ES2390046T3

ES2390046T3 - Formulación de pulverización sublingual que comprende dihidroartemesinina

Info

Publication number: ES2390046T3
Application number: ES10715337T
Authority: ES
Inventors: Calvin John Ross
Original assignee: LondonPharma Ltd
Current assignee: LondonPharma Ltd
Priority date: 2009-04-23
Filing date: 2010-04-23
Publication date: 2012-11-06
Anticipated expiration: 2030-04-23
Also published as: AU2010240654A1; IL215453A; US20120157518A1; US20160022629A1; SG175162A1; HRP20120711T1; RS52430B; MX2011010961A; CA2756925A1; SI2424523T1; MY155646A; EP2424523A1; RU2011139637A; HK1164140A1; BRPI1014887A8; EP2424523B1; ZA201107088B; ME02008B; CN102395362A; IL215453A0

Abstract

Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, comprendiendo dicha composición: artemesinina, artemetero, arteéter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: triglicéridos de longitud de cadena media; triglicéridos de cadena corta; triglicéridos marinos omega-3; y aceite de pescado, rico en ácidos omega-3 formulándose dicha composición para dosificación nasal, bucal o sublingual transmucosa.

Description

Formulacion de pulverizacion sublingual que comprende dihidroartemesinina

Campo de la invencion

La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas, metodos de administracion, dispositivos de administracion y

5 metodos para el tratamiento del cancer. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas, metodos de administracion, dispositivos de administracion y metodos para el tratamiento de infestaciones por trematodos y enfermedad de Lyme (borreliosis).

Antecedentes y tecnica anterior conocidos por el solicitante

Se conocen las artemesininas, que pueden aislarse de la planta Artemesia annua para el tratamiento de la malaria, y 10 tambien han demostrado ser eficaces para el tratamiento de una amplia variedad de canceres, es decir neoplasmas y especialmente neoplasmas malignos. Entre los exitos notificados estan los siguientes:

Sing y Panwar (Integrative Cancer Therapies, 5(4): 2006, 391-394) notifican el tratamiento del adenoma hipofisiario con artemetero.

Singh y Verma (Archive of Oncology, 10(4): 2002, 279-280) notifican el tratamiento del carcinoma de celulas 15 escamosas de la laringe con artesunato.

Singh y Lai (Life Sciences, 70(2001) 49-56) notifican la toxicidad selectiva de dihidroartemesinina y holotransferrina hacia celulas de cancer de mama humanas.

Rowen (Townsend Letter for Doctors and Patients, Diciembre de 2002) proporciona un sumario del uso de las artemisininas para el tratamiento de diversos canceres, incluyendo cancer de mama, linfoma no Hodgkin, carcinoma 20 de pulmon de celulas no pequefas y multiples canceres de piel.

Efferth et al ("Anti-malaria drug is also active against cancer", Int. J. Oncology, 18; 767-773, 2001) notifican la actividad de las artemesininas frente a 55 lineas de cancer.

Se cree que las artemesininas tienen este amplio efecto sobre una gran variedad de celulas cancerosas debido a su capacidad para reaccionar con hierro ferroso para formar radicales libres: y la mayoria de las celulas cancerosas 25 tienen altas tasas de ingestion de hierro.

Ademas, las artemesininas han demostrado ser eficaces en el tratamiento de trematodos hepaticos, y en particular de la esquistosomiasis. Keiser y Morson (Exp. Parasitol., 118(2), 2008: 228-37) notifican la actividad del artesunato y del artemetero frente a la Fasciola hepatica por trematodo hepatico.

Keiser et al (J. Antimicrobial Chemotherapy, 2006, 57, 1139-1145) tambien notifican que el artesunato y el 30 artemetero son fasciolicidas eficaces.

Utzinger et al (Curr Opin Investig Drugs, Feb. de 2007 8(2), 105-16) notifican el uso de las artemesininas para el tratamiento de individuos infestados con Plasmodium spp. y Schistosoma haematobium con actividad prometedora o de las artemesininas frente a trematodos hepaticos e intestinales, asi como frente a celulas cancerosas.

Observaciones recientes tambien han encontrado que las artemesininas son activas frente a bacterias del genero

35 Borrelia, el agente causante de la enfermedad de Lyme. Borrelia burgdorferi es la causa predominante de la enfermedad de Lyme en los Estados Unidos, siendo Borrelia afzelii y Borrelia garinii agentes mas comunes en la mayoria de casos europeos.

Por consiguiente, entre los principios activos farmaceuticos de uso en el tratamiento de estos estados hay varios compuestos derivados de artemesenina, un sesquiterpeno-lactona-endoperoxido aislado originalmente de Artemesia 40 annua (Noodrow et al. Postgrad. Med. J. 2005; 81:71-78). Estos compuestos incluyen los derivados semisinteticos artenimol, artesunato, artemetero y arteeter (artemotilo). La farmacopea internacional (Ph. Int., Organizacion Mundial de la Salud) enumera varios de estos para el tratamiento de la malaria (frente a la que tambien son activos), concretamente: artemetero en forma de capsulas, comprimidos o una formulacion inyectable; artemesenina en forma de capsulas o comprimidos; arteeter en una formulacion inyectable; y tanto artenimol como artesunato en forma de

45 comprimidos. Una vez que entran en el cuerpo, las artemesininas se convierten en dihidroartemesinina y asi estos principios activos incluyen todos aquellos que suministran dihidroartemesinina in vivo.

