PT89500B

PT89500B - Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidropiridina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89500B
Application number: PT89500A
Authority: PT
Inventors: Karl-Heinz Weber; Werner Stransky; Gerhard Walther; Helmut Ensinger; Franz Josef Kuhn; Enzio Muller; Gunter Schingnitz; Erich Lehr
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1988-01-21
Filing date: 1989-01-20
Publication date: 1994-03-31
Also published as: IL89015A; ZA89424B; FI890277A0; PL277260A1; ES2043896T3; NO890261L; EP0325263A1; US5422353A; AU615978B2; GR3005838T3; DE3801659A1; KR890011841A; AU2861589A; IL89015A0; JPH01224361A; HUT50122A; EP0325263B1; FI890277A; SU1628856A3; DE58902310D1

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a novos derivados de tetra-hidropiridina, ao processo para a sua preparação e à sua utilização na preparação de composições farmacêuticas.

Os novos compostos correspondem à fórmula geral

GSP · ·\ ,'·)

R na qual

Rj. significa hidrogénio, um grupo alquilo com um a três átomos de carbono, ramificado ou não ramificado, um grupo alilo ou um grupo propargilo;

R₂ significa hidrogénio ou um grupo metilo?

R^ significa um grupo alquilo ramificado ou não ramifica do, com um a quatro átomos de carbono, um grupo alilo ou um grupo propargilo;

X significa oxigénio ou enxofre; e n significa um dos números O ou 1?

eventualmente sob a forma de racematos ou também sob a forma de compostos opticamente activos, assim como, eventualmente, os seus sais de adição de ácido e também os seus compostos quaternários.

Os preferidos são os compostos de fórmula geral I, em que Rj significa metilo, R₂ significa hidrogénio, R^ significa metilo, etilo ou n-propilo e n é igual a O.

São ainda preferidos os compostos de fórmula geral I, em que a posição 4 está substituído.

--•a·—

Os compostos quaternários preferidos de fórmula geral I

são aijueles em que R tem as significações de metilo ou de etilo e em que Y é o correspondente anião, de preferência, um átomo de halogéneo.

Como exemplos de grupos alquilo com um a quatro átomos de carbono, entendem-se, entre outros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo e isobutilo. O halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

A 4-(metoxi-etil)-1-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina é já conhecida (CA 68 p 1O5O16s), mas a sua utilização como medicamento não foi ate hoje descrita.

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas valiosas.

Eles apresentam, em estudos de ddrivação, afinidades para os receptores muscarínicos e deslocamentos de GTP agonísticos de muscarina (GTP = trifosfato de guanosina). (Ν. I. M. Birdsall, E. C. Hume e J. M. Stockton, 1984 em T. I. P. S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Keirns, Levine; Elsevier páginas 4-8).

Os estudos de ligação de receptores realizaram-se de acordo com a maneira de proceder descrita na literatura seguinte : A. Closse, H. Bittiger, D. Langeneger e A. Wanner, Naunyn-Schmiedeberg¹ s Arch. Pharmacol., 335,

372 - 377 (1987).

Os resultados estão reunidos na Tabela A:

TABELA A

Estudos de Ligação de Receptores

Ligando R_adioactivo : iodeto de L(+)-cis-(2-metil- H)N,N,N-trimetil-1,3-dioxolano-4-metanamónio NET-647, Firma NEN (New England Nuclear;

DU PONT) .

Orgão : córtex cerebral (ratazana)

CH- (CH₀) -X-R-,

-ΓΧ- 1 Ή \ »Η C 3 <ι	337	210	140	15	m * ω	ο σ ιΟ	II II II II II II II II (1 II II	3 900
X	1 ο 1	ι ο 1	ι ο 1	ι Μ 1	I W 1	ώ 1	,1 II II II II II II	1 ο 1
ο «J (0 Ο Ό -Η 3 Ο U JrtJ Ή ο-μ -Η W Λ 0)				V	Ί*	η	II II II II II II II II II II II II II JJ	Μ*
G	ο	ο	ο	ο	Ο	Ο	II II II II II II II II Η	»“4
η Οί	η X υ 1	ιη X ΓΊ υ ι	Γ- X η Ο I G	η δ I	m X 04 Ο 1	ιη X 04 U 1	II II II II II II II II II II II II 4)	Γ9 δ ι
							II II II II II
CN Οί	·—( 1	•Ύ* 1	X 1	*<ρ4 7	X 1	►—1 1	1, II II II II II	X 1
»—1	m δ I	η 5 I	η X Ο 1	η δ I	η δ	η X υ ι	II II II II II II ί!	η δ ι
							II
Exemplo	rH	οι	σ	13 ΜΑ	*»·	X ο σ	II II II II II 1, II II II II II II	X ο

maleato; ΟΧ = oxalato.

