HU226379B1 - Use of triazinone derivatives for the preparation of compositions treating diseases resulting from infestation with parasitic protozoans - Google Patents
Use of triazinone derivatives for the preparation of compositions treating diseases resulting from infestation with parasitic protozoans Download PDFInfo
- Publication number
- HU226379B1 HU226379B1 HU0203534A HUP0203534A HU226379B1 HU 226379 B1 HU226379 B1 HU 226379B1 HU 0203534 A HU0203534 A HU 0203534A HU P0203534 A HUP0203534 A HU P0203534A HU 226379 B1 HU226379 B1 HU 226379B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cells
- toltrazuril
- neospora
- treatment
- caninum
- Prior art date
Links
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical class O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 title claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 title 1
- 241001147662 Neospora caninum Species 0.000 claims description 32
- OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylthio)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000898 toltrazuril Drugs 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003508 ponazuril Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 26
- 210000000059 tachyzoite Anatomy 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 241001147660 Neospora Species 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 14
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 14
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 13
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 11
- -1 triazindiones Chemical class 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 9
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 9
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 6
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 241000223929 Sarcocystidae Species 0.000 description 3
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 3
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- MHVJUTLRTHDAOG-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)urea Chemical class NC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 MHVJUTLRTHDAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023242 Internal transcribed spacer Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000146987 Sarcocystis neurona Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229960000248 diclazuril Drugs 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 230000009363 placental transmission Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKITXAAKDFPASL-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(N=C=S)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZKITXAAKDFPASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBYRZCVXYSLEL-UHFFFAOYSA-N 1h-triazine-4,5,6-trione Chemical class O=C1NN=NC(=O)C1=O FKBYRZCVXYSLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010056658 Pseudocyst Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229920006329 Styropor Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001563 schizont Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/66—1,3,5-Triazines, not hydrogenated and not substituted at the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/707—1,2,3- or 1,2,4-triazines; Hydrogenated 1,2,3- or 1,2,4-triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya triazinonvegyületek állatok kezelésére, különösen megelőző kezelésére, amelyek olyan parazitákkal vannak fertőzve, melyek vetélést vagy neurológiai betegségeket okoznak. A jelen találmány tárgya különösen olyan triazinonvegyületek, amelyek alkalmasak parazita protozoonok, például coccidia kezelésére, melyek vetéléshez vagy neurológiai betegségekhez vezetnek. A jelen találmány tárgya kiemelten azok a triazinonvegyületek, amelyek alkalmasak Neospora-fertőzések kezelésére.
Triazinonvegyületeket, például triazindionokat, például diclazurilokat, és triazintrionokat, például toltrazurilokat számos emlős, rovar és hal kezelésére használtak olyan betegségek ellen, amelyeket különféle protozoonok okoztak; lásd például a 4 631 218; 4 933 341;
935 423; 5 114 938; 5 141 938; 5 188 832;
196 562; 5 256 631 és 5 464 837 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást vagy az EP A 170 316 számú szabadalmi leírást. A fenti vegyületekre érzékeny protozoonok közé tartoznak azok a paraziták, amelyek a madarak, emlősök és rovarok zsigereit fertőzik, és ez hasmenésben, levertségben, émelygésben és hányásban nyilvánul meg. Általában a triazinonok hatásuk kifejtésekor megtámadják a belek és zsigerek falsejtjeiben jelen levő paraziták közbülső állapotait, aminek hatására az endoplazmás retikulum, a parazita sejtmagját és mitokondriumát körülvevő zóna megnő. Ez valószínűleg zavarja a sejtmag osztódási képességét, így a schizonták és mikrogamonták kicsik maradnak, és minden esetben csak kevés merozoitát és mikrogametát képeznek. Ennek az a végeredménye, hogy ezek a későbbi parazitaállapotok elveszítik azt a képességüket, hogy az új emlőssejtekbe behatoljanak, így a parazita szaporodása a gazdaszervezetben hatásosan visszaszorul.
Bizonyos protozoonok, amelyekről a 70-es évek óta feltételezik, hogy neurológiai betegségeket okoznak és/vagy vetéléshez vezetnek, különösen fontosak. Néhány ilyen protozoon sikeres izolálása és in vitro tenyésztése nehéznek bizonyult. Például csak a 80-as évek vége felé tudták az agyi vagy gerincagyburki folyadékot sikeresen izolálni. Mivel igazolták, hogy az agyat megfertőző paraziták neurológiai betegségeket okozhatnak, a magzatot megfertőző paraziták pedig a vetéléshez vezető betegségeket okozhatnak, szükségessé váltak a protozoonok elleni gyógyszerek, amelyek káros mellékhatások nélkül juthatnak át a vér-agy gáton és a placentagáton. Az emlősök vér-agy gátján vagy placentagátján nagyon kevés gyógyszer képes átjutni. A technika állása szerinti sok gyógyszer, amely képes átjutni a vér-agy gáton és/vagy a placentagáton az agyi parazitafertőzések hatékony kezeléséhez, káros mellékhatásokkal rendelkezik, és nagy kockázat nélkül nem használható. Ezért a mai napig nem engedélyeztek olyan hatékony gyógyszert, amely alkalmas lenne az ilyen neurológiai betegségek és a vetéléshez vezető betegségek hatékony kezelésére. A következőben röviden leírjuk a paraziták által okozott betegségeket.
A Neospora caninum nevű új parazita olyan protozoonok csoportjából származik, amelyet 1984-ben egy norvég kutyában írtak le Bjerkas és munkatársai. A kutyán és a szarvasmarhán kívül juhban, kecskében és lóban is találtak természetes fertőzést [Dubey és Rommel, 1992, Dubey és Lindsay, (1993)]. A kutyán és a szarvasmarhán kívül rókát, macskát, juhot és egeret is sikeresen fertőztek meg kísérleti úton. A Neospora caninum végleges gazdaszervezete valószínűleg a kutya [McAllister és munkatársai, (1998)], de egyelőre nem áll rendelkezésre teljes életciklusra vonatkozó vizsgálat.
Sok különböző sejt szolgálhat gazdasejtként a Neospora caninum számára, például makrofágok, neutrofilek, fibroblasztok, a véredények endoteliás sejtjei, miociták, a vesecsatornák epithelialis sejtjei, hepatociták és idegsejtek. A tachizoitákon keresztül való szaporodás azonban előnyösen organellákban megy végbe, például izom- és idegsejtekben. Ezért a kóros tünetek a természetes fertőzést követően főként ezekben a sejtekben jelentkeznek. Az 5-6 hetes vagy idősebb kutyák, amelyek természetes úton fertőződtek meg, tehát a betegség tüneteit mutatják, amit jelez a radiculitis miatti túlzott érzékenység és a hátsó lábak fokozódó sántítása. További szövetkórtani rendellenesség található az idegrendszerben, elsősorban az agyban és a gerincagyban. Itt dominálnak a kiterjedt, nem gennyedő gyulladások, a neuroglla burjánzásai, a perivascularis infiltratiók egymagvú sejtekkel (makrofágok, limfociták, néhány plazmasejt), néhány esetben az eozinofilek és a neutrofilek is. Az izomzat nekrotikus-degeneratív változásai szabad szemmel is láthatók. A többé-kevésbé erős sorvadás mellett hosszú, halvány, longitudinális csíkok figyelhetők meg. Ez különösen a hátsó lábakra vonatkozik. Szövettanilag a változások erőteljes myocytist, kisebb nekrózisokat és nem gennyedő vesiculitist foglalnak magukban. Ezek a változások kevésbé erőteljesen az első lábak izomzatában, a rekeszizomban és a nyelv izomzatában is megfigyelhetők. Az olyan 5-12 hetes kutyákon, amelyeknél ezek a tünetek jelentkeznek, eutanáziát kell alkalmazni [Dubey és munkatársai, (1988)]. A Neosporafertőzések a következő generációhoz ismételt, placentán keresztüli átadással jutnak el. A betegségnek egyáltalán nem kell egy alom összes állatára kiterjednie. Amikor 6 szukát fertőztek meg kísérletileg a terhesség 21. napján, 1 szuka 3 élő kutyát szült, a többi 5 N. caninum-pozitív magzat elvetélt. Az élve született 3 kutyában nem voltak kimutathatók a paraziták [Colé és munkatársai, (1995)].
