ES2320229T3 - Uso de 1,2-diaza-dibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Uso de 1,2-diaza-dibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de los compuestos de fórmula general I ** ver fórmula** en la que X significa CH 2 o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O) 2 y NR a , en el que R a es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-C 3, alcanoílo C 1- C3, (alquiloxi C1-C7)carbonilo, (aril C7-C10)alquiloxicarbonilo, aroílo C7-C10, (aril C7-C10)alquilo, (alquil C3-C7)sililo y (alquil C5-C10)sililalcoxialquilo; Y y Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes conectados a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcanoílo C1- C4, amino, amino(alquilo C1-C4), N-(alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, tiol, (alquil C1-C4)tio, sulfonilo, (alquil C 1-C 4)sulfonilo, sulfinilo, (alquil C 1-C 4)sulfinilo, carboxi, (alcoxi C 1-C 4)carbonilo, ciano y nitro; R 1 significa CHO, CH2OH, o un sustituyente de fórmula II: ** ver fórmula** en la que R 3 y R 4 simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo que tiene el significado de un anillo aromático, así como de anillos aromáticos condensados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternantes entre átomos de carbono; o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo, en el que heterociclo se refiere a un grupo heterociclo de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C 1-C 4, tiol, (alquil C 1-C 4)tio, amino, N-(alquil C 1-C 4)amino, N,N-di(alquil C 1- C 4)amino, sulfonilo, (alquil C 1-C 4)sulfonilo, sulfinilo, (alquil C 1-C 4)sulfinilo; y en el que heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C 1-C 4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C 1-C 4, tiol, (alquil C1-C4)tio, amino, N-(alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, sulfonilo, (alquil C1-C4)sulfonilo, sulfinilo, (alquil C1-C4)sulfinilo; m representa un número entero de 1 a 3; n representa un número entero de 0 a 3; Q1 y Q2 independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno, azufre, o un grupo: ** ver fórmula** en el que los sustituyentes y1 e y2 independientemente entre sí tienen los significados de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, (alquil C1-C4)tio, amino, N- (alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, sulfonilo, (alquil C1-C4)sulfonilo, sulfinilo y (alquil C1-C4)sulfinilo; arilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, (alquil C1-C4)tio, amino, N-(alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, sulfonilo, (alquil C1- C4)sulfonilo, sulfinilo y (alquil C1-C4)sulfinilo, donde arilo tiene el significado que se ha definido anteriormente; hidroxi; alcoxi C1-C4; alcanoílo C1-C4; tiol; (alquil C1-C4)tio; sulfonilo; (alquil C1-C4)sulfonilo; sulfinilo; (alquil C1-C4)sulfinilo; ciano; nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino; o R1 tiene el significado de hidrógeno con la condición de que simultáneamente R2 tiene el significado de CH2OCH2CH2Si(CH3)3, CH2CH2C6H5, CH2CH2OH o un sustituyente de la fórmula II; R2 significa hidrógeno, CH2OCH2CH2Si(CH3)3, CH2CH2C6H5, CH2CH2OH o un sustituyente de la fórmula II, donde la fórmula II tiene el significado que se ha definido anteriormente; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, seleccionándose dichas enfermedades y trastornos del grupo que consiste en ansiedad, depresión y depresión modesta, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, prepsicosis, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas premenstruales. en el que los sustituyentes R 1y 1 e y 2 independientemente entre sí tienen los significados de hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 4 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, (alquil C1-C4)tio, amino, N- (alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, sulfonilo, (alquil C1-C4)sulfonilo, sulfinilo y (alquil C1-C4)sulfinilo; arilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C 1-C 4, tiol, (alquil C 1-C 4)tio, amino, N-(alquil C 1-C 4)amino, N,N-di(alquil C 1-C 4)amino, sulfonilo, (alquil C 1- C4)sulfonilo, sulfinilo y (alquil C1-C4)sulfinilo, donde arilo tiene el significado que se ha definido anteriormente; hidroxi; alcoxi C1-C4; alcanoílo C1-C4; tiol; (alquil C1-C4)tio; sulfonilo; (alquil C1-C4)sulfonilo; sulfinilo; (alquil C1-C4)sulfinilo; ciano; nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino; o tiene el significado de hidrógeno con la condición de que simultáneamente R 2 tiene el significado de CH 2OCH 2CH 2Si(CH 3) 3, CH 2CH 2C 6H 5, CH 2CH 2OH o un sustituyente de la fórmula II; R 2 significa hidrógeno, CH2OCH2CH2Si(CH3)3, CH2CH2C6H5, CH2CH2OH o un sustituyente de la fórmula II, donde la fórmula II tiene el significado que se ha definido anteriormente; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, seleccionándose dichas enfermedades y trastornos del grupo que consiste en ansiedad, depresión y depresión modesta, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, prepsicosis, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas premenstruales.