Em modelos de ensaio farmacológico, detectou-se uma actividade colinérgica in vitro e in vivo . Assim, por exemplo, 4-metoxi-metil-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina e a 4-etoxi-metil-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina, numa dose de 1 mg/kg e de 3 mg/kg administrados intravenosamente, assim como a l-metil-4-metiltio-rr.etil-1, 2, 3, 6-tetra-hidro-piridina, numa dose de 0,1 mg/kg e O, 3 mg/kg administrados intravenosamente, no EEG (electro-encefalograma) do coelho desperto, demonstraram uma reacção de arousal típica dos colinomiméticos.

Como agonistas muscarínicos (colinomiméticos) , as substancias são apropriadas para a terapia de doenças no caso de uma subfunção do sistema colinérgico.

Com base na descoberta das suas proprie dades farmacológicas, os compostos são apropriados, por exemplo, para o tratamento das seguintes doenças: doença de Alzheimer, demência senil, perturbações cognitivas e, além disso, os compostos podem ser empregados para a melhoria da capacidade da memória.

Os compostos quaternários de fórmula geral I são especialmente apropriados para utilização periférica, por exemplo, para tratamento do glaucoma.

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com processos de analogia conhecidos.

Os compostos de fórmula geral I, em que R^ é diferente de hidrogénio, podem sintetizar-se de acordo com o seguinte esquema reaccional I :

Esquema,, Reaccional I

CH- (CH-J -X-R-, -ζ n □ <x

A partir de ddrivados de piridina conhecidos - ou também preparáveis de acordo com processos de analogia - da fórmula geral II, em que os símbolos η, X, R2 e R^ possuem as significações acima mencionadas, realiza-se uma N-alquilação por meio de um agente de alquilação de fór mula ^R1^Y na qual Rj possui as um anião apropriado, pondentes significaçõesjacima mencionadas e Y é por exemplo, por reacção com os corresa) halogenetos de alquilo, especialmente, brometos de alquilo ou iodetos de alquilo;

b) ésteres de ácidos alquil-sulfónicos ou aril-sulfóni cos, em especial, esteres de ácido metano-sul fónico

h.

ou p-tolueno-sulfónico;

c) ésteres de ácido sulfúrico, por exemplo, sulfato de dimetilo;

no seio de acetona, acetonitrilo, tolueno, etanol, etc., a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

A redução dos compostos quaternários

IV com obtenção dos compostos da fórmula geral I realiza-se, igualmente, de acordo com processos conhecidos, por exemplo, por métodos de redução com hidretos metálicos complexos (por exemplo, A_ndor Hajos, Komplexe Hydride, VEB Deutscher Verlag der Wiesenschaften, Berlim 1966, páginas 208 e 431), como, por exemplo, boro-hidreto de sódio, no seio de dissolventes apropriados; preferivelmente, a redução realiza-se com boro-hèdreto de sódio no seio de álcoois, comâ por exemplo metanol ou etanol, a O - 25°C.

Obtem-se compostos de fórmula I, em que R^ significa um átomo de H, por desmetilação de compostos da fórmula I (Rj = -CH^), por exemplo, por reacção com fosgénio no seio de tolueno e subsequente hidrólise dos compostos de N-clorocarbonilo intermediários obtidos (R. Banholzer e col., Arzneimittelforschung 35 (I), 217 - 228 (1985) ) .

Os compostos quaternários da fórmula geral I podem preparar-se de maneira análoga aos sais quaternários de fórmula (IV) por reacção de compostos de fórmula (I) com reagentes de alquilação.

Os compostos da fórmula geral I podem utilizar-se sozinhos ou em combinação com outras substâncias activas de acondo com a presente invenção e eventualmente também em combinação com outras substâncias activas farmacolo8 gicamente interessantes, como, por exemplo, outros agentes cérebro-activadores. As formas de utilização apropriadas são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsões ou pós dispersáveis.