Un problema particular con la administracion de artemesininas es su baja biodisponibilidad y la presencia de un efecto de primer paso cuando se toma por via oral, tal como se comentara a continuacion. Ademas, para el tratamiento del cancer a largo plazo, se prefiere particularmente que los pacientes puedan o bien autoadministrarse el medicamento o bien que el medicamento pueda administrarse por un auxiliar no cualificado, y particularmente en el propio domicilio. Esto permite que los pacientes permanezcan en su domicilio, y reduce la presion sobre el sistema sanitario. Ademas, los pacientes con cancer a menudo estan inmunocomprometidos, y por tanto es particularmente beneficioso mantenerlos fuera de por ejemplo un entorno hospitalario en el que las posibilidades de contraer infecciones son mayores. Por estos motivos al menos, las dosis orales de artemesininas no son eficaces, especialmente para el tratamiento a largo plazo tal como podria requerirse para el tratamiento contra el cancer, para el tratamiento de infestaciones por trematodos o el tratamiento de la enfermedad de Lyme; los tratamientos inyectables son propensos al riesgo de infeccion, necesitan personal medicamente cualificado y no son estables durante el almacenamiento; la administracion de supositorios tampoco es aceptable en muchas culturas y podria no absorberse repetidamente cuando los pacientes experimentan diarrea.

Puede observarse que todas estas formulaciones se enfrentan a las dificultades de administracion descritas anteriormente. Por tanto, entre los objetos de la presente invencion esta tratar estos y otros asuntos.

Sumario de la invencion

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica, comprendiendo dicha composicion: artemisinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y aceite de pescado rico en acidos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

En un segundo aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la infestacion por trematodos, comprendiendo dicha composicion: artemisinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y aceite de pescado rico en acidos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

En tercer aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Lyme (borreliosis), comprendiendo dicha composicion: artemisinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y aceite de pescado, rico en acidos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

Los inventores han encontrado que las vias, sublingual transmucosa, bucal transmucosa y nasal transmucosa para la administracion de artemetero o arteeter son eficaces para la administracion del producto farmaceutico a la circulacion sistemica por ejemplo para el tratamiento del cancer e infestacion por trematodos. Ademas, por primera vez, se proporciona una via de administracion que es aceptable para pacientes que requieren tratamiento, y que puede administrarse por personal medicamente no cualificado. Tiene una ventaja particular, por tanto, en el tratamiento de estos estados. La composicion puede administrarse por ejemplo por via sublingual como bolo liquido, o, mas preferiblemente, como pulverizacion.

En la monografia 0868 de la Farmacopea Europea se definen los trigliceridos de longitud de cadena media, como:

Una mezcla de trigliceridos de acidos grasos saturados, principalmente de acido caprilico (acido octanoico, C8H16O2) y de acido caprico (acido decanoico, C10H20O2). Los trigliceridos de cadena media se obtienen del extracto de aceite de la fraccion seca, dura del endospermo de Cocos nucifera L. o del endospermo seco de Elaeis guineensis Jacq. Cuando los trigliceridos de cadena media se preparan a partir del endospermo de Cocos nucifera L., puede usarse el titulo aceite de coco fraccionado. Los trigliceridos de longitud de cadena media tienen un minimo del 95,0 por ciento de acidos grasos saturados con 8 y 10 atomos de carbono. Las propiedades fisicas y quimicas adicionales se describen en la monografia 0868 de la Farmacopea Europea y documentos equivalentes.

Los trigliceridos de cadena corta son trigliceridos que tienen longitudes de cadena de menos de 6 atomos de carbono.

Los trigliceridos marinos omega-3 se definen en la monografia 0868 de la Farmacopea Europea como una mezcla de mono, di y triesteres de acidos omega-3 con glicerol que contiene principalmente triesteres y se obtienen o bien mediante esterificacion de acidos omega-3 purificados y concentrados con glicerol o bien mediante transesterificacion de los esteres etilicos del acido omega-3 con glicerol. El origen de los acidos omega-3 es el aceite corporal de especies de pescado graso procedentes de familias como Engraulidae, Carangidae, Clupeidae,

Osmeridae, Salmonidae y Scombridae. Los acidos omega-3 se identifican como los siguientes acidos: acido alfa linoleico (C18:3 n-3), acido moroctico (C18:4 n-3), acido eicosatetraenoico (C20:4 n-3), acido timnodonico (eicosapentaenoico) (C20:5 n-3; EPA), acido heneicosapentaenoico (C21:5 n-3), acido clupanodonico (C22:5 n-3) y acido cervonico (docosahexaenoico) (C22:6 n-3; DHA). La suma de los contenidos de los acidos omega-3 EPA y DHA, expresados como trigliceridos es un minimo del 45,0 por ciento y los acidos omega-3 totales, expresados como trigliceridos es un minimo del 60,0 por ciento. Puede afadirse tocoferol como antioxidante.

El aceite de pescado, rico en acidos omega-3 tambien se define en la Farmacopea Europea como aceite graso purificado, frigelizado y desodorizado obtenido de pescado de las familias Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Scombridae y Ammodytidae. Los acidos omega-3 se definen como los siguientes acidos: acido alfa linoleico (C18:3 n-3), acido moroctico (C 18:4 n-3), acido eicosatetraenoico (C20:4 n-3), acido timnodonico (eicosapentaenoico) (C20:5 n-3; EPA), acido heneicosapentaenoico (C21:5 n-3), acido clupanodonico (C22:5 n-3) y acido cervonico (docosahexaenoico) (C22:6 n-3; DHA).

El contenido del aceite de pescado, rico en acidos omega-3 es tal como sigue:

EPA, expresado como trigliceridos: un minimo del 13,0 por ciento,

DHA, expresado como trigliceridos: un minimo del 9,0 por ciento,

Acidos omega-3 totales, expresados como trigliceridos: un minimo del 28,0 por ciento.

Pueden afadirse antioxidantes autorizados en concentraciones que no superen los niveles especificados por las autoridades competentes.

Aunque estas definiciones sirven para definir composiciones particularmente preferidas de los excipientes citados, el destinatario experto apreciara que la composicion de excipientes alternativos apropiados tambien puede desviarse de estos limites de composicion exactos. Los excipientes de eleccion deben presentar propiedades quimicas analogas tales como la capacidad para solubilizar artemetero o arteeter u otros compuestos que proporcionan dihidroartemesinina en la concentracion requerida, no degradar los principios farmaceuticamente activos y no ser toxicos. Los excipientes tambien deben tener propiedades fisicas analogas tales como al menos ser liquidos a la temperatura corporal y tener preferiblemente una viscosidad adecuada para permitir que se use el excipiente en formulaciones de pulverizacion preferidas que se describen mas adelante. La viscosidad para estas aplicaciones debe ser lo suficientemente baja como para poder atomizarse, tal como se describe mas adelante, cuando se usan en un pulverizador con bomba.

