PT2424523E - Formulação de spray sublingual compreendendo dihidroartemesinina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE SPRAY SUBLINGUAL COMPREENDENDO DIHIDROARTEMESININA " Área da invenção A invenção está relacionada com composições farmacêuticas, métodos de entrega, dispositivos de entrega e métodos de tratamento de cancro. A invenção também se refere a composições farmacêuticas, métodos de entrega, dispositivos de entrega e métodos de tratamento de infestações de fasciolose e doença de Lyme (Borreliosis) .

Estado da Arte conhecido ao aplicante

Artemisininas, que podem ser isoladas de planta Artemesia annua são conhecidas pelo tratamento da malária, e têm também mostrado ser efetivas no tratamento de uma série de cancros, i.e neoplasmas, e especialmente neoplasmas malignos. Entre os sucessos registados estão os seguintes:

Sing e Panwar (Integrative Câncer Therapies, 5(4): 2006, 391-394) reportam o tratamento do adenoma da pituitária com artemeter.

Singh e Verma (Archive of Oncology, 10(4):2002, 279-280) reportam o tratamento do carcinoma epidermóideda laringe com artesunato.

Singh e Lai (Life Sciences, 70 (2001) 49-56) reportam a toxicidade seletiva de dihidroartemesinina e holotransferrina relativamente a células humanas de cancro da mama. 2

Rowen (Townsend Letter for Doctors and Patients, Dezembro 2002) provê um sumário do uso de artemisininas no tratamento de diversos cancros, incluindo o cancro de mama, linfoma "non-Hodgkin's", carcinoma pulmonar de célulasnão-pequeno, e múltiplos cancros da pele.

Efferth et al (Anti-malaria drug is also active against câncer, Int.J. Oncology, 18;767-773, 2001) reportam a actividade de artemisininas contra 55 linhas celulares cancerígenas ou células cancerígenas.

Acredita-se que as artemisinas têm um amplo efeito numa grande variedade de células cancerígenas devido à sua habilidade em reagir com o ferro ferroso para formar radicais livres: e a maioria das células cancerosas têm elevadas taxas de apreensão de ferro.

Adicionalmente, as artemisininas demonstraram ser efetivas no tratamento de fasciolose do fígado, e em particular esquistossomoses. Keiser e Morson (Exp. Parasitol., 118(2), 2008:228-37) reportam a atividade do artesunato e artemeter contra o fasciolose de fígado por Fasciola hepatica.

Keiser et al (J. Antimicrobial Chemotherapy, 2006, 57, 1139-145) também reportam que o artesunato e artemeter são fasciolicidas efetivos.

Utzinger et al (Curr Opin Drugs, 2007 Feb 8(2), 105-16) reportam o uso de artemisininas no tratamento de indivíduos infestados com Plasmodium spp. e Schistosoma haematobíum com uma actividade promissora ou de artemisininas contra fasciolose intestinl ou do fígado, assim como contra células cancerosas(cancerígenas). 3

Observações recentes têm mostrado também que as artemesininas são ativas contra bactérias do género Borrelia, o agente causador da doença de Lyme. Borrelia burgdorferi é a causa predominante da doença de Lyme nos Estados Unidos, sendo Borrelia afzelii e Borrelia garinii os agentes mais comuns na maioria dos casos Europeus.

Deste modo, entre a atividade farmacêutica de uso no tratamento destas condições está um número de compostos derivados da artemesinina, um endoperóxido lactona sesquiterpeno originalmente isolado de Artemesia annua (Woodrow et al. Postgrad. Med. J. 2005; 81:71-78). Estes compostos incluem os derivados semi-sintéticos artenimol, artesunato, artemeter e arteeter (artemotil). A Farmacopeia Internacional (Ph.Int., World Health Organisation)lista um número destes para o tratamento da malária (contra a qual também são ativos), viz: Artemeter na forma de cápsulas, comprimidos, ou formulação injetavel; Artemesinina na forma de cápsulas ou comprimidos; arteeter numa formulação injetavel, e ambos artenimol e artesunatona forma de comprimidos. Uma vez no organismo, as artemesininas são convertidas a dihidroartemesinina e assim estes compostos activos incluem todos os que fornecem dihidroartemesinina in vivo.

Um problema particular na admnistração das artemisininas é a sua baixa biodisponibilidade e a presença de um primeiro efeito de passagem quando tomado pela via oral, como será discutido em baixo. Além disso, para o tratamento de cancro, a longo prazo, é particularmente preferido que os pacientes sejam capazes de auto-admnistrar a medicação, ou que a medicação seja admnistrada por um ajudante não-qualificado, e em particular no ambiente doméstico. Isto permite que os pacientes permaneçam em casa, e reduz a 4 pressão no sistema de saúde. Além do mais, os pacientes com cancro são frequentemente imuno-comprometidos, e é por isso particularmente benéfico mantê-los fora do ambiente hospitalar, por exemplo, onde as possibilidades de contrairem infenções são elevadas. Pelo menos por estas razões, doses orais de artemesininas não são efetivas, especialmente para tratamentos de longa duração como pode ser requerido na terapia de cancro, para tratamento de infestações de fasciolose ou tratamento da doença de Lyme; tratamentos injetáveis, são propensos ao risco de infeção, necessitam de pessoal com qualificação médica e não são estáveis durante armazenamento; a admnistração via supositório também não é aceitável em muitas culturas, e pode não ser repetidamente absorvido no caso de pacientes que sofrem de diarreia.

Pode ser visto que todas estas formulações encontram dificuldades de admnistração descritas em cima. É deste modo, de entre os objetos da presente invenção, tratar destes e outros assuntos.

Sumário da invenção

De acordo com o primeiro aspeto, a invenção provê uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de doença neoplástica, em que a dita composição compreende: artemisinina, artemeter, arteeter, artenimol ou artesunato; e um excepiente farmacêuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em: triglicéridos de cadeia média; triglicéridos de cadeia curta; triglicérido omega-3 marinho; e óleo de peixe rico em ácidos omega-3, em que a referida composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual , bucal ou nasal.