Os comprimidos correspondentes podem preparar-se, por exemplo, por mistura da substância activa ou das substâncias activas com substancias auxiliares conhecidas, por exemplo, agentes diluentes inertes, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes desagregantes como amido de milho ou ácido algínico, agentes ligantes, como amido ou gelatina, agentes lubrificantes, como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para a obtenção de efeito de depósito, como carboximetil-celulose, acetato-ftalato de celulose ou acetato de polivinilo. Os comprimidos podem também consistir em várias camadas.

De maneira correspondente, podem preparar -se drageias por recobrimento de núcleos preparados de maneira análoga aos comprimidos com os agentes normalmente utilizados no recobrimento de drageias, por exemplo, colídon ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para se obter um efeito de depósito ou para se evitarem incompatibilidades, o núcleo pode também consistir em várias camadas. De maneira semelhante, o revestimento da drageia pode também consistir em várias camadas para se obter um efeito de depósito, das quais a superior pode empregar as substâncias auxiliares mencionadas para os compri midos.

Os xaropes das substâncias activas de acordo com a presente invenção, nomeadamente das combinações de substâncias activas, podem conter adicionalmente ainda um agente edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, assim como um agente para melhorar o paladar, por exemplo, substâncias aromáticas, como baunilha ou extracto de laranja. Eles podem conter ainda agentes auxiliares

da suspensão ou agentes espessantes, como sal de sódio de carboximetil-celulose, agentes molhantes, por exemplo, produtos de condensação de áícoois gordos com óxido de etileno ou substâncias de protecção, como p-hidróxi-benzoatos.

As soluções para injecção são preparadas de acordo com a maneira de proceder usual, por exemplo, com adição de agentes conservantes, como p-hidróxi-benzoatos ou de agentes estabilizantes como sais de metais alcalinos do ácido etilenodiaminotetracético e embaladas em frascos para injecções ou ampolas.

As cápsulas que contem uma ou mais substancias activas e, nomeadamente, combinações de substâncias activas, podem preparar-se, por exemplo, misturando as substancias activas com substâncias veiculares inertes, tais como lactose ou sorbite, e encapsulando a mistura em cápsulas de gelatina.

O.s supositórios apropriados podem preparar-se, por exemplo, misturando o ou os ingredientes activos com as substancias veiculares apropriadas, tais como massas neutras ou polietilenoglicol designadamente os seus derivados.

A dose terapeuticamente ativa fica compreendida dentro do intervalo de 1 e 100 mg.

Os Exemplos seguintes ilustram a presen te invenção sem, no entanto, lhe restringirem o âmbito.

Exemplos de Formulações Farmacêuticas

A) Comprimidos por comprimido

Substância activa	80 mg
Lactose	140 mg
Amido de milho	240 mg
Polivinil-pirrolidona	15 mg
Estearato de magnésio	5 mg

480 mg

Misturam-se a substância activa finamente moída, a lactose e uma parte do amido de milho uns com os outros. Peneira-se a mistura, depois do que se humedece com uma solução de polivinil-pirrolidona em água, se amassa, se granula em húmido e se seca. O granulado assim obtido, o resto do amido de milho e o estearato de magnésio

são peneirados e misturados uns com	os outros. A mistura ó
comprimida de maneira a obterem-3e e o tamanho apropriados.	comprimidos com a forma
3) Comprimidos	por comprimido
Substância activa	60 mg
Amido de milho	190 mg
Lactose	55 mg
Celulose microcristalina	35 mg
Polivinil-pirrolidona	15 mg
S_al de sódio de carboximetil-amido	23 mg
Estearato de magnésio	2 mg

380 mg

Misturam—se a substância activa finamente diviaida, uma parte do amido de milho, lactose, celu—

lose microcristalina e a polivinil-pirrolidona uns com os outros, peneira-se a mistura e processa-ss o resto do amido de milho e da água de modo a obter-se um granulado que se seca e se peneira. A este granulado adiciona-se o sal de sódio de carboximetil-amido e o estearato de magnésio, mistura-se e comprime-se a mistura de modo a obterem-se comprimidos do tamanho apropriado.

C) Ampolas

Substância activa 50 mg

Cloreto de sódio 10 mg

Água bidestilada até perfazer 1 ml.