Szarvasmarhák esetében a legelső leírás, egy újmexikói elvetélt magzat agyszövetében, Thilsted és Dubey (1989) nevéhez fűződik. További izolációt végeztek szarvasmarhából az Amerikai Egyesült Államokban [Conrad és munkatársai, (1993), Barr és munkatársai, (1993), Marsh és munkatársai, (1995)], Japánban [Yamane és munkatársai, (1996)] és Svédországban [Stenlund és munkatársai, (1996)]. Kaliforniában és Ausztráliában a Neospora caninum-fertőzéseket tartják a szarvasmarha-állományban a vetélések fő okának (Barr és munkatársai, 1990).
Valószínű, hogy a legtöbb Λ/eospora-fertőzött szarvasmarhát 3-9 hónapos korában vetélik el. Ezekben a
HU 226 379 Β1 magzatokban főleg tachizoitát találnak jelentős számban. Eddig ciszták csak azokban a szarvasmarhákban mutatkoztak, amelyek megszülettek. A fertőzött szarvasmarhák legkésőbb a szülés után 3-17 nappal kimúlnak. A betegség tünetei hasonlók, mint a kutyákban. Ataxia figyelhető meg, az ízületi reflexek jelentősen romlanak, a hátsó lábak sántítanak, néha mind a négy láb sántít. A szövettani eredmények hasonlóak, mint a kutyák esetében: a nem gennyedő meningitis és myelitis dominál. Csakúgy, mint a kutyáknál és más állatoknál, egymagvú sejt infiltratiókat és nekrózisokat találtak az agyban, különösen a perivascularis zónákban. Parazitákat, elsősorban tachizoitákat vagy pszeudocisztákat tachizoitákkal találtak különösen, de többnyire kis számban, gócokként az idegszövetekben és néha az izomsejtekben is. Figyelemre méltó, és a Toxoplasmával ellentétes, hogy a Neospora ismételten átadható az anyaállattól az utódnak. Ezt demonstrálják a kutyák és a szarvasmarhák [Bjerkas és munkatársai, 1984, Dubey és Rommel, 1992, Dubey és munkatársai, (1988)].
A kutyákból és szarvasmarhákból kinyert N. caninum-izolátumok eddig semmilyen különbséget nem mutattak, sem a morfológiai ultraszerkezet, a fehérjeelemzés szintjén, sem az rRNS- vagy az ITS1-szekvencia molekuláris-biológiai szekvenciavizsgálatakor [Holmdahl és Mattson, (1996)].
Eloszlás és gazdasági jelentőség
Mióta az N. caninumot 1984-ben felfedezték, az egész világon azonosították (Dubey/Lindsay áttekintése). Kaliforniában különösen magasnak tartják az N. caninum miatti szarvasmarha-vetélések becsült értékét. 468 elvetélt magzat 45,5%-a a Neospora caninumfertőzés következménye volt [Dubey és Lindsay, (1993)]. Svájcban Weospora-specifikus DNS-t detektáltak az elvetélt magzatok 29%-ának agyában. Ennek megfelelően az évi veszteséget 10,2 millió svájci frankra (Gottstein/Bem), illetve Ausztráliában 100 millió dollárra (Johnson/Sydney) becsülik. Kaliforniában a betegségek előfordulása télen, december és február között éri el a csúcsát. Hasonlót tapasztaltak Új-Zélandon [Thornton és munkatársai, (1991)]. Itt a legtöbb N. caninum miatti vetélést május és július között figyelték meg. Eddig még nem írtak le hatékony kezelési eljárást, különösen megelőző módszert, az N. caninumfertőzésekre.
A ló protozoonos myeloencephalitis (EPM) neurológiai betegség, amely elsősorban fiatal, feszültségben tartott lovakban fordul elő (például túltenyésztett versenylovakban és fajtiszta, bemutatókon szereplő lovakban), ezért a betegségnek jelentős anyagi hatása van a lógazdálkodásra. Az EPM-et először a 70-es években azonosították betegségként. A kórokozót csak 1991 végén tenyésztették ki egy EPM-es lóból, és Sarcocystis neuronának nevezték el. 1997-ben Neospora spp.-t, amit most Neospora hugesinek neveznek, izoláltak egy EPM-es ló agyából. Ennek megfelelően most arra következtetnek, hogy az EPM-et csak ez az újonnan azonosított organizmus, csak Sarcocystis neurona, vagy ezeknek az organizmusoknak a kombinációja okozhatja. Többnyire az EPM aszimmetrikus ataxiában, gyengeségben és izommerevségben jelentkezik. A betegség bármilyen neurológiai állapotban megnyilvánulhat. A betegség nagyon heveny vagy krónikus formában fordulhat elő. A krónikus forma gyakran lappangó a kialakulásakor, a betegség előrehaladott állapotáig nehéz diagnosztizálni, és halálban végződhet. A legenyhébb esetekben a betegség egyetlen jele a hátsó végtag kevéssé érzékelhető sántítása vagy kisebb légzési zörej lehet. A legsúlyosabb esetekben a lovak nem tudnak nyelni vagy állni. Ma már ismert, hogy a legsúlyosabb esetekben a parazita, például az S. neurona megfertőzi az agyat, ahol jelentős kárt okoz. A betegség jeleit a parazitától származó közvetlen idegkárosodás (az agyban és a gerincagyban), a gyulladt sejtek infiltratiója miatti agykárosodás, ödéma, valamint merozoitákkal és merontákkal kapcsolatos központi idegrendszeri idegpusztulás okozza. Az EPM ellen jelenleg nincs hatékony profilaxis. A trimethoprim és a szulfonamid gyógyszerek kombinációját alkalmazták, amit humán használatra engedélyeztek. A kezelés azonban drága és sok ismételt dózist igényel.
A coccidia csoport egyik további parazitáját, a Toxo plasma gondiit is ismerik egy ideje. Először macska zsigeri és izomszövetéből izolálták. Ennek a parazitának végleges gazdaszervezete a macska, amely sokáig tenyésztheti az organizmust, miközben az oociszták más állatokra, például szarvasmarhára, juhra, sertésre és emberre is átterjednek. A juh, szarvasmarha és az ember fertőzése vetélést és olyan veleszületett betegségeket okozhat, amelyek főként a központi idegrendszert támadják meg. A legutóbbi időkben összefüggésbe hozták fertőzött nőstény macska vetélésével és macskák fejlődési rendellenességeivel olyan esetekben, amikor a vemhes macska a fertőzés előtt szeronegatív volt. A macskától eltérő gazdaszervezetek, például a szarvasmarha, a juh, a sertés és az ember nem termelnek oocisztákat, de tachizoiták és bradizoiták fejlődnek ki, és ezek megtámadhatják az izmokat és az agyat. A tachizoiták és a bradizoiták kiváltják a betegség tüneteit, amelyek lehetnek neurológiai tünetek és bekövetkezhet fejlődési rendellenességet mutató magzatok elvetélése. Kimutatták, hogy az összes macska 60%-a szerológiailag pozitív a T. gondiira. A toxoplazmózisra ugyancsak nincs kezelés, különösen nincs megelőző kezelés.