Num segundo aspeto, a invenção provê uma composição farmacêutica de uso no tratamento de infestação fasciolose, 5 em que a dita composição compreende: artemisinina, artemeter, arteeter, artenimol ou artesunato; e um excepiente farmacêuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em: triglicéridos de cadeia média; triglicéridos de cadeia curta; triglicéridos marinho omega-3; e óleo de peixe, rico em ácidos omega-3, em que a referida composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual , bucal ou nasal.

Num terceiro aspeto a invenção providencia uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Lyme (borreliosis), em que a dita composição compreende: artemesinina, artemeter, arteeter, artenimol ou artesunato; e um excepiente farmacêuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em: triglicéridos de cadeia média, triglicéridos de cadeia curta; triglicéridos marinho omega-3; e óleo de peixe rico em ácidos omega-3, em que a referida composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual, bucal ou nasal.

Os inventores descobriram que as vias sub-lingual transmucosal, bucal transmucosal e nasal transmucosal para a admnistração de artemeter ou arteeter são efecientes para a entrega do farmacêutico na circulação sistémica, por exemplo para o tratamento de cancro e infestação de fasciolose. Além do mais, pela primeira vez, é fornecida uma via de admnistração que é aceitável para pacientes que necessitam de tratamento e que pode ser administrado sem pessoal médico qualificado. Deste modo, tem particular vantagemem tratar estas condições. A composição pode ser libertada, por exemplo via sublingual, como um bolus liquido ou, mais preferencialmente, como um spray.

Triglicéridos de cadeia média são definidos na Monografia da Farmacopeia Europeia: 0868 como: 6

Uma mistura de triglicéridos de ácidos gordos saturados, principalmente de ácido caprilico (ácido octanoico, CsHieCU) e ácido cáprico (ácido decanóico, C10H20O2) . Triglicéridos de cadeia média são obtidos do óleo extraido da fração dura e seca de endosperma de Cocos nucifera L. ou do endosperma seco de Elais guineensis Jacq. Quando triglicéridos de cadeia média são preparados do endosperma de Cocos nucifera L., o titulo de Óleo de Coco Fracionado pode ser usado. Triglicéridos de cadeia média têm um minimo de 95,0 por cento de ácidos gordos saturados com 8 e 10 átomos de carbono. Propriedades químicas e físicas adicionais são descritas na Monografia da Farmacopeia Europeia: 0868 e em documentos equivalentes.

Triglicéridos de cadeia curta são triglicéridos com comprimento de cadeia de menos de 6 átomos de carbono.

Triglicéridos omega-3 marinho são definidos na Monografia da Farmacopeia Europeia: 0868 como uma mistura de ácidos de mono-, di- e triesteres de omega-3 com glicerol contendo principalmente triesteres obtidos tanto por esterificação de ácidos omega-3 concentrados e purificados com glicerol ou por transesterificação dos ácidos omega-3 de ésteres de etilo com glicerol. A origem do ácido omega-3 é o óleo corporal de espécies de peixes gordos que vêm de famílias como Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae e Scombridae. Os ácidos omega-3 são identificados como os seguintes ácidos: ácido alfa-linoleico (C18:3n-3), ácido morótico (C18:4 n-3), ácido eicosatetraenoico (C20:4 n-3) , ácido timnodónico (eicosapentanóico) (C20:5 n-3;EPA), ácido heneicosapentanoico (C21:5n-3), ácido clupanodonico (C22:5n-3) e ácido cervonico (docosahexaenoico) (C22:6n-3;DHA) . A soma dos conteúdos de ácidos omega-3 EPA e DHA, expressos como triglicéridos, é um mínimo de 45,0 por 7 cento, e o total de ácidos omega-3, expresso em triglicéridos, é um minímo de 60,0 por cento. Tocoferol pode ser adicionado como um antioxidante. Óleo de peixe, rico em omega-3, é também definido na Farmacopeia Europeia como um óleo gordo purificado, "winterisado" e deodorisado obtido de peixe das famílias Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Scombridae e Ãmmodytidae. Os ácidos omega-3 são definidos como os seguintes ácidos: ácido alfa-linoleico (C18:3 n-3) , ácido morótico (C18:4 n-3), ácido eicosatetraenoico (C20:4 n-3), ácido timnodónico (eicosapentanoico) (C20:5 n-3; EPA) , ácido heneicosapentanóico (C21:5 n-3), ácido clupanodónico (C22:5 n-3) e ácido cervónico (docosahexanoico)(C22:6 n-3; DHA) . O conteúdo do óleo de peixe, rico em ácidos omega-3, é o seguinte: EPA, expresso como triglicéridos: mínimo 13,0 por cento, DHA, expresso como triglicéridos: mínimo 9,0 por cento, Total de ácidos omega-3, expresso como triglicéridos: minímo 28,0 por cento.

Antioxidantes autorizados em concentraçõs que não excedam os níveis especificados pelas autoridades competentes podem ser adicionados.

Embora estas definições sirvam para definir, em particular, composições preferenciais dos referidos excipientes , o perito destinatário irá apreciar que a composição de excepientes adequados alternativos pode também desviar-se destes exatos limites de composição. Excepientes escolhidos devem exibir propriedades químicas análogas tais como a capacidade de solubilizar artemeter ou arteeter ou outros compostos, proporcionando dihidroartemesinina na concentração requerida, não degradadando os ingredientes farmaceuticamente ativos e serem não tóxicos. Os excipientes devem ter também propriedades físicas análogas, tais como pelo menos serem líquidos à temperatura corporal, e preferencialmente terem uma viscosidade adequada para permitir que o excipiente seja usado em formulações de spray preferenciais descritas em baixo. A viscosidade destas aplicações deve ser suficientemente baixa para ser capaz de se atomizar, como descrito em baixo, quando usado numa bomba de spray.

Como um exemplo, composições podem consistir essencialmente em artemeter ou arteeter e em excipientes farmaceuticamente aceitáveis que consistem essencialmente num triglicérido, líquido a 37"C, e triglicéridos de cadeia média (como definido aqui).

Composições particularmente preferenciais consistem essencialmente em: artemeter ou arteeter; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em: triglicéridos de cadeia média, triglicéridos de cadeia curta; e triglicéridos omega-3 marinho, em que a dita composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual, bucal ou nasal. A exclusão de quantidades significativas de outros materiais (por exemplo, lípidos de elevado peso molecular) torna a composição idealmente adequada para entrega transmucosal nasal, bucal e especialmente sublingual.

