ES2243323T3 - Compuestos de triazinona para el tratamiento de enfermedades debidas al ataque por protozoos parasitarios. - Google Patents
Compuestos de triazinona para el tratamiento de enfermedades debidas al ataque por protozoos parasitarios.Info
- Publication number
- ES2243323T3 ES2243323T3 ES00977586T ES00977586T ES2243323T3 ES 2243323 T3 ES2243323 T3 ES 2243323T3 ES 00977586 T ES00977586 T ES 00977586T ES 00977586 T ES00977586 T ES 00977586T ES 2243323 T3 ES2243323 T3 ES 2243323T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- treatment
- cells
- toltrazuril
- caninum
- neospora
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 30
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical class O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 22
- 241001147662 Neospora caninum Species 0.000 claims abstract description 36
- OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylthio)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960000898 toltrazuril Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 21
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 14
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960003508 ponazuril Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 32
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 27
- 210000000059 tachyzoite Anatomy 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 14
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 13
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 13
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 241001147660 Neospora Species 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- -1 propen-1-yl Chemical group 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 5
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000223929 Sarcocystidae Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHVJUTLRTHDAOG-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 MHVJUTLRTHDAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000061 bradyzoite Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960000248 diclazuril Drugs 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 2
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091023242 Internal transcribed spacer Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010056658 Pseudocyst Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002718 aborted fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-amine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N cerium(4+);tetranitrate Chemical compound [Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000738 kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001563 schizont Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/66—1,3,5-Triazines, not hydrogenated and not substituted at the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/707—1,2,3- or 1,2,4-triazines; Hydrogenated 1,2,3- or 1,2,4-triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Uso de toltrazurilo o ponazurilo para la preparación de agentes para el tratamiento profiláctico de animales contra Neospora caninum.
Description
Compuestos de triazinona para el tratamiento de
enfermedades debidas al ataque por protozoos parasitarios.
La presente invención se refiere a compuestos de
triazinona para el tratamiento, especialmente tratamiento
profiláctico, de animales que están infectados con parásitos, que
llevan al aborto o provocan enfermedades nerviosas. Especialmente la
presente invención se refiere a aquellos compuestos de triazinona
que son adecuados para el tratamiento de protozoos parasitarios,
como coccidios, que llevan al aborto o provocan enfermedades
nerviosas. Muy especialmente la presente invención se refiere a
aquellos compuestos de triazinona que son adecuados para el
tratamiento de infecciones con Neospora.
Se han usado compuestos de triazinona como
triazindionas, por ejemplo, diclazurilo, así como triazintrionas,
por ejemplo, toltrazurilo, para el tratamiento de distintos
mamíferos, insectos y peces contra enfermedades que son provocadas
por protozoos de los más diversos; véanse las patentes de Estados
Unidos 4.631.218; 4,933.341; 4.935.423; 5.114.938; 5.141.938;
5.188.832, 5.196.562, 5.256.631 y 5.464.837 o también el documento
EP-A-170316. Entre los protozoos que
son sensibles frente a estos compuestos se consideran parásitos que
infectan las vísceras de aves, mamíferos e insectos y se
exteriorizan en forma de diarrea, débil crecimiento, náuseas y
vómitos. En general, el modo de actuar de las triazinonas consiste
en atacar los estadios intermedios de los parásitos presentes en las
células de la pared intestinal y de las vísceras, con lo que se
hincha el retículo endoplasmático, la zona que rodea el núcleo
celular así como las mitocondrias de los parásitos. Esto trastorna
presumiblemente la capacidad de división del núcleo celular, con lo
que los esquizontos y microgamontes permanecen pequeñas y forman
respectivamente sólo unos pocos merozoitos y microgametos. El
resultado final consiste en que los posteriores estadios
parasitarios pierden la capacidad de penetrar en nuevas células de
mamíferos, con lo que se evita de forma activa la multiplicación de
los parásitos en el huésped.
Son de especial significancia determinados
protozoos de los que se sospecha desde los años 70 que provocan
enfermedades nerviosas y/o llevan al aborto en animales. El
aislamiento con éxito y el cultivo in vitro de algunos de
tales protozoos se evidenció como dificultoso. Por ejemplo se
aislaron con éxito por vez primera líquido cerebral o líquido de la
médula espinal a finales de los años 80. Inmediatamente se comprobó
que enfermedades nerviosas podían ser provocadas por parásitos que
infectan el cerebro y que enfermedades que llevan al aborto podían
ser provocadas por parásitos que infectan el feto, estableciendo una
necesidad en medicamentos eficaces que actúen contra los protozoos,
que puedan superar la barrera hematoencefálica o la barrera
placentaria, sin provocar efectos secundarios perjudiciales. Sólo
muy pocos medicamentos son capaces de superar la barrera
hematoencefálica o la barrera placentaria de animales. Muchos de los
medicamentos conocidos del estado de la técnica que son capaces de
superar la barrera hematoencefálica y/o la barrera placentaria para
tratar infecciones parasitarias del cerebro de forma eficaz, ejercen
efectos secundarios perjudiciales de modo que no se pueden usar sin
riesgo elevado. Por tanto, hasta ahora no se ha dispuesto de
medicamento eficaz alguno que represente un tratamiento eficaz de
tales enfermedades nerviosas o enfermedades que llevan al aborto. Se
da a continuación una breve descripción de las enfermedades
provocadas por parásitos.
Neospora caninum es un nuevo parásito del
grupo de los protozoos que se describió por vez primera en 1984 por
parte de BJERKAS y col. en un perro noruego. Se han demostrado
infecciones naturales además del perro y ganado vacuno en oveja,
cabra y caballo (Dubey y Rommel 1992, Dubey y Lindsay 1993).
Experimentalmente la infección tiene lugar además del perro y ganado
vacuno también en zorros, gato, oveja y ratón. El huésped final de
Neospora caninum es presumiblemente el perro (McAllsister y
col. 1998), no hay investigaciones detalladas de lo contrario en el
ciclo de desarrollo completo.
Muchas células diversas como macrófagos,
neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales de los vasos,
miocitos, células epiteliales de túbulos del riñón, hepatocitos y
células nerviosas pueden servir como células huésped para
Neospora caninum. Sin embargo, la multiplicación se realiza
sobre taquizoítos preferiblemente en orgánulos como músculo y
células nerviosas. Por tanto los síntomas patológicos tras una
infección natural se presentan preferiblemente en estos tejidos. De
este modo tras una infección natural en el perro a partir de la 5ª ó
6ª semana de vida se llega a síntomas de enfermedad con signos de
hipersensibilidades basadas en inflamaciones de las raíces nerviosas
y parálisis creciente de las patas traseras. Se presentan otras
manifestaciones histopatológicas en el sistema nervioso, y
preferiblemente en el cerebro y médula espinal. Aquí predominan
inflamaciones no supurantes propagadas, excrecencias de células
gliales e infiltraciones perivasculares con células mononucleares
(macrófagos, linfocitos, algunas células plasmáticas), parcialmente
también eosinófilos y neutrófilos. En la musculatura se presentan
también cambios degenerativos necróticos ya visibles
macroscópicamente. Son raras las estrías longitudinales pálidas
alargadas además de una atrofia más o menos pronunciada. Esto es así
especialmente para las patas traseras. Histológicamente los cambios
se reproducen como miositis pronunciada con ligeras necrosis e
inflamaciones no supurantes de los vasos. Estos cambios se
encuentran en forma debilitada también en la musculatura de las
patas delanteras, del diafragma y de la musculatura de la lengua.