A technika állása szerinti irodalomban, beleértve a leírás elején említett irodalmat, nincs ismertetés vagy kitanítás a triazinonvegyületek, például a diclazurilvagy a toltrazuril-szulfon (újabban „ponazuril’’ néven említik) alkalmazására az elfogadhatatlan mellékhatások nélküli kezelésben, különösen nem a megelőző kezelésben, olyan állatok esetén, amelyek coccidia, különösen a Sarcocystidae család tagjától eredő fertőzés veszélyének vannak kitéve. Ezért célunk hatékony kezelés, különösen megelőző kezelés kidolgozása volt olyan állatok esetén, amelyek a fent említett parazitáktól eredő fertőzés veszélyének vannak kitéve.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy kiterjedt védelmet érhetünk el a parazita protozoonoktól származó
HU 226 379 Β1 fertőzés ellen, ha a kezeléshez, különösen a megelőző kezeléshez triazinonokat alkalmazunk.
Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya Toltrazuril vagy Ponazuril alkalmazása állatok Neospora caninum elleni megelőző kezelésére szolgáló szer előállítására. Ilyen állatok például korlátozás nélkül, a ló, a szarvasmarha, a macska, a kutya, a sertés, a juh, a madarak és a rovarok, valamint az eljárást az emberi szervezet esetében is alkalmazhatjuk.
A fertőzést vagy a betegséget okozó paraziták a Sarcocystidae családba tartozó coccidiák, amelyek neurológiai betegségekben vagy vetéléshez vezető betegségekben nyilvánulnak meg. Illusztrációként - korlátozás nélkül - példaként említhető a Sarcocystis spp., Neospora spp. vagy Toxoplasma spp. Jellemzően a Sarcocystidae lehetnek S. neurona, N. hugesi, N. caninum vagy T. gondii, különösen Neospora spp. A protozoonos fertőzések vagy protozoonos betegségek közé tartozik az EPM, a neosporosis és a toxoplazmózis, de a betegségek nemcsak ezekre korlátozódnak.
A találmány megvalósításakor az állatok kezelése, különösen megelőző kezelése a protozoonok által okozott, itt leírt parazitafertőzések vagy betegségek ellen az azokkal kapcsolatos tünetek és betegségek megelőzéséhez vezet. Általában ezeknek a betegségeknek a tünetei közé tartozik a sántítás, az ataxia, a paralízis, a vetélés, a gyenge újszülött és a többi rokon rendellenesség. Jellemzően a kezelés 1-30 napig tart, előnyösen kb. 1-20 napig, különösen előnyösen 1-10 napig, és igen különösen előnyösen 1-6 napig. A kezelés, különösen a megelőző kezelés ütemezése lehet napi egyszeri, napi kétszeri vagy napi többszöri, történhet másnaponként vagy hetenként egyszer, a körülményektől és a patogén parazita fajától függően.
Az előnyös dózis 1-500 mg aktív vegyület a kezelendő állat testtömegének egy kilogrammjára számítva, különösen előnyös dózis 10-200 mg/kg, igen különösen előnyös dózis 20-150 mg/kg.
Anélkül, hogy egyetlen elmélet mellett elköteleznénk magunkat, felételezzük, hogy a leírásban ismertetett kezelés, különösen megelőző kezelés váratlan sikere annak a következménye, hogy a triazinonvegyületek képesek átjutni a vér-agy gáton vagy a placentagáton. Feltételezzük, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek könnyen átjutnak a vér-agy gáton, és képesek a placentába is behatolni, és a protozoonokat in situ pusztítják el az agyban és a gerincagyburki folyadékban a gerincagyban.
Eddig nem álltak rendelkezésre olcsó, könnyen beadható gyógyszerek az ilyen betegségek elleni hatékony védekezésre olyan elfogadhatatlan mellékhatások nélkül, mint a mérgezés vagy a mutagenezis az állatokban. A triazinonvegyületeket a leírás következő részében ismertetjük, különös tekintettel a toltrazurilvegyületekre, ám korlátozó jelleg nélkül. A jelen leírás és a találmány igénypontjai más olyan triazinonvegyületeket is tartalmaznak, amelyek a toltrazurilvegyületekhez hasonlóan hasznosak.
A találmány értelmében (B) képletű Toltrazurilt és (C) képletű Ponazurilt alkalmazunk.
A triazin-trionokat egy általános eljárás szerint állíthatjuk elő úgy, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű szubsztítuált karbonsav-izocianáttal reagáltatjuk, ahol R5 jelentése halogénatom, alkoxicsoport vagy aril-oxicsoport, és a keletkező (IV) általános képletű, szubsztituált 1,3,5-triazinszármazékokat, ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, adott esetben elkülönítjük és adott esetben (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol A jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, és Z jelentése halogén; vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű bisz(klór-karbonsav)-aminnal reagáltatunk, ahol R6 jelentése alkilcsoport, adott esetben savakceptorok jelenlétében; vagy
c) az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R2, R3, R4 és X szubsztituens jelentése a fenti, és R1 halogén-alkil-szulfinil- vagy halogén-alkil-szulfonílcsoport, úgy Is előállíthatok, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R1’ jelentése halogén-alkil-tio-csoport, megfelelő oxidálószer kellő mennyiségével reagáltatunk.
Ha az a) eljárásban N-[3-klór-4-(4’-trifIuor-metil-tiofenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamidot és klór-karbonil-izocianátot alkalmazunk, a reakció az 1. reakcióvázlat szerint megy végbe.
Ha a b) eljárásban N-[3-etoxi-4-(4’-trifluor-metil-tiofenoxi)-fenil]-tiokarbamidot és N-metil-bisz(klór-karbonsav)-amint használunk kiindulási anyagként, a reakció a 2. reakcióvázlat szerint megy végbe.
Az (I) általános képlet szerinti vegyületeket, ahol R1 jelentése halogén-alkil-tio-csoport és X jelentése O, és amelyeket az a) vagy b) eljárással állítunk elő, a c) eljárással oxidálhatjuk, és így a megfelelő halogén-alkilszulfinil- vagy halogén-alkil-szulfonil-származékokat kapjuk. Ha a hidrogén-peroxidot alkalmazunk oxidálószerként, a reakciót a 3. reakcióvázlat szerint megy végbe.
A (II), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletekben az R6 vagy A jelentésében meghatározott alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 1-6 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Példaként említhető az adott esetben szubsztítuált metil, etil, n- és izopropil, valamint η-, izo- és terc-butil-csoport.
A (II), (IV) (V) és (VII) általános képletekben az A jelentésében meghatározott alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 2-6 szénatomos, különösen előnyösen 2-4 szénatomos alkenilcsoport. Megemlíthető például az adott esetben szubsztítuált etenil-, propen-1-il-, propen-2-il- és buten-3-il-csoport.
A (II), (IV), (V) és (VII) általános képletekben az A jelentésében meghatározott alkinilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 2-6 szénatomos, különösen előnyösen 2-4 szénatomos alkinilcsoport. Megemlíthető például az adott esetben szubsztítuált etinil-, propin-1-il-, propin-2-il- és butin-3-il-csoport.
A (II), (III), (IV) és (VII) általános képletekben az R5 jelentésében meghatározott alkoxicsoport egyenes
HU 226 379 Β1 vagy elágazó láncú, előnyösen 1-6 szénatomos, különösen előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Megemlíthető például az adott esetben szubsztituált metoxi-, etoxi-, n- és izopropoxi-, valamint n- és izobutoxicsoport.
A (II), (lll), (IV), (V) és (VII) általános képletekben az R5 vagy Z jelentésében meghatározott halogén előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, különösen előnyösen klór- vagy brómatom.
A (lll) általános képletben az R5 jelentésében meghatározott aril-oxi-csoport előnyösen monociklusos karbociklusos aril-oxi- vagy biciklusos karbociklusos aril-oxi-, különösen előnyösen fenoxicsoport.