Description
Uso de
1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el
tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos del sistema
nervioso central.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de las clases de
1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
así como de sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos para
la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento
y prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso
central (SNC), seleccionándose dichas enfermedades y trastornos del
grupo consistente en ansiedad, depresión y depresión modesta,
trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales,
psicosis, prepsicosis, esquizofrenia, migraña, trastornos de la
personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos,
fobia social o ataques de pánico, trastorno mental orgánico en
niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la
personalidad en personas ancianas, adicción, obesidad, bulimia,
ronquidos y problemas premenstruales.
Las irregularidades en el estado equilibrado de
aminas biogénicas (serotonina, norepinefrina, dopamina) y de otros
neurotransmisores y sus receptores que son parte del sistema
neurotransmisor central en el SNC pueden ser la causa de diversas
enfermedades, daños y trastornos mentales (por ejemplo, depresión,
esquizofrenia, comportamiento maníaco y similares). Los cambios
patológicos en el SNC provocados por trastornos en la concentración
de neurotransmisores pueden producirse debido a una síntesis
desequilibrada (demasiado grande o demasiado pequeña),
irregularidades en el almacenamiento, liberación, metabolización y/o
reabsorción de aminas biogénicas y/o ciertos neurotransmisores.
Los resultados de investigaciones dirigidas a la
comprensión de la patogénesis de trastornos mentales han demostrado
que un trastorno en el equilibrio de serotonina desempeña un papel
importante en diversas enfermedades. La hipótesis de la deficiencia
en monoaminas fue una de las primeras explicaciones, en la que los
síntomas de la depresión estaban conectados a una reducción en la
neurotransmisión de monoaminas, en especial serotonina
(5-HT) y noradrenalina, que también fue confirmado
por ensayos neuroquímicos, así como por un tratamiento exitoso de
los pacientes con sustancias que aumentan la neurotransmisión
monoaminérgica (Expert Opin. Investig. Drugs, 2003,
12, 531-543). Además de los sistemas serotonérgico y
noradrenérgico, también desempeña un papel muy importante en los
trastornos de las funciones del SNC el sistema dopaminérgico. La
comprensión del papel exacto y de las interacciones de estos
sistemas neurotransmisores se hace muy difícil debido al gran número
de subtipos de receptores y su complejidad farmacológica. Así, se
ha observado que, p. ej., la neurotransmisión dopaminérgica está
regulada por receptores 5-HT_{2A} (L. G.
Spampinato, J. Neurochem. 2000, 74,
693-701) y, por lo tanto, receptores
5-HT_{2A} también pueden ser los receptores diana
para tratar enfermedades y trastornos en cuya patología un papel
importante lo juega un trastorno de la función del sistema
dopaminérgico (psicosis y diversas adicciones).