Como ejemplo, las composiciones podrian consistir esencialmente en artemetero o arteeter y un excipiente farmaceuticamente aceptable que consiste esencialmente en un triglicerido, liquido a 37°C y trigliceridos de cadena media (tal como se define en el presente documento).

Las composiciones particularmente preferidas consisten esencialmente en: artemetero o arteeter; y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; y trigliceridos marinos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa. La exclusion de cantidades significativas de otros materiales (por ejemplo lipidos de peso molecular superior) la convierte en una composicion que es adecuada idealmente para administracion nasal, bucal y especialmente sublingual transmucosa.

Composiciones mas preferidas comprenden: artemetero y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; y trigliceridos marinos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa, y especialmente una composicion que consiste esencialmente en: artemetero y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; y trigliceridos marinos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

En cualquiera de estas composiciones, se prefiere especialmente que la composicion este sustancialmente libre de agua, ya que los inventores han encontrado, al contrario de la creencia aceptada, que el agua puede reducir significativamente el termino de caducidad de las composiciones, especialmente cuando se almacena a temperaturas ambientales. Las composiciones preferidas tendrian menos del 1% (pIp) de agua, y mas preferiblemente menos del 0,5% (pIp) de agua, y lo mas preferiblemente menos del 0,1% (pIp) de agua.

Ademas, en cualquiera de estas composiciones, se prefiere especialmente que la composicion este sustancialmente libre de etanol. De nuevo, los inventores han encontrado que el etanol conduce a la degradacion de los componentes farmaceuticamente activos. Las composiciones preferidas en particular tienen menos del 1% (pIp) de

etanol, y mas preferiblemente menos del 0,5% (pIp) de etanol y lo mas preferiblemente menos del 0,1% (pIp) de etanol.

Ademas, en cualquiera de estas composiciones, se prefiere que el artemetero o arteeter este presente a una concentracion de entre 2 y 250 miligramos por gramo de excipiente. Esta concentracion proporciona un nivel apropiado para los volumenes esperados usados para la administracion transmucosa descrita. Mas preferiblemente, la composicion comprende: artemetero o arteeter, disueltos en el excipiente a una concentracion de entre 2 y 200 miligramos por gramo de excipiente. Otras concentraciones preferidas son entre 2 y 100 miligramos por gramo; entre 2 y 50 miligramos por gramo. Las concentraciones inferiores proporcionan composiciones particularmente adecuadas para uso pediatrico, y tambien es mas probable que garanticen que los componentes farmaceuticamente activos permanezcan en disolucion a lo largo de un amplio intervalo de temperatura, en vez de tener alguna parte como por ejemplo una suspension. Esto es particularmente importante para garantizar que la administracion del farmaco sea mediante la mencionada via transmucosa. Si cantidades significativas de los componentes activos no estan en disolucion, entonces existe una probabilidad aumentada de que se trague algo, reduciendo asi los efectos beneficiosos de tal administracion transmucosa descrita mas adelante.

En composiciones especialmente preferidas, dicho excipiente comprende un triglicerido de cadena media, comprendiendo dicho triglicerido un minimo del 95 por ciento de acidos grasos saturados con entre 6 y 12 atomos de carbono. Mas preferiblemente, dicho excipiente comprende un triglicerido de cadena media, comprendiendo dicho triglicerido un minimo del 95 por ciento de acidos grasos saturados con entre 8 y 10 atomos de carbono.

Ademas, en cualquiera de tales composiciones, tambien es particularmente preferido que la composicion comprenda adicionalmente un aceite esencial tal como mentol, vainillina o aceite de naranja, aceite de limon, aceite de clavo, aceite de menta, aceite de menta verde. Las ventajas tecnicas particulares de un aceite esencial de este tipo, especialmente del mentol, que actua como agente solubilizante, se describen adicionalmente mas adelante. Ademas de cualquier efecto solubilizante, tales aceites esenciales tambien actuan como aromatizantes, teniendo varios beneficios: los aromas enmascaran sabores desagradables del medicamento conduciendo asi a un aumento del cumplimiento del paciente. Esto es particularmente importante para tales formulaciones de base esencialmente liquida que por su naturaleza no pueden encapsularse o "recubrirse con azucar". Los aromas tambien proporcionan una autorregulacion para el usuario o la persona que administra del medicamento de que el medicamento se ha administrado con exito (el paciente puede saborearlo), y ademas que se ha administrado al lugar correcto.

En un aspecto adicional, la invencion proporciona composiciones tal como se describe en el presente documento, para cualquiera de dichos usos, que estan contenidas dentro de un dispositivo de administracion de medicamentos, estando adaptado dicho dispositivo para administrar dosis individuales o sucesivas de dicha composicion, teniendo cada dosis individual o sucesiva un volumen de menos de 100 microlitros. El uso de volumenes de dosis pequefos reduce la probabilidad de que el paciente trague o escupa la composicion. La probabilidad se reduce adicionalmente mediante el uso de volumenes mas pequefos (especialmente en el contexto pediatrico o para administracion nasal) y asi en realizaciones preferidas adicionales, cada dosis sucesiva tiene un volumen de menos de 600 microlitros; de menos de 400 microlitros; de menos de 200 microlitros; o incluso de menos de 100 microlitros. Se prefieren especialmente volumenes mas pequefos para uso pediatrico, o administracion nasal.