Outras composições preferenciais compreendem: artemeter e excipientes farmaceuticament aceitáveis selecionados do grupo que consiste em: triglicéridos de cadeia média, triglicéridos de cadeia curta, e triglicéridos omega-3 marinho, em que a dita composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual, bucal ou nasal, e especialmente 9 uma composição que consiste essencialmente em: artemeter e um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em: triglicéridos de cadeia média; triglicéridos de cadeia curta; e triglicéridos omega-3 marinho, em que a dita composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual , bucal e nasal.

Em qualquer destas composições, é especialmente preferencial que a composição seja substancialmente livre de agua, como os inventores verificaram, contrariamente ao normalmente aceite, que a água pode significativamente reduzir o tempo de armazenamento das composições, especialmente quando armazenadas à temperatura ambiente. Composições preferenciais teriam menos de 1% (p/p) água, e preferencialmente menos de 0,5 % (p/p) água, e mais preferencialmente menos de 0,1% (p/p) água.

Também em qualquer destas composições, é especialmente preferencial que a composição seja substancialmente livre de etanol. Novamente, os inventores verificaram que o etanol leva à degradação dos componentes farmaceuticamente ativos. Composições preferenciais têm menos de 1% (p/p) etanol, e preferencalmente menos de 0,5%(p/p) etanol e mais preferencialmente menos de 0,1%(p/p) etanol.

Também em qualquer destas composições, é preferencial que o artemeter ou arteeter esteja presente numa concentração entre 2 e 250 miligramas por grama de excipiente. Esta concentração fornece um nivel apropriado de volumes usados para a descrita entrega transmucosal. Mais preferencialmente, a composição compreende: artemeter ou arteeter, dissolvidos no excipiente com uma concentração entre 2 e 200 miligramas por grama de excipiente. Outras concentrações preferenciais encontram-se entre 2 e 100 miligramas por grama; entre 2 e 50 miligramas por grama. As 10 concentrações mais baixas fornecem composições particularmente adequadas para uso pediátrico, e são também mais competentes em assegurar que os componentes farmaceuticamente ativos permanecem em solução num intervalo largo de temperatura, em vez de ter uma porção como uma suspensão, por exemplo. Isto é particularmente importante para garantir que a entrega da droga é feita pela via transmucosal recitada. Se quantidades significativas dos componentes ativos não estão em solução, então há um aumento da probabilidade de serem engolidos reduzindo, portanto, os efeitos benéficos de tal entrega transmucosal descrita em baixo.

Em composições especialmente preferenciais, o referido excipiente compreende um triglicérido de cadeia média, o referido triglicérido compreende um minimo de 95% por cento de ácidos gordos saturados com 6 a 12 átomos de carbono. Mais preferencialmente o referido excipiente compreende um triglicérido de cadeia média, o referido triglicérido compreende um minimo de 95 por cento de ácidos gordos saturados com 8 a 10 átomos de carbono.

Também em qualquer outra composição, é também particularmente preferencial que a composição compreenda um óleo essencial tal como o mentol, óleo de vanilina ou laranja, óleo de limão, óleo de cravo, óleo de hortelã-pimenta, óleo de hortelã-verde. Vantagens técnicas particulares de tal óleo essencial, especialmente o mentol, que atua como um agente solubilizador, são descritas em baixo. Em adição a qualquer efeito solubilizador, tais óleos essenciais também atuam como aromatizante, com diversos benefícios: os aromas mascaram sabores desagradáveis do medicamento, desta forma contribuindo para o aumento da adesão dos pacientes. Isto é particularmente importante para tais formulações essencialmente liquidas 11 que não podem, pela sua natureza, serem encapsulados ou "revestidos a açúcar". Os aromas dão também uma resposta ao utilizador ou admistrador do medicamento que o medicamento foi entregue com sucesso (o paciente pode saborea-la) e além do mais de que foi entregue no local correto.

Num aspeto adicional, a invenção provê composições como descritas aqui, para qualquer dos dos referidos usos, que estão contidos dentro de um dispositivo de entrega do medicamento, em que o referido dispositivo é adaptado para libertar doses individuais e sucessivas da referida composição, em que cada dose individual ou sucessiva tem um volume de menos de 1000 microlitros. O uso de doses de pequenos volumes reduz a probabilidade da composição ser engolida, ou cuspida pelo paciente. A probabilidade é ainda mais reduzida (especialmente no contexto pediátrico ou de entrega nasal) e assim em mais aspetos preferenciais, cada dose sucessiva tem um volume de menos de 600 microlitros; menos de 400 microlitros; menos de 200 microlitros; ou até menos de 100 microlitros. Pequenos volumes são especialmente preferidos para uso pediátrico, ou entrega nasal.

Num aspeto adicional, a invenção provê composições como aqui descritas, para qualquer dos referidos usos, que estão contidos dentro do dispositivo de entrega de medicamento, em que o referido dispositivo é adaptado para a entrega de doses individuais ou sucessivas da referida composição, em que cada dose individual ou sucessiva contem não mais de lOOmg, e preferencialmente não mais de 80mg de um composto capaz de fornecer dihidroartemesinina, tal como artemeter ou arteeter. Tais dispositivos são preferencialmente adaptados para assistir à entrega sublingual, especialmente por pessoal não treinado medicamente. Limitando a quantidade de farmacêuticos ativos entregues com cada dose 12 é especialmente importante no contexto do tratamento de uma pessoa menos qualificada (por exemplo e.g. auto-admnistração pelo paciente em ambiente doméstico, o que é provável na terapia de longo prazo contra o cancro) para garantir que a sobre-dosagem é evitada. Preferencialmente, o referido dispositivo e composição estão adaptados à entrega de doses individuais ou sucessivas da referida composição, em que cada dose individual ou sucessiva contem não mais de lOmg de um composto capaz de fornecer dihidroartemesinina, tais como artemeter ou arteeter. Isto provê um dispositivo adequado para uso pediátrico.