Preparação

Dissolve-ae a substância activa e o cloreto de sódio em água bidestilada e embala-se a solução em ampòlas esterilizadas.

D) Gotas

Substância activa	5,0	g
p-hidroxibenzoato de metilo	0,1	g
p-hidroxibenzoato de propilo	0,1	g
Água desmineralizada até perfazer	100,0	ml

Preparação

Dissolve-se a substância activa e os agentes conservantes em água desmineralizada, filtra-se a solução e embala-se em frascos cada um com 100 ml.

Exemplo 1

4-Metoximetil-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-pirídina

a) Iodeto de 4-mgtpxlmetil-l-metil-piridínlo

Mistura-se uma solução de 4,8 gramas (0,039 mole) de 4-metoximetil-piridina em 25 ml de acetonitrilo com 6,6 gramas (0,047 mole) de iodeto de metilo e agi ta-se à temperatura ambiente durante cinco horas. Em seguida, precipita-se completamente o.sal quaternário parcialmente precipitado por adição de acetato de etilo, Obtem-se 9, 1 gramas (88% da teoria) de iodeto de 4-metoximetil-l-metil-piridínio, com o ponto de fusão de 105 - 108°G.

O iodeto analiticamente puro assim obtio do tinha um ponto de fusão de 106 - 108 C (CH^CN).

(^c8^H12^N°)^{+ I_} (265,10)

Valores calculados í C36, 25%; H 4,57%; N 5,28%; I 47, 87% Valores determinados:C 36,02%; H 4,60%; N 5,26%; I 47,69%.

b) Numa solução de 38,4 gramas (0,145 mole) de iodeto de 4-metoximetil-l-metil-piridínio em 380 ml de metanol, introduzem-se 13,15 gramas (0,348 mole) de boro-bidreto de sódio, em várias porções, sob agitação a 10 - 15°C. Em seguida, agita-3e a mistura reaccional à temperatura ambiente durante ainda mais duas horas, acidula-se com ácido clorídrico 2 N e evapora-33 à secura em vácuo. Mistura-se o resíduo com solução aquosa a 40% de carbonato de potássio e extrai-se com áter. Destila—se o óleo que se obtem por concentração até à secura da fase orgânica depois de seca sobre sulfato de sódio isento de água.

Rendimento ; 17,6 gramas de óleo incolor (86% da teoria); ponto de ebulição s 70 - 72°C / 20 mbar.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDC1₃; 90 MHz):

è 5,65 (m, IH, CH=) ; 3,85 (m, 2H,O-CH₂);

3,32 (s, 3H), OCH₃) ; 2,95 (m, 2H), NCH^;

2,50 (m, 2H), NCH₂) ; 2,33 (s, 3H, NCH.^) ;

2,18 (m, 2H), CH^O) .

O correspondente maleato de 4-metoximetil-l-metil-1, 2, 3, 6-tetra-hidro-piridina (1 : 1) tem um ponto de fusaão de 86 - 87°C (acetato de etilo).

Exemplo 2

4-St.oxlmefeil-l-metil-l, 2, 3, 6-tetra-hidro-piridlna

Â temperatura ambiente, agita-se durante catorze horas uma solução de 5,9 gramas (0,043 mole) de 4-etoximetil-piridina e 7,33 gramas (0,052 mole) de iodeto de metilo no seio de 50 ml de acetonitrilo. Em seguida, evapora-se a mistura reaccional até à secura em vácuo. Dissolve-se o resíduo (12,1 gramas) em 120 ml de metanol e reduz -se com 3,94 gramas de boro-hidréto de sódio, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b).

Rendimento : 4, 7 gramas (70% da teoria);

ponto de ebulição s 82 - 83°C/2O mbar.

Sob aquecimento, dissolvem-3e 4,7 gramas de 4-etoximetil-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina e

3,5 gramas de ácido maleico em acetato de etilo. Mediante arrefecimento, obtem-se 4,7 gramas de maleato (ponto de fusão : 88 - 89°C).

C₉H₁₇NO x C₄H₄O₄ (271,32)

Valores calculados ; C 57, 55%; H 7, 80%; N 5,16%

Valores determinados : C 57,71%; H 7,62%; N 5,09%.