Los perros con estas manifestaciones deben ser sacrificados a la
edad de 5 a 12 semanas (Dubey y col. 1998). Las infecciones por
Neospora se extienden mediante transmisiones transplacentales
repetidas a la generación siguiente. A este respecto de ningún modo
han de enfermar todos los animales en una camada. En una transmisión
experimental sobre 6 perras en la semana 21 de preñez un animal
trajo al mundo 3 cachorros vivos, mientras que las otras 5 abortaron
fetos positivos en N. caninum. En los 3 cachorros nacidos con
vida no se evidenció el parásito (Cole y col. 1995).
La primera descripción histórica en ganado vacuno
la realizaron Thilsted y Dubey (1989) en tejido cerebral de un feto
abortado en Nuevo Mexico. Se realizaron otros aislamientos de ganado
vacuno en los Estados Unidos (Conrad y col., 1996, Barr y col. 1993,
Marsh y col. 1995), Japón (Yamene y col., 1996) y Suecia (Stenlund y
col. 1996). En California y Australia las infecciones por
Neospora Caninum son la principal causa de aborto en manadas
de ganado vacuno (Barr y col. 1990).
Muy probablemente abortan con diferencia la
mayoría de las terneras infectadas con Neospora en la edad de
3 a 9 meses. En estos fetos se encuentran sobre todo taquizoítos en
gran número. Se evidenciaron quistes ya en los terneros nacidos. Los
terneros infectados mueren como muy tarde a los 3 a 17 días tras el
nacimiento. Los síntomas de enfermedad se asemejan a los del perro.
Se presentan ataxias que son reflejos de las articulaciones,
debilita fuertemente y se presentan parálisis en las patas traseras,
de forma parcial en las cuatro patas. El cuadro histológico se
asemeja al que se encuentra en los perros: ocupan un puesto
destacado meningitis no supurante y mielitis. En el cerebro se
encuentra, como en el perro y otros animales, infiltrados en células
mononucleares y necrosis especialmente en zonas perivasculares. Se
encuentran sobre todo parásitos -sobre todo taquizoítos o
pseudoquistes con taquizoítos - sin embargo en la mayoría de los
casos en número reducido - en el tejido nervioso de forma
localizada, de forma extraordinaria también en células musculares.
Digno de reseñar y en claro contraste con Toxoplasma está el
hecho de que la Neospora se puede transmitir de un animal
madre varias veces a la descendencia. Esto se ha demostrado para
perros y para ganado vacuno (Bjerkas y col. 1984, Dubey y Rommel
1992, Dubey y col. 1988).
En comparación no se pudo encontrar hasta ahora
diferencia alguna entre aislados de N. caninum del perro y de
ganado vacuno, ni en la plenitud de la ultraestructura morfológica,
del análisis proteico ni tras comparación de secuencia biológica
molecular del ARNr o secuencia ITSI (Holmadhl y Mattson 1996).
Se pudo identificar N. caninum en todo el
mundo desde su descubrimiento en 1984 (Review Dubey/Lindsay). En
California se evalúa como especialmente elevada la tasa de abortos
en vacas condicionados por N. caninum. De 468 fetos abortivos
el 45,5% son debidos a una infección de Neospora caninum
(Dubey y Lindsay 1993). En suiza se pudo evidenciar ADN específico
de Neospora en el cerebro del 29% de fetos abortivos, en
virtud de lo cual se estiman las pérdidas anuales en 10,2 millones
de francos suizos (Gottstein/Bern) así como en 100 millones de
dólares en Australia (Johnson/Sydney). En referencia a la incidencia
para California resulta frecuente en invierno desde Diciembre hasta
Febrero. Se presentan hallazgos correspondientes para Nueva Zelanda
(Thornton y col. 1991). Aquí se registran la mayoría de los abortos
condicionados por N. caninum de Mayo a Julio. No se ha
conocido hasta ahora un procedimiento eficaz para el tratamiento,
especialmente para el tratamiento profiláctico, de infecciones con
N. caninum.
En cuanto a la mieloencefalitis producida por
protozoos del caballo (EPM) se trata de una enfermedad nerviosa que
se presenta con estrés principalmente en caballos jóvenes (por
ejemplo, caballos de carreras pura sangre y caballos de puramente
cría/carga) y se trata por tanto de una enfermedad con efectos
financieros perjudiciales para la rentabilidad de los caballos. La
EPM, que se reconoció como enfermedad por vez primera en los años
70, se cultivó ya en 1991 de un caballo con EPM y recibió el nombre
de Sarcocysis neurona. En el año 1997 se aisló una
Neospora spp., que ahora lleva el nombre de Neospora
hugesi, del cerebro de un caballo con EPM. En consecuencia se
propone ahora que la EPM posiblemente sólo es causada por este
organismo de nueva identificación, sólo por Sarcocystis
neurona o por una combinación de ambos organismos. Con mucha
frecuencia, la EPM lleva a fallos de coordinación asimétricos
(ataxia), a debilidad y a parálisis cerebral. La enfermedad puede
simular casi todas las enfermedades nerviosas. Puede presentarse en
forma peraguda o crónica. La forma crónica es frecuentemente
equívoca al comienzo, difícil de diagnosticar hasta un momento
posterior en el transcurso de la enfermedad y puede llevar a la
muerte. En los casos más leves el único signo clínico puede ser una
cojera inespecífica de los miembros de la cadera o un murmullo
respiratorio débilmente pronunciado. En los casos más graves los
caballos son incapaces de tragar y de estar en reposo. Se sabe ahora
que en los casos más graves el parásito, por ejemplo, S.
neurona, infecta el cerebro y causa ahí daños considerables. Los
signos clínicos de EPM son causados por daños en los nervios
causados por los parásitos directamente (en el cerebro y médula
espinal) así como por daños en el cerebro basados en infiltración de
células inflamatorias, edema así como necrotización de los nervios
en el sistema nervioso central (SNC) coexistente con merozoitos y
merontes. En la actualidad no existe profilaxis eficaz alguna para
el control de EPM. Se usó la combinación de medicamentos humanos
trimetoprim y sulfonamida. Sin embargo, el tratamiento es caro y
requiere muchas dosis de repetición.
