CS274508B2 - Method of tetrahydropyridine derivatives production - Google Patents

Method of tetrahydropyridine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS274508B2
CS274508B2 CS39189A CS39189A CS274508B2 CS 274508 B2 CS274508 B2 CS 274508B2 CS 39189 A CS39189 A CS 39189A CS 39189 A CS39189 A CS 39189A CS 274508 B2 CS274508 B2 CS 274508B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
formula
tetrahydropyridine
iodide
compounds
Prior art date
Application number
CS39189A
Other languages
English (en)
Other versions
CS39189A2 (en
Inventor
Gerhard Dr Walther
Karl-Heinz Dr Weber
Werner Dr Stransky
Franz J Dr Kuhn
Erich Dr Lehr
Uller Enzio Prof Dr M
G Unter Dr Schingnitz
Helmut Dr Ensinger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS39189A2 publication Critical patent/CS39189A2/cs
Publication of CS274508B2 publication Critical patent/CS274508B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby tetrahydropyridinových derivátů, které je možno použít jako léčiva.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby tetrahydropyridinových derivátů obecného vzorce I
«1 kde
R^ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo methyl,
Rj znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, allylový zbytek nebo propargylový zbytek,
X znamená atom kyslíku nebo síry a n znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž v případě, že R^ a R^ znamenají methyl, R2 znamená vodík, X znamená atom kyslíku a n = 1, není substituent v poloze para, jakož i racemátů nebo opticky aktivních sloučenin nebo jejich adičnich solí s kyselinami nebo kvarterní deriváty, vyznačující se tím, že se pyridinový derivát obecného vzorce IV
(IV) kde Rp R2, Rj, X a n mají svrchu uvedený význam a
Y znamená anion jodidový, bromidový, CHjSOj-, CH-jSO^- nebo p-CHj-CgH^SOj, redukuje působením komplexního hydridu kovu, načež se popřípadě při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž R^ znamená atom vodíku demethyluje sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená methylový zbytek,
- načež se popřípadě získané výsledné produkty rozdělí na opticky aktivní sloučeniny a/nebo
- se popřípadě takto získané výsledné látky převedou na adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmakologického hlediska nebo
CS 274 508 82 se získané produkty převedou na některou ze svých kvarterních solí obecného vzorce
R.
CH-(CH„) -X-R_ s 2 n j
R.
kde R znamená methyl nebo ethyl a ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam, reakcí derivátu obecného vzorce I s methyljodidem nebo ethyljodidem v acetonitrilu, acetonu, toluenu nebo ethanolu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamená methyl, R^ znamená atom vodíku, Rj znamená methyl, ethyl nebo n-propyl a n znamená 0.
Dále jsou výhodné také ty sloučeniny obecného vzorce I, které jsou substituovány v poloze 4.
Příkladem alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl. sek.butyl nebo isobutyl, atomem halogenu muže být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
4-(methoxyethyl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin je známá sloučenina (CA 68 P 105016s), jeho použití jako léčiva však až dosud nebylo popsáno.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti.
Tyto látky mají afinitu k muskarinovým receptorům a posunu GTP, který je způsoben látkami s muskarinovým účinkem (GTP = guanosintrifosfát), jak bylo popsáno například v publikaci Birdsall, E. C. Hulme a J. M. Stockton 1984 v T.I.P.S. Supplement, Proč.
Internát. Symposium on Subtypes of Mucarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Keirns, Levine, Elsevier str. 4-8.
Pokusy s vazbou na receptory byly prováděny způsobem, který byl popsán v publikaci A. Closse, H. Dittiger, D. Langenegger a A. Wanner, Naunyn-Schniedcberg s Arch. Pharmacol. 335, 372 až 377 (1987).
Tabulka A
Studie na vazbu na receptory
amoniumjodid (NET-647, Fa. NEN New England Nuclear; Du Pont.
Orgán: mozková kůra krysy
R.
CH-(CH2)n-X-R3
R.
'1
CS 274 500 02
příklad R1 R2 R3 n poloha X substi- tuentu K1 (nmol/1)
1 MA -oh3 -H -CH3 0 4 —0— 337
2 MA -ch3 -H -C2H5 0 4 -0- 210
9 MA -ch3 -H 0 4 -0- 140
13 MA -CH3 -H -ch3 0 4 -s- 15
4 MA -CH3 -H -C2H5 0 4 -S- 8,3
19 OX -ch3 -H C2H5 0 3 -s- 690
OX -CH3 -K -ch3 1 4 -0- 3900
Vysvětlivky k tabulce:
MA = maleinát OX = oxalát
Ve farmakologických pokusných modelech byla sledována in vivo a in vitro cholinergní účinnost. Například 4-methoxymethyl-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin a 4-ethoxymethyl-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin vyvolává v dávce 1 mg/kg a 3 mg/kg nitrožilně na EEG (elektroencefalogram) u bdících králíků typickou reakci pro cholinomimetika, stejný výsledek je možno pozorovat po podání l-methyl-4-methylthiomethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu v dávce 0,1 mg/kg a 0,3 mg/kg nitrožilně.