Preferencialmente, os dispositivos de entrega de acordo com estes aspetos compreendem um spray, e especialmente uma bomba de spray. 0 uso da bomba de spray aumenta a área da mucosa à qual a composição é aplicada, deste modo aumentando a absorção e minimizando a probabilidade do medicamente ser engolido. Mais preferencialmente, o referido dispositivo é adaptado para produzir um spray da composição, tendo uma gota de diâmetro médio maior que 20 microns, ou até maior que 50 microns, ou preferencialmente maior que 75 microns. Desta maneira, a entrega inadvertida do medicamento para os pulmões é evitada ou reduzida.

Num outro aspeto, a invenção também provê composições como descritas aqui onde, para qualquer dos referidos usos, que estão contidas dentro de um contentor compreendido dentro de um dispositivo que fornece o farmaceêutico com forma de válvulas arranjadas de forma a transferir doses da referida composição farmacêutica para o exterior do contentor. Tal dispositivo pode estar ligado por exemplo a um dispositivo de entrega transmucosal bucal, nasal ou sublingual separado, tal como um spray. 13

Num aspeto final, a invenção provê composições como descritas aqui, para qualquer dos referidos usos, que estão contidos num kit que compreende instruções de admnistração da referida composição a um paciente com necessidade da mesma, pela via transmucosal sublingual , bucal ou nasal. Preferencialmente o referido kit tem instruções de admnistração da compsição a um paciente com necessidade da mesma, pela via sublingual. É particularmente preferencial que a composição também inclua uma transferrina, tal como holotransferrina, uma vez que esta aumenta a ação da dihidroartemesinina.

Descrição e aspectos preferenciais da invenção

Um dos aspetos mais importantes de providenciar um tratamento clinico útil para doenças, infeções ou infestações sensíveis à dihidroartemesinina (produzida in vivo pelo metabolismo de artemesinina tal como artemeter, arteeter e artesunato) é fornecer uma formulação e uma via de admnistração para um ingrediente ativo que pode resistir aos desafios dessas comunidades onde a doença é especialmente um problema agudo. Por exemplo, qualquer formulação precisa de ser estável por longos períodos de tempo, e às temperaturas relativamente elevadas encontradas nos países onde por exemplo a esquistosomiasis é endémica. 0 medicamento terá que ser frequentemente admnistrado (sem demora) a indivíduos que estão fracos, talvez mal nutridos, e possivelmente que sofrem de vómitos e diarreia. Em muitos casos, o medicamento poderá também ter que ser admnistrado por pessoal não-treinado medicamente. É também importante para qualquer ingrediente ativo ter uma boa (e consistente) biodisponibilidade, para garantir que o medicamento atinge o local de ação sem efeitos secundários adversos. 14

De forma a abordar estes problemas, os inventores descobriram que a via de admnistração transmucosal sublingual , bucal ou nasal de artemeter fornece uma maior probabilidade de um maior e mais reprodutível nível de biodisponibilidade, do que os demonstrados pela via oral (por exemplo, engolido) ou via intramuscular. Navaratnem et al (Clin Pharmacokinet, 2000, Oct; 39(4):255-270) reportam uma biodisponibilidade de artemeter em animais, por admnistração oral, ser tão baixa quanto 19-35%, e apenas 54% quando admnistrado por injeção intramuscular. Nos humanos a biodisponibilidade da artemeter era baixa em ambas as vias intramuscular (25%) e intraretal (35%) , com considerável variabilidade na absorção. Os autores reportam que "Estudos preliminares em crianças com malária cerebral indicam que a biodisponibilidade da artemeter intramuscular é altamente variável e poderá potencialmente afetar o resultado do tratamento nos pacientes mais severamente doentes". O uso da via de administração transmucosal sublingual , bucal ou nasal, evita o efeito de primeira passagem que ocorre na admnistração oral e retal. Embora adultos possam tolerar grandes doses orais de artemeter necessárias para ultrapassar a baixa disponibilidade da droga por curtos períodos de tempo, este não é o caso em crianças, e assim as composições aqui divulgadas são particularmente adequadas para o tratamento de doenças tais como o cancro que pode requerer períodos demorados de medicação, ou que podem ser para uso pediátrico.

Resultados preliminares iniciais, confidenciais, estudos de intervalos de dosagem são apresentados em baixo, indicando surpreendentemente o aumento da biodisponibilidade da droga quando é admnistrada por spray sublingual, em comparação com admnistração oral por comprimido. 15

Os inventores também descobriram que, ao contrário do que normalmente é aceite, a artemeter não é estável quando em contacto com àgua, etanol, ou propulsores que poderão ser usados como formulações de aerosois.

As tabelas 1 e 2 mostram impurezas presentes na Artemeter API, e artemeter em três sistemas de solventes: 20% etanol + 80% propulsor; 50% etanol + 50% propulsor; 100% etanol: e um triglicérido de cadeia média, neste caso, um triglicérido vendido sob o nome de marca registada Miglyol® 810. Miglyol® é um triglicérido de cadeia média contendo ácidos gordos saturados C8 e CIO, tipicamente entre 65-80% de ácido caprílico (C8:0) e 20-35% de ácido cáprico (CIO:0). O propulsor usado nestes testes foi 1,1,1,2 tetrafluoroetano, vendido sob marca registada Zephex® 13a. Resultados semelhantes foram obtidos para os propulsores butano, Zephex® 227(1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano) e para uma mistura de butano e propano. A Tabela 1 mostra impurezas (como uma percentagem da área de pico do cromatograma de HPLC do artemeter) depois de armazenamento das composições a 30°C por oito semanas. A Tabela 2 mostra as correspondentes impurezas depois de oito semanas dearmazenamento a 40°C. 16

Tabela 1- Armazenagem a 30°C

Tempo Relativo de Retenção: 0,35 0,68 0,73 0,87 0,91 1,17 % de artemeter Artemether API 0,4 0,1 0,2 20% EtOH 80% propulsor 1,6 0, 3 0,7 0,2 1,3 0,2 50% EtOH 50% propulsor 1,0 0,2 0,5 0,2 1,5 0,2 100% EtOH 0,3 0,2 0,5 0,2 Miglyol 810® 0,4 0,1 0,2