En un aspecto adicional, la invencion proporciona composiciones tal como se describe en el presente documento, para cualquiera de dichos usos, que estan contenidas dentro de un dispositivo de administracion de medicamentos, estando adaptado dicho dispositivo para administrar dosis individuales o sucesivas de dicha composicion, conteniendo cada dosis individual o sucesiva no mas de 100 mg, y preferiblemente no mas de 80 mg de un compuesto que puede proporcionar dihidroartemesinina, tal como artemetero o arteeter. Tales dispositivos estan preferiblemente adaptados para ayudar a la administracion sublingual, especialmente por personal no formado medicamente. Limitar la cantidad de compuesto farmaceutico activo administrado con cada dosis es importante especialmente en el contexto de tratamiento por personal menos experto (por ejemplo autoadministracion por un paciente en un entorno domestico, lo que es probable para el tratamiento contra el cancer a largo plazo) para garantizar que se evite la sobredosificacion. Preferiblemente, dicho dispositivo y composicion estan adaptados para administrar dosis individuales o sucesivas de dicha composicion, conteniendo cada dosis individual o sucesiva no mas de 10 mg de un compuesto que puede proporcionar dihidroartemisinina, tal como artemetero o arteeter. Esto proporciona un dispositivo apropiado para uso pediatrico.

Preferiblemente, los dispositivos de administracion segun estos aspectos comprenden un pulverizador, y especialmente un pulverizador con bomba. El uso de un pulverizador con bomba aumenta la zona de mucosa a la que se aplica la composicion, aumentando asi la absorcion y minimizando la probabilidad de que el medicamento se trague. Mas preferiblemente, dicho dispositivo esta adaptado para producir una pulverizacion de la composicion que tiene un diametro de gota medio superior a 20 micrometros, o incluso superior a 50 micrometros, o preferiblemente superior a 75 micrometros. De esta manera, se evita o reduce la administracion involuntaria del medicamento a los pulmones.

En otro aspecto, la invencion tambien proporciona composiciones tal como se describe en el presente documento,

para cualquiera de dichos usos, que estan contenidas dentro de un envase comprendido dentro de un dispositivo para proporcionar producto farmaceutico con medios de valvula dispuestos para transferir dosis de dicha composicion farmaceutica al exterior del envase. Un dispositivo de este tipo puede unirse a por ejemplo un dispositivo de administracion sublingual, nasal o bucal transmucosa separado, tal como un pulverizador.

En un aspecto final, la invencion proporciona composiciones tal como se describe en el presente documento, para cualquiera de dichos usos, que estan contenidas dentro de un kit que comprende instrucciones para administrar dicha composicion a un paciente que la necesita por la via nasal, bucal o sublingual transmucosa. Preferiblemente, dicho kit tiene instrucciones para administrar dicha composicion a un paciente que la necesita por la via sublingual.

Se prefiere particularmente que la composicion tambien incluya una transferrina, tal como holotransferrina, ya que esto potencia la accion de la dihidroartemesinina.

Descripcion y realizaciones preferidas de la invencion

Uno de los aspectos mas importantes de proporcionar un tratamiento clinicamente util de enfermedades, infecciones

o infestaciones que responden a dihidroartemesinina (producida in vivo por metabolitos de la artemesinina tales como artemetero, arteeter y artesunato) es proporcionar una formulacion y una via de administracion del principio activo que pueda resistir los desafios de aquellas comunidades en las que la enfermedad es un problema especialmente grave. Por ejemplo, cualquier formulacion necesita ser estable durante largos periodos de tiempo, y a las temperaturas relativamente altas encontradas en paises en los que por ejemplo la esquistosomiasis es endemica. El medicamento a menudo necesitara administrarse (sin demora) a individuos quienes estan debiles, quizas desnutridos, y que posiblemente padecen vomitos y diarrea. En muchos casos, tambien puede ser necesario que el medicamento lo administre personal no formado medicamente. Tambien es importante que cualquier principio activo tenga buena (y constante) biodisponibilidad, para garantizar que el farmaco alcance el sitio de accion sin efectos secundarios adversos.

Con el fin de tratar estos problemas, los inventores han encontrado que la via de administracion nasal, bucal o sublingual transmucosa de artemetero proporciona una probabilidad superior de niveles mayores y mas reproducibles de biodisponibilidad que los demostrados mediante la via oral (es decir tragado) o intramuscular. Navaratnam et al (Clin Pharmacokinet, 2000, Oct; 39(4): 255-270) notificaron que la biodisponibilidad de artemetero en animales mediante administracion oral es de tan solo el 19-35%, y solo del 54% cuando se administra mediante inyeccion intramuscular. En seres humanos, la biodisponibilidad de artemetero fue baja tanto en la via intramuscular (25%) como la intrarrectal (35%), con variabilidad considerable en la absorcion. Los autores notifican que "Estudios preliminares en nifos con malaria cerebral indicaron que la biodisponibilidad de artemetero intramuscular es altamente variable y podria afectar potencialmente al desenlace del tratamiento en los pacientes mas gravemente enfermos".

El uso de la via de administracion nasal, bucal o sublingual transmucosa evita el efecto de primer paso que se produce con la administracion oral y rectal. Aunque los adultos podrian tolerar las grandes dosis orales de artemetero que se requieren para superar la baja biodisponibilidad del farmaco durante cortos periodos de tiempo, este no es el caso en nifos, y por tanto las composiciones dadas a conocer en el presente documento son particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades tales como el cancer que podria requerir periodos prolongados de medicacion, o que podria ser para uso pediatrico.

A continuacion se presentan resultados preliminares de estudios de busqueda de dosis, confidenciales, iniciales, que indican sorprendentemente una biodisponibilidad aumentada del farmaco cuando se administra mediante pulverizacion sublingual en comparacion con administracion oral mediante comprimido.

Los inventores tambien han encontrado que, al contrario de la creencia aceptada, el artemetero no es estable cuando se pone en contacto con agua, etanol o propelentes que podrian usarse para formulaciones en aerosol.

Las tablas 1 y 2 muestran impurezas presentes en el API artemetero y artemetero en tres sistemas de disolvente: 20% de etanol + 80% de propelente; 50% de etanol + 50% de propelente; 100% de etanol; y un triglicerido de cadena media, en este caso, el triglicerido vendido con la marca comercial registrada Miglyol® 810. El Miglyol® es un triglicerido de cadena media que contiene acidos grasos saturados C8 y C10, normalmente entre el 65-80% de acido caprilico (C8:0) y el 20-35% de acido caprico (C10:0).