Los receptores de glutamato desempeñan un papel
vital en la mediación de la transmisión sináptica excitatoria, como
uno de los principales neurotransmisores excitatorios en el sistema
nervioso central (SNC). Se acepta ampliamente que los ligandos del
receptor \sigma1 pueden modular la neurotransmisión mediada por
sistemas neurotransmisores centrales, incluyendo el sistema
glutamatérgico/NMDA (F.P. Monnet, G. Debonnel, J.-L. Junien, C. de
Montigny, Eur. J. Pharmacol., 1990, 179,
441-445). Muchas acciones farmacológicas y
fisiológicas se han atribuido al receptor \sigma1. Éstas incluyen
la regulación de los receptores IP3 y la señalización del calcio en
el retículo endoplasmático, la movilización de proteínas adaptadoras
citoesqueléticas, la modulación del crecimiento de neuritas
inducido por el factor del crecimiento nervioso, la modulación de la
liberación de neurotransmisores y el disparo neuronal, la
modulación de los canales de potasio como subunidad reguladora, la
alteración de la expresión génica inducida por psicoestimulantes, y
el bloqueo de la depresión en avance. Desde el punto de vista del
comportamiento, el receptor \sigma1 está implicado en el
aprendizaje y la memoria, la sensibilización inducida por
psicoestimulantes, la preferencia de lugares condicionada inducida
por cocaína, la esquizofrenia y la percepción del dolor. Así, se
formula la hipótesis que el receptor \sigma1, al menos en parte,
es un amplificador intracelular que crea un estado
supersensibilizado para la transducción de señales en el sistema
biológico.
Para el tratamiento de trastornos patológicos
del SNC y, en particular, en la terapia de trastornos mentales, se
otorga un papel significativo, como la medicina que se aplica con
más frecuencia, a sustancias que debido a su estructura son
compuestos policíclicos (benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos
y tetracíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO),
inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina).
Se abrió una nueva área en la farmacoterapia
introduciendo el nuevo antidepresivo tetracíclico mianserina
(Claghom, J., Lesem, M. D., Prog. Drug Res., 1996, 46,
243-262; Sperling, W., Demling, J., Drugs Today,
1997, 33, 95-102). En la bibliografía
se describen numerosos derivados tetracíclicos que muestran una
acción farmacológica en el tratamiento de los trastornos del
equilibrio neuroquímico en el SNC. Los documentos WO 99/19317, WO
97/38991 y US 6.511.976 describen la fabricación de derivados
tetracíclicos que contienen un anillo de tetrahidrofurano y su uso
como sustancias que tienen acciones antipsicóticas, cardiovasculares
y gastrocinéticas. El documento US 4.145.434 describe la
fabricación de derivados de dibenzo(ciclohepta-, oxepino-,
tiepino-)pirrolidina y dibenzopirrolidinoazepina, así como su uso,
como sustancias que tienen una acción potencial en el SNC. La
fabricación y la potencial acción ansiolítica de algunos derivados
de isooxazolidina tetracíclicos también se describe (Drugs Fut.,
2002, 27, Supl. A: C41; Drugs Fut., 2002, 27, Supl. A:
P182, documento WO 96/14320, documento WO 96/14321). La
introducción de un anillo de piperidina en una estructura
tetracíclica que contiene un anillo de oxepina da como resultado la
formación de la molécula Org-4428 que muestra una
acción antidepresiva (Sperling, W., Demling, J., Drugs Today,
1997, 33, 95-102). La molécula
Org-5222 contiene un anillo de pirrolidina
condensado con un núcleo de oxepina y se describe como un potencial
ansiolítico y antipsicótico (Sperling, W., Demling, J., Drugs
Today, 1997, 33, 95-102). Algunos
derivados de
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
y sus sales como una nueva clase de compuestos con acción
antiinflamatoria también se conocen (documentos US 3.711.489, US
4.198.421 y CA 967.573).
También se conocen dibenzoazulenos
2-sustituidos de la clase tetrahidropirazol con
sustituyentes tales como acilalquiloxicarbonilo, fenilo o fenilos
sustituidos (Gansser C. et al., Ann. Pharm. 1984,
41:465-471; u Olivera R. et al.,
Tetrahedron Letters, 2000,
41:4353-4356 4357-4360).