Tabela 2 - Armazenagem a 40°C

Tempo relativo de Retenção: 0,35 0, 68 0,73 0,87 0, 91 1, 17 % de artemeter Artemeter API 0,4 0,1 0,2 20% EtOH 80% propulsor 4,9 1,9 2,9 0,2 5, 3 1,4 50% EtOH 50% propulsor 2,2 1,4 2,5 0,2 4,8 1,0 100% EtOH 2,2 0,7 1,6 0,2 1,0 0,7 Miglyol 810® 0, 6 0,1 0,2

Na figura 13 são apresentados cromatogramas representativos. Pode ser observado que os níveis de impurezas na formulação Miglyol®810 não são significativamente mais elevados do que os observados na Artemether API inicial. Em todos os outros casos, as impurezas estão a níveis que excedem aqueles permitidos sob as Diretrizes Harmonizadas Tripartidas (ICH) para Impurezas em Produtos de Novas Drogas, sem qualquer identificação específica ou examinação toxicológica adicional.

Uma solução em triglicéridos de cadeia média, especialmente os triglicéridos saturados tais como Miglyol®810, constitui deste modo uma formulação estável para o ingrediente ativo. 17

Sendo um triglicérido saturado, acredita-se que este facto confere estabilidade à artemeter. Dada a sua estrutura química, é provável que a principal via de degradação da artemeter sejam os mecanismos de redução, que podem explicar a proteção proporcionada por tal ácido gordo saturado contendo triglicéridos.

Quando usado num sistema de entrega em spray, por exemplo numa bomba de spray atuada manualmente, o triglicérido também age como um lubrificante da bomba e válvula, removendo deste modo a necessidade de adicionar lubrificantes adicionais à formulação. 0 uso de tais triglicéridos de cadeia média também produz uma formulação de viscosidade e tensão superficial apropriadas para uso num sistema de entrega por bomba despray.

Vantagens adicionais também derivam do uso de triglicéridos de cadeia média: sendo hidrofóbico, o triglicérido adere à mucosa da boca, e assim dá tempo à artemeter para ser absorvida transmucosalmente. A natureza hidrofóbica da composição resiste ser lavada para fora da boca pela acção da saliva, o que de outra forma levaria o ingrediente ativo a ser engolido.

Em aspectos especialmente preferenciais da invenção, a solução de triglicéridos-artemeter é suplementado com mentol, ou alternativamente com óleo de laranja e baunilha. Os inventores observaram que isto tem um número de benefícios: (1) Funciona com um agente que máscara o sabor, o que é particularmente importante no contexto da admnistração de drogas a crianças ou a pacientes, que precisam de tomar medicação por longos períodos de tempo; qualquer sabor desagradável da droga 18 experimentado pelo paciente leva a uma adesão menos provável. (2) 0 óleo essencial também age como um potenciador à penetração do ingrediente farmacêutico pela mucosa da boca. (3) A adição de sabor também permite à pessoa que admnistra a droga verificar, primeiramente, se a droga foi entregue (o paciente pode saborea-la ou cheira-la) e, em segundo lugar, que foi entregue no local correto - se a droga fosse, por exemplo, acidentalmente entregue diretamente na garganta, não haveria qualquer sensação de sabor. (4) Uma caraterística surpreendente é que o óleo essencial (especialmente o levomentol) também assiste na solubilização da artemeter. Num ensaio de solubilidade, a dissolução da artemeter em migliol ocorreu depois de 4 minutos e 30 segundos, quando o mentol é adicionado antes da artemeter, em comparação com os 5 minutos e 55 segundos, quando a artemeter é adicionada antes do mentol.

Como um exemplo, as formulações preferenciais (para uso pediátrico sublingual e bucal) são dadas na Tabela 3 e 4. Para uso em adulto ou para o tratamento de algumas indicações, são previstas concentrações mais elevadas ou mais baixas que as exemplificadas. Duas doses de diferentes concentrações são dadas, adequadas ao uso em sistema de entrega por spray. Um número de sprays (por exemplo, atuações individuais de spray de 100 microlitros) podem ser admnistradas, dependendo do peso da criança a ser tratada: 19

Tabela 3: 3mg Artemeter por atuação

Item de Matéria prima Peso (g) o\° ti t Artemeter IP 0, 090 3,2 Levomentol Ph.Eur 0, 020 0,7 Miglyol®810 2, 690 96,1

Tabela 4: 6mg Artemeter por atuação

Item de Matéria prima Peso (g) % p/p Artemeter IP 0,180 6,4 Levomentol Ph.Eur 0, 020 0,7 Miglyol®810 2, 600 92, 9 A Tabela 5 delinia um exemplo de uma dosagem preferencial para uso pediátrico. Regimes alternativos estão previstos por exemplo a 3 mg/kg de peso corporal.

Tabela 5: Regime de Dosagem Pediátrica

Peso criança (kg) Número de doses de 3mg Dose por atuação de spray Dose total administrada mg/kg Número de doses de 6mg Dose por atuação de spray Dose total admnistrada mg/kg 3 1 1,00 4 1 0,75 5 2 1,20 6 2 1,00 7 2 0,86 8 3 1,13 9 3 1,00 10 3 0,90 11 4 1,09 12 4 1,00 2 1,00 13 4 0,92 2 0,92 14 5 1,07 2 0,86 15 5 1,00 3 1,20 16 5 0,94 3 1,13 17 3 1,06 18 3 1,00 19 3 0,95 20 3 0,90 21 3 0,86 22 4 1,09 23 4 1,04 24 4 1,00 25 4 0,96 26 4 0,92 27 4 0,89 28 5 1,07 29 5 1,03 30 5 1,00 20

Formulações para uso adulto podem ser preparadas com concentrações mais elevadas de artemeter, tais como 150-200 mg/mL. Para uso adulto, volumes de spray individual podem ser maiores que os 100 microlitros do exemplo, aqui descrito, para uso pediátrico.

Biodisponibilidade da Artemeter O aplicante levou a cabo ensaios confidenciais para averiguar a absorção das composições contendo artemeter da presente invenção quando admnistrada pela via sublingual, por comparação à admnistração oral por comprimido.