Jako látky s muskarinovým účinkem (cholinomimetika) jsou uvedené látky vhodné k léčbě onemocnění, spojených se sníženou funkcí cholinergního systému.
Na základě farmakologických zkoušek je tedy možno použít sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu například k léčbě následujících onemocnění: Alzheimerova nemoc, senilní demence, poruchy poznávání a mimoto je podávání těchto sloučenin možno také zlepšit poruchy paměti.
Kvarterní sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště vhodné k léčbě periferních poruch, například glaukomu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ má význam, odlišný od atomu dusíku, je možno získat podle následujícího reakčního schématu I:
Schéma I
CH-(CH„) -X-R2 n 3 r,y _J->
(III) (II)
CS 274 508 B2
->
->
(IV)
CH-(CH2)n-X-R3
(I) redukce
------- i
->
Vychází se z pyridinových derivátů obecného vzorce II, v němž η, X, R2 a R-j mají svrchu uvedený význam, použije se N-alkylace působením alkylačního činidla obecného vzorce R^Y, v němž R^ má svrchu uvedený význam a Y znamená vhodný anion, například reakcí s odpovídajícími
a) alkylhalogenidy, zejména alkylbromidy nebo alkyljodidy,
b) estery kyseliny alkylsulfonové nebo arylsulfonové, zejména kyseliny methansulfonové nebo p-toluensulfonové nebo
c) estery kyseliny sírové, například dimethylsulfátem.
Postup se provádí v acetonu, acetonitrilu, toluenu, ethanolu a podobně při teplotě místnosti až teplotě varu reakčni směsi.
Redukce kvarterních sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce I se provádí známým způsobem, například při použití komplexních hydridů kovů, například způsobem podle publikace Andor Hajos, Komplexe Hydride, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften Berlín 1966, str. 208 a 431, použít je možno například borohydrid sodíku ve vhodném rozpouštědle. S výhodou se redukce působením borohydridu sodíku provádí v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, je možno získat demethylací sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená methyl, například reakcí s fosgenem v toluenu s následnou hydrolýzou N-chlorkarbonylových sloučenin, které se získají jako meziprodukty, postup je popsán v publikaci R. Banholzer a další, Arzneimittelforschung 35 (I), 217 - 228 (1985).
Kvarterní sloučeniny obecného vzorce I je možno získat obdobným způsobem jako kvartér ní soli vzorce IV reakcí sloučenin obecného vzorce I s alkylačními činidly.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako aktivátoru mozkové činnosti jako takové, v kombinaci s jinými sloučeninami, získanými způsobem podle vynálezu, popřípadě
CS 274 508 B2 také v kombinaci s dalšími, farmakologicky účinnými látkami, například dalšími aktivátory mozkové činnosti. Vhodnými lékovými formami jsou v tomto případě například tablety, kapsle čípky, roztoky, emulze nebo dispergovatelné prášky.
Tablety je možno získat tak, že se k účinné látce nebo k účinným látkám přimísí známé pomocné látky, například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, zahuštovadla, jako kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearan horečnatý nebo mastek a/nebo prostředky k dosažení depotního účinku jako karboxymethylcelulóza, acetátftalátcelulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z většího počtu vrstev.
Dražé je možno získat potahováním jader se stejným složením jako svrchu uvedené table ty pomocí běžných povlaků pro dražé, jako jsou Kollidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K dosažení depotního účinku nebo k překonání inkompatibility může být jádro složeno také z většího počtu vrstev. Také povlak se může skládat k docílení depotního účinku z většího počtu vrstev, přičemž k výrobě těchto vrstev je možno použít stejných pomocných látek, jaké byly uvedeny při popisu výroby tablet.
