no seio de um solvente. São exemplos representativos de solventes apropriados a N,N-dimetilformamida, tolueno e misturas de tolueno e água.
Também se prefere que a reacção se realize sob atmos fera inerte. Correntemente utiliza-se o argon.
Também é preferido que a reacção se realize a uma tem peratura compreendida entre 5O°-153°C, de preferência desde 90° até 95° C. Também é preferido que a reacção se realize durante um período compreendido entre 0,5 a 24 horas.
Também se prefere frequentemente que o solvente seja eliminado da zona reaccional antes de se recuperar o composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído desejado, o que se pode conseguir por meio de filtração ou por meio de outras técnicas conhecidas apropriadas. Geralmente após a separação do solvente que contém o produto desejado, este é concentrado antes de pos terior purificação.
composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído pode ser recolhido do concentrado por meio de extracção com um sol vente orgânico após adição de água àquele concentrado.
Os compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos desejados podem ser purificados por técnicas convencionais. Uma técnica apropriada consiste na recristalização dos compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos com um sistema de solventes apropriados. Os exemplos representativos de sistemas de solventes apropriados incluem o sistema propanol-2/hexano, acetato de etilo/metanol e outros.
Eventualmente os compostos de piperidinilo 1,4-dissubs. tituídos podem ser submetidos a uma cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica antes da recristalização.
Se apropriado os compostos de piperidinilo l,4-dissub£ tituídos têm como substituintes um grupo de hidroximetilo na po. sição 4 do anel piperidinilo (isto é, na fórmula geral I, X representa um grupo CHOH), podendo então utilizar-se a síntese se. guinte.
Compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos podem ser preparados possuindo um grupo funcional carbonilo na posição 4 do anel piperidinilo, (isto é, são compostos de fórmula geral I em que X representa um grupo CO), que constituem uma ou tra forma de análogos estruturais aos compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos contendo um grupo hidroximetilo. Estes podem ser obtidos da forma descrita antes.
Os compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos que contêm um grupo carbonilo, preparados antes, podem em seguida
ser submetidos a uma reacção de redução, portanto produzindo o composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído desejado que exibe um grupo hidroximetilo localizado na posição 4 do anel piperinilo.
Prefere-se que os compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos que contêm grupos assim preparados correspondam estruturalmente aos compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituí dos contendo um grupo hidroximetilo uma vez que todos os outros substituintes serão mantidos no produto final.
Por exemplo, se o composto desejado é N-Z*4-Z~hidroxi/71- (2-feniletil )-4-piperidinil y~metil _7-fenil _7-acetamida; então deverá preparar-se N-zTá-Z'/'1-(2-feniletil )-4-piperidinil y-carbonily~fenil_7~acetamida de um modo descrito anterior mente e em seguida reduzir esta com um agente de redução apropriado para se obter o composto desejado.
Podem-se utilizar diversos agentes de redução para reduzir a função carbonilo na função álcool. Exemplos represen tativos apropriados de agentes de redução podem ser escolhidos entre o grupo constituído por borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, isopropóxido de alumínio, hidrogenaçães catalisadas por platina etc.
Prefere-se que o agente de redução esteja presente na zona reaccional em excesso molar moderado relativamente ao composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído que contém um grupo car bonilo .
Prefere-se que o agente de redução do composto de pi. peridinilo 4-carbonilo substituído reaja durante um período com preendido entre 0,1 a 16 horas e a uma temperatura entre 0° e
20° C.
Também se prefere que a reacção se realize no seio de um solvente. São exemplos de solventes representativos apro priados o metanol, etanol, isopropanol e dioxano.
Os compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos desejados podem ser recolhidos da zona reaccional de um modo anteriormente descrito para os compostos de piperidinilo 1,4 di£ substituídos contendo carbonilo. Antes da purificação prefere-se que o extracto resultante seja submetido a uma técnica de purificação cromatográfica como por exemplo a uma cromatografia rápida.
Se o composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído que contém hidroximetilo desejado está presente sob a forma de uma base livre, este pode ser purificado por meio de recristalizaçães consecutivas com diferentes sistemas de solventes. Uma asciação apropriada é recristalização a partir de dicloro-metano/ /hexano, seguida da mistura isopropanol/água. Uma alternativa consiste na recristalização com propanol-2/hexano seguida de recristalização com propano1-2. Se apropriado o composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído contendo um grupo hidroximetilo está presente sob a forma de um sal de adição de ácido, então pode ser purificado por recristalização com um sistema de solventes tais como metanol/acetato de etilo ou metanol/isopropanol.
método alternativo para a preparação de compostos de piperidinilo 1,4-dissubstituídos contendo hidroximetilo (is to é, compostos de fórmula geral I em que X representa um grupo CHOH), consiste no processo sitético seguinte.
A primeira fase da síntese consiste em preparar um composto intermédio de piperidinilo 4-substituído como descri, to antes para os compostos de fórmula geral IV. Este composto intermédio deve ser estruturalmente análogo ao resto de piperi dinilo 4-substituído que se apresenta no produto final, com ex cepção de que o grupo representado por X é um grupo carbonilo. 0 composto intermédio de fórmula geral IV é em seguida submeti, do a uma reacção de redução que converte o grupo carbonilo sub£ tituinte na posição 4 do anel piperidinilo num grupo hidroximetilo. Esta reacção de redução pode ser realizada de um modo aná logo à reacção de redução anteriormente descrita.
composto intermédio reduzido reage em seguida com halogeneto de aralquilo como descrito anteriormente para os com postos de fórmula geral V, de um modo análogo ao préviamente descrito, portanto produzindo um composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído contendo um grupo hidroximetilo desejado.
Por exemplo, se o composto de piperidinilo 1,4-dissub.s tituído que contém hidroximetilo é N-/f4-Zhidroxi-//l-(2-feniletil )-4-piperidinil J^-metil _y^-fenil_7-acetamida, então a primeira fase consiste em preparar o composto intermédio de fórmula geral IV, N-/~4-(4-piperidinil-carbonil )-fenil/7-acetamida. Este composto intermédio é em seguida reduzido, produzindo-se por tanto N-Z~4-(4-piperidinilhidroximetil )-fenil_7-acetamida.
Este composto intermédio reduzido reage em seguida com 1—halogeno—2-feniletano, fornecendo portanto N-Z~4-Z*hidroxi-z/l-(2-feniletil )-4-piperidinil_j7-metil_y-fenil_7-acetamida.
Se o composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído dese
jado tem como substituinte um grupo óxima na posição 4 do anel piperidinilo, (isto é, um composto de fórmula geral I em que X representa um grupo de fórmula geral C=N-O-A), então pode utilizar-se a síntese seguinte.
Prepara-se um composto de piperidinilo 1,4-dissubsti. tuído que possui uma função carbonilo na posição 4 do anel de piperidinilo (isto é, um composto de fórmula geral I em que X representa um grupo CO) que consiste numa outra forma de se obter o análogo estrutural do composto desejado de piperidinilo
1,4-dissubstituído contendo um grupo óximaj o que pode ser realizado do modo descrito antes.
Pode fazer-se contactar um composto de piperidinilo
1,4-dissubstituído contendo um grupo carbonilo com uma hidroxjí lamina ou uma alcoxi-amina e obter-se por intermédio da reacção de adição núcleofílica um composto de piperidinilo desejado com um grupo óxima na posição 4 do anel piperidinilo .