Ensaios foram desenvolvidos em homens adultos saudáveis voluntários (16 sujeitos por coorte) e sujeitos à normal aporvação ética. Regimes de três doses individuais, de acordo com a presente invenção, foram estudados e comparados ao regime usando comprimidos de dose-oral, como se segue:

Regimes de spray sublingual

Formulações de spray de artemeter foram preparadas, como detalhado em cima, e administrados, numa única ocasião, a um grupo de voluntários pela via sublingual. Um número sucessivo de atuações de spray foram admnistradas, como mostrado na Tabela 6 em baixo.

Tabela 6- Regime de dosagem para o estudo da formulação de spray sublingual de doses individuais

Teste Formulação Dose por Atuação (mg) Número de Atuações Dose total (mg) TI Como Tabela 3 3 5 15 T2 Como Tabela 3 3 10 30 T3 Como Tabela 4 6 5 30 21

Dose Oral de Referência

Como referência, a um quarto grupo de voluntários foram admnistrados comprimidos contendo artemeter, numa única ocasião, como é apresentado na Tabela 7 em baixo.

Tabela 7-Regime de dosagem para o estudo da formulação oralem comprimido em uma única dose

Teste Formulação Dose por Atuação (mg) Número de Atuações Dose total (mg) T4 Comprimido 10 3 30 A seguir à admnistração de cada regime de dosagem, amostras de sangue foram tiradas dos sujeitos, e concentrações de artemeter no plasma e do seu metabolito imediato dihidroartemesinina foram determinados, de forma a comparar a biodisponibilidade pelas duas vias.

As Figuras 1-6 mostram a concentração média de artemeter no plasma, após os dois regimes de dosagem comparativos. As Figuras 7-12 mostram a correspondente concentração média de dihidroartemesinina no plasma.

As Figuras 1 e 7 comparam regimes TI (quadrados abertos) e T4 (círculos fechados): 15mg artemeter via 5 doses de spray sublingual vs. 30mg artemeter via comprimidos.

As Figuras 2 e 8 comparam regimes T2 (quadrados abertos) e T4 (círculos fechados) : 30mg de artemeter via 10 doses de spray sublingual vs.30 mg artemeter via comprimido.

As Figuras 3 e 9 comparam regimes T3 (quadrados abertos) e T4 (círculos fechados): 30mg artemeter via 5 doses de spray sublingual vs. 30mg artemetr via comprimidos. 22

As Figuras 4 e 10 comparam regimes TI (quadrados abertos) e T2 (círculos fechados): 15mg artemeter via 5 doses de spray sublingual vs. 30mg artemeter via 10 doses de spray sublingual.

As Figuras 5 e 11 comparam regimes T2 (quadrados abertos) e T3 (círculos fechados): 30mg artemeter via 10 doses spray sublingual vs. 30mg artemeter via 5 doses spray sublingual.

As Figuras 6 e 12 comparam regimes TI (quadrados abertos) e T3 (círculos fechados) : 15mg artemeter via 5 doses de spray sublingual vs. 30mg artemeter via 5 doses de spray sublingual.

Dados de farmacocinética por cada um dos quatro regimes de dosagem são dados nas tabelas 8-11 em baixo:

Tabela 8

Grupo teste TI Admnistração sublingual spray sublingual: 3mg por actuação singular de 15mg Artemeter por Artemeter no Plasma Dihridroartemesinina no Plasma Parâmetros (n=16) (n=16) Farmacocinéticos* (média±DP) (média+DP) AUCo-12 (ng.h/mL) 25,85 ± 13,88 29,63 ± 11,58 Cmax (ng/mL) 16,11 ± 8,69 18,29 ± 7,52 Tmax (h) 1,70 ± 0,68 1,83 ± 0,68 tl/2 (h) 0,72 ± 0,30 Λζ (ΙΑ1) 1,11 ± 0,40 CL/F (ng/h) 0,74 ± 0,46 0,54 ± 0,15 V/F (L) 0,68 ± 0,33 0,51 ± 0,16 23 23 *Chave: AUC 0-12 (ng.h/mL) Area sob a curva de concentração entre 0 12 h. Cmax (ng/mL) Máximo de concentração observado no plasma Tmax (h) Tempo relativo ao máximo de concentração observado no plasma ti/2 (h) Meia-vida de eliminação Az (h_1)Constante de taxa de eliminação CL/F (ng/h)Taxa de remoção aparente V/F (L) Volume de distribuição aparente

Tabela 9: Grupo teste T2 Admnistração sublingual singular de 30mg Artemeter por spray sublingual:3mg por atuação

Artemeter no plasma Dihidroartemesinina no plasma Parâmetros (n=l6) (n=l6) Farmacocinéticos (média ± SD) (média ± SD) AUCq-12 (ng.h/mL) 76,60 ± 43,12 99,51 ± 50,33 Cmax (ng/mL) 32,12 ± 16,39 44,11 ± 28,48 Tmax (h) 1,73 ± 0,82 2,10 ± 1,17 tl/2 (h) 1,39 ± 0.49 Az (h"1) 0,56 ± 0,20 CL/F (ng/h) 0,56 ± 0,37 0,36 ± 0,13 V/F (L) 1,00 ± 0,55 0,72 ± 0,36 Chave como tabela 8

Tabela 10: Grupo teste T3 Admnistração singular sublingual de 30mg Artemeter por spray sublingual: 6mg por atuação

Artemeter no plasma Dihidroartemesinina no plasma Parâmetros Farmacocinéticos (n=l6) (média ± SD) (n=l6) (média ± SD) AUCo-12 (ng.h/mL) 71,11 ± 41,08 86,19 ± 27,68 Cmax (ng/mL) 35,24 ± 23,91 44,11 ± 16,45 Tmax (h) 1,67 ± 0,77 1,88 ± 0,74 tl/2 (h) 1,40 ± 0.59 Az ΟΓ1) 0,59 ± 0,25 CL/F (ng/h) 0,63 ± 0,49 0,39 ± 0,15 V/F (L) 1,01 ± 0,49 0,91 ± 0,67 Chave como tabela 8 24

Tabela 11: Grupo teste T4 Admnistração oral de 30mg Artemeter por comprimidos lOmg por comprimido