Cftrato : ponto de fusão = 124 - 126°C (acetonitrilo)

C₉H_1?N0 x C₆H₈O_? (347,37)

Exemplo 3

1-/Etil-4-metoxlmetil-l, 2, 3, 6-tetra-bldro-piridina

Aquecem-se a refluxo durante uma hora

6,5 gramas (0,053 mole) de 4-metoximetil-piridina e 9,9 gramas de iodeto de etilo no seio de 65 ml de acetonitrilo. Depois de se destilar o dissolvente, retoma-se o sal quaternário assim obtido em metanol e reduz-se com boro-hidreto de sódio, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exempfc 1 b).

Obtem-se 7,8 gramas (95,2% da teoria) do composto indicado em título (ponto de ebulição : 85°C/2O mbar.

correspondente maleato tem o ponto de fusão de 85 - 87°C (acetato de etilo).

C₉H₁₇N0 x C₄H₄0₄ (271,32)

Valores calculados : C 57,55%; H 7,80%; N 5,16%

Valores determinados: C 57,50%; H 7,83%; N 5,31%.

Exemplo 4

4-/ (E-t-iltlo)-metll )7-l-met 11-1, 2,3, 6-tetra-hidroplrldlna

Dissolvem-se 8,2 gramas (0,054 mole) de 4-/ (etiltio)-metil7-piridina em 60 ml de acetonitrilo e.

em seguida, adicionam-se 9,1 gramas de iodeto de metilo.

D_epois de doze horas, concentra-se a mistura reaccional até à secura em vácuo. Faz-se reagir o resíduo com boro-hidreto de sódio no seio de metanol, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b) e processa-se a mistura reaccional, Destila-se o produto bruto assim obtido (5,2 gramas; 56,3% da teoria; ponto de ebulição 118 - 12O°C/2O mbar) e, em seguida, cromatografa-se em óxido de alumínio neutro, usando clorofórmio como eluente. Obtem-se 4,4 gramas de 4-£ (etiltio)-mstil? ²- ³· 6-tetra-hidropiridina, que se transforma no maleato (ponto de fusão : 102 - 105°C* depois de recristalizado em acetato de etilo) com 1 equivalente de ácido maleico.

c₉h₁₇ns	x C₄H₄0₄ (237, 39)
Valores	calculados í C 54,33%;	H	7,3 7%;	N 4, 87%;	S 11,16
Valores	determinados: G 54,25%;	H	7, 13%;	N 4,95%;	S 11,08
Exemplo	5

3-Metoxiroetll_-l-metil-l, 2, 3, 6-tetra-hidroplridlna

Reduzem-se 17,8 gramas (0,067 mole) de iodeto de 3-metixometil-l-metil-piridínio (ponto de fusão 57 - 59°C/isopropianol) com 6,1 gramas (0,16 mole) de boro-hidreto de sódio no seio de metanol, procedendo-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 b). D_estila-se o produto bruto sob pressão reduzida (ponto de ebulição 63 - 73 C/20 mbar) e, em seguida, purifica-se por crotratografia em coluna (Al₂0₃/acetato de etilo).

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCly· 400 MHz)s

5,76 (m, 1H, CH=) ; 3,85 (s, 2H,

O-CH₂); 3,29 (s, 3H, OCH₃) } 2,90 (m,

2H, NCH₂); 2,49 (m, 2H, NCH^; 2,37 (s, 3H, NCH₃); 2,21 (m, 2tí, CH -C=).

sal do ácido maleico tem um ponto de fusão igual a 62 - 64°C (acetato de etilo/éter).

C₈Hi₅N0 x C_A0₄ (257, 29)

Valores calculados : C56,O2%; H 7,44%; N 5,44%

Valores determinados: C 55,86%; H 7,67%; N 5,57%.

Exemplo 6

Brometo de 1,1-dimetll-metoxlmetjl-l,2,3,6-tetra-hidro-riridínio

Adicionam-se gota a gota 6, 8 gramas (0,072 mole) de brometo de metilo dissolvidos em 30 ml de acetonitrilo a uma solução de 5,1 gramas (0,036 mole) de 4-metoximetil-l-metil-1,2,3,6-tetra-bidropiridina em 50 ml de acetonitrilo.

D_epois de uma hora, separa-se por filtração sob sucção o metabrometo que precipita e recristaliza-se em acetonitrilo.