Otro parásito que pertenece al grupo de los
coccidios, a saber, Toxoplasma gondii, se conoce desde hace
tiempo y se aisló por primera vez de las vísceras y del tejido
muscular del gato. El huésped final de estos parásitos es el gato, y
el parásito puede hospedarse en el organismo durante mucho tiempo,
mientras que los oocistos se propagan a otros animales, entre ellos
ganado vacuno, ovejas, cerdos y humanos. La infección de ovejas,
ganado vacuno y humanos se dio en relación con enfermedades que
llevan al aborto y con enfermedades congénitas, que atacan
principalmente el sistema nervioso central. En los últimos tiempos
se dio también con el aborto y deformaciones en gatos, que
descienden de una madre infectada que antes de la infección durante
la preñez era seronegativa. Huéspedes distintos a los gatos como
ganado vacuno, ovejas, cerdos y humanos no producen oocistos, sin
embargo llegan al desarrollo de taquizoítos y bradizoítos y dado el
caso a la invasión de músculos y cerebro por parte de estos, en
donde los taquizoítos y bradizoítos causan los signos clínicos de la
enfermedad, a saber, síntomas neurológicos así como aborto con
deformaciones del feto. Se informó que el 60% de todos los gatos son
serológicamente positivos para T. gondii. De nuevo no existe
tratamiento alguno, especialmente tratamiento profiláctico, para la
toxoplasmosis.
De las referencia bibliográficas del estado de la
técnica, entre ellas también las referencias bibliográficas citadas
al comienzo, no se conoce o no se indica en estas, el uso de
compuestos de triazinona como diclazurilo, toltrazurilo o
toltrazuril-sulfona (conocida desde hace poco tiempo
bajo la nueva denominación "ponazurilo") para el tratamiento,
especialmente tratamiento profiláctico, sin efectos secundarios no
aceptables, de animales que ofrecen riesgo de infección con
coccidios, especialmente de la familia Sarcocystidae. Por
tanto se presentó el objetivo de proporcionar un tratamiento
eficiente, especialmente tratamiento profiláctico, para animales que
ofrecen riesgo de infección con los parásitos citados.
Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que
se obtiene mediante uso de triazinonas para el tratamiento,
especialmente para el tratamiento profiláctico, una protección
radical contra infecciones con protozoos parasitarios.
Por tanto la presente invención se refiere a
- 1.
- Uso de toltrazurilo o ponazurilo para la preparación agentes para el tratamiento profiláctico de animales contra Neospora caninum.
- 2.
- Uso de toltrazurilo o ponazurilo para el tratamiento de agentes para el uso en combinación con vacunas vivas o muertas en el tratamiento de animales contra protozoos parasitarios.
- 3.
- Agentes que contienen un principio activo de triazinona seleccionado de ponazurilo y toltrazurilo así como una vacuna viva o muerta como preparado de combinación contra protozoos parasitarios.
Ejemplos de animales que pueden ser tratados de
acuerdo con la invención son caballos, ganado vacuno, gatos, perros,
cerdos, ovejas, aves, insectos y humanos.
En cuanto a los parásitos que pueden causar la
infección o enfermedad se trata de coccidios de la familia
Sarcocystidae, que pueden manifestarse como enfermedades
nerviosas o enfermedades que llevan al aborto. Ejemplos para la
ilustración que sin embargo no se han de interpretar como
limitación, se pueden seleccionar del grupo de Sarcocystis
spp., Neospora spp. y Toxoplasma spp.. De forma
típica se seleccionan Sarcocystidae del grupo de S
neurona, N. hugesi, N. caninum y T. gondii, especialmente
del grupo Neospora spp.. Entre las enfermedades o infecciones
con protozoos se consideran EPM, neosporosis y toxoplasmosis, sin
limitarse no obstante a estas.
En la realización de la invención el tratamiento
lleva, especialmente el tratamiento profiláctico de animales contra
infecciones o enfermedades parasitarias causadas por protozoos
descritas en esta invención al impedimento de los síntomas y de las
enfermedades relacionadas con ellos. En general se consideran entre
los síntomas de estas enfermedades la cojera, ataxia, parálisis,
aborto, descendencia débil así como otros trastornos relacionados.
De forma típica el tratamiento dura aproximadamente de 1 a 30 días,
preferiblemente aproximadamente de 1 a 20, con especial preferencia
de 1 a 10 y con muy especial preferencia de 1 a 6 días. Naturalmente
el esquema de tratamiento para el tratamiento, especialmente
tratamiento profiláctico, puede ser de una vez por día, dos veces o
varias veces por día, una vez cada dos días o incluso una vez por
semana, según circunstancias como el tipo de parásito que produce la
enfermedad.
Dosificaciones preferidas se encuentran en 1 a
500 mg de principio activo por kg de peso corporal del animal en
tratamiento, son especialmente preferidas dosis de 10 a 200 mg/kg y
muy especialmente preferidas dosis de 20 a 150 mg/kg.
Sin pretender ceñirse a teoría alguna de la
invención, se admite que el éxito inesperado del tratamiento
descrito en esta invención, especialmente tratamiento profiláctico,
se basa en la capacidad de los compuestos de triazinona para superar
la barrera hematoencefálica o la barrera placentaria. Se admite que
los compuestos de la presente invención superan fácilmente la
barrera hematoencefálica y también son capaces de penetrar en la
placenta y destruir los protozoos in situ en el cerebro y en
el líquido de la médula espinal en la médula espinal.
Hasta la fecha no se encontraban disponibles
medicamentos económicos de administración sencilla, rentable para la
protección eficaz contra estas enfermedades que no presentasen
efectos secundarios perjudiciales como toxicidad o mutagenidad en
animales.
De acuerdo con la invención se usan los
compuestos
- (a)
- Se pueden obtener triazintrionas según un procedimiento general, si se hacen reaccionar compuestos de fórmula II
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3} y X presentan los significados correspondientes, con un isocianato de ácido carboxílico de {}\hskip0.7cm fórmula III
(III)R^{5}---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---N\biequalC\biequalO
- \quad
- en la que
- R^{5}
- significa un átomo de halógeno, un grupo ariloxi o un grupo ariloxi, y dado el caso se aislan los derivados de 1,3,5-triazina sustituidos así formados de fórmula IV
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3} y X presentan los significados correspondientes, y dado el caso se hacen reaccionar con un com- {}\hskip0.7cm puesto de fórmula V
(V)A -
Z
- \quad
- en la que
- A
- representa alquilo, alquenilo o alquinilo y
- Z
- representa halógeno;
- b)
- se pueden obtener además compuestos de triazintriona si se hacen reaccionar compuestos de fórmula II, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X presentan los significados dados anteriormente, con bis(ácido clorocarboxílico)aminas de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- R^{6}
- representa alquilo, dado el caso en presencia de aceptores de ácido,
- c)
- se pueden obtener compuestos de triazintriona, en los que los sustituyentes R^{2}, R^{3} y R^{4} así como X presentan los significados correspondientes y R^{1} significa halogenoalquilsulfinilo o halogenoalquilsulfonilo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan los significados correspondientes, y
- R^{1'}
- representa halogenoalquiltio,
- \quad
- con la menor cantidad de un agente oxidante adecuado.