Artemeter no plasma Dihidroartemesinina no plasma Parâmetros (n=l6) (n=l6) Farmacocinéticos (média ± SD) (média ± SD) AUCo-12 (ng.h/mL) 34,59 ± 21,01 38,49 ± 12,38 Cmax (ng/mL) 10,12 ± 7,19 10,99 ± 4,39 ^max ( ^) 1,02 ± 0,86 1,39 ± 0,88 tl/2 (h) 3,44 ± 4.26 :> N ti 1 0,31 ± 0,15 CL/F (ng/h) 1,11 ± 1,01 0,76 ± 0,23 V/F (L) 3,90 ± 2,90 2,36 ± 1,26 Chave como tabela 8

Destes resultados preliminares, pode ser observado que a comparação da área sob a curva de concentração de plasma durante as 12 horas após as doses (AUC0-12) r uma medida de absorção bem aceite, mostra uma significativa e surpreendentemente mais elevada absorção de artemeter quando admnistrada sublingualmente como uma formulação de spray, tal como aqui divulgado, quando comparada com adosagem oral em comprimido.

Para a comparação da biodisponibilidade de artemeter pela via de spray sublingual, a qual é aqui descrita, com a admnistração através de comprimidos orais, nós calculámos os F-valores, normalmente usados para comparar dois regimes de dosagem, genericamente A e B, para os resultados da artemeter, como se segue:

_ AUCa doseB A~B ~ AUCg doseA

Os resultados são os seguintes:

Fti-t4 = 1-67 i 0.60 (S.D.) 25

Ft2-T4 ~ 2.24 ± 0.92 (S.D.)

Fr™ = 2.09 ± 0.69 (S.D.)

Isto indica que aproximadamente a artemeter é absorvida entre 1,7 e 2,2 vezes mais, quando admnistrada por spray sublingual, tal como aqui descrito, do que quando administrada oralmente da por comprimido, apesar da dose oral ser duas vezes maior na primeira instância. A respetiva biodisponibilidade por via sublingual é, por isso, pelo menos duas vezes a encontrada pela via oral para doses equivalentes. A análise dos resultados das Tabelas 8-11 e Figuras 1-12 também confirma de formagenerica estes resultados para o metabolito ativo primário doartemeter (dihidroartemesinina) .

Evitar a Autoindução É conhecido que ambas as admnistrações oral e retal de artemesininas está associada à autoindução do metabolismo das drogas nos individuos (ver por exemplo Ashton TN, Hai TN, Sy ND, Huong DX, Van Huong N, Nieu NT, Cong LD. "Artemisin farmacokinetics is time-dependent during repeated oral admnistration in healthy male adults." Drug Metab Dispôs. 1998;26:25-7, e "Retrospective analysis of artemisinin pharmacokinetics: application of a semiphysiological autoinduction model" Asimus and Gordi, Br. J Clin Pharmacol. 2007 June; 63(6):758-762). Como resultado, artemesinina circulando sistemicamente declina com cada dose sucessiva, deste modo reduzindo a eficiência dos regimes dosagem da droga.

Em ensaios confidenciais, os inventores descobriram que a admnistração de artemesininas pela via transmucosal 26 sublingual evita a referida autoindução, levando à tomada consistente e concentração acumulativa sistémica do metabolito activo da droga, dihidroartemesinina, fornecendo, deste modo, uma vantagem significativa na admnistração pela via sublingual. É esperado uma anulação da autoindução semelhante para a admnistração pela via transmucosal bucal ou nasal.

Em ensaios confidenciais, voluntários seguiram o seguinte tratamento: uma admnistração singular de 30mg artemeter por spray sublingual, 6mg/atuação, nos dias 1 e 5 após o jejum noturno, e duas admnistrações diárias de 30mg de de artemeter por spray sublingual, 3mg/atuação, nos dias2, 3 e 4 depois da refeição da manhã ou da noite. Amostras de sangue foram recolhidas para análises farmacocinéticas nos seguintes pontos temporais:

Dia 1: Prédose, 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8 e 12h após a dosagem.

Dias 2, 3 e 4: dose pré-manhã e 0,5; 1; 2 e 4 h após a dose da manhã e uma dose pré-noite e 1 hora apósa dose da noite. Dia 5: Prédose, 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8 e 12h e 24h após a dosagem. A análise f armacocinética à dihidroartemesinina no plasma, nos dias 1 e 5, revelaram uma resposta idêntica efetiva, indicando a ausência de autoindução. Curvas de concentração de plasma são apresentadas na Figura 14.

Legendas de figuras

Figura 1- Gráfico da concentração média de Artemeter no plasma versus tempo, com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 15mg de Artemeter por Spray

Sublingual 3mg/atuação (Tl) e uma admnistração de dose oral singular de 30mg de Artemeter Comprimidos 1Omg/comprimido (T4). Média ± DP (·= referência, T4, □= teste, Tl) 27

Figura 2- Gráfico da concentração média de Artemeter no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 30mg de Spray Sublingual de Artemeter 3mg/atuação (T2) e uma admnistração de dose oral singular de 30mg de Artemeter Comprimidos 1Omg/comprimido (T4). Média ± DP (·= referência, T4, □= teste, T2)

Figura 3- Gráfico da concentração média de Artemeter no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 30 mg de Spray Sublingual de Artemeter 6mg/atuação (T3) e uma admnistração de dose oral singular de 30mg de Artemeter Comprimidos 1Omg/comprimido (T4). Média ± DP (·= referência, T4, □= teste, T3)

Figura 4- Gráfico da concentração média de Artemeter no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 15mg de Spray Sublingual de

Artemeter 3mg/atuação (Tl) versus uma admnistração de dose singular sublingual de 30mg de Spray Sublingual de

Artemeter 30mg/atuação (T2). Média ± DP (·= referência, T4, □= teste, T2)

Figura 5- Gráfico da plasma vs tempo com sublingual singular Artemeter 3mg/atuação singular sublingual Artemeter 3mg/atuação □= teste, T2) concentração média de Artemeter no desvio padrão após a admnistração de 30mg de Spray Sublingual de (T2) versus uma admnistração de dose de 30mg de Spray Sublingual de (T3). Média ± DP (·= referência, T3,