Rendimento; 4,8 gramas (56,3% da teoria);

Ponto de fusão 139 - 142°C (acetonitrilo) (C_gH₁₈NO)⁺ Br (236, 17)

Valores calculados : C 45,77%; H 7,68%; N 5,93%; Br 33,84%

Valores determinados:C 45,66%; H 7,55%; N 5,77%; Br 33, 72%

Procedendo de acordo com processos análogos, obtem-se os seguintes compostos:

Exemplo 7

Iodeto de 1,l-dlmetil-A-/^(etiltio)-rnetil/-!, 2, 3, 6-tetra-hidroplridínio

Ponto de fusão : 132 - 133°C (acetonitrilo)

Valores calculados : C 38,34%; H 6,44%; N 4,47%; S 10,24% Valores determinados: C 38,64%; H 6,68%; N 4,48%; S 10,23%

Exemplo 8

4-Metoxlroetll-l, 2, 3,6-tetra—hidropiridina

Fumarato : ponto de fusão = 115 - 117°C (metano1/éter). C_?H₁₃NO x C (243, 27)

Valores calculados : C 54,31%; H 7,04%; N 5,76%

Valores determinados: C 54,15%; H 6,87%; N 5,72%.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD;

MHz) ;

6,75 (_s, 2H, Fu); 5,82 (m, IH, CH=) ;

3,87 (m, 2H, OCH/ ; 3,72 (m, 2H, NCH₂) ;

3,32 (m, 2H, NCH₂) ; 3,31 (s, 3H, 0CH₃) ;

2,30 (m, 2H), CH₂-C=) .

Exemplo 9 l-Metil-4-propoximetil-l,2,3,6-tetra-bidropiridina

Ponto de ebulição : 103 - 104° C/20 mbar; maleato : ponto de fusão = 89 - 91°C (acetato de etilo/éter).

^C10^H19^{N0 x C}4^H4°4 (285,35)

Valores calculados : C 58, 93%; H 8,12%; N 4,91%

Valores determinados: C 58,98%; H 8,10%; N 4,89%

Exemplo IO

4-Aliloximetll-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidroplridina

Ponto de ebulição : 103° C/30 mbar;

Fumarato : ponto de fusão = 86 - 88°C (acetonitrilo). ^C1O^H17^N° ^{X 1,5 C}4^H4°4 (341,37)

Valores calculados : C 56,30%; H 6,79%; N 4,10%

Valores determinados: C 56,03%; H 6,86%; N 4,28%

Exemplo 11

4-Ic;Opropoxlmetil-l-metll-l, 2, 3, 6-tetra-hidropirldina

P_onto de ebulição = 90 - 91° C/20 mbar; maleato : ponto de fusão = 108 - 109° C (acetato de etilo).

Cio^hi₉no	' x C.H.O. 4 4 4	(285	,35)
Valores	calculados	• C	58, 93%;	H	8, 12%;	N 4,91%
Valores	determinados	: C	58, 76%;	H	8,09%;	N 4, 90%.
Exemplo	12

4-/ 1- (Metoxl) -etil7- 1-metil-1, 2, 3, 6-tetra-hidroplridina

Ponto de ebulição : 76 - 78° C/3O mbar; fumarato : ponto de fusão = 94 - 96°C(acetona).

C_H. _N0 x CHO. (271,32)

91/ 444

Valores calculados t C 57,55%; H 7,80%; N 5,16% Valoreres determinados: C 57,62%; H 7,94%; N 5,10%.

Exemplo 13 l-Metil-4-/ (metiltio)-tr.etll7-l_/ 2,3, 6-tetra-hidroplrldina

Ponto de ebulição : 105 - 106° C/20 mbar; Maleato : ponto de fusão = 82 - 85°C (acetato de etilo).

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD₃0D; 400 MHz) :

é 5,28 (s, 2H, Ma); 5,65 (m, 1H,

CH=); 3,82 (m, 2H, NCH₂) > 3,43 (m,

2H, NCH₂); 3,10 (_s, 2H), SCH₂) ; 2,96 (s, 3H), N-CH-j) ; 2,58 (m, 2H, CH₂-C=) ;

2,00 (s, 3H, SCH₃).