A hidroxilamina ou a alcoxi-amina que é utilizada naquela reacção pode ser referida como tendo a fórmula geral seguinte ;
N^-O-A Fórmula VI em que A representa um átomo de hidrogeno ou um grupo alquilo C-^_4· Na amina utilizada o grupo representado por A pode ser análogo do que aparece no produto desejado. Também se prefere que 0 composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído que contém o grupo carbonilo utilizado na adição núcleofílica corresponde es truturalmente ao composto desejado de piperidinilo 1,4-dissubstituído contendo um grupo óxima uma vez que todos os outros seus
substituintes serão mantidos no produto final.
Por exemplo se o composto desejado que contém o gru po óxima desejado é Ν-/Γ4-Ζ (metoxiimino )-/” 1-(2-feniletil )-4-piperiàinil_7-metil_7-feni^-metanossulfonamida, então os reagentes apropriados são N-/~4-Z /f 1- (2-fenilet il )-4-piperidinil_7-carbonil_7-fenilJ^-metanossulfonamida e metoxiamina.
A adição nucleofílica é realizada de acordo com técnicas conhecidas. O composto de piperidinilo 1,4-dissubstituídos que contêm grupos carbonilo contacta com uma hidroxilamina ou alcoxi amina na presença de uma base orgânica fraca tal como, por exemplo, acetato de amónio. Os reagentes são agitados tipicamente em conjunto durante um período compreendido entre 0,5 e 5 horas a uma temperatura desde 0° a 120°C. Prefere-se que o composto de piperidinilo 1,4-dissubstituídos contendo o grupo carbonilo e a hidroxilamina ou alcoxi-amina estejam presentes em quantidades aproximadamente equimolares.
A óxima desejada pode ser recolhida da zona reaccional de acordo com técnicas conhecidas. Tipicamente far-se-á con tactar a zona reaccional com uma base tal como o carbonato ácido de sódio e a fase aquosa resultante será extraída com um sol vente orgânico tal como o acetato de etilo. A óxima desejada po. derá ser localizada na fase orgânica resultante. Pode formar-se o sal de adição de ácido de óxima por meio de uma técnica conh£ cida e tipicamente antes da purificação.
A óxima também pode ser purificada de acordo com técnicas conhecidas. Por exemplo se o produto se apresenta sob a forma de cloridrato pode ser purificado por recristalização com o sistema de solventes metano1/2-butanona. Outros sistemas de solventes apropriados para serem utilizados com outros sais de
adição de ácido da óxima serão facilmente reconhecidos pelos técnicos.
Ainda que estes compostos de fórmula geral I em que
Y representa um átomo de hidrogénio possam ser preparados utilizando-se as técnicas descritas antes, o processo de síntese descrito a seguir é utilizado correntemente para a sua prepara ção.
Inicialmente é preparado um composto de piperidinilo
1,4-dissubstituído de fórmula geral I que é estruturalmente aná logo do composto desejado com excepção do símbolo Y representar um grupo de fórmula geral CO(CH2)nCH^ (isto é, um derivado de acetamida), o que se pode realizar pelos métodos descritos antes.
Este derivado de acetamida de piperidinilo 1,4-dissubs tituído é submetido em seguida a uma reacção de hidrólise que serve para eliminar o resíduo acetilo e produz o composto desejado em que Y representa um átomo de hidrogénio. Também se pode utilizar uma reacção de hidrólise ácida ou de hidrólise básica de acordo com técnicas conhecidas. Se o grupo representado pelo símbolo X é um grupo CHOH,então devem-se utilizar condições básicas de hidrólise.
Por exemplo, a hidrólise sob condições ácidas pode ser conduzida fazendo-se contactar o derivado acetamida com um ácido mineral como por exemplo o ácido clorídrico. Tipicamente o ácido mineral está presente numa concentração desde 0,5 até 12 moles por litro. 0 derivado de acetamida é agitado sob condições ácidas durante um período desde 0,5 até 12 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100° C.
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composto amino-substituído (isto é, em que Y repre. senta um átomo de hidrogénio) pode ser recolhido por técnicas convencionais. Tipicamente neutraliza-se o meio reaccional com una base quando se utiliza uma hidrólise sob condições ácidas e em seguida extrai-se com um solvente orgânico tal como o clo_ rof órmio.
composto de'amina também pode ser purificado por meio de técnicas convencionais. A fase orgânica obtida deste modo é concentrada e seca. 0 concentrado é filtrado em seguida através de gel de sílica por meio de eluição com acetona. 0 .. eluente é concentrado até se obter um produto sólido. Este pro_ duto sólido é em seguida submetido a recristalização com um sol vente tal como o isopropanol. Podem-se utilizar outros sistemas de solventes que são evidentes para os técnicos.
Os compostos de fórmula geral I podem ser administrados por uma diversidade de vias. São eficazes se administrados por via oral ou parentérica (isto é, via endovenosa, intramuscular ou subcutânea).
A administração diária reiterada dos compostos pode ser apropriada e variar com as condições indicadas a seguir pa ra a quantidade de composto utilizado.
Os compostos da presente invenção são utilizáveis como agentes antiarritmizantes cardíacos. Podem ser administrados a um doente que sofra um episódio de arritmia afim de suspender esta arritmia e o miocardio retomar um ritmo de sinus normal ou o composto pode ser administrado profilácticamente afim de prevenir a ocorrência de arritmias.
Os compostos de fórmula geral I aumentam a duração da
potencial acção do tecido miocardico produzindo um aumento no período refractário deste tecido. Assim de acordo com o siste. ma de classificação de Vaughan Williams estes compostos exibem uma actividade antiarrítmica de classe III.
Um método para demonstrar a actividade antiarrítmica destes compostos é o protocolo do teste seguinte. Este protoco. lo demonstra qual o efeito que um composto tem sobre o potencial de acção de um tecido cardíaco isolado, tal como uma fibra de Purkinje proveniente do coração de um cão ou de um mús culo papilar de um coração de cobaia.
Um cão mongrel anestesiado é submetido a uma cirurgia para retirar o coração e dissecação das fibras de Purkinje de qualquer dos ventrículos. Alternativamente, os músculos papila res são retirados do ventrículo cardíaco direito de uma cobaia.
Em seguida uma fibra de Purkinje ou um musculo papilar é coloca do num banho em que o tecido é perfundido continuamente com uma solução de Tyrode modificada.
A electrofisiologia do tecido cardíaco é controlada por meio de microelectrodos de vidro convencionais. Um dos microeléctrodos é inserido numa célula da fibra do músculo cardia co e o outro ele^ctrodo é colocado no banho do tecido. Um osciloscópio convencional é utilizado para detectar as ondas de po_ tencial de acção da célula cardíaca.
A fibra do músculo cardíaco é estimulada electricamen te com uma frequência de 1 Hz por meio de um par de placas de platina colocadas no banho de tecido. Esta estimulação continua durante aproximadamente 1 hora afim de permitir que as ca racterísticas electrofisiológicas da fibra estabilizem.
Aproximadamente após 1 hora, a fibra deverá exibir um potencial de acção estável como se demonstra pelas ondas re presentadas no osciloscópio. Neste momento os potenciais de acção de controlo representativo são registados e analisados por meio de um computador.
1) A solução de Tyrode modificada tem a composição se. guinte, em m-Moles: NaCl 127,0, KC1 5,4, NaH2P04 0,5, »feCl2 1,0 NaHCO-j 23,8, CaCl2 1,8 e glucose 11,1. A mistura de gás que con siste em 95% de oxigénio e 5% de anidrido carbónico é borbulhada através da solução mantendo-se o valor de pH entre 7,3 e 7,4.
Após o estabelecimento do potencial de acção do controlo, o composto em ensaio é introduzido numa solução de Tyrode modificada numa quantidade tal que o composto em ensaio esteja presente no banho do tecido numa quantidade compreendida entre
-8 -5 e 10 moles por litro.