Figura 6- Gráfico da concentração média de Artemeter no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 15mg de Spray Sublingual de

Artemeter 3mg/atuação (Tl) versus uma admnistração de dose singular sublingual de 30mg de Spray Sublingual de 28

Artemeter 6mg/atuação (T3) . Média ± DP (·= referência, T3, □= teste, Tl)

Figura 7- Gráfico da concentração média de Dihidroartemisinina no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 15mg de Spray Sublingual de Artemeter 3mg/atuação (Tl) e uma admnistração de dose oral singular de 30mg de Artemeter Comprimidos 1Omg/comprimido (T4). Média ± DP (·= referência, T4, □= teste, Tl)

Figura 8- Gráfico da concentração média de Dihidroartemisinina no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 30mg de spray sublingual de Artemeter 3mg/atuação (T2) e uma admnistração de dose oral singular de 30mg de Artemeter Comprimidos 1Omg/comprimido (T4). Média ± DP (·= referência, T4, □= teste, T2)

Figura 9- Gráfico da concentração média de Dihidroartemisinina no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 30mg de Spray Sublingual de Artemeter 6mg/atuação (T3) versus admnistração de dose oral singular de 30mg de de Artemeter Comprimidos 1Omg/comprimido (T4). Média ± DP (·= referência, T4, □= teste, T3)

Figura 10- Gráfico da concentração média de Dihidroartemisinina no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 15mg de Spray Sublingual de Artemeter 3mg/atuação (Tl) versus admnistração sublingual singular de 30mg Spray Sublingual de Artemeter 3mg/atuação (T2) . Média ± DP (·= referência, T2, □= teste, Tl) 29

Figura 11- Gráfico da concentração média de Dihidroartemisinina no plasma versus tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 30mg de Spray Sublingual de Artemeter 3mg/atuação (T2) versus admnistração sublingual singular de 30mg Spray Sublingual de Artemeter 6mg/atuação (T3). Média ± DP (·= referência, T3, □= teste, T2)

Figura 12- Gráfico da concentração média de Dihidroartemisinina no plasma versuss tempo com desvio padrão após a admnistração sublingual singular de 15mg de Spray Sublingual de Artemeter 3mg/atuação (Tl) versus admnistração sublingual singular de 30mg Spray Sublingual de Artemeter 6mg/atuação (T3) . Média ± DP (·= referência, T3, □= teste, Tl)

Lisboa, 26 de Setembro de 2012

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica para uso no tratamento de doença neoplástica, caracterizada por a referida composição compreender: artemisinina, artemeter, arteeter, artenimol ou artesunato; e um excepiente farmaceuticamente aceitável que consiste em: triglicéridos de cadeia média triglicéridos de cadeia curta triglicéridos omega-3marinho; e óleo de peixe, rico em ácidos omega-3 em que a referida composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual , bucal ou nasal.

2. A composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a referida doença compreender um neoplasma maligno.

3. A composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 2 caracterizada por a referida doença consistir em : adenoma da pituitária carcinoma epidermóide da laringe cancro da mama linfoma "non-Hodgkin's" cancro da pele cancro do pulmão; e carcinoma pulmonar de células não-pequeno

4. Uma composição farmacêutica para o uso e tratamento da infestação de fasciolose, caracterizada por a referida composição compreender: 2 artemisinina, artemeter, arteeter, artenimol ou artesunato; e um excipiente farmaceuticamente aceitável que consiste em: triglicéridos de cadeia média triglicéridos de cadeia curta triglicéridos omega-3 marinho; e óleo de peixe, rico em ácidos omega-3

5. Uma composição farmacêutica para o uso do tratamento da doença de Lyme (Borreliosis), caracterizada por a referida composição compreender: artemisinina, artemeter, arteeter,artenimol ou artesunato; e um excepiente farmaceuticamente aceitável que consiste em: triglicéridos de cadeia média triglicéridos de cadeia curta triglicéridos omega-3 marinho; e óleo de peixe, rico em ácidos omega-3 em que a referida composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual , bucal ou nasal.

6. Uma composição farmacêutica de uso de acordo com as reinvidicações 1 a 5 onde referida composição consiste essencialmente em: artemisinina, artemeter, arteeter,artenimol ou artesunato; e um excepiente farmaceuticamente aceitável que consiste em: triglicéridos de cadeia média triglicéridos de cadeia curta triglicéridos omega-3 marinho; e óleo de peixe, rico em ácidos omega-3 em que a referida composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual , bucal ou nasal. 3

7. Uma composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que a referida composição consiste essencialmente em: artemisinina, artemeter, arteeter,artenimol ou artesunato; e um excepiente farmaceuticamente aceitável que consiste em: triglicéridos de cadeia média triglicéridos de cadeia curta triglicéridos omega-3 marinho; e óleo de peixe, rico em ácidos omega-3 em que a referida composição é formulada para dosagem transmucosal sublingual , bucal ou nasal.

8. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que a composição é substancialmente livre de água.

9. Uma composição farmacêutica de uso de acordo com qualquer das reinvidicações em que a referida composição é livre de etanol.

10. Uma composição farmacêutica de uso de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que referida composição compreende adicionalmente um óleo essencial.

11. Uma composição farmacêutica de uso de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que a referida composição é formulada para entrega sublingual.

12. Uma composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que a referida composição é contida dentro de um dispositivo de entrega medicamentosa, sendo o referido dispositivo adaptado para entrega individual ou sucessiva de doses da referida 4 composição, tendo cada dose ou sucessiva dose um volume de menos de 1000 microlitros.

13. Uma composição farmacêutica de uso de acordo com a reivindicação 12 em que o referido dispositivo compreende uma bomba spray.

14. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 em que referida composição está contida dentro de um contentor caraterizado por um dispositivo para providenciar doses farmacêuticas, por meio de válvulas arranjadas, para transferir doses de referida composição farmacêutica para o exterior do contentor.

15. Uma composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 em que a referida composição encontra-se contida dentro de um kit com instruções de admnistração da referida composição ao paciente, em necessidade da mesma, pela via transmucosal sublingual , bucal e nasal. Lisboa, 26 de Setembro de 2012