A (lll) általános képletben az R5 jelentésében meghatározott aril-oxi-csoport, előnyösen fenoxicsoport. A (II) általános képletű szubsztituált karbamidok és tiokarbamidok többsége, amelyeket kiindulási anyagként alkalmazunk, új vegyület, de könnyen előállítható a már ismert eljárásokkal, ha a) egy szubsztituált 4-amino-difenil-étert reagáltatunk egy megfelelő szubsztituált izocianáttal vagy izotiocianáttal inért oldószerben 0-100 °C hőmérsékleten, vagy a reakciót fordított sorrendben végezzük, b) ammóniát vagy egy szubsztituált amint és egy megfelelő szubsztituált izocianát-difenilétert vagy 4-izotiocianát-difenil-étert reagáltatunk hasonló körülmények között, vagy c) egy szubsztituált 4-hidroxi-fenil-karbamidot vagy -tiokarbamidot kondenzációs reakciónak vetünk alá egy aktív, halogénnel szubsztituált aromás vegyülettel aprotonos oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-triamidban bázis, például nátrium-hidrid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében, 20-150 °C hőmérsékleten.
Ha megfelelő oldószert választunk, a reakciótermékek általában hűtés hatására kikristályosodnak az oldatból. Alternatív megoldásként azonban a karbamidokat aminok és izocianátok reagáltatásával állítjuk elő a következő hivatkozás szerint: Methoden dér Org. Chemie [A szerves kémia módszerei (Houben-Weyl) IV. kiadás, Vili. kötet, 157-158. oldal].
Néhány (VI) általános képletű bisz(klór-karbonsav)amin, amely a jelen találmány értelmében alkalmazható a b) eljárásban, már ismert (Synthesis 1970, 542-543. oldal). Az eddig ismeretlen vegyületeket analóg módon állíthatjuk elő ciklusos diacil diszulfidokból inért szerves oldószerben, előnyösen szén-tetrakloridban végzett klórozással.
Azok a hígítószerek, amelyeket felhasználhatunk a (II) általános képletű karbamidoknak vagy tiokarbamidoknak vagy a (lll) általános képletű karbonsav izocianátokkal [a) eljárás], vagy a (VI) általános képletű bisz(klór-karbonsav)-aminokkal [b) eljárás] való reakciójához és a (IV) általános képletű 1,3,5-triazonszármazékoknak az A-Z általános képletű vegyületekkel való reakciójához, mindazok a szerves oldószerek lehetnek, amelyek inertek ezekkel a reakciókkal szemben.
A piridinen kívül előnyösen idetartoznak az aromás szénhidrogének, például a benzol, a toluol és a xilol, a halogénezett aromás szénhidrogének, például a klórbenzol és a diklór-benzol, és az éterek, például a tetrahidrofurán és a dioxán.
A sósav, amely a reakció során képződhet, gáz formájában távozik vagy szerves vagy szervetlen savakceptorok köthetik meg. Ezek közé a savakceptorok közé tartoznak előnyösen a tercier szerves bázisok, például a trialkil-aminok, például a trietil-amin, az aromás N-hetero(mono- vagy biciklusos aminok, például a mono- vagy biciklusos piridin-aza-cikloalkil-aminok, például a diaza-biciklononén, diaza-bicikloundecén és a szervetlen bázisok, például alkálifém-karbonátok, alkálifém-oxidok, alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfém-karbonátok, alkáliföldfém-oxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok.
A fenti reakciólépések hőmérséklete széles határok között változhat. Általában a reakciót kb. 0-150 °C-on, előnyösen körülbelül 20-100 °C-on hajtjuk végre.
A fenti reakciólépéseket légköri nyomáson vagy nagyobb nyomáson is végrehajthatjuk. Általában légköri nyomáson hajtjuk végre.
Az X jelentésében oxigént tartalmazó (I) általános képletű trifluor-metil-tio-vegyületek c) eljárás szerinti átalakításában a megfelelő szulfinil- vagy szulfonilvegyületek előállítsa során alkalmazható oxidálószerként H2O2/jégecet, H2O2/ecetsavanhidrid, H2O2/metanol, persavak, mint például az m-klór-perbenzoesav, valamint krómsav, kálium-permanganát, nátrium-perjódát, cérium(IV)-ammónium-nitrát és salétromsav.
Egy triazinonvegyületet megfelelő addíciós sóvá alakíthatunk át például szervetlen vagy szerves bázissal lejátszódó reakció révén.
A találmány megvalósításakor a triazinonvegyületet bármely módon előállíthatjuk, úgy hogy az állatoknak való beadásra alkalmasak legyenek. Orális beadásra, amely a találmány szempontjából előnyös, a készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, gélek, paszták, bóluszok vagy por-, granulátum- vagy pasztillakészítmények. További lehetőség a parenterális, helyi, intramuszkuláris vagy nyálkahártyán keresztüli beadás, vagy a szakemberek által ismert más beadási mód. A helyi kezelés önthető formában kialakított termékkel szintén előnyös (pour on).
Különösen hatékony alkalmazás a Toltrazuril vagy Ponazuril kombinációja parazita protozoonok elleni élő vagy elölt vakcinákkal, különösen a Neospora spp. ellen. Ebben az esetben aktivitásfokozó hatásokat is megfigyelhetünk.
A kompozíciókat és a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket megfelelő berendezésekben, például kevert edényekben vagy más alkalmas berendezésben összekeverjük.
A találmányt a következő példák pontosabban ismertetik.
Példák
Neospora caninum-ferfőzésefc
A Neospora caninum diagnosztizálásának és a Toxoplasma gondika való korlátozás alapját klinikai, mikroszkópos, immun-szövettani-kémiai és molekulabiológiai paraméterek képezik. Klinikailag a végtagok bénulása
HU 226 379 Β1 és ismételt, placentán keresztüli átvitel figyelhető meg. Tachizoiták és ciszták láthatók a mikroszkóp alatt a izomzatban és az idegszövetben. Erőteljesen megvastagodott falú ciszták csak és kizárólag az idegszövetben találhatók kis számban. Az 1:200 titerek jellegzetesek a közvetett immunfluoreszcencia tesztben (IFAT) a sejttenyészetben keletkező tachizoiták alkalmazásakor. Ha a klinikai tünetek megjelennek, 1:20 000 titerek is előfordulhatnak. A molekulabiológiát tekintve, a Neospora caninum gyorsan és egyértelműen azonosítható az ITS1 tartomány (internál transcriber spacer 1) in vitro erősítésével (Holmdale és Mattson, 1996).
Az in vitro tesztrendszer leírása
VERŐ gazdasejttenyészet
A Neospora caninum obiigát intracelluláris parazita. VERŐ sejteket (afrikai zöldmajom vesesejtek, ATCCszám: CCL 81 Verő) használtunk, hogy a paraziták szaporodását elősegítsük a standardizálásra és definícióra alkalmas körülmények között. A Vero-sejteket a következő közegben tenyésztettük: 87% RPMI 1648 (ICN, 12-602-54) 10% FCS (magzati borjúszérum, ICN, 29-101-49) 1% 200 mM L-glutamin (ICN, 15-801-13) 1% nátrium-hidrogén-karbonát (ICN, 16-883-49) 1% penicillin/streptomycin (ICN, 16-700-49). Nem fertőzött tenyészeteket tartottunk fenn és passzáltunk 25 cm2-es (Falcon, B 769031) és 75 cm2-es (Falcon, B 769051) szövettenyésztő lombikokba. A Vero-sejteket 37 °C-on tenyésztettük 5% CO2-atmoszférában, CO2-inkubátorban (Heraeus), amíg a sejtekből monoréteget nem kaptunk.
ED sejttenyészet
ED (ló dermális sejtek, ATTC-szám: CCL 57) sejteket tenyésztettünk a következő közegben: 87% EMEM (ICN, 12-106-54) 10% FCS (magzati borjúszérum, ICN, 29-101-49) 1% 200 mM L-glutamin (ICN,
15- 801-13) 1% NEA (nem esszenciális aminosavak, Gibco, 11140-035) 1% penicillin/streptomycin (ICN,
16- 700-49). Nem fertőzött tenyészeteket tartottunk fenn és passzáltunk 25 cm2-es (Falcon, B 769031) és 75 cm2-es (Falcon, B 769051) szövettenyésztő lombikokba. Az ED sejteket 37 °C-on tenyésztettük 5% CO2atmoszféra nélkül, inkubátorban (Heraeus), amíg a sejtekből monoréteget nem kaptunk.