Si se usa en la variante de procedimiento (a)
N-[3-cloro-4-(4'-trifluorometiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metilurea
e isocianato del ácido clorocarboxílico, se puede expresar el
transcurso de la reacción mediante la siguiente ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Si se usa en la variante de procedimiento (b)
N-[3-etoxi-4-(4'-trifluorometil-tio-fenoxi)-fenil]-tiourea
y N-metil-bis-(ácido
clorocarboxílico)amina como sustancias de partida, se puede
representar el transcurso del procedimiento mediante la siguiente
ecuación:
Los compuestos obtenidos según las variantes de
procedimiento (a) o (b), en los que R^{1} significa
halogenoalquiltio y X significa O, se pueden oxidar según la
variante de procedimiento (c) para dar los derivados de
halogenoalquilsulfinilo o halogenoalquilsulfonilo correspondientes.
Si se usa como agente oxidante peróxido de hidrógeno se puede
representar el transcurso del procedimiento mediante la siguiente
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas II, IV, V, VI, y VII se trata en
cuanto al alquilo definido en R^{6} o A de alquilo de cadena
lineal o ramificada preferiblemente con 1 a 6, especialmente 1 a 4
átomos de carbono. Por ejemplo se pueden mencionar, metilo, etilo,
n- e i-propilo así como n-, i- y
t-butilo dado el caso sustituidos.
En las fórmulas II, IV, V y VII alquenilo
definido para A significa alquenilo de cadena lineal o ramificada
preferiblemente con 2 a 6, especialmente 2 a 4 átomos de carbono.
Por ejemplo se pueden mencionar etenilo,
propen-1-ilo,
propen-2-ilo y
buten-3-ilo dado el caso
sustituidos.
En las fórmulas II, IV, V y VII alquinilo
definido para A significa alquinilo de cadena lineal o ramificada
preferiblemente con 2 a 6, especialmente 2 a 4 átomos de carbono.
Por ejemplo se pueden mencionar etinilo,
propin-1-ilo,
propin-2-ilo y
butin-3-ilo dado el caso
sustituidos.
En las fórmulas II, III, IV y VII alcoxi definido
para R^{5} significa alcoxi de cadena lineal o ramificada
preferiblemente con 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono.
Por ejemplo se pueden mencionar metoxi, etoxi, n- e
i-propoxi así como n- e i-butoxi
dado el caso sustituidos.
En las fórmulas II, III, IV, V y VII halógeno
definido para R^{5} o Z significa preferiblemente flúor, cloro,
bromo y yodo, especialmente cloro y bromo.
En la fórmula III ariloxi definido para R^{5}
significa preferiblemente ariloxi carbocíclico monocíclico o ariloxi
carbocíclico bicíclico, en especial fenoxi.
En la fórmula III ariloxi significa en el
significado de R^{5} preferiblemente fenoxi. La mayoría de las
ureas o tioureas sustituidas de fórmula II, que se usan como
sustancias de partida, eran desconocidas hasta la fecha, sin embargo
se pueden preparar fácilmente con procedimientos conocidos como
tales, y de modo que (a) bien se hace reaccionar éteres
4-aminodifenílicos sustituidos con los isocianatos o
isotiocianatos sustituidos correspondiente en un disolvente inerte a
temperaturas entre 0º y 100ºC, o bien en sucesión inversa, (b) se
hace reaccionar amoniaco o aminas sustituidas y el éter isocianato-
o 4-isotiocianato-difenílico entre
ellos en las mismas condiciones, o de modo que (c) se condensa
4-hidroxifenil-urea o -tiourea
sustituidas con compuestos aromáticos sustituidos con halógeno
activos en disolventes apróticos como dimetilsulfóxido,
dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfórico en
presencia de bases como hidruro de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de potasio y otros a temperaturas entre 20ºC y 150ºC.
Con la selección adecuada del disolvente
cristalizan los productos de reacción en general con enfriamiento de
la solución. No obstante las ureas se pueden preparar también de
forma alternativa a partir de aminas e isocianatos según las
siguientes referencias bibliográficas: Methoden der Org. Chemie
(Houben-Weyl) 4ª edición, tomo VIII, páginas 157 a
158.
Algunas de las bis(ácido
clorocarboxílico)-aminas de fórmula general IV, que
se pueden usar según la presente invención en el procedimiento (b),
son ya conocidas (véase artículo en Synthesis 1970, páginas 542 a
543), y aquellas que no son conocidas hasta ahora se pueden preparar
de forma análoga a partir de disulfuros de diacilo cíclicos mediante
cloración en disolventes orgánicos inertes, preferiblemente
tetracloruro de carbono.
Como agentes de dilución posibles para la
reacción de las ureas o tioureas de fórmula II tanto con los
isocianatos de ácido carboxílico de fórmula III (variante de
procedimiento a) como también con las bis(ácido
clorocarboxílico)-aminas de fórmula VI (variante de
procedimiento b) así como para la reacción de los derivados de
1,3,5-triazina de fórmula IV con compuestos de
fórmula A-Z son adecuados todos aquellos disolventes
orgánicos que son inertes frente a estas reacciones.
Entre estos se consideran además de piridina
preferiblemente hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y
xileno, hidrocarburos aromáticos halogenados como clorobenceno y
diclorobenceno así como éteres como tetrahidrofurano y dioxano.
El ácido clorhídrico que se puede formar durante
la reacción se escapa en forma de un gas o se puede combinar por
medio de aceptores de ácido orgánicos o inorgánicos. Entre estos
aceptores de ácido se consideran preferiblemente bases orgánicas
terciarias como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, aminas
H-hetero(mono- o bi)cíclicas
aromáticas como piridinaza-cicloalquilaminas mono- o
bicíclicas como diazabiciclononas, diazabicicloundeceno y muchas
otras más, o bases inorgánicas como carbonatos, óxidos o hidróxidos
alcalinos o carbonatos, óxidos o hidróxidos alcalinotérreos.
Las temperaturas de reacción para las etapas de
reacción anteriormente mencionadas pueden variar dentro de amplios
límites. En general se lleva a cabo la reacción entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferiblemente entre
aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC.
Las etapas de reacción anteriormente mencionadas
se pueden emprender a presión normal o a alta presión. En general se
trabaja a presión normal.
Agentes oxidantes posibles para la reacción según
la variante de procedimiento (c) de las trifluorometiltiotriazonas
para dar los compuestos de sulfinilo o sulfonilo correspondientes
son respectivamente H_{2}O_{2}/ácido acético,
H_{2}O_{2}/anhídrido de ácido acético, H_{2}O_{2}/metanol,
perácidos como por ejemplo ácido n-cloroperbenzoico,
así como ácido crómico, permanganato de potasio, peryodato de sodio,
nitrato de cerio (IV) y amonio así como ácido nítrico.
Se puede transformar un compuesto de triazinona,
por ejemplo, mediante reacción con una base inorgánica u orgánica en
una sal de adición correspondiente.
En la realización de la invención se puede
formular el compuesto de triazinona para la administración al animal
de una forma discrecional. Formulaciones que son adecuadas para la
administración por vía oral que se prefieren a este respecto, pueden
ser soluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, geles, pastas,
bolos o preparados en forma de polvos, granulados o pellas. Entre
las demás posibilidades de administración se consideran la
administración por vía parenteral, tópica, intramuscular e
intramucosal u otras vías de administración que son conocidas por el
especialista en la técnica. Es igualmente preferida la
administración por vía tópica en forma de un agente para vertido
(pour-on).