Logo que o efeito do composto em ensaio alcança um e£ tado de equilíbrio, o potencial de acção é novamente registado e analisado como anteriormente.
Os compostos da presente invenção que apresentam propriedades antiarritmizantes da classe III são utilizáveis para o tratamento de diversas condições de arritmia do coração. São exemplos representativos de condições de arritmia os que são susceptiveis ao tratamento com os compostos da presente invenção e que inclui a taquicardia atrial, o fluter atrial, fibrilação atrial, arritmias ventriculares supra, e arritmias ventri. culares de alto risco, tais como a taquicardia ventricular ou a fibrilação ventricular. Estes compostos também impedem situações repetitivas das arritmias referidas antes.
-Í.Ú-
A quantidade de composto necessário para determinar uma arritmia ou impedir a ocorrência de uma arritmia (isto é, uma quantidade antiarritmizante ) dependerá da via de administração, do doente, da gravidade da condição do doente, da pre. sença de outros estados de doença subjacentes e do composto particular utilizado. Contudo, como orientação geral, se o com posto deverá ser administrado por via oral, então é preferível administrá-lo numa dose compreendida entre cerca de 1,0 e cerca de 400,0 mg/Kg de massa corporal, por dia. Semelhantemente se o composto for administrado por via parentérica então é pre ferível utilizar uma dose compreendida entre cerca de 0,1 e cer ca de 120 mg/Kg de massa corporal por dia.
A resposta do doente ao composto pode ser controlada pelo electrocardiograma ou por outra técnica convencional utilizada.
Em adição ao efeito antiarritmizante sobre o tecido cardíaco nas doses descritas antes, os presentes compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo de fórmula geral S02( CH2 )nCH-j e X representa um grupo CO, aumentam a força de con traeção do tecido cardíaco, (isto é, possuem um efeito cardiotó nico ). Este efeito pode ser demonstrado in vitro medindo-se a força de contracção de um músculo papilar de cobaia.
Adicionalmente os compostos antiarritmizantes conheci, dos aumentam a força contráctil do tecido cardíaco nas doses re feridas antes e que têm a fórmula geral
Ζ
o=c
na qual p representa um número inteiro de 1 a 6, e
Z representa um grupo de fórmula geral NHSOg Rp e representa um grupo alquilo
Estes compostos e os seus sais de adição de ácido, isó meros ópticos, assim como os métodos para a sua preparação são conhecidos e estão descritos no pedido de patente de invenção Europeu C 235.752.
Os compostos de fórmula geral I também são agentes analgésicos não narcóticos. Os compostos presentes possuem uma potência suficiente para inibir a sensação a níveis graves da
- <4-
dor que está correntemente associada com situações de metástases cancerosas, enfarte de miocárdio ou traumatismos.
Apesar da sua elevada potência, os presentes compostos não são narcóticos, o que significa que são isentos do potencial agudo que acompanha a maior parte dos analgésicos.
Uma forma de demonstrar a utilidade analgésica destes compostos é a aplicação do seguinte protocolo. Administra-se a grupos de 5 a 10 murganhos, desde 0,1 a 200 mg/Kg de um composto por via subcutânea ou intragástrica. Trinta minutos após a administração do composto em ensaio, deve-se administrar ao mur ganho 0,4 ml de uma solução a 0,25% v/v de ácido acético por via int rape ritone al.
Cinco minutos após a administração do ácido acético, deve observar-se o murganho para detectar sinais de mal estar e contorções indicativas de dor.
Considera-se que um composto possui actividade analgési. ca significativa se o murganho a que se administrou o referido composto não exibe sinais de dor durante o ensaio, (isto é, mal estar ou contorções).
Uma forma de demonstrar as propriedades não narcóticas destes compostos estão no seguinte protocolo de ensaio.
Deve-se administrar a três murganhos até 800 mg/Kg do composto desejado por via intraperitoneal. Trinta minutos depois o murganho deve ser colocado sobre uma placa aquecida à temperatura de 55°C.
Considera-se que um composto não tem acção narcótica se os murganhos saltam nos primeiros 20 segundos quando são colocados na placa quente.
-25,Α quantidade de composto necessária para produzir o efeito analgésico pode variar largamente dependendo dos compos tos particulares utilizados, da gravidade da dor do doente, do doente da presença de outras condições de doença subjacentes, da via de administração, e de outros agentes terapêuticos que sejam administrados simultaneamente ao doente. Geralmente os compostos produzirão uma acção analgésica numa dose desde 0,5 mg/Kg de massa corporal por dia até 100 mg/Kg de massa corporal por dia quando administrados por via parentérica e desde cerca de 2 mg/Kg de massa corporal por dia até 200 mg/Kg de massa cor poral por dia quando administrados por via oral.
Os compostos de fórmula geral I também são antagonistas da serotonina (5HT2). A capacidade dos compostos para antagonizarem os efeitos da serotonina nos receptores da 5 HT2 pode ser demonstrada de acordo com o seguinte protocolo. Neste teste, os receptores de 5 HT2 expostos a /3Η^7 espiroperidol, (uma substância conhecida como tendo actividade não específica para o receptor) e ao composto em ensaio. A extensão com que se apre. senta uma diminuição na ligação de /73H/7 espiroperidol com o receptor indica a afinidade do composto em ensaio para os receptores de 5HT2·
Inicialmente deve ser preparada uma suspensão de receptores de 5 HT2> Homogeneizou-se o tecido do córtex cerebral do rato em 30 volumes de tampão de 50 mM Tris Cl arrefecido com gelo de pH 7,7 utilizando-se um politrão (ajustado de 7 para 10 segundos). 0 homogeneizado foi centrifugado a 40.000xg durante 10 minutos à temperatura de 4° C. 0 centrifugado foi suspenso em 30 volumes de tampão arrefecido em gelo utilizando-se um homoge
neizador Dounce e novamente centrifugado como anteriormente. Fez-se de novo a suspensão do grânulo em 30 volumes de tampão.
Para a incubação dos tubos adicionou-se 0,2 ml da sus pensão do receptor, 100^11 de uma solução de 0,6 nM de Z 3 H_7 espiroperidol, 100ytl de uma solução que continha o composto em ensaio (numa concentração de 10 a 10 moles por litro ) e tampão suficiente para se obter um volume final de 1,0 ml.Os tubos foram em seguida incubados à temperatura de 37° C durante 15 minutos. A incubação terminou rapidamente mediante a adição de 5 ml de tampão arrefecido em gelo aos tubos de ensaio e filtrando a suspensão arrefecida através de um filtro, de fibra de vidro sob vácuo.
Lavaram-se os filtros duas vezes com 5 ml de tampão arrefecido e em seguida transferiram-se para a ampola de cintilação. Os filtros foram então analisados através de um espectró metro de cintilação de líquido em 8,0 ml de Omnifluor^contendo ProtosoL—7 a 5%.
A ligação específica de Z~3 Hj7 espiroperidol é medida como o excesso de brancos constituídos com 10 de metiotepina. Considera-se que um composto ensaiado exibe afinidade com os receptores de (5 HTg) se desloca o Z~ 3 Hj7 espiroperidol com um factor de pelo menos 15$.
A capacidade dos compostos para antagonizarem os receptores de 5 HT2 in vivo pode ser demonstrada de acordo com o protocolo do ensaio seguinte.