Sejtpasszálás
A gazdasejteket passzáltuk, vagyis friss sejttenyésztő edényekbe osztottuk el, amikor a tenyészet teljesen összefolyó sejtpázsitot képezett. Amikor a tenyésztőközeg 10% FCS-t tartalmazott, ez rendszerint hetente kétszer következett be. Először a tenyésztőközeget dekantáltuk, a sejtpázsitot 5 ml tripszin-EDTA-val mostuk (ICN, 16-891-49) és 5-10 percig 37 °C-on inkubáltuk CO2-inkubátorban további 5 ml tripszin-EDTA-val, amíg a sejtek el nem váltak a hordozótól. A tripszin-EDTA sejtszuszpenziót 1-2 ml előmelegített FCSsel centrifugáltuk 5 percig 1500 fordulat/perc mellett (Varifuge 3.0, Heraeus). A felülúszót eltávolítottuk és a pasztillát 15 ml közegben oldottuk fel (92% RPM11640,
5% FCS, 1% L-glutamin, 1% nátrium-hidrogén-karbonát, 1% penicillin/streptomycin). Minden szövettenyésztő lombik esetén 3 új lombikot oltottunk be, minden esetben 5 ml sejtszuszpenzióval, vagyis az osztási arány 1:3 volt.
A sejtek alacsony hőmérsékletű tárolása folyékony nitrogénben
A tenyésztőlombikokból származó sejteket vagy C541 közegben [50% RPMI 1640, 40% magzat borjúszérum (FCS), 10% dimetil-szulfoxid (DMSO, Merck 9578), vagy C2 közegben (86% RPMI 1640, 10% DMSO, 2% FCS, 1% L-glutamin, 1% streptomycin/penicillin] fagyasztottuk le. Előzőleg a sejteket tripszinnel kezeltük a leírás szerint (lásd fent), az elválasztott sejteket centrifugáltuk és újraszuszpendáltuk 3 ml C541 fagyasztóközegben vagy C2 közegben, és 2 ml-es fagyasztócsövekbe vittük át. A végső tárolást cseppfolyós nitrogénben végeztük -196 °C-on, ahol a sejteket korlátlanul eltarthatjuk. A cseppfolyós nitrogénben végzett végső tárolás előtt a fagyasztócsöveket a sejtvonalakkal lassan -80 °C-ra hűtöttük egy 1 cm falvastagságú Styropor dobozban. A Styropor dobozt folyamatosan hűthetjük 1-2 °C/perc sebességgel, ami lehetővé teszi, hogy a sejtek ozmózissal veszítsék el intracelluláris víztartalmukat. Ez döntő fontosságú a vitalitás megmaradása szempontjából.
Az alacsony hőmérsékletre hűtött sejtek kifagyasztása
A cseppfolyós nitrogénnel hűtött hűtőcsövek kifagyasztását a lehető leggyorsabban végeztük 37 °C-os vízfürdőben. A sejtszuszpenziót 10 ml közegbe pipettáztuk, majd egyformán elosztottuk két 50 ml-es szövettenyésztő lombikba. A sejttenyészetet 37 °C-on, 5% CO2 mellett tartottuk fenn. 24 óra múlva a sejttenyésztő közeget kicseréltük, hogy eltávolítsuk a DMSO-t, amely a hűtőközegben jelen van.
A sejttenyészetek megfertőzése Neospora caninummal
A következő Neospora can/num-izolátumokat használtuk a sejttenyészetek megfertőzésére: NC-1 [kutyaizolátum, DUBEY (1988)] és NC Swe B—1/9. passzálás (borjúizolátum, Országos Állatorvosi Intézet, Uppsala, Svédország). A felhasznált fertőzött anyagok a nitrogénes tárolásból származó, fertőzött sejttenyészetek (lásd fent) vagy fertőzött tenyészetek tisztított tachizoitái voltak (lásd alább).
A tachizoiták izolálása sejttenyészetekből
Sephadex alkalmazásával
A Neospora caninumot a fertőzött VERŐ és ED monorétegekből steril körülmények között izoláltuk. Először a fertőzött sejttenyészeteket spatulával (Tec No Mara, 3010) leválasztottuk a lombik fenekéről, majd 23 G kanüllel (Luer 23 Gx1, 0,6*25 mm) egy 10 ml-es eldobható fecskendőbe szívtuk fel. Ez alatt az eljárás alatt a fecskendőben levő gazdasejteket és szövetcisztákat mechanikus úton roncsoltuk. A sejtszuszpenziót
HU 226 379 Β1 ezután 7 percig 1500 fordulat/perc mellett centrifugáltuk (Varifuge 3.0, Heraeus), a felülúszót eltávolítottuk, és a mintapasztillát pontosan 2,5 ml fiziológiai foszfátpufferben újraszuszpendáltuk (PBS: 1 mM PO4, 12 mM NaCI, 0,87 mM KCI, pH 7,4). A következő izolációs lépést Sephadex-oszloppal végeztük (PD-10™/Sephadex G-25 M, Pharmacia Biotech, 17-0851). Az oszlopot először 25 ml PBS-sel hoztuk egyensúlyba, a minta térfogatot 2,5 ml PBS-ben alkalmaztuk, és az elúciót 5 ml PBS-sel végeztük. A tachizoiták gyorsan vándorolnak az oszlopban és az eluátum első 3 ml-ében találhatók, míg a Sephadex-oszlopról lejövő, nagy molekulatömegű sejttörmelék és membrán hátramarad. A nemkívánatos sejtorganellák és a szabad gazdasejt-DNS eltávolítása érdekében a mintát 7 percig 1500 fordulat/perc mellett centrifugáltuk, a felülúszót eltávolítottuk és a pasztillát 3-szor mostuk 40 ml PBS-ben.