Además, existen ejemplos conocidos de dibenzoazepinas de la clase
pirazol sustituidas en posición 2 con alquilo (Kawashiha K Takeda
Kenkysusho Ho 1978, 37:6-11, Fishou D
et al., Tetrahedron 1984,
40:5121-5133), fenilo o fenilo sustituido
(documentos FR 2.504.140, EP 0063525).
Sin embargo, las medicinas conocidas en la
técnica utilizadas en la terapia de trastornos del SNC patológicos
y, en particular, en la terapia de trastornos mentales, se asocian
con una amplia gama de efectos adversos. Por tanto, existe la
necesidad de un tratamiento seguro y eficaz para enfermedades y
trastornos del SNC.
En la publicación Internacional anterior WO
03/099822, se describen compuestos de la clase de los
1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, un procedimiento
e intermedios para su preparación, así como sus efectos
antiinflamatorios, en especial en la inhibición de la producción del
factor de necrosis tumoral-\alpha
(TNF-\alpha) y la inhibición de la producción de
interleuquina-1 (IL-1), junto con su
acción analgésica.
El documento EP 0063525 describe compuestos
tetracíclicos que corresponden a la fórmula general
en la que R_{1} representa
hidrógeno o alquilo inferior, n es un número entero de 1 a 5;
R_{2} representa hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo inferior
o alquenilo inferior; R_{3} representa hidrógeno, alquilo
inferior, aralquilo inferior o alquenilo inferior, o R_{2} y
R_{3} juntos comprenden una cadena de alquileno que contiene de 2
a 6 átomos de carbono opcionalmente interrumpida con 1 ó 2
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno,
azufre y un radical N-R_{6} (siendo R_{6}
hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo
inferior o aciloxialquilo inferior); R_{4} y R_{5} son
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, halógeno,
trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilendioxi, hidroxi, tio,
alquiltio inferior, triclorometoxi, trifluorometoxi,
trifluorometiltio, amino, alquilamino inferior, arilamino,
alquilaminosulfonilo inferior, morfolinosulfonilo, aminosulfonilo,
ciano, nitro, carboxi, alquiloxicarbonilo, carbonamido, sulfinilo,
sulfonilo, formilo, o acilo inferior; R_{7} es alquilo inferior,
fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con R_{4}; m y m' son
independientemente entre sí de 1 a 3; A y B representan dos átomos
de hidrógeno o un doble enlace entre dos átomos de carbono; X
representa oxígeno o un grupo N-R_{8} (siendo
R_{8} fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes o
alquilo).
Los inventores han descubierto ahora, de forma
sorprendente, que los compuestos de la clase de los
1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulenos,
que se ha descrito anteriormente, son eficaces en el tratamiento de
enfermedades y trastornos del SNC. Los presentes compuestos se
distinguen de los compuestos tetracíclicos conocidos de la técnica
que actúan sobre el SNC (documentos WO 99/19317, WO 97/38991;
Sperling, W., Demling, J. Drugs Today 1997, 33,
95-102, Olivera R. et al., Tetrahedron
Letters, 2000, 41:4353-4356
4357-4360, Kawashiha K Takeda Kenkysusho Ho
1978, 37:6-11, documento EP 0063525) por sus
valiosas propiedades farmacológicas y fisicoquímicas.
De acuerdo con nuestro conocimiento, el uso de
1,2-diaza-dibenzo[e,h]-azulenos,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos
descritos en la publicación Internacional anterior WO 03/099822,
para la fabricación de una formulación farmacéutica para el
tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos del sistema
nervioso central, en el que dichas enfermedades y trastornos se
seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, depresión y
depresión modesta, trastornos bipolares, trastornos del sueño,
trastornos sexuales, psicosis, prepsicosis, esquizofrenia, migraña,
trastornos de la personalidad y trastornos
obsesivo-compulsivos, fobia social o ataques de
pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos
de la memoria y trastornos de la personalidad en ancianos,
adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas
premenstruales.