Kapalné farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou obsahovat účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu nebo směsi těchto látek a mimoto mohou obsahovat ještě sladidla, například, cyklonát, glycerol nebo cukr, další chutové látky, například aromatické látky jako vanilin a extrakt z pomerančů. Tyto prostředky mohou mimoto obsahovat ješ tě činidla, napomáhající vzniku a udržení suspenze, nebo zahuštovadla, například sodnou sůl karboxymethylcelulozy, zesítující činidla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační látku, například p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky je možno získat obvyklým způsobem, například přidáním konzervačního činidla jako p-hydroxybenzoátu nebo stabilizátoru, například solí kyseliny ethylendiamintetraoctové s alkalickými kovy, roztoky se pak plní do nádobek nebo do ampulí.
Kapsle s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek je možno získat například tak, že se účinné látky smísí s inertními nosiči, například mléčným cukrem nebo sorbitem a směs se plní do želatinových kapslí.
Čípky je možno získat tak, že se účinná látka mísí s nosičem, například neutrálním tukem nebo polyethylenglykol nebo deriváty těchto látek.
Účinná dávka sloučenin obecného vzorce I je v rozmezí 1 až 100 mg.
V následujících příkladech bude uveden způsob výroby farmaceutických prostředků s obsahem účinných látek obecného vzorce I.
A) Tablety složka množství na 1 tabletu v ms účinná složka B0 mléčný cukr 140 kukuřičný škrob 240 polyvinylpyrrolidon 15 stearan hořečnatý 5
480
Oemně mletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se důkladně promísl. Směs se protlačí sítem a pak se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, prohněte, granuluje a granule se usuší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý se protlačí sítem a směs se důkladně promísí, načež se lisuje na tablety požadovaného tvaru a velikosti.
CS 274 508 B2
D) Tablety složka množství na 1 tabletu v mg účinná látka 60 kukuřičný škrob 190 mléčný cukr 55 mikrokrystalická celulóza 35 polyvinylpyrrolidon 15 sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 23 stearan horečnatý 2
380
Jemně mletá účinná látka, podíl kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se důkladně promísí, směs se protlačí sítem a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vadou na granulát, který se usuší a protlačí sítem. Pak se přidá sodná sůl karboxymethylovaného škrobu a stearan hořečnatý, směs se důkladně promísí a pak se lisuje na tablety požadované velikosti.
C) Ampule účinná látka chlorid sodný bidestilovaná voda mg 10 mg do 1,0 ml
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v bidestilované vodě a roztok se sterilně plní do ampulí.
0) Kapky účinná látka 5,0 g methytester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,1 g propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,1 g demineralizovaná voda do 100,0 ml.
Účinná látka a konzervační prostředek se rozpustí v demineralizované vodě, roztok se zfiltruje a pak se plní do lahví vždy po objemu 100 ml.
Výroba účinných látek bude osvětlena následujícími příklady:
Příklad l
4-methoxymethyl-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
a) 4-methoxymcthyl-l-methyl-pyridiniumjodid
Roztok 4,0 g, 0,039 molu 4-methoxymethylpyridinu ve 25 ml acetonitrilu so smísí s 6,6 g, 0,047 molu methyljodidu a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se částečně vysrážená kvarterní sůl dále sráží přidáním ethylesteru kyseliny octově. Tímto způsobem se ve výtěžku 88 % teoretického množství získá celkem 9,1 g, 4-methoxymethyl-l-methylpyridiniumjodidu s teplotou tání 105 až 108 °C.
Analyticky čistý methyljodid má teplotu tání 106 až 108 °C (methylkyanid).
Analýza pro C^II^NO* J” Molekulová hmotnost: 265,10 vypočteno C 36,25, H 4,57, N 5,28, J 47,87 nalezeno C 36,02, H 4,60, N 5,26, J 47,69.
CS 274 508 82
b) Do roztoku 38,4 g, 0,145 mol 4-methoxymethyl-l-méthylpyridiniumjodidu ve 380 ml methariolu se za míchání při teplotě 10 až 15 °C přidá 13,15 g, 0,348 molu borohydridu sodíku po jednotlivých podílech. Reakční směs se pak míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se okyselí přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a odpaří se ve vakuu. Odparek se smísí se 40% vodným roztokem uhličitanu draselného a směs se extrahuje etherem. Organická fáze se odpaří, vysuší bezvodým síranem sodným a získaný olej se destiluje.
Tímto způsobem se ve výtěžku 86 % teoretického množství získá 17,6 g bezbarvého oleje s teplotou varu 70 až 72 °C při tlaku 20 kPa. bl NMR-spektrum (CDCl-j, 91 MHz)<<
5,65 (m, 1H, CH = ), 3,85 (m, 2H, 0-CH2), 3,32 (s, 3H, OCH-j), 2,95 (m, 2H, NCHp, 2,50 (m,
2H, NCHZ), 2,33 (s, 3H, NCHj), 2,18 (m, 2H, CH2-CH=).