Az anyagok vizsgálata fertőzött Neospora caninum sejttenyészeteken
Az anyagokat 96 lyukú lemezeken vizsgáltuk (Falcon 3872), mert ebben a rendszerben csak kis mennyiségű kiindulási anyagra (kb. 1 mg) van szükség. Először a gazdasejtekből (Verő vagy ED) sejttenyésztő monoréteget alakítottunk ki a sejttenyésztő lemezeken. Erre a célra szükség volt két 50 ml-es szövettenyésztő lombikra (teljes szövettenyésztő terület 50 cm2), amelyben nem fertőzött monoréteget hoztunk létre. Ennek a tenyészetnek a sejtpázsitját 5 ml tripszin-EDTAval választottuk le (Gibco, 45300-19) CO2-inkubátorban 37 °C-on. 10 perces inkubációs idő után a sejtek többsége levált. Egy 5 ml-es pipettával a sejtszuszpenziót átvittük egy 50 ml-es centrifugacsőbe (Greiner, B769331), amelybe kb. 1 ml meleg magzat borjúszérummal töltöttünk. 5 perces, 1500 fordulat/perc melletti centrifugálás (Varifuge 3.0, Heraeus) után a felülúszót eltávolítottuk és a sejtpasztillát újraszuszpendáltuk 100 ml RPMI közegben (95% RPM11640, 2% FCS, 1% L-glutamin, 1% nátrium-hidrogén-karbonát, 1% penicillin/streptomycin). Ebből a sejtszuszpenzióból 150 μΙ-t egy 96 lyukú lemez minden mélyedésébe bepipettáztunk. 100 ml közeg elegendő 6 mikrolyukú lemez borítására. A borított sejttenyésztő lemezeken 24 órán át végeztünk tenyésztést az inkubátorban, 37 °C-on, 5% CO2 mellett. A lemezeket ezután tisztított Neospora caninum tachizoitákkal fertőztük, amelyek koncentrációja 48 000 tachizoita/lyuk volt, és 24 óráig tovább inkubáltuk 37 °C és 5% CO2 mellett. A vizsgálandó anyagokat 1,5 ml-es Eppendorf-csövekbe mértük be, az anyagok tömege kb. 0,5-1,5 mg volt. Ezután 1 ml DMSO/mg anyag mennyiséget pipettáztunk be, ami 1*10-3 g/ml hígításnak felelt meg. A kezeléshez használt közeg, amelyben a további hígítási sorozatot végrehajtottuk, 87% RPMI 1640-et, 10% FCS-t, 1% L-glutamint, 1% nátrium-hidrogén-karbonátot, 1 % penicillin/streptomycint tartalmazott. Az első szkrineléskor 10 ppm, 25 ppm és 50 ppm koncentrációkat alkalmaztunk. 24 órával a Neospora caninum-fertőzés után a híg készítményeket átvittük a sejttenyésztő lemezekre, 150 μΙ/lyuk térfogatban. Az első sorban kezeletlen közeget használtunk, és ez a sor tartalmazta mind a fertőzött kontrollt, mind a nem fertőzött kontrollt. A sejtlemezeket ezután 5 napon át inkubáltuk 37 °C-on 5% CO2 mellett. Ez alatt az idő alatt a tachizoiták a gazdasejtekben szaporodnak, így a monoréteget lerombolják. Ha egy anyag teljesen aktív, a tachizoiták elpusztulnak, és a monoréteg megmarad. Az érintetlen monoréteget fehérjekötő tesztben mutathatjuk ki (vitális festés). Az egyik alkalmazható módszer a 0,25%-os kristályibolyával való festés (Sigma C 3886). A festés előtt a tesztlemezeket 100 μΙ PBS-sel mostuk és 100 μΙ metanollal fixáltuk. A mikroszkópos elemzést 4 nappal a kezelés megkezdése után és 5 nappal a fertőzés után végeztük 25*10-es nagyítással inverz mikroszkóp alatt. A következő értékelést használtuk:
Értékelés Szemmel látható jelek
0=nincs hatás A monoréteg teljesen tönkrement.
1=valamennyi hatás A monoréteg részben tönkrement, a parazitafészkek megfigyelhetők.
2=teljes hatás A monoréteg nem ment tönkre, nem figyelhetők meg tachizoiták.
T=citotoxikus A sejtek elhaltak, összegömbölyödtek.
1. táblázat
A toltrazuril hatékonysága a Neospora caninummal szemben VERŐ sejtek esetén
| Anyag | 50 ppm | 25 ppm | 10 ppm |
| Fertőzött kontroll | 0 | 0 | 0 |
| Toltrazuril tiszta aktív vegyület | 2 | 2 | 1 |
| Toltrazuril 2,5%-os oldat | 2 | 2 | 1 |
*100 ml oldat tartalmazott:
2,50 g toltrazurilt,
30,00 g trietanol-amint,
80,70 g polietilénglikolt, a komponensek egyszerűen össze vannak keverve.
Értékelés Szemmel látható jelek
0=nincs hatás A monoréteg teljesen tönkrement.
=valamennyi hatás A monoréteg részben tönkrement, a parazitafészkek megfigyelhetők.
2=teljes hatás A monoréteg nem ment tönkre, nem figyelhetők meg tachizoiták.
T=citotoxikus A sejtek elhaltak, összegömbölyödtek.
II. In vivő hatékonyság
Csak nagyon kevés információnk van eddig az anyagok in vivő hatékonyságáról, mert a megfelelő in vivő tesztrendszereket még ki kell fejleszteni. A kísérle7
HU 226 379 Β1 tileg megfertőzött egerekben a sulfadiazine (amelyet ivóvízzel adtunk be), csak akkor volt hatásos, amikor a kezelést megelőzőan kezdték, vagyis a fertőzés előtt. Ebben az esetben a klinikai tüneteket megelőzték, mielőtt parazitológiai értelemben gyógyulás következett volna be. A kezelés későbbi megkezdése sikertelen volt (Bjerkas és munkatársai, 1984, Dubey és munkatársai, 1988, Lindsay és Dubey, 1989, Lindsay és Dubey, 1990). A kutyák esetében a sulfadiazine- és a clindamycinkezelésnek csak akkor van esélye a sikerre, ha nagyon korán kezdődik, amikor a reticulitis miatti első tüneteket észlelik.
A tesztmodell leírása egerek esetén
A BAYER AG a Berni Egyetem Állatorvosi és Orvosi Karának Parazitológiai Tanszékén Dr. Simoné Eperont és Prof. Brúnó Gottsteint bízta meg a kísérletek megtervezésével és elvégzésével [Eperon és munkatársai: Parasite Immunology, 21, 225-236 (1999)].
Egerek
Nőstény Wt C57BL/6 egerek, életkor a kezeléskor: 71/2 hét.
Neospora caninum tachizoiták
Neospora caninum tachizoitákat VERŐ sejteken passzáltunk át, és oszlopkromatográfiával izoláltunk. 2*106 parazita/100 μΙ koncentrációjú aliquotokat készítettünk steril PBS-ben. A vitális festés Trypan-kékkel 97% viabilis tachizoitát mutatott ki.
A profilaxishoz alkalmazott anyagok (2. táblázat)
Tiszta toltrazuril aktív vegyületet készítettünk törzsoldatként 50 mg/10 ml H2O+100 μΙ Cremophor felhasználásával. Alkalmazásonként 0,5 mg tiszta aktív vegyület volt az oldat 0,1 ml-ében. Egy 20 g tömegű egérben ez 25 mg/kg koncentrációnak felel meg. Az anyagokat perorálisan alkalmaztuk gyomorszondával 6 egymást követő napon át, ami összesen 150 mg/egér felvételnek felel meg.
2,5%-os toltrazuril oldatkészítményt állítottunk elő (100 ml oldat tartalmaz: 2,50 g toltrazurilt, 30,00 g trietanol-amint, 80,70 g polietilénglikolt, a komponensek egyszerűen össze vannak keverve). 6,25 ml 2,5%-os oldatot 250 ml vízzel felhígítottunk, és az egereknek 6 egymást követő napon át beadtunk az ivóvízzel.
Fertőzés
Négy órával a megelőző kezelés kezdete után minden egeret megfertőztünk 2*106 parazita állapot/100 μΙ steril PBS anyaggal.
Eutanázia nappal a fertőzés után a vizsgált egereket CO2dal elpusztítottuk. Véletlenszerűen megszámoztuk őket, hogy az értékeléskor véletlenszerű sorrendet tartsunk fenn (vak értékelés). A szérum kinyeréséhez vért vettünk a myocardiumból. Az agyat óvatosan kimetszettük. Egyik felét -80 °C-on tartottuk a PCR-elemzéshez. A maradékot 4% paraformaldehid/PBS rendszerben fixáltuk az Immunszövettani vizsgálatokhoz (IFAT).
Eredmények
1. IgG a szérumban (3. táblázat)
Az anti-N. caninum teljes immunglobulin G-t (IgG) ELISA-val határoztuk meg Eperon és munkatársai módszerével (Parasite Immunology 21:225-236, 1999). A kezelt csoportokat összehasonlítottuk egy nem fertőzött és egy fertőzött kontrollcsoporttal. A pozitív kontroliegeret N. caninum tachizoiták nyers extraktumával oltottuk be, majd 106 N. caninum parazita állapottal fertőztük meg. A parazitaspecifikus IgG-értékek különösen magasak voltak ebben az egérben.
Azok az egerek, amelyeket toltrazurillal (tiszta aktív vegyület) kezeltünk, csökkentett koncentrációjú Neospora can/num-specifikus IgG-antitestet mutattak a fertőzött és a kezeletlen kontrollcsoportokhoz képest. Ez a koncentráció jóval kisebb volt azokban az egerekben, amelyeket 2,5%-os toltrazuril oldatkészítménnyel kezeltünk (megközelítette a nem fertőzött kontrollcsoportot).