Devem administrar-se pelo menos a 5 murganhos uma quan tidade compreendida entre 0,1 mg/Kg e 200 mg/Kg do composto em ensaio. Decorridos aproximadamente 30 minutos, administra-se ao
animal 30 mg/Kg de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (DMT) por via intraperitonal. Nos seis minutos imediatamente a seguir à administração do (DMT) regista-se o número de movimentos de cabeça para cada animal. A ausência de agitação da cabeça é considerada indicadora da capacidade do composto para antagonizar os receptores de 5 HT2 in vivo.
A dose em que estes compostos exibem a sua capacidade para bloquearem os efeitos da serotonina nos receptores de 5 HT2 pode variar dependendo do composto particular a admini£ trar, a doença ou a condição de doença particular a ser tratada, a sua gravidade, o doente, outros estados de doença subjacentes no paciente em causa e outras medicações que podem estar a ser administradas ao doente simultaneamente. De um modo geral estes compostos deverão exibir as suas propriedades antagonistas de serotonina (5HT2)com uma dose compreendida entre 0,2 mg/Kg e cerca de 100 mg/Kg de massa corporal por dia.
Uma vez que os compostos são antagonistas da seroto nina 5 HT2 , são utilizáveis no tratamento de diversas doenças e diversas condições de doença. Os compostos de fórmula geral I são utilizáveis no tratamento da ansiedade, angina, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, claudicação intermitente e vaso, pasmos coronários ou periféricos. Estas condições e doenças podem ser atenuadas pela administração ao doente de um compos to de fórmula geral I numa quantidade suficiente para tratar a doença ou a condição (isto é, numa quantidade ansiolítica, anti-angina, anti-anorexica etc. Esta quantidade deve estar compreendida na escala de doses em que os compostos exibem as suas propriedades antagonistas da serotonina 5HT2·
Os compostos também são utilizáveis no tratamento de doenças trombolíticas. Como se sabe a agregação das plaquetas inicial é provocada por diversas condições. Esta agregação ini ciai das plaquetas produz uma libertação de serotonina que induz a maior agregação de plaquetas. Esta agregação posterior também estimula maior libertação de serotonina. Assim cria-se um círculo em que o coágulo se pode expandir até à oclusão do vaso sanguíneo. Descobriu-se que os compostos de fórmula geral I impedem a posterior agregação das plaquetas que é produzida habitualmente como o resultado de libertação de serotonina. Assim os compostos podem ser administrados de um modo profilác. tico numa quantidade anti-trombótica a um doente necessitado dela para impedir a formação de trombos capazes de obstruírem os vasos sanguíneos. Esta quantidade anti-trombótica deve estar compreendida na escala de doses descrita antes, em que es tes compostos exibem os seus efeitos que antagonizam a se roto, nina 5 HT2 · Exemplos representativos de doentes que podem be neficiar desta terapêutica que incluem os doentes com aterosclerose e doença das artérias coronárias que estão numa situa ção de esquémica transitória caracterizada por dores no peito (angina pectoris) ou outros sintomas habituais e doentes que estão sob a acção trombolítica de outros agentes tais como a estreptoquinase ou o activador do plasminogéneo tecidular assim como doentes em situação de cirurgia coronária de bypass”.
Os compostos de fórmula geral I são também utilizá veis no tratamento da fibromialgia. Como se utiliza aqui, nes ta memória descritiva, fibromialgia refere-se a um estado de doença crónico em que o deente sofre de diversos sintomas,tais como por exemplo, dores musculosqueléticas generalizadas, enxaquecas, fadiga, rigidez matinal, perturbações do sono que podem ser caracterizadas como uma perturbação do estádio 4 do sono. A administração dos compostos de fórmula geral I em quan tidades antifibromialgia, suspendem ou aliviam os sintomas do doente. Uma quantidade antifibromialgia estará dentro do nível de dose descrito antes quando estes compostos exibem os seus efeitos antagonistas da serotonina 5 ΗΪ£ .
Os compostos de fórmula geral I também podem ser ut£ lizados para o tratamento de sintomas extrapiramidais que acom panham frequentemente a administração de agentes neurolépticos tais como o haloperidol, clorpromazina, etc. Estes efeitos secundários extrapiramidais (EPS) podem manifestar-se de diversas formas. Alguns doentes experimentam um sidroma semelhante ao de Parkinson em que se manifesta rigidez muscular e tremores. Outros exprimentam a acatisia, que é caracterizada por uma necessidade incontrolável de o doente exprerimentar movimento constante. Alguns doentes experimentam reacções distónicas agu das, tais como distorsão parcial ou torcicolo. A administração de um composto de fórmula geral I a um doente numa quantidade anti-EPS suspende ou alivia os sintomas que o doente experimen ta. A quantidade de composto que produz este efeito anti-EPS é uma quantidade compreendida na escala de doses em que os compostos exibem os seus efeitos antagonistas da serotonina 5 HTg .
Tal como se utiliza nesta memória descritiva:
a) os termos ansiedade, angina variável, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, e vasospasmos coronários são utilizados de acordo com a definição da 27a edição de o dicionário médico
-JU-
ilustrado de Dorland,
b) a designação doente refere-se a um animal de sangue quente tal como por exemplo, ratos, murganhos, cães, gatos cobaias e primatas, incluindo os seres humanos, c ) o termo arritmia refere-se a qualquer variação do ritmo nor mal do batimento cardíaco .Também se utilizanesta memória descritiva o termo antiarrítmico referindo-se a um composto capaz de impedir ou aliviar uma arritmia,
d) o termo analgésico refere-se a um agente que suspende ou ali via a sensação de dor, e ) a designação de doença trombolítica refere-se à formação de trombos capazes de obstruírem vasos sanguíneos,
f) o termo tratar refere-se a qualquer desaparecimento ou alívio da doença ou condição de um doente, e
g) a frase que aumenta a força contráctil do tecido cardíaco refere-se à capacidade dos compostos para aumentarem a força das contrações musculares que são características do tecido cardíaco.
Para administração oral, os compostos podem ser incorporados em composições sob a forma sólida ou sob a forma lí. quida tais como cápsulas, pírulas, comprimidos, pastilhas, pre. parações que fundem, pós, suspensões ou emulsões. As formas de dose unitária sólidas podem ser cápsulas frequentemente de gelatina que contém por exemplo, agentes tenso-activos, agentes lubrificantes e cargas inertes, tais como lactose, sacarose e amido de milho ou podem ser preparações de libertação controlada. Num outro aspecto os compostos de fórmula geral I podem ser comprimidos com bases de compressão convencionais tais como
lactose, sacarose, amido de milho em associações com agentes ligantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desegregração tais como amido de batata ou ácido alg£nico,e agentes lubrificantes tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio. As preparações líquidas são preparadas mediante dissolução do ingrediente activo sob a forma de um solvente aquoso ou não aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que também pode conter agentes de suspensão, agentes apaladantes, egen tes edulcorantes e agentes de conservação conhecidos da técnica.
Para a administração parentérica, os compostos podem ser dissolvidos num veículo farmacêutico aceitável sob o ponto de vista fisiológico e administrados sob a forma de uma suspen são ou de uma solução. Exemplos de veículos farmacêuticos apro. priados representativos são a água, solução de cloreto de sódio, soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol ou óleos animais, vegetais ou de origem sintética. 0 veículo farmacêutico também pode conter agentes conservantes, agentes tampão,etc.
Os exemplos que seguem são apresentados afim de esclarecerem melhor a presente invenção contudo não podem ser entendidos como limitando o âmbito desta invenção por qualquer via.
Exemplo 1
A finalidade deste exemplo é demonstrar a forma de preparar um composto intermédio de fórmula geral IV, N-£*4-(4-piperidinil-carbonil )-fenil J7-acetamida.