El objeto-materia de la presente
invención es el uso de compuestos de fórmula general I
en la
que
- X
- significa CH_{2} o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)_{2} y NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, (alquiloxi C_{1}-C_{7})carbonilo, (aril C_{7}-C_{10})alquiloxicarbonilo, aroílo C_{7}-C_{10}, (aril C_{7}-C_{10})alquilo, (alquil C_{3}-C_{7})sililo y (alquil C_{5}-C_{10})sililalcoxialquilo;
Y y Z independientemente entre sí
significan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes conectados
a cualquier átomo de carbono disponible seleccionados del grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino, amino(alquilo
C_{1}-C_{4}), N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, carboxi,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano y
nitro;
- R^{1}
- significa CHO, CH_{2}OH, o un sustituyente de fórmula II:
- \quad
- en la que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{3} y R^{4} simultánea o
independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el
significado de un anillo aromático, así como de anillos aromáticos
condensados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de
carbono o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con
dobles enlaces alternantes entre átomos de carbono; o junto con N
tienen el significado de heterociclo o heteroarilo, en el que
heterociclo se refiere a un grupo heterociclo de cinco miembros o de
seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste
en O, S y N, y en el que dicho heterociclo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se
seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol,
(alquil C_{1}-C_{4})tio, amino,
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo; y en el que
heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente
aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos
de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado
del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que
se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo;
- m
- representa un número entero de 1 a 3;
- n
- representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2}
independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno,
azufre, o un
grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que los sustituyentes
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
y_{1} e y_{2}
independientemente entre sí tienen los significados de hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo y
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; arilo
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo y
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, donde
arilo tiene el significado que se ha definido anteriormente;
hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{4}; alcanoílo
C_{1}-C_{4}; tiol; (alquil
C_{1}-C_{4})tio; sulfonilo; (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo; sulfinilo; (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo; ciano; nitro; o
juntos forman un grupo carbonilo o imino;
o
- R^{1}
- tiene el significado de hidrógeno con la condición de que simultáneamente R^{2} tiene el significado de CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, CH_{2}CH_{2}OH o un sustituyente de la fórmula II;
- R^{2}
- significa hidrógeno, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, CH_{2}CH_{2}OH o un sustituyente de la fórmula II, donde la fórmula II tiene el significado que se ha definido anteriormente;
y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y
trastornos del sistema nervioso central, en el que dichas
enfermedades y trastornos se seleccionan del grupo que consiste en
ansiedad, depresión y depresión modesta, trastornos bipolares,
trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, prepsicosis,
esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad y trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de
pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión,
trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en
ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas
premenstruales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos "halo", "hal" o
"halógeno" se refieren a un átomo de halógeno que puede ser
flúor, cloro, bromo o yodo (más preferiblemente cloro o bromo).
El término "alquilo" se refiere a grupos
alquilo con el significado de alcanos que pueden ser lineales,
ramificados o cíclicos, o una combinación de radicales lineales y
cíclicos, y ramificados y cíclicos. Los alquilos lineales o
ramificados preferidos son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los
alquilos cíclicos preferidos son, por ejemplo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a
grupos alquilo que deben estar sustituidos con al menos un átomo de
halógeno. Los halógenoalquilos más frecuentes son, por ejemplo,
clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o
1,2-dicloropropilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
alquenilo que tienen el significado de radicales hidrocarbonados,
que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o son una
combinación de radicales lineales y cíclicos, o ramificados y
cíclicos, pero que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los alquenilos más frecuentes son
etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.
\newpage
El término "alquinilo" se refiere a grupos
alquinilo que tienen el significado de radicales hidrocarbonados,
que son lineales o ramificados y contienen al menos uno y, como
máximo, dos enlaces triples carbono-carbono. Los
alquinilos más frecuentes son, por ejemplo, etinilo, propinilo o
butinilo.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas
lineales o ramificadas de grupo alcoxi. Los ejemplos de estos grupos
son metoxi, propoxi, prop-2-oxi,
butoxi, but-2-oxi o
metilprop-2-oxi.