2. PCR-elemzés (4. táblázat)
DNS-t izoláltunk a fertőzött egerek agyából, és Neospora can/num-specifikus polimeráz-láncreakciót (PCR) hajtottunk végre Eperon és munkatársai szerint (Parasite Immunology 21: 225-236, 1999). Minden nem fertőzött egér negatív volt az N. caninum-specifikus PCR-reakcióban. Az összes fertőzött kontroliegér PCR-pozitív volt. Abban a csoportban, amelyet megelőzőan kezeltünk toltrazuril tiszta aktív vegyüiettel, 4/7 egér PCR-negatív volt. Abban a csoportban, amelyet 2,5%-os toltrazuril oldatkészítménnyel kezeltünk, minden egér PCR-negatív volt.
3. Immunfluoreszcencia teszt (IFAT, 4. táblázat)
Paraformaldehiddel fixált agyi mintákat paraffinba ágyaztunk és vízmentesítettünk. Három egymást követő sagittalis metszetet készítettünk. Egy metszetet hematoxilin-eozinnal festettünk meg, míg a másik kettőt immunfluoreszcenciás jelzésre készítettünk el [Eperon és munkatársai, Parasite Immunology 21, 225-236, (1999)] a következő módosításokkal: az első antitest nyúl poliklónozott antitest volt teljes N. caninum tachizoiták ellen, 1:400 hígításban 1% BSA-ban PBS-ben. A második antitest kecske-antinyúl FITC-jelzett antitest volt 1:400 koncentrációban 0,5% BSA-ban PBS-ben.
Semmilyen zavart vagy abnormális változást nem figyeltünk meg a hematoxilin-eozinnal festett metszetek egyik csoportjában sem. Ezért használtunk immunjelzést speciális N. caninum antitestekkel, hogy megjelöljük a parazita állapotokat az agyszövetben. A vizsgálathoz a teljes metszeteket tanulmányoztuk. Minden jelen levő parazita állapotot megszámoltunk, és a következő fokozatokat alkalmaztuk:
HU 226 379 Β1
-=nincs tachizoita, +=kevesebb, mint 10 tachizoita, ++=10-200 tachizoita, +++=több, mint 200 parazita.
+++ fokozatot csak a pozitív kontroliban találtunk.
A pozitív kontroll knock-out mutáns volt (μΜΤ egér), amely nem állít elő antitestet, és a fertőzés következtében kimúlt a fertőzést követő 31. napon. Az összes nem fertőzött egér negatív volt az IFAT-tesztben. Az összes toltrazurillal kezelt csoport negatív volt az IFAT5 tesztben.
2. táblázat
A toltrazuril hatékonysága a Neospora caninummal szemben egerekben
| Nap | Dátum | Toltrazuril tiszta aktív vegyület 25 mg/kg/nap po. | 2,5%-os toltrazurilkészítmény | Fertőzött kontroll | Nem fertőzött kontroll |
| BL/6 egér | 7 egér | 5 egér | 5 egér | 5 egér | |
| 0. nap | 99.06.21. | 25 mg/egér | 2,5% vízben | - | - |
| Fertőzés 4 órával később | 99.06.21. | 2*10® tachizoita ip. | 2*10® tachizoita ip. | 2*10® tachizoita ip. | nincs fertőzés |
| 1. nap p.i. | 99. 06. 22. | 25 mg/egér | 2,5% vízben | - | - |
| 2. nap p.i. | 99. 06. 23. | 25 mg/egér | 2,5% vízben | - | - |
| 3. nap p.i. | 99. 06. 24. | 25 mg/egér | 2,5% vízben | - | - |
| 4. nap p.i. | 99. 06. 25. | 25 mg/egér | 2,5% vízben | - | - |
| 5. nap p.i. | 99. 06. 26. | 25 mg/egér | 2,5% vízben | - | - |
| 14. nap p.i. | 99. 07. 05. | eutanázia | eutanázia | eutanázia | eutanázia |
p.i.: fertőzés után po.: orálisan.
3. táblázat
Anti-Neospora caninum IgG az egyes egerek szérumában és átlagos IgG-koncentráció a szérumban kezelt csoportokként
| Kísérleti csoport | Egér száma* | OD (anti Neospora IgG a szérumban | OD átlag |
| Nem fertőzött kontroll | 242 | 0,034 | 0,0340 (+/- 0,0044) |
| 228 | 0,03 | ||
| 240 | 0,028 | ||
| 227 | 0,045 | ||
| 233 | 0,033 | ||
| Fertőzött kontroll | 239 | 0,178 | 0,2352 (+/- 0,0542) |
| 224 | 0,224 | ||
| 246 | 0,168 | ||
| 234 | 0,242 | ||
| 222 | 0,364 |
HU 226 379 Β1
3. táblázat (folytatás)
| Kísérleti csoport | Egér száma* | OD (anti Neospora IgG a szérumban | OD átlag |
| Toltrazuril 25 mg/kg | 241 | 0,338 | 0,1689 (+/- 0,0807) |
| 225 | 0,271 | ||
| 244 | 0,056 | ||
| 220 | 0,066 | ||
| 231 | 0,18 | ||
| 235 | 0,103 | ||
| 245 | 0,168 | ||
| Toltrazurii 2,5% vízben | 230 | 0,085 | 0,0838 (+/- 0,0254) |
| 238 | 0,109 | ||
| 243 | 0,121 | ||
| 221 | 0,022 | ||
| 229 | 0,082 | ||
| Pozitív kontroll | 14 | 0,381 | 0,381 (+/- 0) |
4. táblázat
N. can/num-specifikus PCR és IFAT
| Kísérleti csoport | Egér száma* | Neospora PCR | IFAT |
| Nem fertőzött kontroll | 242 | - | - |
| 228 | - | - | |
| 240 | - | - | |
| 227 | - | - | |
| 233 | - | - | |
| Fertőzött kontroll | 239 | + | + |
| 224 | + | + | |
| 246 | + | ++ | |
| 234 | + | - | |
| 222 | + | + | |
| Toltrazuril 25 mg/kg | 241 | + | - |
| 225 | - | - | |
| 244 | - | - | |
| 220 | - | - | |
| 231 | + | - | |
| 235 | - | - | |
| 245 | + | - |
HU 226 379 Β1
4. táblázat (folytatás)
| Kísérleti csoport | Egér száma* | Neospora PCR | IFAT |
| Toltrazuril 2,5% vízben | 230 | - | - |
| 238 | - | - | |
| 243 | - | - | |
| 221 | - | - | |
| 229 | - | - | |
| Pozitív kontroll | 14 | + | +++ |
* A számokat véletlenszerűen osztottuk ki, hogy torzltatlan értékelést kapjunk; ezért nem logikai sorrendben követik egymást.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Toltrazuril vagy Ponazuril alkalmazása állatok Neospora caninum elleni megelőző kezelésére szolgá- 20 ló szer előállítására.
- 2. Toltrazuril vagy Ponazuril alkalmazása állatok parazita protozoonok elleni kezelésére szolgáló szer előállítására élő és elhalt vakcinákkal kombinált felhasználásra.