Misturam-se 33,9 g (251 mmoles) de N-fenil-acetamida
com 45 g de cloreto de alumínio (AlCl^) (338 mmoles). Esta mistura foi colocada num frasco de fundo redondo de 5 litros, agitada mecanicamente e aquecida sobre vapor até se obter uma solução viscosa escura.
Adicionou-se a esta solução consecutivamente 46,0 g de cloridrato de 4-cloro-carbonil piperidina (250 mmoles) e 90 g de cloreto de alumínio (A Cl^) (675 mmoles). Deste modo obte. ve-se uma pasta vermelha escura. A pasta foi aquecida sobre va por durante 15 minutos e em seguida adicionada com 100 ml de 1,1, 2, 2-tetracloroetano, que produziu uma solução vermelha trans. parente. Esta solução foi em seguida aquecida durante mais 10 mi. nut o s.
banho de vapor foi retirado e a reacção foi detida pela adição lenta de 2 Kg de gelo esmagado. A solução foi tornada fortemente básica com uma solução de hidróxido de sódio a 50%. Lavou-se em seguida duas vezes, com tolueno esta solução aquosa fria e extraiu-se duas vezes com clorofórmio. Os extrac tos clorofórmicos reunidos foram secos com sulfato de magnésio e evaporados para fornecerem um produto sólido amarelo. Este foi lavado sob refluxo com acetato de etilo à temperatura de 76° C e filtrado para fornecer N-Z~4-(4-piperidinil-carbonil )-fenil_J-acetamida, (20 g) sob a forma de um sólido amarelo claro.
Uma porção deste produto foi em seguida convertido sob a forma de cloridrato do seguinte modo: a 30 ml de metanol agitado sob atmosfera de argon à temperatura de 0° C adicionaram-se 0,95 ml (0,86 g, 13,4 mmoles), gota a go_ ta de cloreto de acetilo por meio de uma seringa. Em seguida e£ ta solução foi adicionada gota a gota com 3,0 g de N-/~*4-(4-pi
-337 peridinil-carbonil )-fenil_7-acetamida (12,2 mmoles, preparado anteriormente ) que tinham sido dissolvidos em 50 ml de me. tanol.
Esta solução foi em seguida aquecida ao refluxo e diluída com 100 ml de etanol em refluxo. Esta mistura foi em seguida concentrada para um volume de 75 ml.
A solução foi arrefecida para a temperatura ambiente o que provocou uma precipitação do composto intermédio N-^f4-(4-piperidinil-carbonil)-fenil^7-acetamida sob a forma de mo nocloridrato. Obteve-se 1,7 g de monocloridrato de N-/*4-(4-piperidinilcarbonil )-fenil_7~acetamida (6,0 mmoles) que apre. sentou um ponto de fusão de 285° C.
Exemplo 2
A finalidade deste exemplo é demonstrar a forma de preparar o composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído, N-/~ 4(2-feniletil )-4-piperidinil _j7-carbonil_7-fenil y-acetamida.
Prepararam-se 13,0 g de N-/~4-(4-piperidinil-carbonil )-fenil_7_acetamida (52,8 mmoles) da forma descrita no exem pio 1 e misturaram-se com 9,62 g de l-bromo-2-feniletano (52,0 mmoles), 13,0 g de carbonato de potássio (94,1 mmoles) e 150ml de N,N-dimetilformamida. Esta mistura foi agitada sob atmosfera de argon à temperatura de 95°C durante 16 horas.
Em seguida a mistura foi arrefecida para 22°C e retirada dos sais por meio de decantação a N,N-dimetilformamida. A dimetilformamida decantada foi concentrada sob pressão reduzida num evaporador rotatório até se obter um sólido acastanha
do claro.
Este sólido foi partilhado entre água e.diclorometano. As fases foram separadas e a fase orgânica foi guardada para posterior recolha. A fase aquosa foi extraída com di. clorometano e a fase orgânica resultante foi separada para posterior purificação.
As duas fases orgânicas previamente recolhidas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas num evaporador rotatório até à obtenção de um óleo amarelo.
óleo amarelo foi em seguida dissolvido em 150 ml de 2-propanol que tinha sido aquecida à temperatura de refluxo. Esta solução foi diluída com hexano em refluxo até à obten ção do volume total de 500 ml.
Em seguida a solução foi arrefecida para aproximada mente 22°C e filtrada. Obtiveram-se 14,3 g de N-/f4-ZZ~l-(2-feniletil)-4-piperidinil_y~carbonil_7~fenil_7-acetamida (40,8 mmoles ).
Uma porção deste produto foi em seguida convertida no cloridrato do seguinte modo:
ml de metanol agitado arrefecido à temperatura de 0° C foram adicionados gota a gota a 0,9 ml de cloreto de ace tilo (0,99 g 12,6 mmoles) por meio de uma seringa sob atmosfera de argon.
Dissolveram-se 4,0 g de N-Z4-Z”Z*l“(2-feniletil)-4-piperidinil_7-carbonilj7-fenilT^-acetamida (8,3 mmoles, preparado antes) em 600 ml de metanol. A esta solução adicionou-se gota a gota a solução de ácido clorídrico em acetato de ir.etilo/metanol.
-3 0-
Após terminar a adição, a solução foi agitada duran te 5 minutos e em seguida concentrada por meio de um evaporador rotatório sob uma pressão reduzida para um volume final de 80 ml.
Adicionou-se em seguida lentamente acetato de etilo à solução obtendo-se a precipitação de o monocloridrato N-/4—ZZ*l-(2-feniletil )-4-piperidinil_7-carbonil_7-f enil_7~aceta mida.
precipitado foi dissolvido em seguida em metanol ao refluxo e misturado com carvão activado e filtrado. 0 filtrado foi misturado com 2-propanol que tinha sido aquecido para a temperatura de 82° G cristalizando o composto desejado após arrefecimento.
produto foi filtrado e seco para fornecer 2,6 g de Ν-/Γ4-ΖΖ1-(2-feniletil )-4-piperidinil_7-carbonil^-fenilj2-acetamida sob a forma de cloridrato, P.F. 257° C.
Exemplo 3
A finalidade deste exemplo é demonstrar a forma de se preparar o composto intermédio de fórmula geral IV, monoclo. ridrato de N-Z~4-(4-piperidinil-carbonil)-fenil_7-metanossulfo namida.
Misturaram-se 42,8 g de N-fenil metanossulfonamida (250 mmoles ) com 45 g de cloreto de alumínio (AlCl^ )(338 mmoles) num frasco de fundo redondo de 5 litros aquecido sobre va por e com agitação mecânica. Obteve-se uma solução viscosa escura.
Esta solução foi misturada com 46,0 g de cloridrato
de 4-clorocarbonil piperidina (250 mmoles) e 90,0 g de clore. to de alumínio (AlCl^), (675 mmoles) obtendo-se um produto es pesso castanho escuro.
Adicionaram-se (100 ml) de 1,1,2,2-tetracloroetano e aqueceu-se a mistura durante mais 15 minutos.
Suspendeu-se o aquecimento e deteve-se a reacção me. diante a adição de 4 Kg de gelo esmagado. Obteve-se um precipitado cinzento.· precipitado foi recolhido por filtração. 0 produto sólido resultante foi lavado consecutivamente com água e éter dietílico e em seguida seco ao ar.
produto sólido resultante foi dissolvido em água quente misturado com carvão activado e filtrado. A solução foi em seguida arrefecida para aproximadamente 22° C temperatura a que precipitou na solução o produto desejado.
material sólido foi filtrado e seco para fornecer
29,6 g de monocioridrato de N-/~4-(4-piperidinil-carbonil)-fe nil_7-metano-sulfonamida (92,8 mmoles) que exibiu um ponto de fusão 3O3°-3O5° C.