Odpovídající 4-methoxymethyl-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinmaleinát (1 : 1) má teplotu tání 86 až 87 °C (ethylester kyseliny octové).
Příklad 2
4-ethoxymethyl-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Roztok 5,9 g, 0,043 molu 4-ethoxymethylpyridinu a 7,33 g, 0,052 molu methyljodidu v 50 ml acetonitrilu se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok odpaří ve vakuu. 12,1 g odparku se rozpustí ve 120 ml methanolu a pak se redukuje obdobně jako v příkladu lb) působením 3,94 g borohydridu sodíku.
Tímto způsobem se ve výtěžku 70 % teoretického množství získá 4,7 g výsledného produktu s teplotou varu 82 až 83 °C při tlaku 20 kPa.
4,7 g 4-ethoxymethyl-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 3,5 g kyseliny maleinové se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové za současného zahřívání. Zchlazením se získá 4,7 g maleinátu s teplotou tání 88 až 89 °C.
Analýza prd C^H^NO x C^H^O^ Molekulová hmotnost: 271,32 vypočteno C 57,55, H 7,80, N 5,16 nalezeno C 57,71, H 7,62, N 5,09.
Citrát: teplota tání 124 až 126 °C (acetonitril)
C^H^NO x C6liQ07 Molekulová hmotnost: 347,37).
Příklad 3 l-ethyl-4-methoxymethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
6,5 g, 0,053 molu 4-methoxymethylpyridinu a 9,9 g ethyljodidu se zahřívá v 65 ml acetonitrilu 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla se získaná kvarterní sůl rozpustí v methanolu a redukuje se borohydridem sodným obdobným způsobem jako v příkladu lb).
Tímto způsobem se ve výtěžku 95,2 % teoretického množství získá 7,8 g výsledného produktu s teplotou varu 85 °C při tlaku 20 kPa.
Odpovídající maleinát má teplotu tání 85 až 87 °C (ethylester kyseliny octové).
Analýza pro C^H^NO x C^H^O^ Molekulová hmotnost: 271,32 vypočteno C 57,55, H 7,80, N 5,16 nalezeno C 57,50, H 7,83, N 5,31.
CS 274 508 32
Příklad 4
4-[(cthylthio)methyl]-1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin
0,2 rj, 0,054 molu 4 - [(c thyl thi o)mc thyl] pyri di nu sc rozpustí v 60 ml acetonitrilu a pak se přidá 9,1 g methyljodidu. Po 12 hodinách se reakčni směs odpaří ve vakuu. Odparek se uvede do reakce obdobným způsobem jako v příkladu lb) s borohydririem sodíku v methanolu a směs se zpracuje. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 56,3 teoretické hodnoty celkem 5,2 g surového produktu, který sc destiluje a má pak teplotu varu 118 až 120 °C při tlaku 20 kPa, tento produkt sc chromatografujc na neutrálním oxidu hlinitém při použití chloroformu jako elučniho činidla, čímž se získá 4,4 g 4-[(ethylthio)methyl]-1-mcthyl-l,
2,3,6-tetrahydropyridinu, který po převedení ekvivalentem kyseliny maleinové na maleinát má teplotu tání 102 až 105 °C (ethylester kyseliny octové).
Molekulová hmotnost: 237,39 z
Analýza pro C^H^NS χ C4H404 vypočteno C 54,33, H 7,37, N 4,87, S 11,16 nalezeno C 54,25, H 7,13, N 4,95, S 11,08.
Přiklad 5
3-methoxymcthyl-1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin
17,8 g, 0,067 mol 3-methoxymethyl-l-methylpyridiniumjodidu s teplotou tání 57 až 59 °C (isopropanol) se redukuje obdobným způsobem jako v příkladu lb) působením 6,1 g,
0,16 molu borohydridu sodíku v mcthanolu. Surový produkt se destiluje při teplotě varu 63 až 73 °C a tlaku 20 kPa a pak se chromatograficky čistí na sloupci s obsahem oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije ethylestcry kyseliny octové.
bl NMR-spektrum (CDClj, 400 MHz) <f
5,76 (m, 1H, CH=), 3,35 (s, 2H, 0-CH2), 3,29 (s, 311, OCHj), 2,90 (m, 2H, NCH^, 2,49 (m, 2H, NCH2), 2,37 (s, 3H, NCHj), 2,21 (m, 2H, CH2-C=).
Maleinát má teplotu tání 62 až 64 °C (ethylester kyseliny octové a ether).