Un uso especialmente efectivo es la combinación
de toltrazurilo o ponazurilo con vacunas vivas o muertas contra
protozoos parasitarios, especialmente contra Neospora spp. A
este respecto se pueden observar también efectos de actividad
creciente.
Se preparan agentes y formulaciones mediante
mezcla de los componentes en aparatos adecuados como tanques
agitados y otros equipos adecuados.
La invención se describe más exactamente mediante
los siguientes ejemplos:
El fundamento de un diagnóstico de Neospora
caninum y la delimitación a Toxoplasma gondii son
parámetros clínicos, microscópicos,
inmuno-histoquímicos y biológicomoleculares.
Clínicamente se presenta una parálisis de las extremidades y una
transmisión transplacentaria repetida. Microscópicamente pueden
presentarse taquizoítos y quistes en la musculatura y tejido
nervioso. Los quistes con una pared quística de pronunciado espesor
se presentan sólo en pequeño número y exclusivamente en el tejido
nervioso. En el ensayo de imunofluorescencia indirecta (IFAT), con
uso de los taquizoítos producidos en cultivo celular, son válidos
como específicos títulos a partir de 1:200. Con síntomas clínicos ya
existentes se pueden presentar títulos hasta 1:20.000. De forma
biológicomolecular se obtiene una rápida e inequívoca identificación
de Neospora caninum por medio de una amplificación in
vitro de la región ITS1 (internal transcriber spacer 1)
(Holmdale y Mattsson 1996).
Neospora caninum es un parásito
intracelular inevitable. Las células VERO (células de riñón de un
macaco marino africano verde, ATCC Nº: CCL 81 Vero) sirvieron como
adyuvante para llevar el parásito a reproducción en condiciones
estandarizables y definibles. Las células Vero se cultivaron en el
siguiente medio: RPMI 1648 al 87% (ICN,
12-602-54) FCS al 10% (suero bovino
fetal, ICN, 29-101-49)
L-glutamina al 1% 200 mM (ICN,
15-801-13) bicarbonato de sodio al
1% (ICN, 16-883-49) penicilina/
estreptomicina al 1% (ICN,
16-700-49). La conservación y
traspaso de cultivos no infectados se realizó en frascos de cultivo
de tejido de 25 cm^{2} (Falcon, B 769031) y de 75 cm^{2}
(Falcon, B 769051). Se cultivaron las células Vero a 37ºC en
atmósfera de CO_{2} al 5% en un incubador de CO_{2} (Hereus)
hasta la formación de una película de células monocapa.
Las células ED (células dérmicas de caballo, ATTC
Nº CCL 57) se cultivaron en el siguiente medio: ENEM al 87% (ICN
12-106-54) FCS al 10% (suero bovino
fetal, ICN 29-101-49),
L-glutamina al 1% 200 mM (ICN,
15-801-13), NEA al 1% (aminoácidos
no esenciales, Gibco, 11140-035),
penicilina/estreptomicina al 1% (ICN,
16-700-49). La conservación y
traspaso de cultivos no infectados se realizó en frascos de cultivo
de tejido de 25 cm^{2} (Falcon, B 769031) y de 75 cm^{2}
(Falcon, B 769051). Se cultivaron las células ED a 37ºC sin
atmósfera de CO_{2} en un incubador (Hereus) hasta la formación de
una película de células monocapa.
Se traspasaron células huésped, es decir, se
distribuyeron en un nuevo recipiente de cultivo celular, cuando la
película de células de un cultivo en el frasco de cultivo estaba
claramente finalizada. Con un contenido de FCS del 10% en el medio
de cultivo se realizó esto por lo general dos veces a la semana. En
primer lugar se decantó el medio de cultivo, se lavó la película de
células con 5 ml de tripsina-EDTA (ICN,
16-891-49) y se incubó con otros 5
ml de tripsina-EDTA durante 5 a 10 minutos a 37ºC en
una incubadora de CO_{2}, hasta que las células se desprendieron
del fondo. La suspensión celular de tripsina-EDTA se
centrifugó junto con 1 a 2 ml de FCS precalentado a 1500 rpm
(Varifuge 3.0, Haraeus) durante 5 minutos. Se desechó el
sobrenadante y se disolvió el sedimento en 15 ml de medio (RPMI 1640
al 92%, FCS al 5%, L-glutamina L al 1%, bicarbonato
de sodio al 1%, penicilina/estreptomicina al 1%). Por frasco de
cultivo de tejido se inocularon 3 nuevos frascos respectivamente con
5 ml de suspensión celular, es decir, la proporción de reparto fue
de 1:3.
Se congelaron las células de los frascos de
cultivo bien en medio C541 (RPMI 1640 al 50%, suero bovino fetal
(FCS) al 40%, dimetilsulfóxido al 10% (DMSO, Merck 9578) o bien en
medio C2 (RPMI 1640 al 86%, DMSO al 10%, FCS al 2%,
L-glutamina al 1%, estreptomicina/penicilina al 1%).
Previamente se tripsinizaron las células como se describió (veáse
anteriormente), se centrifugaron las células desprendidas y se
resuspendieron en 3 ml de medio de congelación C541 o medio C2 y se
transfirieron a tubos de criogenización de 2 ml. El almacenamiento
final se realizó en nitrógeno líquido a -196ºC, ahí se pueden
mantener las células ilimitadamente. Antes del almacenamiento final
en nitrógeno líquido se enfriaron los tubos de criogenización con
las líneas celulares en un porta de estireno de 1 cm de espesor de
pared lentamente hasta -80ºC. El porta de estireno hace posible una
velocidad de enfriamiento continua de 1 a 2ºC por minuto, a la que
las células tienen ocasión de perder su agua intracelular por
ósmosis. Esto es de importancia decisiva para la vitalidad de las
células.
El proceso de descongelación de los tubos de
criogenización a partir de nitrógeno líquido se realizó tan rápido
como fue posible en un baño de agua caliente a 37ºC. La suspensión
celular se pipeteó en un medio de 10 ml y a continuación se
distribuyó uniformemente en dos frascos de cultivo de tejido de 50
ml. El cultivo se realizó a 37ºC y CO_{2} al 5%. Después de 24
horas, se cambió el medio de cultivo celular para eliminar el DMSO
contenido en el medio de congelación.
Para la infección de cultivos celulares se usaron
los siguientes aislados de Neospora caninum:
NC-1 (aislado del perro DUBEY (1988) y NC Swe
B-1/9. Passage (aislado de ganado vacuno; National
Veterinary Institute Uppala, Suecia). Como material de infección
sirvieron cultivos celulares infectados del depósito de nitrógeno
(véase anteriormente) o pequeños cultivos infectados de taquizoítos
(véase a continuación).