El propelente usado en esta prueba fue 1,1,1,2-tetrafluoroetano, vendido con la marca comercial registrada Zephex® 134a. Se obtuvieron resultados similares para los propelentes butano, Zephex® 227 (1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano) y para una mezcla de butano y propano.

La tabla 1 muestra las impurezas (como porcentaje del area pico de un cromatograma de HPLC de artemetero) tras el almacenamiento de las composiciones a 30°C durante ocho semanas. La tabla 2 muestra las impurezas

correspondientes tras el almacenamiento durante ocho semanas a 40°C. Tabla 1- Almacenamiento a 30°C

Tiempo�de��etenci6n��elativo:: 0,35 0,68 0,73 0,87 0,91 1,17

% de artemetero

API artemetero: 0,4 0,1 0,2

20% de EtOH, 80% de propelente: 1,6 0,3 0,7 0,2 1,3 0,2

50% de EtOH, 50% de propelente: 1,0 0,2 0,5 0,2 1,5 0,2

100% de EtOH: 0,3 0,2 0,5 0,2

Miglyol 810®: 0,4 0,1 0,2

Tabla 2 - Almacenamiento a 40°C

Tiempo�de��etenci6n��elativo:: 0,35 0,68 0,73 0,87 0,91 1,17

% de artemetero

API artemetero: 0,4 0,1 0,2

20% de EtOH, 80% de propelente: 4,9 1,9 2,9 0,2 5,3 1,4

50% de EtOH, 50% de propelente: 2,2 1,4 2,5 0,2 4,8 1,0

100% de EtOH: 2,2 0,7 1,6 0,2 1,0 0,7

Miglyol 810®: 0,6 0,1 0,2

En la figura 13 se muestran cromatogramas representativos. Puede observarse que los niveles de impurezas en la formulacion de Miglyol® 810 no son significativamente superiores a los observados en el API artemetero inicial. En todos los demas casos, las impurezas estan a niveles que superan los permitidos segun la directriz tripartita armonizada de la ICH para impurezas en productos farmaceuticos nuevos sin identificacion especifica o examen

10 toxicologico adicional.

Una disolucion en un triglicerido de cadena media, especialmente un triglicerido saturado tal como Miglyol® 810 por tanto constituye una formulacion estable para el principio activo. Al ser un triglicerido saturado, se cree que esto le confiere estabilidad al artemetero. Dada su estructura quimica, es probable que la via principal de degradacion de artemetero sea por medio de mecanismos de reduccion, lo que podria explicar la proteccion ofrecida por tales

15 trigliceridos que contienen acido graso saturado.

Cuando se usa en un sistema de administracion por pulverizacion, por ejemplo en un pulverizador con bomba accionado manualmente, el triglicerido tambien actua como lubricante de valvula y bomba, eliminando asi la necesidad de afadir lubricantes adicionales a la formulacion. El uso de tales trigliceridos de cadena media tambien produce una formulacion de tension superficial y viscosidad apropiadas para su uso en un sistema de administracion

20 por pulverizador con bomba.

Tambien hay ventajas adicionales que proceden del uso de trigliceridos de cadena media: al ser hidrofobo, el triglicerido se adhiere a la mucosa de la boca, y asi le da tiempo al artemetero para absorberse por via transmucosa. La naturaleza hidrofoba de la composicion resiste al lavado de la boca mediante la accion de la saliva, que de lo contrario haria que se tragara el principio activo.

En realizaciones especialmente preferidas de la invencion, la disolucion de artemetero-triglicerido se complementa con mentol, o alternativamente con aceite de naranja o vainilla. Los inventores han encontrado que esto tiene varios beneficios:

(1) Su funcion como agente enmascarante de sabor es particularmente importante en el contexto de administracion

5 de farmacos a nifos o a pacientes que necesitan tomar el medicamento a lo largo de prolongados periodos de tiempo; cualquier mal sabor del farmaco experimentado por el paciente hace que el cumplimiento del paciente sea menos probable.

(2) El aceite esencial tambien actua como potenciador de la penetracion para mejorar la captacion del componente farmaceutico a traves de la mucosa de la boca.

10 (3) La adicion de un aroma tambien permite que la persona que administra el farmaco compruebe en primer lugar que el farmaco se ha dispensado (el paciente puede saborearlo u olerlo) y en segundo lugar que se ha dispensado en el lugar correcto -si el farmaco por ejemplo se dispensara de manera accidental directamente en la garganta, no existiria sensacion de sabor.

(4) Una caracteristica sorprendente es que el aceite esencial (especialmente levomentol) tambien ayuda con la

15 solubilizacion del artemetero. En un ensayo de solubilidad, la disolucion de artemetero en Miglyol se produjo tras 4 minutos con 30 segundos cuando se afadio mentol antes del artemetero en comparacion con 5 minutos con 55 segundos cuando se afadio artemetero antes de mentol.

Como ejemplo, en las tablas 3 y 4 se proporcionan formulaciones preferidas (para uso sublingual o bucal pediatrico). Para su uso en adultos, o para el tratamiento de algunas indicaciones, se preven concentraciones superiores o

20 inferiores que las facilitadas a modo de ejemplo. Se proporcionan dos concentraciones diferentes de dosis adecuadas para su uso en un sistema de administracion por pulverizacion. Pueden administrarse varias pulverizaciones (es decir accionamientos de pulverizador individuales de 100 microlitros), dependiendo del peso del nifo que va a tratarse:

Tabla 3: 3 mg de artemetero por accionamiento

A�ticulo�de�mate�ial�de pa�tida: Peso�9)� % �ppp

IP artemetero: 0,090 3,2

Levomentol Farm. Eur.: 0,020 0,7

Miglyol® 810: 2,690 96,1

Tabla 4: 6 mg de artemetero por accionamiento

A�ticulo�de�mate�ial�de pa�tida: Peso�9)� % �ppp

IP Artemetero: 0,180 6,4

Levomentol Farm. Eur.: 0,020 0,7

Miglyol® 810: 2,600 92,9

La tabla 5 explica resumidamente un ejemplo de un regimen de dosificacion preferido para uso pediatrico. Se preven regimenes alternativos, por ejemplo dosificando a 3 mgIkg de peso corporal.