Molekulová hmotnost: 257,29 Analýza pro C^H^jNO x C4H404 vypočteno C 56,02, H 7,44, N 5,44 nalezeno C 55,86, H 7,67, N 5,57.
Příklad 6
1, l-dimethyl-4-methoxyraethy1-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumbromid
6,3 g, D,072 molu methylbromidu ve 30 ml acetonitrilu se po kapkách přidá k roztoku 5,1 g, 0,036 molu 4-methoxymethyl-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu v 50 ml acetonitrilu.
Po jedné hodině se vysrážený methylbromid oddělí filtrací za odsávání a nechá se překrystalovat z acetonitrilu.
Tímto způsobem se vě výtěžku 56,3 ’'· teoretického množství získá 4,0 g produktu s teplotou tání 139 až 142 -C (acetónitril).
Molekulová hmotnost: 236,17
Analýza pro C9Hj0NQ+8r” vypočteno C 45,77, H 7,68, N 5,93, 8r 33,84 nalezeno C 45,66, H 7,55, N 5,77, Br 33,72.
CS 274 508 02
Analogickým způsobem je možno získat také sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících příkladech.
Příklad 7
1,1-dimethy1-4-[(ethylthio)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumjodid
Teplota tání: 132 až 133 °C (acetonitril)
Analýza vypočteno C 30,34, H 6,44, N 4,47, S 10,24 nalezeno C 30,64, H 6,60, N 4,48, S 10,23.
Příklad 8
4-methoxymethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Furaarát má teplotu tání 115 až 117 °C (methanol/ether).
Molekulová hmotnost: 243,27
Analýza pro C^H^NO x C^H^O^ vypočteno C 54,31, H 7,04, N 5,76 nalezeno C 54,15, H 6,87, N 5,72, ^l-NMR-spektrum (COjOD, 90 MHz) c/-
6,75 (s, 2H, Fu), 5,82 (m, 1H, CH=), 3,87 (m, 2H, 0CH2), 3,72 (m, 2H, NCIip, 3,32 (m, 2H, NCH2), 3,31 (s, 3H, OCHj), 2,30 (m, 2H, CH2-C=).
Příklad 9
1-methyl-4-propoxymethy1-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu 103 až 104 °C při tlaku 20 kPa, maleinát má teplotu tání 89 až 91 °C (ethylester kyseliny octové a ether).
Molekulová hmotnost: 285,35 Analýza pro C^II^NO x C^H^O^ vypočteno C 58,93, H 8,12, N 4,91 nalezeno C 58,98, H 8,10, N 4,09.
Příklad 10
4-allyloxymethyl-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu je 103 °C při tlaku 30 kPa, fumarát má teplotu táni 86 až 88 °C (acetonitril) Molekulová hmotnost: 341,37 Analýza pro C^H^NO x 1,5 C^H^O^ vypočteno C 56,30, H 6,79, N 4,10 nalezeno C 56,03, H 6,06, N 4,28.
Přiklad 11
4-isopropoxymethyl-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu je 90 až 91 °C při tlaku 20 kPa, maleinát má teplotu tání 108 až 109 °C (ethylestsr kyseliny octové).
Molekulová hmotnost: 285,35
CS 274 508 82
Analýza pro Ο^θΜ^ΝΟ x C^H^O^ vypočteno C 58,93, H 8,12, N 4,91 nalezeno C 58,76, II 0,09, N 4,90.
Příklad 12
4-[l-(methoxy)ethyl]-1-methy1-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu 76 až 78 °C při tlaku 30 kPa, fumarát má teplotu tání 94 až 96 °C (aceton). Molekulová hmotnost: 271,32 Analýza pro C^lIpNO x C^H^O^ vypočteno C 57,55, H 7,80, N 5,16 nalezeno C 57,62, H 7,94, N 5,10.
Příklad 13
1-methy1-4- [(methylthio)methyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu 105 až 106 °C pří tlaku 20 kPa, maleinát má teplotu tání 82 až 05 °C (ethylester kyseliny octové).
NMR-spektrum (CDjOD, 400 MHz)<T
5,28 (s, 2H, Ma), 5,65 (tn, 1H, CH = ), 3,82 (m, 2H, NCHZ), 3,43 (tn, 2H, NCH^, 3,10 (s, 2H, SCH2), 2,96 (s, 3H, N-CHj), -2,58 (m, 2H, CH2-C=), 2,00 (s, 3H, SCH2).