Exemplo 4
A finalidade deste exemplo é descrever a forma para preparação de um composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído,o N-/4-///^1-(2-feniletil )-4-piperidinil_7-carbonil_7~fenil -metanossulfonamida.
Uma porção de 11,1 g do monocloridrato de N-Z~4-(4-piperidinil-carbonil)-fenil_7-metanossulfonamida (34,8 mmoles), preparado do modo descrito no exemplo 3 foi misturada com 6,5 g
de l-bromo-2-feniletano (35,2 mmoles) e 7,1 g de carbonato de ácido de potássio (71,0 mmoles) e 100 ml de N, N-dimetilformamida.
Esta mistura foi agitada sob atmosfera de argon du rante 16 horas à temperatura de 90°C.
Esta mistura em seguida foi arrefecida para aproxi madamente 22° C, decantou-se a N, N-dimetilformamida e concen trou-se sobre um evaporador rotatório produzindo-se um produ to sólido acastanhado claro.
Este produto sólido foi partilhado entre água e di. clorometano. Separaram-se as duas fases e a fase orgânica foi guardada para purificação posterior. A fase aquosa foi extra/ da com diclorometano e a fase orgânica separada para posterior purificação.
Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sul fato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida num evaporador rotatório produzindo um óleo amarelo.
óleo foi dissolvido em seguida em acetona e filtra do através de uma placa de gel de sílica. 0 filtrado resultante foi concentrado até à obtenção de um óleo que foi diluído com 2-butanona que tinha sido aquecida ao refluxo.
A solução de butanona foi arrefecida para aproximada mente 22° G e filtrada dando origem à formação de cristais ama relos que foram secos ao ar.
Obtiveram-se 3,2 g de N-£^4-/7/- 1- (2-feniletil )-4-piperidinil_7_carbonil_J7-fenil_7-metanossulfonamida (8,3 mmo les ).
Misturaram-se (1,5 ml) de metanol com 25 ml de aceta
-3b-
/ ** r to de etilo e arrefeceu-se esta mistura para 0°C. Adicionou-se a esta solução 0,73 ml (0,66 g, 8,5 mmoles) gota a gota através de uma seringa sob atmosfera de argon.
Após 5 minutos, esta solução foi adicionada com
3,2 g de N-Z^4-ZZl-(2-feniletil)-4-piperidinil_7-carbonil_7-fenil_-7-metanossulfonamida (8,3 mmoles, preparados antes) que tinham sido dissolvidos em 200 ml de acetato de etilo agitados.
Esta adição originou a precipitação de um produto só. lido branco. 0 sólido foi recolhido da solução por filtração e seco ao ar.
produto sólido foi em seguida dissolvido em cerca de 100 ml de metanol submetido a refluxo, misturado com carvão activado e filtrado. 0 filtrado foi misturado com 2-propanol e proporcionou a obtenção do composto desejado por recristalização .
Obtiveram-se 2,0 g de monocloridrato de N-/~4-ZZl- (2-feniletil )-4-piperidinil_7~carbonil_7-fenil„7-metanossulfo_ namida (4,7 mmoles) que exibiu um ponto de fusão de 117,5o-118,5° C.
Exemplo 5
A finalidade deste exemplo é indicar a forma para a preparação de um composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído hidroximetilado, Ν-/Γ4-/~hidroxi-/l-(2-feniletil )-4-piperidi. nil_7-metil ^/-fenil J7-acet amida.
Misturaram-se 5,0 g de N-/^4-Z*/l- (2-feniletil )-4-piperidinil_7-carbonil_/-í'ehil^7-acetamida (preparados da for ma descrita no exemplo 2), com 250 ml de metanol e a seguir
-jy-
arrefeceu-se para a temperatura de 0° C. Adicionaram-se O,54g de boro-hidreto de sódio (14,3 mmoles) a esta solução sob agi. tação e continua-se a agitação durante mais uma hora.
Adicionaram-se mais 0,5 g de boro-hidreto de sódio e deixou-se a solução em agitação durante a noite.
Na manhã seguinte adicionaram-se 100 ml de água à solução. A solução foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para aproximadamente metade do volume. 0 concentrado foi submetido a duas extracções com diclorometano e as fases orgânicas resultantes foram reunidas para posterior purificação .
As fases orgânicas foram secas com sulfato de magn£ sio filtradas através de uma placa de gel de sílica utilizando como eluente acetona. 0 filtrado foi evaporado em seguida sob pressão reduzida num evaporador rotatório produzindo-se deste modo um composto sólido branco.
composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído contendo um grupo hidroximetilo foi obtido a partir do produto sólido branco por:
a) recristalização com o sistema de solventes diclorometano/ /hexano, e
b) nova recristalização com um sistema de solventes isopropanol/água.
As agulhas brancas resultantes foram secas à temperatura de 79°C e 0,5 mm de mercúrio durante 40 horas.
Obtiveram-se 1,44 g de N-z/*4-Z'hidroxi-/!ri-(2-fenil etil)-4-piperidinil_/-metil_/-fenil_y-acetamida (3,7 mmoles) que exibiram um ponto de fusão de 173°-174°C.
-4U-
Exemplo 6
A finalidade deste exemplo é descrever a maneira para se preparar um composto de piperidinilo 1,4-dissubstituído contendo um grupo hidroximetilo, Ν-//4-Ζ£ϋτοχί-/’1-(2-feniletil )-4-piperidiniiy~metily~fenily-metanossulfonamida.
Misturaram-se 4,85 g de cloridrato de Ν-/~4-/5// 1- (2-feniletil )-4-piperidinily-carboniiy-feniiy-metanossul fonamida (11,5 mmoles) que tinham sido preparados do modo de£ crito no exemplo 4, com 500 ml de metanol e em seguida arrefe. ceu-se para a temperatura de 0°C. A solução foi agitada e adi. cionada com 3,2 g de boro-hidreto de sódio (84,6 mmoles) em 3 porções durante as seguintes 3 horas.
A solução foi agitada durante a noite e concentrada à pressão reduzida no evaporador rotatório. 0 produto sólido resultante foi dividido entre água e clorofórmio. A fase orgânica foi retirada para posterior purificação. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio e a fase orgânica resultante separada.
Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e em seguida evaporaram-se sob pressão r£ duzida num evaporador rotatório para fornecerem um produto só lido branco.
A partir do produto sólido branco purificou-se 0 com posto de piperidinilo 1,4-dissubstituído contendo hidroximetilo por:
a) recristalização com uma mistura de solventes 2-propanol/he.
xano, e
b) subsequente recristalização com 2-propanol.
Obtiveram-se deste modo l^gde N-/~4-/hidroxi-Z' 1-(2-feniletil )-4-piperidinil_Z~metil_7~fenil _7-metanossulfonamida (4,9 mmoles ) que exibiram um ponto de fusão de 164,5°-165,5°C.
Exemplo 7
A finalidade deste exemplo é descrever uma forma para a preparação de ^-/4-/^1-2- (4-rcetoxif enil J-etilJM-piperidinil/7-carbonil -7-fenil_7-metanossulfonamida.
Preparou-se o composto intermédio N-/T4-(4-piperidinil-carbonil)-fenil_7-metanossulfonamida de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1.
Uma pasta constituída por 18,4 g de monocloridrato de N-/~4-(4-piperidinil-carbonil )-fenil_7-metanossulfonamida (57,6 mmoles), 12,4 g de l-bromo-2-(4-metoxifenil )-etano (57,6 mmoles) e 11,5 g de carbonato ácido de potássio (115 mmoles) em 180 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada sob atmosfera de argon à temperatura de 100°C durante 16 horas.