La purificación de Neospora caninum de
monocapas VERO o ED infectadas se realizó en condiciones de
esterilidad. En primer lugar se desprendieron del fondo del frasco
cultivos celulares infectados con un rascador de células (Tec. No
Mara, 3010) y se introdujeron con una cánula del 23 (Luer 23 Gx1,
0,6 x 25 mm) en una jeringuilla de 10 ml de un solo uso. En este
proceso se destruyeron mecánicamente las células huésped y los
quistes de tejido contenidos en ellas. La suspensión celular se
centrifugó a continuación a 1500 rpm (Varifuge 3.0, Haraeus) durante
7 minutos, se desechó el sobrenadante y se resuspendió el agregado
de muestra en exactamente 2,5 ml de tampón de fosfato fisiológico
(PBS:1 mM PO4, 12 mM NaCl, 0,87 mM KCl, pH 7,4). La purificación
posterior se realizó sobre una columna de Sephadex
(PD-10™/Sephadex G-25 M, Pharmacia
Biotech, 17-0851). En primer lugar se equilibró la
columna con 25 ml de PBS, se aplicó el volumen de muestra en 2,5 ml
de PBS y después se eluyó con 5 ml de PBS. Los taquizoítos discurren
rápidamente por la columna y se encuentran en los primeros 3 ml del
eluído. Los fragmentos de células de alto peso molecular y membranas
abandonan la columna de Sephadex con retraso temporal. Para eliminar
los orgánulos celulares y ADN de células huésped libre no deseados
se centrifugó la muestra a 1500 rpm durante 7 minutos, se desechó el
sobrenadante y se lavó el sedimento 3 veces en 40 ml de PBS.
El ensayo de sustancias tuvo lugar en placas de
96 pocillos (Falcon 3872), porque en este sistema sólo son
necesarias pequeñas cantidades de sustancias de partida
(aproximadamente 1 mg). Se dispuso sobre las placas de cultivo
celular en primer lugar un cultivo celular monocapa de células
huésped (Vero o ED). Para ello se necesitaron dos frascos de cultivo
de tejido de 50 ml (en total 50 cm^{2} de superficie de cultivo
celular), con un monocapa conformada no infectada. La película de
células de este cultivo se desprendió con 5 ml de
tripsina-EDTA (Gibco, 45300-019) en
incubadora de CO_{2} a 37ºC. Después de 10 minutos de tiempo de
incubación se habían desprendido la mayor parte de las células. Con
una pipeta de 5 ml se transfirió la suspensión celular a un tubo de
centrífuga de 50 ml (Greiner, B769331), en el que se dispuso
aproximadamente 1 ml de suero bovino fetal calentado. Después de 5
minutos de centrifugación a 1500 rpm (Varifuge 3.0 Haraeus) se
deshechó el sobrenadante y se resuspendió el sedimento de células en
100 ml de medio RPMI (RPMI 1640 al 95%, FCS al 2%,
L-glutamina al 1%, carbonato de sodio al 1%,
penicilina/estreptomicina al 1%). De esta suspensión celular se
pipetearon 150 \mul por pocillo de una placa de 96 pocillos. 100
ml de medio son suficientes para el recubrimiento de 6 placas de
micropocillos. Las placas recubiertas de cultivo celular se
cultivaron en una incubadora a 37ºC en de CO_{2} al 5% durante 24
horas. Después se realizó una infección con taquizoítos de
Neospora caninum purificados a una concentración de 48.000
taquizoítos por pocillo y una posterior incubación a 37ºC y CO_{2}
al 5% durante 24 horas. Las sustancias a ensayar se pesaron en
recipientes de reacción Eppendorf de 1,5 ml, con lo que la cantidad
pesada se encontraba en 0,5 a 1,5 mg. A continuación se pipeteó 1 ml
de DMSO por mg de sustancia, lo que corresponde a una dilución de
1x10^{-3} g/ml El medio para el tratamiento, en el que se
realizaron las demás series de dilución, consistió en RPMI 1640 al
87%, FCS al 10%, L-glutamina al 1%, bicarbonato de
sodio al 1% y penicilina/estreptomicina al 1%. En el primer tamizado
se usaron las concentraciones a 10 ppm, 25 ppm y 50 ppm. 24 horas
después de la infección por Neospora caninum se transfirió el
preparado diluido en un volumen de 150 \mul/pocillo a las placas
de cultivo celular. En la primera serie se usó medio no tratado,
esta serie contenía tanto controles infectados como también los
controles no infectados. A continuación se realizó una incubación de
las placas celulares durante 5 días a 37ºC y CO_{2} al 5%. En este
tiempo se multiplican los taquizoítos dentro de las células huésped
y conducen por tanto a la destrucción de la monocapa. Con plena
actividad de una sustancia se matan los taquizoítos y la monocapa se
conserva. Se puede evidenciar una monocapa intacta por medio de un
ensayo de unión de proteína (coloración en vivo). Un procedimiento
para ello es la coloración con violeta de cristal la 0,25% (Sigma C
3886). Antes de la coloración se lavaron las placas de ensayo con
100 \mul de PBS y se fijaron con 100 \mul de metanol. La
valoración microscópica se realizó 4 días después del comienzo del
tratamiento y 5 días después de la infección con un aumento de 25 x
10 en un microscopio de inversión según el siguiente esquema
de
valoración:
valoración:
\newpage
| Valoración | Impresión óptica |
| 0 = ningún efecto | monocapa totalmente destruida |
| 1 = efecto débil | monocapa parcialmente destruida, se reconocen nidos de parásitos |
| 2 = efecto pleno | monocapa no destruida, no se reconoce ningún taquizoíto |
| T = citotóxico | células muertas, pérdida de redondez |
| Sustancia | 50 ppm | 25 ppm | 10 ppm |
| Controles infectados | 0 | 0 | 0 |
| Principio activo puro toltrazurilo | 2 | 2 | 1 |
| Solución* de toltrazurilo al 2,5% | 2 | 2 | 1 |
| *100 ml de solución contienen: | |||
| \hskip0.2cm 2,50 g de toltrazurilo | |||
| \hskip0.2cm 30,00 g de trietanolamina | |||
| \hskip0.2cm 80,70 g de polietilenglicol | |||
| los componentes se mezclan simplemente. |
| Valoración | Impresión óptica |
| 0 = ningún efecto | monocapa totalmente destruida |
| 1 = efecto débil | monocapa parcialmente destruida, se reconocen nidos de parásitos |
| 2 = efecto pleno | monocapa no destruida, no se reconoce ningún taquizoíto |
| T = citotóxico | células muertas, pérdida de redondez |
Para la actividad in vivo de sustancias se
dispone hasta la fecha de muy pocas referencias, ya que todavía se
deben desarrollar sistemas de ensayo adecuados in vivo. En
ratones infectados experimentalmente sólo se demuestra eficaz la
sulfadiacina (administrada con el agua potable), si el tratamiento
comienza profilácticamente, es decir, antes de la infección.
Entonces se impidieron síntomas clínicos sin llegar a una curación
parasitológica. No tuvo éxito un comienzo de tratamiento posterior
(Bjerkas y col. 1984, Dubey y col. 1988, Lindsay y Dubey 1989,
Lindsay y Dubey 1990). En el perro el tratamiento con sulfadiacina y
clindamicina sólo tiene una oportunidad de éxito si comienza muy
pronto, en la primera aparición de síntomas clínicos como
consecuencia de inflamaciones de las raíces
nerviosas.
nerviosas.