- 3. Triazinon hatóanyagként Toltrazurilt vagy Ponazurilt és élő vagy elhalt vakcinát kombinációs készítményként tartalmazó szer parazita protozoonok ellen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958388A DE19958388A1 (de) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Triazinonverbindungen zur Behandlung von durch den Befall mit parasitischen Protozoen bedingten Krankheiten |
| PCT/EP2000/011837 WO2001039778A2 (de) | 1999-12-03 | 2000-11-21 | Triazinonverbindungen zur behandlung von durch den befall mit parasitischen protozoen bedingten krankheiten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203534A2 HUP0203534A2 (hu) | 2003-01-28 |
| HUP0203534A3 HUP0203534A3 (en) | 2003-10-28 |
| HU226379B1 true HU226379B1 (en) | 2008-10-28 |
Family
ID=7931344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203534A HU226379B1 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-21 | Use of triazinone derivatives for the preparation of compositions treating diseases resulting from infestation with parasitic protozoans |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9399037B2 (hu) |
| EP (1) | EP1246624B1 (hu) |
| JP (1) | JP5031163B2 (hu) |
| CN (2) | CN101632676A (hu) |
| AT (1) | ATE298573T1 (hu) |
| AU (1) | AU783437B2 (hu) |
| BR (1) | BR0015996A (hu) |
| CA (1) | CA2394188C (hu) |
| DE (2) | DE19958388A1 (hu) |
| DK (1) | DK1246624T3 (hu) |
| ES (1) | ES2243323T3 (hu) |
| HU (1) | HU226379B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02005479A (hu) |
| NZ (1) | NZ519327A (hu) |
| WO (1) | WO2001039778A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200203476B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007025908A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Bayer Healthcare Ag | Formulierungen enthaltend Triazinone und Eisen |
| MX2008009818A (es) | 2008-07-31 | 2010-02-01 | Avi Mex S A De C V Lab | Combinacion coccidicida para uso veterinario. |
| DE102009012423A1 (de) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Zubereitung auf Ölbasis |
| DE102009038949A1 (de) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Bayer Animal Health Gmbh | Neue Verwendung von heterocyclisch substituierten 1,2,4-Triazindionen |
| MX2020008816A (es) | 2018-02-26 | 2020-09-28 | AlzeCure Pharma AB | Derivados de triazina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con neurotrofinas. |
| GB201810668D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Stiftelsen Alzecure | New compounds |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4631278A (en) | 1984-08-01 | 1986-12-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor |
| US4778887A (en) | 1984-08-01 | 1988-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles |
| DE3805660A1 (de) | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3826058A1 (de) | 1988-07-30 | 1990-02-08 | Bayer Ag | Mittel gegen fischparasiten |
| US5196562A (en) | 1988-10-08 | 1993-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa |
| US4933341A (en) | 1988-10-08 | 1990-06-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa |
| EP0377903A3 (de) | 1989-01-09 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| CN1044905A (zh) | 1989-02-16 | 1990-08-29 | 赫彻斯特股份公司 | 鱼和昆虫寄生虫对抗剂 |
| DE4030042A1 (de) | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen |
| US5256632A (en) | 1990-05-30 | 1993-10-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal sulphonylated carboxamides |
| DE19519821A1 (de) * | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Bayer Ag | Mittel gegen parasitäre Protozoen |
| DK0841392T3 (da) | 1996-11-12 | 2004-11-22 | Pfizer | Svækket levende Neospora vaccine |
| US5883095A (en) * | 1997-08-07 | 1999-03-16 | University Of Kentucky Research Foundation | Formulations and methods to treat and prevent equine protozoal myeloencephalitis |
| BR9808114A (pt) * | 1997-03-31 | 2000-03-08 | David Granstrom | Formulação de ração para cavalos utilizável para tratar epm, processos para tratar pm em um cavalo que necessita deste tratamento, para prevenir infecção com s. neutrona em cavalos, e, para exterminar s. neurona em cavalos |
| US5830893A (en) * | 1997-04-23 | 1998-11-03 | Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. | Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones |
| NZ504035A (en) * | 1997-10-20 | 2002-04-26 | Bayer Ag | Neospora vaccines comprising Neospora caninum antigens |
| US6248329B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-06-19 | Ramaswamy Chandrashekar | Parasitic helminth cuticlin nucleic acid molecules and uses thereof |
| CN1189175C (zh) | 1998-10-08 | 2005-02-16 | 高新研究公司 | 用于预防和治疗原虫病的组合物和方法 |
| AU2198100A (en) * | 1998-12-22 | 2000-07-12 | Bayer Corporation | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma |
| US6150361A (en) * | 1998-12-22 | 2000-11-21 | Bayer Corporation | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma |
| US6194408B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-02-27 | Bayer Corporation | Triazineone compounds for treating diseases due to Sarcocystis, Neospora and Toxoplasma |
-
1999
- 1999-12-03 DE DE19958388A patent/DE19958388A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-21 EP EP00977586A patent/EP1246624B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 ES ES00977586T patent/ES2243323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 AU AU15244/01A patent/AU783437B2/en not_active Expired
- 2000-11-21 JP JP2001541510A patent/JP5031163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CN CN200910142693A patent/CN101632676A/zh active Pending
- 2000-11-21 WO PCT/EP2000/011837 patent/WO2001039778A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-21 BR BR0015996-4A patent/BR0015996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 MX MXPA02005479A patent/MXPA02005479A/es active IP Right Grant
- 2000-11-21 DE DE50010648T patent/DE50010648D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 DK DK00977586T patent/DK1246624T3/da active
- 2000-11-21 CA CA2394188A patent/CA2394188C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 AT AT00977586T patent/ATE298573T1/de active
- 2000-11-21 NZ NZ519327A patent/NZ519327A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 CN CN00816674A patent/CN1407893A/zh active Pending
- 2000-11-21 HU HU0203534A patent/HU226379B1/hu unknown
-
2002
- 2002-05-02 ZA ZA200203476A patent/ZA200203476B/en unknown
-
2007
- 2007-10-12 US US11/871,302 patent/US9399037B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090181040A1 (en) | 2009-07-16 |
| CN1407893A (zh) | 2003-04-02 |
| NZ519327A (en) | 2004-10-29 |
| AU783437B2 (en) | 2005-10-27 |
| MXPA02005479A (es) | 2003-01-28 |
| ATE298573T1 (de) | 2005-07-15 |
| CA2394188A1 (en) | 2001-06-07 |
| HUP0203534A2 (hu) | 2003-01-28 |
| ZA200203476B (en) | 2003-05-02 |
| DE19958388A1 (de) | 2001-06-07 |
| EP1246624B1 (de) | 2005-06-29 |
| DK1246624T3 (da) | 2005-10-03 |
| BR0015996A (pt) | 2002-08-06 |
| EP1246624A2 (de) | 2002-10-09 |
| US9399037B2 (en) | 2016-07-26 |
| CA2394188C (en) | 2010-01-26 |
| DE50010648D1 (de) | 2005-08-04 |
| CN101632676A (zh) | 2010-01-27 |
| JP2003515563A (ja) | 2003-05-07 |
| WO2001039778A2 (de) | 2001-06-07 |
| JP5031163B2 (ja) | 2012-09-19 |
| HUP0203534A3 (en) | 2003-10-28 |
| AU1524401A (en) | 2001-06-12 |
| ES2243323T3 (es) | 2005-12-01 |
| WO2001039778A3 (de) | 2002-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9399037B2 (en) | Triazinone compounds for treating diseases resulting from infestation with parasitic protozoans | |
| US5935591A (en) | Method for treatment of equine protozoal myeloencephalitis with thiazolides | |
| KR100661102B1 (ko) | 사르코시스티스, 네오스포라 및 톡소플라즈마에 의한 질병치료용 트리아진온 화합물 | |
| AU2009266125A1 (en) | Use of nifurtimox for treating giardiasis | |
| KR20010080571A (ko) | 사르코시스티스, 네오스포라 및 톡소플라즈마에 의한 질병치료용 트리아진온 화합물 | |
| JP4991076B2 (ja) | 住肉胞子虫、ネオスポラ、トキソプラズマおよびイソスポラによる疾患処置のためのプラジカンテル化合物 | |
| US20030109529A1 (en) | Use of s-triazines for treating Apicomplexan parasitic infections | |
| EP1055427B1 (en) | Use of primaquine derivatives for the treatment of malaria | |
| TW201120032A (en) | Novel use of heterocycle-substituted 1,2,4-triazinediones | |
| PERRIN | International Symposion on In Vitro Cultivation of Parasites and Alternatives to Animal Experimentation in Parasitology | |
| MXPA01006436A (en) | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, DE |