Exemplo 14 l-Metll-4-/-(propiltlo)-metll7-l/2,3,6-tetra-hidropiridina

Ponto de ebulição - 127 - 128° C/20 mbar; Oxalato : ponto de

fUSãO =	152 - 154° C	(acetonitrilo).
^C1O^H19^{NS X C}2^H2°4	(275,37)
Valores	calculados	: C 52,34%;	H	7, 69%;	N 5,09%;	S 11.64%
Valores	determinados	: C 52,82%;	H	7, 87%;	N 5, 21%;	S 11,65%
Ex emolo	15

l-Ebil-4-/ (etiltlo)-metil7-l,2,3,6-tetra-hidropiridina

Ponto de ebulição = 125 - 126° C/30 mbar; Oxalato : ponto de fusão = 132 - 134° C (acetonitrilo). ^c10^H19^{NS x C}2^H2°4 (265,37)

Valores calculados s C 52,34%; H 7,69%; N 5,09%; S 11,64% Valores determinados: C 52,61%; H 7,89%; N 5,24%; S 11,55%

- 20 Exemplo 16

Oxalato de 3-/~ (etiltio)-metll/-l-metil-l, 2, 5, 6-tetra-hidroplridina

Ponto de fusão ; 116 - 117° C(metanol/éter) .

C₉H_1?NS x C₂H₂O₄ (261,35)

Valores calculados : C 50,55%; H 7,33%; N 5,36%; S 12,27%

Valores determinados : C 50,34%; H 7,33%; N 5,58%; S 12,21%

Exemplo 17 l-Metil-4-/~2-(metiltio)-etil/-!, 2,3, 6-tetra-bidroplridina

P_onto de ebulição = 121 - 122°C/2O mbar; Oxalato : ponto de fusão = 110 - 112°C (acetonitrilo).

C_gH₁₇NS x C₂H₂O₄ (261,35)

Valores calculados : C 50,55%; H 7,33%; N 5,36%; S 12,27% Valores determinados ; C 50,46%; H 7,48%; N 5,45%; S 12,31%

Exemplo 18

1-Met 11-4-,^1- (metiltio)-etil/-l, 2, 3, 6-tetra-bidropirldina

Ponto de ebulição : 104 - 106° C/20 mbar; Oxalato ; ponto de fusão = 134 - 136°C (acetonitrilo).

C₉H₁₇NS x C₂H₂O₄ (261,35)

Valores calculados : C 50 , 55%; H 7,33%; N 5,36%; S 12,27% Valores determinados : C 50,74%; H 7,46%; N 5,50%; S 12,19% λ

ΪΛ

Exemplo 19 pxalato de 3-/~ (metiltio)-metil/-l-metil-l, 2, 5, 6-tetra-hiôropiridina

P_onto de fusão : 119 - 121°C (acetonitrilo/acetato de etilo). ^C8^H15^{NS X C}2^H2°4 (247,32)

Valores calculados : C 48,56%; H 6,93%; N 5,66%; S 12,97% Valores determinados: C 48,45%; H 6,97%; N 5,64%; S 13,03%

Preparação de Cnnrpostos de Partida

R.

CH- (^CH2⁾n^-X-R3

I· 4-/~l-(Metoxl)-etil7-pirldina

Adiciona-se gota a gota uma solução de 8,4 gramas (0,068 mole) de 4-(1-hidroxietil)-piridina em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto a uma suspensão de 2 gramas (0,083 mole) de hidrato de sódio (3,3 gramas de suspensão em óleo a 60%; lavada com toiueno) em 80 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de terminar a libertação de hidrogénio, adicionam-se 23 gramas (0,16 mole) de iodeto de metilo à temperatura de 18 - 20°C e deixa-se reagir durante duas horas. Evapora-se a mistura reaccional até à secura, mistura-se o resíduo com solução aquosa a 40% de carbonato de potássio e extrai-se com éter. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se ate a secura. Depois de se destilar o produto

bruto a 82 - 85° C/20 mbar, obtem-se 5,2 gramas (55, 6% da teoria) do composto indicado em título

II. 4-Isopropoximetil-piridina

Dissolvem-se 3,4 gramas de sódioem 120 ml de isopropanol e adicionam-se 11 gramas (0,067 mole) de cloridrato de 4-clorometil-piridina. Aqnece-se a mistura reaccional durante dez horas a refluxo sob atmosfera de azoto e agitação, depois de se errefecer acidula-se ligeiramente com ácido clorídrico diluído e evapora-se até à secura sob pressão reduzida.