La planificación y la realización de la prueba se
realizaron por encargo de BAYER AG, a través del Dr. Simone Eperon
& Prof. Bruno Gottsein del Instituto de Medicina Veterinaria y
de la Facultad de Medicina de la Universidad de Berna (Eperon y col.
1999, Parasite Immunology 21:225-236).
Ratones Wt C57BL/6 hembra. Edad de los animales
en el momento del tratamiento: 7 semanas y media.
Se hicieron pasar taquizoítos de Neospora
caninum sobre células VERO, se purificaron por cromatografía en
columna y se tomaron alícuotas en PBS estéril en concentraciones de
2x10^{6} parásitos/100 \mul. Resultó una coloración en vivo con
azul de tripano dio el 97% en taquizoítos capaces de vivir.
Se usó principio activo puro toltrazurilo como
solución madre con 50 mg/10 ml de H_{2}O + 100 \mul de
cremophor. En 0,1 ml de esta solución se encontraban 0,5 mg de
principio activo puro por aplicación. En un ratón de 20 g esto
corresponde a una concentración de uso de 25 mg/kg. Las sustancias
se administraron por vía oral por medio de sondas al esófago en 6
días consecutivos, esto corresponde a una toma total de 150
mg/ratón.
La solución formulada con toltrazurilo al 2,5%
(100 ml de solución contienen: 2,50 g de toltrazurilo, 30,00 g de
trietanolamina, 80,70 g de poletilenglicol; los componentes se
mezclan simplemente). Se diluyeron 6,25 ml de solución a 2,5% en 250
ml de agua y se administraron a los ratones durante 6 días
consecutivos con el agua potable.
Cuatro horas después del comienzo del tratamiento
profiláctico se infectó cada ratón con 2x10^{6} estadios de
parásitos/100 \mul de PBS estéril.
14 días después de la infección se sacrificaron
los ratones de prueba con CO_{2}. Se numeraron al azar para
conservar una sucesión casual en la evaluación (evaluación ciega).
La toma de sangre se realizó en el músculo del corazón para la
obtención de suero. Se preparó el cerebro cuidadosamente y se
conservó una mitad a -80ºC para el análisis PCR. El resto se fijó en
paraformaldehído/PBS al 4% para la investigación inmunohistológica
(IFAT).
Se midió toda la inmunoglobulina G (IgG) del
anti-N-caninum por ELISA según el
procedimiento de Eperon y col., 1999, Parasite Immunology
21:225-236. Se compararon grupos tratados con un
grupo de control no infectado y un grupo de control infectado. Al
ratón de control positivo se inoculó un extracto bruto de
taquizoítos de N. caninum y a continuación se le infectó con
10^{6} estadios de N.caninum. En este ratón los valores de
IgG específicos de parásitos eran especialmente altos.
En ratones que se trataron con toltrazurilo
(principio activo puro) se mostró una proporción de anticuerpos IgG
específicos de Neospora caninum menor que en el grupo de
control infectado y no tratado. Esta proporción era
significativamente menor en los ratones que se trataron con la
solución formulada de toltrazurilo al 2,5% (aproximación al grupo de
control no infectado).
El aislamiento de DNA del cerebro de ratón
infectado y la realización de una reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) específica para Neospora caninum se llevaron
a cabo según Eperon y col. 1999, Parasite Immunology
21:225-236. Todos los ratones no infectados eran
negativo en la reacción PCR específica de Neospora caninum.
Todos los ratones de control infectados eran positivo en PCR. En el
grupo que se trató profilácticamente con principio activo puro
toltrazurilo, 4/7 ratones eran negativo en PCR. En el grupo que se
trató con solución de toltrazurilo formulado al 2,5%, todos los
ratones eran negativo en PCR.
Las muestras de cerebro fijadas con
paraformaldehído se extendieron en parafina y se deshidrataron. Se
llevaron a cabo tres cortes sagitales consecutivos. Uno fue
coloreado con hematoxilin-eosina, se prepararon los
otros dos con marcado de inmunofluorescencia (Eperon y col. 1999,
Parasite Immunology 21:225-236) con los cambios
siguientes: el primer anticuerpo fue un anticuerpo policlonal del
conejo de taquizoítos de N. caninum completos con una
dilución de 1:400 en BSA al 1% en PBS. El segundo anticuerpo fue un
anticuerpo marcado con FITC de cabra anti-conejo en
una concentración de 1:100 en BSA al 5% en PBS.
Los cortes coloreados con
hematoxilina-eosina no mostraron en todos los grupos
lesión ni cambio anómalo alguno, después se añadió el marcado
inmunológico con anticuerpos de N.caninum específicos, para
marcar los estadios de parásitos en el tejido cerebral. En la
valoración se probaron todos los cortes. Se contaron los estadios de
parásitos presentes y se usó la siguiente valoración:
| Valoración (-) = | ningún taquizoíto |
| Valoración (+) = | menos de 10 taquizoítos |
| Valoración (++) = | entre 10 y 200 taquizoítos |
| Valoración (+++) = | más de 200 parásitos |
La valoración (+++) solo se presentó en los
controles positivos. El control positivo era un mutante
knock-out (ratón \muMT) que no produjo ningún
anticuerpo y murió al día 31 después de la infección por causa de la
misma. Todos los ratones no infectados eran negativo en el ensayo
IFAT. Todos los grupos tratados con toltrazurilo eran negativos en
el ensayo IFAT.
Claims (3)
1. Uso de toltrazurilo o ponazurilo para la
preparación de agentes para el tratamiento profiláctico de animales
contra Neospora caninum.
2. Uso de toltrazurilo o ponazurilo para la
preparación de agentes para uso en combinación con vacunas vivas o
muertas en el tratamiento de animales contra protozoos
parasitarios.