Příklad 14
1-methy1-4- [(propylthio)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu 127 až 128 °C při tlaku 20 kPa, oxalát má teplotu tání 152 až 154 °C (acctonitril). ,
Molekulová hmotnost: 257,37 Analýza pro C^H^NS x ^Η,,Ο^ vypočteno C 52,34, H 7,69, Ň 5,09, S 11,64 nalezeno C 52,82, II 7,87, N 5,21, S 11,65.
Příklad 15
1-ethyl-4-[(ethylthio)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu je 125 až 126 °C při tlaku 30 kPa, oxalát má teplotu tání 132 až 134 °C (acetonitril).
Molekulová hmotnost: 275,37
Analýza pro C10H19NS x C2H2°4 vypočteno C 52,34, H 7,69, N 5,09, S 11,64 nalezeno C 52,61, II 7,89, N 5,24, S 11,55.
Příklad 16
3-[(ethylthio) methyl]-1-methy1-1,2,5,6-tetrahydropyri dinoxalát
Teplota tání je 116 až 117 °C (methanol/ether).
Molekulová hmotnost: 261,35
Analýza pro C^II^^NS x C2H20^ vypočteno C 50,55, II 7,33, N 5,36, S 12,27 nalezeno C 50,34, H 7,33, N 5,58, .S 12,21.
CS 274 508 82
Příklad 17
1-methyl-4-[2-(methylthio)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu je 121 až 122 °C při tlaku 20 kPa, oxalát má teplotu tání 110 až 112 °C (acetonitril).
Molekulová hmotnost: 261,35 Analýza pro C^H^^NS x C2H2O4 vypočteno C 50,55, H 7,33, N 5,36, S 12,27 nalezeno C 50,46, H 7,48, N 5,45, S 12,31.
Příklad 18·
1-methyl-4-[l-(methylthi o )ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota varu je 104 až 106 °C při tlaku 20 kPa, oxalát má teplotu tání 134 až 136 °C (acetonitril).
Molekulová hmotnost: 261,35 Analýza pro C^H|yNS x 62^04 vypočteno C 50,55, H 7,33, N 5,36, S 12,27 nalezeno C 50,74, H 7,46, N 5,50, S 12,19.
Příklad 19
3-[(methylthi o)methyl]-1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinoxalát
Teplota tání je 119 až 121 °C (acetonitril/ethylester kyseliny octové).
Molekulová hmotnost: 247,32
Analýza pro C^H^NS x 02^0^ vypočteno C 48,56, H 6,93, N 5,66, S 12,97 nalezeno C 48,45, H 6,97, N 5,64, S 13,03.
Příklad 20 l-methyl-4-propargyloxymethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Teplota tání citrátu je 133 až 135 °C.
Výroba výchozích látek obecného vzorce
I. 4-[l-(methoxy)ethyl]-pyridin
Roztok 8,4 g, 0,068 molu 4-(l-hydroxyethyl)pyridinu ve 20 ml absolutního tetrahydro fůrami se po kapkách přidá k suspenzi 2 g, 0,003 molu hydridu sodíku (3,3 g, 60¾ olejové disperze, promyté v toluenu) v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po ukončeném vylučová ní vody se přidá při teplotě 18 až 20 °C celkem 23 g, 0,16 molu methyljodidu a směs se
CG 274 508 B2 nechá reagovat 2 hodiny. Pak se reakční směs odpaři, odparek se smísí se 40¾ vodným roztokem uhličitanu draselného a směs se extrahuje etherem. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Po destilaci surového produktu při teplotě 32 až B5 °C a tlaku 20 kPa se ve výtěžku 55,6 ¾ získá 5,2 g výsledného produktu.
II. 4-isopropoxymethylpyridin
3,4 g sodíku se rozpustí ve 120 ml isopropanolu a pak se přidá 11 g, 0,067 molu 4-chlormcthylpyridinhydrobromidu. Reakční směs se pak za stálého míchání v dusíkové atmosféře zahřívá 10 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, slabě se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a pak se odpaří za sníženého tlaku.
Získaný odparek se alkalizuje přidáním 40¾ roztoku uhličitanu draselného a pak se extrahuje etherem. Po vysušení bezvodým síranem sodným se organická fáze odpaří. Takto získaný surový produkt se pak destiluje.
Tímto způsobem so ve výtěžku 49,3 ’í teoretického moožství získá 5 g výsledného produktu s teplotou varu 95 až 97 °C při tlaku 20 kPa.