Alcaliniza-se o resíduo com solução de carbonato de potássio a 40% e extrai-se com éter. Depois de se secar com sulfato de sódio isento de água, evapora-se a fase orgânica até à secura. Em seguida, destila- se o produto bruto.

Rendimento : 5 gramas (49, 3% da teoria); ponto de ebulição : 95 - 97° C/20 mbar.

III. 4-/ (E-t-iltlo)-metil/-plridina

Mistura-se uma solução de 19 gramas (0,28 mole) de etilato de sódio em 200 ml de etanol absoluto com 8, 7 gramas (0,14 mole} de etil-mercaptano e agita-se à temperatura ambiente durante quinze minutos. Em seguida, adicionam-se 23 gramas (0,14 mole) de cloridrato de 4-clorometil-piridina. Depois de um tempo de reacção de três horas, acidula-se a mistura reaccional ligeiramente com ácido clorídrico 2 N, destila-se o dissolvente, alcaliniza-se o resíduo com solução a 40% de carbonato de potássio e extrai-se com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio isento de água e evapora-se até à secura. P_or destila

IV.

ção em vácuo do resíduo, obtem-se 17,4 gramas (81% da teoria) de 4-/~(etiltio)-metil/-piridina.

Ponto de ebulição : 122 - 123° C/20 mbar.

4-/~ 2-(Metiltio)-etil/-piridina

A uma solução de 13,6 gramas (0,2 mole) de etilato de sódio em 150 ml de etanol absoluto adicionam-se 23 gramas (0,165 mole) de 4-mercapto-ctil-piridina (lit,. L Bauer e L. A. Gardella, Jr. J. Org. Chem., 26, 82 (1961)) e, depois de quinze minutos a 15 - 1B°C, adicionam-se gota a gota 28,1 gramas (0,2 mole) de iodeto de metilo.

Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante trinta minutos, adiâula-se ligeiramente com ácido clorídrico 2 N e evapora-se até à secura em vácuo. Alcaliniza-se o resíduo com solução a 40% de carbonato de potássio e extrai-se com éter. Depois de se secar sobre sulfato de sódio isento de água, concentra-se a fase orgânica até à secura e destila-se o óleo assim obtido em vácuo.

Ponto de ebulição : 133 - 134° C/20 mbar.

4-/~ 1- (Metiltlo) -etil/-piridina

Obtem-se procedendo de maneira análoga â gue se descreveu no Exemplo III, a partir de 4-(1-cloroetil)-piridina (Memória Descritiva da Patente Alemã DE-OS-3 334 937 A 1) e de tiometilato de sódio.

P_onto de ebulição s 113 - 116° C/20 mbar.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ Ifi _

Processo para a preparação de derivados de tetra-hidropiridina da fórmula geral I

R.

na qual significa hidrogénio, um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo aliio ou um grupo propargilo;

R^ significa hidrogénio ou um grupo metilo;

R^ significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo aliio ou um grupo propargilo;

X significa oxigénio ou enxofre e n significa um dos números O ou 1, incluindo os seus racematos e ou compostos ópticamente activos e os seus sais de adição de ácido e os seus compostos quaternários, caracterizado pelo facto de se reduzir um derivado de piridina da fórmula geral na qual R^, R₂, Ry X e n possuem as significações acima mencionadas, com um hidreto metálico complexo, em seguida, eventualmente se desmetilar um composto da fórmula geral I em que R^ significa metilo para se preparar um composto em que R^ significa hidrogénio, em seguida, eventualmente se separar a mistura racémica assim obtida nos seus compostos ópticamente activos e/ou eventualmente se transformar o produto obtido num seu sal de adição de ácido ou num sal quater nário farmacologicamente aceitável.

- 2fi P_rocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser metilo, R₂ ser hidrogénio, R^ ser metilo, etilo ou n-propilo e n ser igual a zero.

- 3fl Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o substituinte na fórmula I se encontrar na posição 4.

- 4δ Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um derivado quaternário de tetra-hidropiridi na da fórmula

28 R, na qual o átomo de azoto do anel possui um grupo metilo ou etilo como outro substituinte e Y significa um anião.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas com actividade colinomimática, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um derivado de tetra-hidropiridina da fórmula geral I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 numa mistura de substancias auxiliares e veiculares usuais farmacologicamente aceitáveis.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patênte foi apresentado na República Federal AlenS, em 21 de J_aneiro de 1988, sob o n^ p 38 01 659.1.