3. Agentes que contienen un principio activo de
triazinona seleccionado entre ponazurilo y toltrazurilo así como una
vacuna viva o muerta como preparado de combinación contra protozoos
parasitarios.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958388A DE19958388A1 (de) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Triazinonverbindungen zur Behandlung von durch den Befall mit parasitischen Protozoen bedingten Krankheiten |
| DE19958388 | 1999-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2243323T3 true ES2243323T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=7931344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00977586T Expired - Lifetime ES2243323T3 (es) | 1999-12-03 | 2000-11-21 | Compuestos de triazinona para el tratamiento de enfermedades debidas al ataque por protozoos parasitarios. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9399037B2 (es) |
| EP (1) | EP1246624B1 (es) |
| JP (1) | JP5031163B2 (es) |
| CN (2) | CN101632676A (es) |
| AT (1) | ATE298573T1 (es) |
| AU (1) | AU783437B2 (es) |
| BR (1) | BR0015996A (es) |
| CA (1) | CA2394188C (es) |
| DE (2) | DE19958388A1 (es) |
| DK (1) | DK1246624T3 (es) |
| ES (1) | ES2243323T3 (es) |
| HU (1) | HU226379B1 (es) |
| MX (1) | MXPA02005479A (es) |
| NZ (1) | NZ519327A (es) |
| WO (1) | WO2001039778A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200203476B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007025908A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Bayer Healthcare Ag | Formulierungen enthaltend Triazinone und Eisen |
| MX2008009818A (es) | 2008-07-31 | 2010-02-01 | Avi Mex S A De C V Lab | Combinacion coccidicida para uso veterinario. |
| DE102009012423A1 (de) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Zubereitung auf Ölbasis |
| DE102009038949A1 (de) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Bayer Animal Health Gmbh | Neue Verwendung von heterocyclisch substituierten 1,2,4-Triazindionen |
| HUE061751T2 (hu) | 2018-02-26 | 2023-08-28 | AlzeCure Pharma AB | Triazinszármazékok neurotrofinokhoz kapcsolódó betegségek kezelésére |
| GB201810668D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Stiftelsen Alzecure | New compounds |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778887A (en) * | 1984-08-01 | 1988-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles |
| US4631278A (en) * | 1984-08-01 | 1986-12-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor |
| DE3805660A1 (de) * | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3826058A1 (de) * | 1988-07-30 | 1990-02-08 | Bayer Ag | Mittel gegen fischparasiten |
| US4933341A (en) * | 1988-10-08 | 1990-06-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa |
| US5196562A (en) * | 1988-10-08 | 1993-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa |
| EP0377903A3 (de) * | 1989-01-09 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| CN1044905A (zh) * | 1989-02-16 | 1990-08-29 | 赫彻斯特股份公司 | 鱼和昆虫寄生虫对抗剂 |
| DE4030042A1 (de) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen |
| US5256632A (en) * | 1990-05-30 | 1993-10-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal sulphonylated carboxamides |
| DE19519821A1 (de) * | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Bayer Ag | Mittel gegen parasitäre Protozoen |
| ATE271122T1 (de) * | 1996-11-12 | 2004-07-15 | Pfizer | Attenuierter lebender neospora impfstoff |
| US5883095A (en) * | 1997-08-07 | 1999-03-16 | University Of Kentucky Research Foundation | Formulations and methods to treat and prevent equine protozoal myeloencephalitis |
| WO1998043644A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | David Granstrom | Formulations and methods to treat and prevent equine protozoal myeloencephalitis |
| US5830893A (en) * | 1997-04-23 | 1998-11-03 | Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. | Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones |
| ES2281936T3 (es) * | 1997-10-20 | 2007-10-01 | Bayer Corporation | Vacuna contra neospora. |
| US6248329B1 (en) * | 1998-06-01 | 2001-06-19 | Ramaswamy Chandrashekar | Parasitic helminth cuticlin nucleic acid molecules and uses thereof |
| CA2346463A1 (en) * | 1998-10-08 | 2000-04-13 | New Ace Research Company | Use of sodium salts of triazine anticoccidial agents for the prevention and treatment of protozoal disease |
| US6194408B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-02-27 | Bayer Corporation | Triazineone compounds for treating diseases due to Sarcocystis, Neospora and Toxoplasma |
| US6150361A (en) * | 1998-12-22 | 2000-11-21 | Bayer Corporation | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma |
| AU2198100A (en) * | 1998-12-22 | 2000-07-12 | Bayer Corporation | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma |
-
1999
- 1999-12-03 DE DE19958388A patent/DE19958388A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-21 DK DK00977586T patent/DK1246624T3/da active
- 2000-11-21 HU HU0203534A patent/HU226379B1/hu unknown
- 2000-11-21 CA CA2394188A patent/CA2394188C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CN CN200910142693A patent/CN101632676A/zh active Pending
- 2000-11-21 MX MXPA02005479A patent/MXPA02005479A/es active IP Right Grant
- 2000-11-21 CN CN00816674A patent/CN1407893A/zh active Pending
- 2000-11-21 BR BR0015996-4A patent/BR0015996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 DE DE50010648T patent/DE50010648D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 EP EP00977586A patent/EP1246624B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 WO PCT/EP2000/011837 patent/WO2001039778A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-21 NZ NZ519327A patent/NZ519327A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 JP JP2001541510A patent/JP5031163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 AT AT00977586T patent/ATE298573T1/de active
- 2000-11-21 ES ES00977586T patent/ES2243323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 AU AU15244/01A patent/AU783437B2/en not_active Expired
-
2002
- 2002-05-02 ZA ZA200203476A patent/ZA200203476B/en unknown
-
2007
- 2007-10-12 US US11/871,302 patent/US9399037B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19958388A1 (de) | 2001-06-07 |
| WO2001039778A2 (de) | 2001-06-07 |
| EP1246624B1 (de) | 2005-06-29 |
| EP1246624A2 (de) | 2002-10-09 |
| ZA200203476B (en) | 2003-05-02 |
| AU1524401A (en) | 2001-06-12 |
| US9399037B2 (en) | 2016-07-26 |
| DK1246624T3 (da) | 2005-10-03 |
| ATE298573T1 (de) | 2005-07-15 |
| JP5031163B2 (ja) | 2012-09-19 |
| CN101632676A (zh) | 2010-01-27 |
| AU783437B2 (en) | 2005-10-27 |
| CA2394188C (en) | 2010-01-26 |
| CA2394188A1 (en) | 2001-06-07 |
| CN1407893A (zh) | 2003-04-02 |
| NZ519327A (en) | 2004-10-29 |
| HU226379B1 (en) | 2008-10-28 |
| DE50010648D1 (de) | 2005-08-04 |
| US20090181040A1 (en) | 2009-07-16 |
| HUP0203534A2 (hu) | 2003-01-28 |
| MXPA02005479A (es) | 2003-01-28 |
| WO2001039778A3 (de) | 2002-01-31 |
| HUP0203534A3 (en) | 2003-10-28 |
| BR0015996A (pt) | 2002-08-06 |
| JP2003515563A (ja) | 2003-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2257062T4 (es) | Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos). | |
| Müller et al. | Repurposing of antiparasitic drugs: the hydroxy-naphthoquinone buparvaquone inhibits vertical transmission in the pregnant neosporosis mouse model | |
| ES2226492T3 (es) | Compuestos de triazineona para tratar enfermedades producidas por neospora y toxoplasma. | |
| US9399037B2 (en) | Triazinone compounds for treating diseases resulting from infestation with parasitic protozoans | |
| KR20010080571A (ko) | 사르코시스티스, 네오스포라 및 톡소플라즈마에 의한 질병치료용 트리아진온 화합물 | |
| ES2252242T3 (es) | Composiciones de pracicuantel para el tratamiento de enfermedades producidas por un coccidio. | |
| NZ512477A (en) | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma | |
| MXPA01006435A (es) | Compuestos de triazinona para el tratamiento de enfermedades debidas a sarcosystis, neospora y toxoplasma | |
| MXPA01006436A (es) | Compuestos de triazinona para el tratamiento de enfermedades debidas a sarcosystis, neospora y toxoplasma |