III. 4-[(ethylthio)methyl]-pyridin
Roztok 17 g, 0,20 molu ethoxidu sodíku ve 200 ml absolutního ethanolu se smísí s 0,7 g, 0,14 molu ethylmerkaptanu a vzniklá směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Po této době se přidá 23 g, 0,14 molu 4-chlormethylpyridinhydrochloridu. Po reakční době 3 hodiny se směs slabě okyselí přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové, rozpouštědlo se oddestiluje, získaný odparek se alkalizuje přidáním 40¾ vodného roztoku uhličitanu draselného a pak se extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a pak se odpaří. Odparek se nechá destilovat ve vakuu, čímž se ve výtěžku 81 ¾ teoretického množství získá celkem 17,4 g 4-[(ethy1thio)mcthyl]pyridinu.
Teplota tání je 122 až 123 °C při tlaku 20 kPa.
IV. 4-[2-(methylthio)ethyl]pyridin
K roztoku 13,6 g, 0,2 molu ethoxidu sodíku ve 150 ml absolutního ethanolu se přidá 23 g, 0,165 molu 4-merkaptoethylpyridinu popsaného v publikaci L. Bauer a L. A. Gardella, 3r, J. Org. Chem., 26, 02 (1961) a v průběhu 15 minut se pak při teplotě 15 až 18 °C po kapkách přidá 28,1 g, 0,2 molu methyljodidu.
Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se slabě okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a pak se odpaří ve vakuu. Získaný odparek se alkalizuje přidáním 40¾ vodného roztoku uhličitanu draselného a pak se extrahuje etherem. Po vysušení bezvodým síranem sodným se organická fáze odpaří a získaný olejovitý odparek se nechá destilovat ve vakuu.
Teplota varu je 133 až 134 °C při tlaku 20 kPa.
V. 4-[l-(methylthio)ethyl]pyridin
Tuto látku je možno získat analogickým způsobem jako v odstavci III, vychází se ze
4-(l-chlorcthyl)pyridinu, popsaného v DOS 3 334 937 Ala thiomethoxidu sodíku.
Teplota varu je 113 až 116 °C při tlaku 20 kPa.
Shrnutí příkladové části je uvedeno v tabulce 1.
CS 274 508 B2
příklad *1 *2 R3 n poloha substi- tuentu X
1 -CH3 -H -ch3 0 4 0
2 -CH3 -H -<¥5 0 4 0
3 -°2H5 -H -CH3 0 4 0
4 -CH3 -H -C2H5 0 4 s
5 -CH3 -H -CH3 0 3 0
8 -H -H -ch3 0 4 0
9 -ch3 -H -n-C^ 0 4 0
10 -CH3 -H -ch2-ch=ch2 0 4 0
11 -CH3 -H -ch(ch3)2 0 4 0
12 -CH3 -CH3 -CH3 0 4 0
13 -CH3 -H -CH3 0 4 s
14 -CH3 -H -n-C3H? 0 4 s
15 -C2H5 -H -C2H5 0 4 s
16 -CH3 -H -C2H5 0 3 s
17 -CH3 -H -CH3 1 4 s
18 -CH3 -CH3 -CH3 0 4 s
19 CH3 -H -CH3 0 3 s
Údaje o výsledných látkách, získaných způsobem podle příkladů 6 a 7 jsou uvedeny v následující tabulce 2.
CS 274 508 B2
Tabulka 2
1 R R1 ' 11 J Ϊ®
příklad R^ R2 *3 R Σ n poloha X substi- tuentu
-CH3 -K -CH3 -CK3 -Br O 4 O
-CH3 -H -C2H5 -CH3 -104 S

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby tetrahydropyridinových derivátů obecného vzorce I
    a.
    i kde
    R| znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku nebo methyl,
    Rj znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku allylový zbytek nebo propargylový zbytek,
    X znamená atom kyslíku nebo síry a n znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž v případě, že R^ a Rj znamenají methyl, R2 znamená vodík, X znamená atom kyslíku a n = 1, není substituent v poloze para,
    CS 274 508 B2 jakož i raccinátů nebo opticky aktivních sloučenin nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo kvarterní deriváty, vyznačující se tím, že se pyridinový derivát obecného vzorce IV kde Rp R2> Rj, X a n mají svrchu uvedený význam a
    Y znamená anion jodidový, bromidový, CH^SO-j-, CH^SO^- nebo p-CH^-CgH^SOj-, redukuje působením komplexního hydridu kovu, načož so popřípadě při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž R^ znamená atom vodíku demethyluje sloučenina obecného vzorce 1, v němž R·^ znamená methylový zbytek,
    - načež se popřípadě získané výsledné produkty rozdělí na opticky aktivní sloučeniny a/nebo
    - se popřípadě takto získané výsledné látky převedou na adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmakologického hlediska nebo
    - se získané produkty převedou na některou ze svých kvarterních solí obecného vzorce kde R znamená methyl nebo ethyl a ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam, reakcí derivátu obecného vzorce I s methyljodidem nebo ethyljodidem v acetonitrilu, acetonu, toluenu nebo ethanolu.