Tabla 5: Regimen de dosificacion pediatrico (continuacion)

Peso del nifo (kg): Numero de dosis a 3 mg de dosis por accionamiento de pulverizador Dosis administrada total mgIkg Numero de dosis a 6 mg de dosis por accionamiento de pulverizador Dosis administrada total mgIkg

3: 1 1,00

4: 1 0,75

5: 2 1,20

6: 2 1,00

7: 2 0,86

8: 3 1,13

9: 3 1,00

10: 3 0,90

11: 4 1,09

12: 4 1,00 2 1,00

13: 4 0,92 2 0,92

14: 5 1,07 2 0,86

15: 5 1,00 3 1,20

16: 5 0,94 3 1,13

17: 3 1,06

18: 3 1,00

19: 3 0,95

20: 3 0,90

21: 3 0,86

22: 4 1,09

23: 4 1,04

24: 4 1,00

25: 4 0,96

26: 4 0,92

27: 4 0,89

28: 5 1,07

29: 5 1,03

30: 5 1,00

Las formulaciones para su uso en adultos pueden prepararse a concentraciones superiores de artemetero, tal como 5 150-200 mgIml. Para su uso en adultos, los volumenes de pulverizacion individuales pueden ser mayores que el ejemplo de 100 microlitros descrito aqui para uso pediatrico.

�iodisponibilidad de artemetero

El solicitante ha llevado a cabo ensayos confidenciales para evaluar la captacion de las composiciones que contienen artemetero de la presente invencion cuando se administran por via sublingual, en comparacion con la

10 administracion oral mediante comprimido.

Se llevaron a cabo ensayos en voluntarios humanos adultos masculinos sanos (16 sujetos por cohorte), y sometidos a aprobacion etica normal. Se estudiaron tres regimenes de dosis unica segun la presente invencion, y en comparacion con un regimen que usaba comprimidos de administrados por via oral, tal como sigue:

Regimenes de pulverizacion sublingual

15 Se prepararon formulaciones de pulverizacion de artemetero tal como se detallo anteriormente, y se administraron, en una unica ocasion, a un grupo de voluntarios por via sublingual. Se administraron varios accionamientos sucesivos del pulverizador, tal como se muestra en la tabla 6, a continuacion.

Tabla 6 - Regimen de dosificacion para formulacion de pulverizacion sublingual del estudio de dosis unica

Numero de

Prueba Formulacion Dosis por accionamiento (mg) Dosis total (mg)

accionamientos

T1 Como en la tabla 3 3 5 15

T2 Como en la tabla 3 3 10 30

T3 Como en la tabla 4 6 5 30 Dosis oral de referencia 20 Como referencia, se administro a un cuarto grupo de voluntarios comprimidos que contenian artemetero, en una unica ocasion, tal como se muestra en la tabla 7, a continuacion. Tabla 7-Regimen de dosificacion para formulacion de comprimido oral del estudio de dosis unica Prueba Formulacion Dosis por comprimido (mg) Numero de comprimidos Dosis total (mg)

T4 Comprimido 10 3 30

Tras la administracion de cada regimen de dosificacion, se tomaron muestras de sangre de los sujetos, y se determinaron las concentraciones de artemetero plasmatico y su metabolito inmediato dihidroartemesinina, con el fin 25 de comparar la biodisponibilidad mediante las dos vias.

Las figuras 1-6 muestran la concentracion media de artemetero plasmatico tras dos regimenes de dosis de comparacion. Las figuras 7-12 muestran la concentracion media correspondiente de dihidroartemesinina plasmatica.

Las figuras 1 y 7 comparan los regimenes T1 (cuadrados en blanco) y T4 (circulos en negro): 15 mg de artemetero por medio de 5 dosis de pulverizacion sublingual frente a 30 mg de artemetero por medio de comprimido.

5 Las figuras 2 y 8 comparan los regimenes T2 (cuadrados en blanco) y T4 (circulos en negro): 30 mg de artemetero por medio de 10 dosis de pulverizacion sublingual frente a 30 mg de artemetero por medio de comprimido.

Las figuras 3 y 9 comparan los regimenes T3 (cuadrados en blanco) y T4 (circulos en negro): 30 mg de artemetero por medio de 5 dosis de pulverizacion sublingual frente a 30 mg de artemetero por medio de comprimido.

Las figuras 4 y 10 comparan los regimenes T1 (cuadrados en blanco) y T2 (circulos en negro): 15 mg de artemetero

10 por medio de 5 dosis de pulverizacion sublingual frente a 30 mg de artemetero por medio de 10 dosis de pulverizacion sublingual.

Las figuras 5 y 11 comparan los regimenes T2 (cuadrados en blanco) y T3 (circulos en negro): 30 mg de artemetero por medio de 10 dosis de pulverizacion sublingual frente a 30 mg de artemetero por medio de 5 dosis de pulverizacion sublingual.

15 Las figuras 6 y 12 comparan los regimenes T1 (cuadrados en blanco) y T3 (circulos en negro): 15 mg de artemetero por medio de 5 dosis de pulverizacion sublingual frente a 30 mg de artemetero por medio de 5 dosis de pulverizacion sublingual).