El término "arilo" se refiere a grupos que
tienen el significado de un anillo aromático, por ejemplo, fenilo,
así como a anillos aromáticos condensados. El arilo contiene un
anillo con al menos 6 átomos de carbono, o dos anillos con un total
de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternantes
(resonantes) entre los átomos de carbono. Los arilos que se emplean
con mayor frecuencia son, por ejemplo, fenilo o naftilo. En general,
los grupos arilo pueden estar unidos al resto de la molécula
mediante cualquier átomo de carbono disponible, a través de un
enlace directo o a través de un grupo alquileno
C_{1}-C_{4}, tal como metileno o etileno.
El término "heteroarilo" se refiere a
grupos que tienen el significado de grupos aromáticos y parcialmente
aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos
de carbono, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo, tal como
O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es
el sitio de unión del grupo al resto de la molécula, a través de un
enlace directo o a través de un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los
ejemplos de este tipo son tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo,
piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo,
pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o triazinilo.
El término "heterociclo" se refiere a
grupos heterocíclicos de cinco miembros o de seis miembros
totalmente saturados o parcialmente insaturados que contienen al
menos un heteroátomo, tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o
átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto
de la molécula, a través de un enlace directo o a través de un
grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido
anteriormente. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o
imidazolilo.
La expresión "grupo alcanoílo" se refiere a
un grupo acilo de cadena lineal, tal como formilo, acetilo o
propanoílo.
La expresión "grupo aroílo" se refiere a
grupos acilo aromáticos, tales como benzoílo.
La expresión "alquilo opcionalmente
sustituido" se refiere a grupos alquilos que pueden estar además
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más sustituyentes.
Tales sustituyentes pueden ser un átomo de halógeno (preferiblemente
flúor o cloro), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}
(preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio (preferiblemente
metiltio o etiltio), amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N-metilamino o N-etilamino),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo (preferiblemente
metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo (preferiblemente
metilsulfinilo).
La expresión "alquenilo opcionalmente
sustituido" se refiere a grupos alquenilo opcionalmente
sustituidos además con uno, dos o tres átomos de halógeno. Dichos
sustituyentes pueden ser, por ejemplo,
2-cloroetenilo, 1,2-dicloroetenilo
o
2-bromopropen-1-ilo.
La expresión "arilo, heteroarilo o heterociclo
opcionalmente sustituido" se refiere a grupos arilo, heteroarilo
o heterocíclicos que además pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser halógeno
(preferiblemente cloro o flúor), alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o
isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi),
tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente
metiltio o etiltio), amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N-metilamino o N-etilamino),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino), sulfonilo,
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente
metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente
metilsulfinilo).
Cuando X tiene el significado de NR^{a},
R^{a} se refiere a hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo o etilo),
alcanoílo C_{1}-C_{3} (preferiblemente formilo o
acetilo), (alcoxi C_{1}-C_{7})carbonilo
(preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo),
(aril C_{7}-C_{10})alquiloxicarbonilo
(preferiblemente benciloxicarbonilo), aroílo
C_{7}-C_{10} (preferiblemente benzoílo), (aril
C_{7}-C_{10})alquilo (preferiblemente
bencilo), (alquil C_{3}-C_{7})sililo
(preferiblemente trimetilsililo) o (alquil
C_{5}-C_{10})sililalcoxialquilo
(preferiblemente trimetilsililetoximetilo).
Cuando R^{3} y R^{4} junto con N tienen el
significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dicho
heteroarilo o heterociclo tiene al menos un átomo de carbono
sustituido por un átomo de nitrógeno a través del cual los grupos
se unen al resto de la molécula. Los ejemplos de dichos grupos son
morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo o
piperazin-1-ilo.
Dependiendo de la naturaleza de los
sustituyentes particulares, los compuestos de fórmula I pueden tener
isómeros geométricos y uno o más centros quirales, de forma que
pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente
invención también se refiere al uso de dichos isómeros y sus
mezclas, incluyendo los racematos. La presente invención también se
refiere a todas las posibles formas tautómeras de compuestos
particulares de fórmula I.