CS39189A 1988-01-21 1989-01-20 Method of tetrahydropyridine derivatives production CS274508B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3801659A DE3801659A1 (de) 1988-01-21 1988-01-21 Tetrahydropyridin - derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS39189A2 CS39189A2 (en) 1990-08-14
CS274508B2 true CS274508B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=6345698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS39189A CS274508B2 (en) 1988-01-21 1989-01-20 Method of tetrahydropyridine derivatives production

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5422353A (cs)
EP (1) EP0325263B1 (cs)
JP (1) JP2967989B2 (cs)
KR (1) KR890011841A (cs)
AT (1) ATE80873T1 (cs)
AU (1) AU615978B2 (cs)
CS (1) CS274508B2 (cs)
DD (1) DD283378A5 (cs)
DE (2) DE3801659A1 (cs)
DK (1) DK24889A (cs)
ES (1) ES2043896T3 (cs)
FI (1) FI890277A7 (cs)
GR (1) GR3005838T3 (cs)
HU (1) HU202495B (cs)
IL (1) IL89015A (cs)
NO (1) NO890261L (cs)
NZ (1) NZ227662A (cs)
PL (1) PL157626B1 (cs)
PT (1) PT89500B (cs)
SU (1) SU1628856A3 (cs)
YU (1) YU12189A (cs)
ZA (1) ZA89424B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2608079B2 (ja) * 1986-12-17 1997-05-07 グラクソ、グループ、リミテッド 医 薬
JPH01233270A (ja) * 1988-03-14 1989-09-19 Shionogi & Co Ltd ピロリンおよびテトラヒドロピリジン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT287711B (de) * 1968-06-25 1971-02-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsäureestern sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen
US4467095A (en) * 1969-02-10 1984-08-21 Fmc Corporation Anticholinergic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO890261D0 (no) 1989-01-20
HUT50122A (en) 1989-12-28
YU12189A (en) 1991-04-30
NZ227662A (en) 1991-04-26
JPH01224361A (ja) 1989-09-07
PL277260A1 (en) 1989-10-16
GR3005838T3 (cs) 1993-06-07
PT89500B (pt) 1994-03-31
PT89500A (pt) 1989-10-04
DK24889D0 (da) 1989-01-20
DE58902310D1 (de) 1992-10-29
AU2861589A (en) 1989-07-27
FI890277L (fi) 1989-07-22
ZA89424B (en) 1990-09-26
IL89015A0 (en) 1989-08-15
DD283378A5 (de) 1990-10-10
JP2967989B2 (ja) 1999-10-25
IL89015A (en) 1993-02-21
DK24889A (da) 1989-07-22
KR890011841A (ko) 1989-08-22
HU202495B (en) 1991-03-28
DE3801659A1 (de) 1989-07-27
ES2043896T3 (es) 1994-01-01
CS39189A2 (en) 1990-08-14
FI890277A7 (fi) 1989-07-22
FI890277A0 (fi) 1989-01-19
PL157626B1 (en) 1992-06-30
AU615978B2 (en) 1991-10-17
SU1628856A3 (ru) 1991-02-15
US5422353A (en) 1995-06-06
ATE80873T1 (de) 1992-10-15
EP0325263A1 (de) 1989-07-26
EP0325263B1 (de) 1992-09-23
NO890261L (no) 1989-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ452390A3 (cs) Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ280532B6 (cs) Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující
SK281511B6 (sk) Estery bi- a tricyklických aminoalkoholov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO1998004554A1 (en) Chemokine receptor antagonists
SK279168B6 (sk) Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
KR900005022B1 (ko) 1-(아미노알킬)-α, α-디아릴 피롤리딘-, 피페리딘- 및 호모피페리딘-아세트아미드 및 아세토니트릴, 및 이의 제조방법
JP2010536713A (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
TW401417B (en) 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
CS274508B2 (en) Method of tetrahydropyridine derivatives production
CZ257794A3 (en) Cyclic amino derivatives
DE60000500T2 (de) Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung
HU208970B (en) Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
JPH04112868A (ja) 置換ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体
JP2887492B2 (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
EP0364091B1 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides
AU3058000A (en) Substituted 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use
US4009275A (en) Phenoxypropylamine derivatives
US4237138A (en) Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines
EP0002263B1 (en) 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体