Se proporcionan datos farmacocineticos para cada uno de los cuatro regimenes de dosificacion en las tablas 8-11, a continuacion:

20 Tabla 8:

Grupo de prueba T1. Administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 15 mg de artemetero: 3 mg por accionamiento

Artemetero plasmatico: Dihidroartemesinina plasmatica

Parametros farmacocineticos*: (n=16) (media p DE) (n=16) (media p DE)

AUC0-12 (ng.hIml): 25,85 p 13,88 29,63 p 11,58

Cmax (ngIml): 16,11 p 8,69 18,29 p 7,52

Tmax (h): 1,70 p 0,68 1,83 p 0,68

t1I2 (h): 0,72 p 0,30

λz (h-1): 1,11 p 0,40

CLIF (ngIh): 0,74 p 0,46 0,54 p 0,15

VIF (L): 0,68 p 0,33 0,51 p 0,16

(continuación)

Artemetero plasmatico: Dihidroartemesinina plasmatica

*Clave: AUC0-12 (ng.hIml): Area bajo la curva de la concentracion entre 0-12 h. Cmax (ngIml): Concentracion plasmatica observada maxima Tmax (h): Tiempo de concentracion plasmatica maximo observado t1I2 (h): Semivida de eliminacion λz (h-1): Constante de velocidad de eliminacion CLIF (ngIh): Velocidad de aclaramiento aparente VIF (L): Volumen aparente de distribucion

Tabla 9: Grupo de prueba T2. Administracion sublingual unica de 30 mg de pulverizacion sublingual de artemetero: 3 mg por accionamiento

Artemetero plasmatico: Dihidroartemesinina plasmatica

Parametros farmacocineticos: (n=16) (media p DE) (n=16) (media p DE)

AUC0-12(ng.hIml): 76,60 p 43,12 99,51 p 50,33

Cmax (ngIml): 32,12 p 16,39 44,11 p 28,48

Tmax (h): 1,73 p 0,82 2,10 p 1,17

t1I2 (h): 1,39 p 0,49

λz (h-1): 0,56 p 0,20

CLIF(ngIh): 0,56 p 0,37 0,36 p 0,13

VIF (L): 1,00 p 0,55 0,72 p 0,36

Clave como en la tabla 8

Tabla 10: Grupo de prueba T3. Administracion sublingual unica de 30 mg de pulverizacion sublingual de artemetero: 6 mg por accionamiento

Artemetero plasmatico: Dihidroartemesinina plasmatica

Parametros farmacocineticos: (n=16) (media p DE) (n=16) (media p DE)

AUC0-12 (ng.hIml): 71,11 p 41,08 86,19 p 27,68

Cmax (ngIml): 35,24 p 23,91 41,14 p 16,45

Tmax (h): 1,67 p 0,77 1,88 p 0,74

t1I2 (h): 1,40 p 0,59

λz (h-1): 0,59 p 0,25

CLIF (ngIh): 0,63 p 0,49 0,39 p 0,15

VIF(L): 1,01 p 0,49 0,91 p 0,67

Clave como en la tabla 8

Tabla 11: Grupo de prueba T4. Administracion oral unica de comprimidos de 30 mg de artemetero, 10 mg por comprimido

Artemetero plasmatico: Dihidroartemesinina plasmatica

Parametros farmacocineticos: (n=16) (media p DE) (n=16) (media p DE)

AUC0-12 (ng.hIml): 34,59 p 21,01 38,49 p 12,38

Cmax (ngIml): 10,12 p 7,19 10,99 p 4,39

Tmax (h): 1,02 p 0,86 1,39 p 0,88

t1I2 (h): 3,44 p 4,26

λz (h-1): 0,31 p 0,15

CLIF (ngIh): 1,11 p 1,01 0,76 p 0,23

VIF (L): 3,90 p 2,90 2,36 p 1,26

Clave como en la tabla 8

A partir de estos resultados preliminares, puede observarse que la comparacion del area bajo la curva de la

concentracion plasmatica durante las 12 horas tras las dosis (AUC0-12), una medida de absorcion bien aceptada, muestra absorcion significativa y sorprendentemente superior de artemetero cuando se administra por via sublingual como formulacion de pulverizacion tal como se da conocer en el presente documento en comparacion con la dosificacion por comprimido oral.

Para comparacion de la biodisponibilidad de artemetero por medio de la via de pulverizacion sublingual descrita en el presente documento con la administracion por comprimidos orales, se han calculado los valores de F, usados comunmente para comparar dos regimenes de dosis, generalmente A y �, para los datos de artemetero, tal como sigue:

AUCA dosisBF

A−B

AUCB dosisA

Los resultados son tal como sigue:

FT1-T4=1,67p0,60 (D.E.)

FT2-T4=2,24p0,92 (D.E.)

FT3-T4=2,09p0,69 (D.E.)

Esto indica que se absorbio aproximadamente entre 1,7 y 2,2 veces mas de artemetero cuando se administro como una pulverizacion sublingual tal como se describe en el presente documento por comparacion con la administracion oral por comprimido, a pesar de que la dosis oral es dos veces mayor en el primer caso. La biodisponibilidad indicativa mediante la via sublingual es por tanto al menos dos veces la obtenida mediante la via oral para dosis equivalentes.

La inspeccion de los datos de las tablas 8-11 y las figuras 1-12 tambien confirma este hallazgo general para el metabolito activo primario de artemetero (dihidroartemesinina).

Evitacion de autoinduccion

Se sabe que tanto la administracion oral como la rectal de artemisininas esta asociada con la autoinduccion del metabolismo del farmaco en los individuos (veanse por ejemplo Ashton M, Hai TN, Sy ND, Huong DX, Van Huong N, Nieu NT, Cong LD. "Artemisinin pharmacokinetics is time-dependent during repeated oral administration in healthy male adults", Drug Metab Dispos. 1998; 26:25-7, y "Retrospective analysis of artemisinin pharmacokinetics: application of a semiphysiological autoinduction model", Asimus y Gordi, �r. J Clin Pharmacol. Junio de 2007; 63(6): 758-762). Como resultado, la artemesinina que circula sistemicamente disminuye con cada dosis sucesiva, reduciendo asi la eficacia de los regimenes de dosificacion del farmaco.

En ensayos confidenciales, los inventores han encontrado que la administracion de artemesininas por la via sublingual transmucosa evita tal autoinduccion, lo que conduce a captacion constante y acumulacion de concentracion sistemica del metabolito del principio activo, dihidroartemesinina, proporcionando asi una ventaja significativa en la administracion mediante la via sublingual. Se espera una evitacion similar de autoinduccion con la administracion por la via nasal o bucal transmucosa.