Após arrefecimento para a temperatura ambiente, decantou-se a dimetilformamida da mistura de sais e a solução foi concentrada sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo escuro. 0 óleo misturado com os sais foi dividido entre água e acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas duas vezes com água, solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para originarem um produto sólido quase branco na quantidade de
20, 6 g.
Dissolveu-se este sólido em 600 ml de acetato de etilo e submeteu-se a tratamento com ácido clorídrico em ace tato de etilo para se obterem 20,2 g de um produto sólido branco. Este produto sólido foi recristalizado com metanol/ /isopropanol para fornecer o monocloridrato de -2-(4-metoxifenil )-etil/7-4-piperidinil_J7-carbonil^7-fenil_J-metano-sulfonamida, na quantidade de 16,5 g (36,3 mmoles) sob a forma de flocos brilhantes brancos com o P.F. 246°-247°C.
Exemplo 8
A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de 2- (4-fluorofenil )-etilJ7-4-piperidinil ^/carbonil-fenil _y-metanossulfonamida.
composto intermédio, monocloridrato de N-/~4-(4-piperidinil-carbonil)-fenil/7-metanossulfonamida foi prepara do do modo análogo ao descrito no exemplo 1.
Uma pasta constituída por 12,3 g de monocloridrato de N-/f 4-(4-piperidinil-carbonil )-fenil_7-metanossulfonamida (38,4 mmoles), 7,8 g de l-bromo-2- (4-f luorofenil )-etano (38,4 mmoles) e 7,7 g de carbonato ácido de potássio (77,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida foi agitada sob atmosfera de argon à temperatura de 100° C durante 16 horas.
Após arrefecimento para a temperatura ambiente,decantou-se a dimetilformamida da solução de sais e concentrou-se esta até à obtenção de um óleo. 0 óleo juntamente com os sais foi partilhado entre água e clorofórmio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio.
As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para fornecerem 18 g de um óleo. 0 óleo foi dividido em duas fracções de 9 g e cromatografado sobre gel de sílica e tendo como eluente uma mistura a 1:4 de acetona/acetato de etilo, para fornecer um produto sólido na quantidade (11,0 g). 0 produto sólido foi dissolvido em(200 ml) de metanol e tratado com ácido clorídrico em metanol. Eva porou-se a solução total resultando um produto sólido quase branco que recristalizou com metano1/isopropanol para fornecer (5,94 g) de ^//4-^4/1-/72-(4-fluorofenil )-etil-7-4-piperidinil_7_carbonil_7-fenil_/-metanossulfonamida sob a forma de cris tais brancos; P.F. 23O°-23O,5°C.
Exemplo 9
A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de N-/74-z/hidroxi-// 1-/72- (4-metoxi-fenil)-etil_7-4-piperidinil /^-met il_7-fenil/Z-metano-sulfonamida.
A uma solução agitada constituída por 5,50 g de N-/74-/7/71-/72- (4-metoxifenil )-et il_7-4-piperidinil_7-carbonil_7~fenil_7-metano-sulfonamida (13,2 mmoles que tinham sido preparados de acordo com o método descrito no exemplo 7), em (450 ml) de metanol à temperatura de 0°C, foi adicionada com (600 mg) de boro-hidreto de sódio (15,9 mmoles) numa única fraç. ção. Duas porções mais de 600 mg de boro-hidreto de sódio foram adicionadas consecutivamente em intervalos de uma hora e meia e a solução foi deixada durante a noite sob agitação. A mistura reaccional foi evaporada até à obtenção de um produto sólido branco e misturada com 200 ml de ácido clorídrico em solução
aquosa.
A solução aquosa foi neutralizada com carbonato áci^ do de sódio e agitada três vezes com clorofórmio. As fases or gânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para fornecerem um produto sólido quase branco na quan. tidade de (5,2 g). 0 sólido foi submetido a uma cromatografia sobre gel de sílica, eluído com acetona para fornecer 15,1 g de N-Z_4-Zhidroxi-Z*l-Z'2-(4-metoxifenil)-etil_7-4-piperidinil^7-metil^7-fenil_/-metanossulfonamida sob a forma de um produto sólido quase branco; P.F. 40°-48°C.
Exemplo 10
A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de N-Z”4~Z*hidroxi-Z_l-Z'2-(4-f luoro-fenil )-etil/7-4-piperidinil _/-metil_7-f enil _/-metano-sulfonamida.
A uma solução agitada de 9,50 g de 2- (4-fluorofenil )-etil J^-á-piperidinil J7_Carbonil J-ϊenil_7~me. tanossulfonamida (23,5 mmoles que tinham sido preparados de acordo com o método descrito no exemplo 8), em (500 ml) de me. tanol à temperatura de 0°C foi adicionada com 1 g de boro-hidreto de sódio (26,5 mmoles) numa única porção. Adicionaram-se consecutivamente mais três porções de 1 g de boro-hidreto de sódio com uma hora de intervalo e a solução foi deixada sob agitação durante a noite. Evaporou-se a solução até à secura e agitou-se o produto sólido no seio de (200 ml) de solução aquosa de ácido clorídrico. A solução aquosa foi neutralizada com carbonato ácido de sódio, extraída três vezes com clorofór mio. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de
magnésio e evaporadas para fornecerem (8,2 g) de um produto sólido branco. 0 sólido foi recristalizado com clorofórmio para fornecer (5,7 g) de flocos brancos. Os flocos brancos foram de. tectados como sendo 4-yGidroxi-£” l-2f2-(4-fluorofenil )-etil_7~4-piperidinil _7-met il_y~fenil _~7-metano-sulfonamida contendo um equivalente clorofórmico.
Exemplo 11
A finalidade deste exemplo é demonstrar o modo de preparação de Ν-/Γ4-ΖΆ 2-(3,4-metilenodioxifenil )-etilJ-4-piperidinil_7-carbonil_7-fenilG-ffie‘tanossulí'onamida sob a forma de monocloridrato. Uma pasta constituída por 20,9 g de monocloridrato de N-/~4-(4-piperidinil-carbonil )-fenil^-metanossulfonamida (65,6 mmoles), 15,0 g de l-bromo-2- (3 , 4-meti. lenodioxifenil )-etano (65,5 mmoles), 13,1 g de carbonato ácido de potássio (131 mmoles) e 200 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada sob atmosfera de argon à temperatura de 95° C durante 16 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado até à obtenção de um óleo amarelo. 0 óleo foi dividido entre água e acetato de etilo, as fases foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas fo. ram lavadas com água, solução concentrada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio e concentradas até cerca de 100 ml depois do que foram cromatografadas sobre uma coluna de gel de sílica de (100x165 mm) utilizando como desenvolvente, acetato de etilo.
Reuniram-se as fracções apropriadas e trataram-se
com ácido clorídrico para fornecer 22,0 g (47,1 mmoles) sob a forma de um produto sólido branco. Este produto sólido foi submetido a refluxo em metanol e filtrado para fornecer 15,0 g do produto desejado (28,0 mmoles); P. F. 236°-237° C.
Exemplo 12
A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de N-/'~4-Z”hidroxi-/~l-/ 2-(3,4-metilenodio xifenil)-etil_7-4-piperidinil_7-metil_7-fenil_j7-metanossulfo- namida.