En ensayos confidenciales, los voluntarios siguieron el siguiente tratamiento: una administracion unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 6 mgIaccionamiento, en los dias 1 y 5 tras un ayuno durante la noche, y administraciones diarias de dos veces de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento, en los dias 2, 3 y 4 tras una comida por la mafana o por la noche. Se recogieron muestras de sangre para el analisis farmacocinetico en los siguientes puntos de tiempo:

Dia 1: antes de la dosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 y 12 h tras la dosificacion.

Dias 2, 3, y 4: antes de la dosis de la mafana y 0,5, 1, 2 y 4 h tras la dosis de la mafana y antes de la dosis de la noche y 1 hora tras la dosis de la noche.

Dia 5: antes de la dosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 h y 24 h tras la dosificacion. El analisis farmacocinetico de dihidroartemesinina plasmatica en los dias 1 y 5 revelo una respuesta identica eficaz, lo que indica la falta de autoinduccion. Se muestran las curvas de concentracion plasmatica en la figura 14.

Leyendas de las figuras

Figura 1: Representacion grafica de la concentracion media de artemetero plasmatico frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 15 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T1) y una administracion oral unica de comprimidos de 30 mg de artemetero, 10 mgIcomprimido (T4). Media p DE (� = referencia, T4, � = prueba, T1)

Figura 2: Representacion grafica de la concentracion media de artemetero plasmatico frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T2) y una administracion oral unica de comprimidos de 30 mg de artemetero, 10 mgIcomprimido (T4). Media p DE (� = referencia, T4, � = prueba, T2)

Figura 3: Representacion grafica de la concentracion media de artemetero plasmatico frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 6 mgIaccionamiento (T3) frente a una administracion oral unica de comprimidos de 30 mg de artemetero, 10 mgIcomprimido (T4). Media p DE (� = referencia, T4, � = prueba, T3)

Figura 4: Representacion grafica de la concentracion media de artemetero plasmatico frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 15 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T1) frente a una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T2). Media p DE (� = referencia, T2, � = prueba, T1)

Figura 5: Representacion grafica de la concentracion media de artemetero plasmatico frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T2) frente a una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 6 mgIaccionamiento (T3). Media p DE (� = referencia, T3, � = prueba, T2)

Figura 6: Representacion grafica de la concentracion media de artemetero plasmatico frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 15 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T1) frente a una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 6 mgIaccionamiento (T3). Media p DE (� = referencia, T3, � = prueba, T1)

Figura 7: Representacion grafica de la concentracion media de dihidroartemisinina plasmatica frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 15 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T1) y una administracion oral unica de comprimidos de 30 mg de artemetero, 10 mgIcomprimido (T4). Media p DE (� = referencia, T4, � = prueba, T1)

Figura 8: Representacion grafica de la concentracion media de dihidroartemisinina plasmatica frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T2) y una administracion oral unica de comprimidos de 30 mg de artemetero, 10 mgIcomprimido (T4). Media p DE (� = referencia, T4, � = prueba, T2)

Figura 9: Representacion grafica de la concentracion media de dihidroartemisinina plasmatica frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 6 mgIaccionamiento (T3) frente a una administracion oral unica de comprimidos de 30 mg de artemetero, 10 mgIcomprimido (T4). Media p DE (� = referencia, T4, � = prueba, T3)

Figura 10: Representacion grafica de la concentracion media de dihidroartemisinina plasmatica frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 15 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T1) frente a una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T2). Media p DE (� = referencia, T2, � = prueba, T1)

Figura 11: Representacion grafica de la concentracion media de dihidroartemisinina plasmatica frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T2) frente a una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 6 mgIaccionamiento (T3). Media p DE (� = referencia, T3, � = prueba, T2)

Figura 12: Representacion grafica de la concentracion media de dihidroartemisinina plasmatica frente al tiempo con desviacion estandar tras una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 15 mg de artemetero, 3 mgIaccionamiento (T1) frente a una administracion sublingual unica de pulverizacion sublingual de 30 mg de artemetero, 6 mgIaccionamiento (T3). Media p DE (� = referencia, T3, � = prueba, T1)

Claims

REIvINDICACIoNES

1.

Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica, comprendiendo dicha composicion: artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y

aceite de pescado, rico en acidos omega-3 formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.
2.

Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que dicha enfermedad comprende un neoplasma maligno.
3.

Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 2, en la que dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: adenoma hipofisiario; carcinoma de celulas escamosas; cancer de mama; linfoma no Hodgkin; cancer de piel;

cancer de pulmon; y carcinoma de pulmon de celulas no pequefas.
4.

Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la infestacion por trematodos, comprendiendo dicha composicion: artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y

aceite de pescado, rico en acidos omega-3 formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.
5.

Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Lyme (borreliosis), comprendiendo dicha composicion:

artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y

un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y aceite de pescado, rico en acidos omega-3 formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.
6.

Composicion farmaceutica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composicion consiste esencialmente en: artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y

aceite de pescado, rico en acidos omega-3 formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.
7.

Composicion farmaceutica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composicion consiste esencialmente en: artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable que consiste esencialmente en: un triglicerido, liquido a 37°C; y

trigliceridos de longitud de cadena media; formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.
8.

Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion esta sustancialmente libre de agua.
9.

Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion esta sustancialmente libre de etanol.
10.

Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion comprende ademas un aceite esencial.
11.

Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion se formula para administracion sublingual.
12.

Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion esta contenida dentro de un dispositivo de administracion de medicamentos, estando adaptado dicho dispositivo para administrar dosis individuales o sucesivas de dicha composicion, teniendo cada dosis individual o sucesiva un volumen de menos de 1000 microlitros.
13.

Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 12, en la que dicho dispositivo comprende un pulverizador con bomba.
14.

Composicion farmaceutica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha composicion esta contenida dentro de un envase comprendido dentro de un dispositivo para proporcionar dosis farmaceuticas con medios de valvula dispuestos para transferir dosis de dicha composicion farmaceutica al exterior del envase.
15.

Composicion farmaceutica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha composicion esta contenida dentro de un kit que comprende instrucciones para administrar dicha composicion a un paciente que la necesita por la via nasal, bucal o sublingual transmucosa.