Uma pasta constituída por 10,2 g de monocloridrato de N-Z’4-ZZl-.Z'2-(3,4-metilenodioxifenil)-etil J7-4-piperidi nil_7-carbonilJZ-fenil_7-metanossulfonamida (21,8 mmoles preparados de acordo com o método descrito no exemplo 11) e (400 ml) de metanol foi tratada com 9,6 g de boro-hidreto de potássio (178 mmoles) divididos em oito porções durante um pe. ríodo de três dias. A solução foi acidificada com ácido clorí drico a 10% e 0 pH acertado para oito com a solução saturada de carbonato áeido de sódio. Esta solução aquosa foi concentrada e a seguir extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas para fornecerem 7,9 g de um produto sólido branco. Este foi cromatografado sobre gel de sílica (75x160 mmoles) utilizando como desenvolvente acetona para se obterem
4,8 g do produto desejado (11,1 mmoles) sob a forma de um sólido branco, P. F. 72°-73°C.
Exemplo 13
A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de N-/~4-/(metoxiimino)-/~l-(2-feniletil)-4-piperidinil£7-metil_7-fenil J7-metanossulfonamida.
Uma solução constituída por 6,0 g de monocloridrato de N-/”4-ZZ*l- (2-feniletil )-4-piperidinil _7-carbonil_7-fenil__7-metanossulfonamida (14,2 mmoles, preparado de acordo com o exemplo 4) 3,0 g de monocloridrato de metoxiamina (35,9 mmoles) e 120 g de acetato de amónio (156 mmoles) preparada com (90 ml) de etanol e 30 ml de água que foi submetida a refluxo durante 16 horas.
A solução foi arrefecida, concentrada e tratada com solução aquosa de carbonato ácido de sódio. Esta fase aquosa básica foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e tratadas com ácido clorídrico para fornecerem 6 g de um produto sólido branco, que foi recristalizado com metano 1/2- but ano na para fornecer 2,3 g do produto desejado (10,8 mmoles) sob a forma de um material cristalino branco; P.F. 234,O°-234,5°C.
Exemplo 14
A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de um composto de piperidinilo l,4-dissub£ tituído de fórmula geral I na qual Y representa um átomo de hidrogénio.
Uma solução constituída por 32,1 g de N-/~4-Z~zfl- (2-feniletil )-4-piperidinil _7-carbonil ./-fenilJZacetamida
(91,6 mmoles), 300 ml de ácido clorídrico concentrado e 300 ml de etanol foi submetida a refluxo durante 6 horas. A solução arrefecida foi tratada com 200 g de hidróxido de sódio a 50%, concentrada e extraída duas vezes com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio, concentradas e filtradas através de uma placa de gel de síli ca (eluíndo-se com acetona). 0 eluente foi concentrado e o produto sólido resultante foi recristalizado com isopropanol para fornecer 20,3 g (rendimento 72%) de cristais agudos cas tanhos claros de 4-aminofenil/~l-(2-feniletil)-4-piperidinil/-metanona. P.F. 171°-172°C.
Exemplo 15
Neste exemplo descreve-se uma técnica menos preferida para a preparação de um composto de piperidinilo de fór mula geral I na qual Y representa um átomo de hidrogénio e X representa um grupo CHOH.
Reduziu-se o grupo carbonilo do material inicial e o grupo acetamida foi deixado a hidrolisar in situ, em vez de se conduzir uma reacção de redução e hidrólise em fases separadas .
A uma solução de 40,0 g de N-Z~4-/^/-1-(2-feniletil)-4-piperidinil_y-carbonil„7-fenil_7-acetamida (114 mmoles) em (900 ml) de metanol adicionaram-se 16 g de boro-hidreto de po. tássio (300 mmoles) em pequenas porções durante um período de 6 horas. Adicionaram-se a seguir (200 ml) de água e agitou-se a solução durante 20 horas. A solução foi concentrada e divi. dida entre água e diclorometano. As fases foram separadas e a
fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 0 material resultante foi submetido a uma croma tografia sobre gel de sílica, tendo como desenvolvente cloro fórmio em metanol a 10$. As fracções apropriadas foram reun_i das, evaporadas e o produto sólido resultante recristalizado com 2-propanol/água para fornecer 7,5 g de (4-aminofenil)-l-(2-feniletil)-4-piperidina metanol (rendimento 21$) sob a forma de um produto sólido branco. P.F. 129°-13O°C.
( '··

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CO(CH^), na qual n representa um número inteiro do 0 a 3, ou um grupo de fórmula geral -S02 (CJl^) nCU3, na qual n representa um número /51- inteiro de 0 a 3;
    R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    R representa um substituinte divalente constituído por 3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi; e m representa um número inteiro òe 1 a 5;
    e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    a) de se promover uma reacção de acilação de Friedel-Crafts entre os compostos de fórmula geral
    NHY coz
    III em que
    Y tem o significado definido antes e
    Z representa um átomo de halogéneo;
    e
    b) de se fazer reagir o composto obtido na fase (a) com um composto de fórmula geral V
    V na qual
    R e m têm os significados definidos antes e
    Z representa um átomo de cloro, bromo ou iodo.
  2. 2.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CO(CH2)^CH^, na qual n representa um número inteiro de 0 a 3, ou de fórmula geral -SO2(CH2)nCH3, na qual n representa um número inteiro de 0 a 3;
    R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou R representa um substituinte divalente constituído por um grupo 3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi; e m representa um número inteiro de 1 a 5;
    e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    a) de se reduzir um composto de fórmula geral na qual
    Y, m e R têm os significados definidos antes; ou
    b) de se reduzir um composto de fórmula geral na qual
    Y tem o significado definido antes;
    com um composto de fórmula geral V na qual
    R e m têm os significados definidos antes; e
    Z representa um átomo de bromo, cloro ou iodo.
  3. 3.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -COfC^J^CH^ ou S02 , em que n representa um número inteiro de 0 a 3,
    A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo r cl-4 '
    R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou R representa um substituinte divalente constituído por um grupo
    3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi; e m representa um número inteiro de 1 a 5;
    e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista '-55farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    a) de se promover uma reacção de adição nucleofílica entre um composto de fórmula geral e um composto de fórmula geral
    NH -0-A em que
    Y, m, A e R têm os significados definidos antes.
  4. 4,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    X representa um grupo CO ou CHOH ou um grupo de fórmula geral C=N-O-A, na qual A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^;
    R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    R representa um substituinte divalente constituído por um grupo 3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi; e m representa um número inteiro de 1 a 5;
    e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    a) de se hidrolisar um composto de fórmula geral na qual n representa um número inteiro de 0 a 3; e
    X, m e R têm os significados definidos antes.
  5. 5.- Método para a prevenção ou tratamento de arritmias cardíacas, suspensão ou alívio da ansiedade, anorexia nervosa, fenómeno dc Raynaud, vasospasmos coronários, doença trambolítica, fibromialgia ou efeitos secundários extrapiramidais da terapêutica com neurolépticos, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade efica2 de um composto preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, compreendida entre 1 e 400 mg/Kg de peso do corpo do doente e por dia, por via oral ou uma quantidade compreendida entre 0,1 e 120 mg/Kg de peso do corpo do doente e por dia, por via parentérica.
  6. 6.- Método para aumentar a força de contracção cardíaca, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade compreendida entre 0,5 e 100 mg/Kg de peso do corpo e por dia por via parentérica, ou compreendida entre 2 e 200 mg/Kg de peso do corpo do doente e por dia, por via oral, de um composto com as fórmulas gerais
    NHSO2(CH2)nCH2 I o=c
    NHSO2R1 I o=c em que
    R, m e n têm os significados definidos antes;
    R representa um qrupo alquilo C
    1 1-6 e
    P representa um número inteiro de 1 a 6,
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