Siempre que se utilice en lo sucesivo en la
presente, las expresiones "compuestos de fórmula I" o
"compuestos de la presente invención" pretenden incluir
también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los
solvatos.
\newpage
En una realización de la presente invención, los
compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que X
representa O, S o NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo, etilo,
propilo o isopropilo), alcanoílo C_{1}-C_{3}
(formilo o acetilo), aroílo C_{7}-C_{10}
(preferiblemente benzoílo) y (aril
C_{7}-C_{10})alquilo (preferiblemente
bencilo).
En otra realización de la presente invención,
los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que Y y
Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes
idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono
disponible seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo), haloalquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente trifluorometilo),
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente
metoxi), trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente formilo o acetilo), amino, amino(alquilo
C_{1}-C_{4}) (preferiblemente aminometilo),
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino
(preferiblemente N-metilo o N-etilo),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
dimetilamino o dietilamino), tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio (preferiblemente
metiltio), ciano y nitro.
Todavía en otra realización de la presente
invención compuestos de fórmula I son aquellos en los que R^{1}
tiene el significado de CHO, CH_{2}OH, o un sustituyente de la
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} y R^{3} simultánea o
independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo,
etilo, propilo o isopropilo), arilo, donde arilo tiene el
significado según se define antes; o junto con N tienen el
significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado del grupo que
consiste en morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo y
piperazin-1-ilo;
- m
- representa un número entero de 1 a 3;
- n
- representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2}
independientemente uno de otro, tienen el significado de oxígeno o
CH_{2};
o
- R^{1}
- tiene el significado de hidrógeno con la condición de que simultáneamente R^{2} tiene el significado de CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, CH_{2}CH_{2}OH o un sustituyente de la fórmula II.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención,
los compuestos específicamente preferidos de fórmula I son:
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)etanol;
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)etanol;
(2-Fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)metanol;
(2-Fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)metanol;
[2-(2-Trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]metanol;
[2-(2-Trimetilsililetoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]metanol;
[11-Cloro-2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]metanol;
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)etoxi]etil}amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)etoxi]propil}amina;
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)etoxi]etil}amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)etoxi]propil}amina;
Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]etil}amina;
Dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-[2-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]propil}amina;
Dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
Dimetil-[3-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]etil}amina;
Dimetil-[2-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-[2-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]propil}amina;
Dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
Dimetil-[3-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
{2-[11-Cloro-2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]etil}dimetilamina;
[2-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]-dimetilamina;
[2-(11-Cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]-dimetilamina;
{3-[11-Cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-propil}dimetil-
amina,
amina,
[3-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-dimetilamina;
y
[3-(11-Cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-dimetilamina;
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los compuestos de la clase del
1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos representados por
la fórmula I pueden prepararse mediante los procedimientos indicados
en la publicación Internacional anterior WO 03/099822.
Los compuestos de la presente invención son
especialmente eficaces para tratar aquellas enfermedades y
trastornos que se especifican en las reivindicaciones en los que el
equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas, tales como
serotonina, norepinefrina y dopamina, está perturbado, y que pueden
estar provocados por una síntesis desequilibrada (demasiado grande
o demasiado pequeña), irregularidades en el almacenamiento,
liberación, metabolización y/o reabsorción de cierto
neurotransmisor. Se ha descubierto que los compuestos de la presente
invención muestran una significativa afinidad de unión y que tienen
un alto grado de selectividad por los receptores de serotonina, en
especial por el receptor 5-HT_{2A} y
5-HT_{2C}, así como por el receptor \sigma1.
Los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato
muestran afinidad de unión por los receptores de serotonina
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} en la
concentración expresada como un valor IC_{50} menor que 1 \muM y
tienen un valor de K_{i} menor que 1 \muM.
\newpage
En especial, los compuestos de fórmula I, o su
sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor de
serotonina 5-HT_{2A} en la concentración expresada
como un valor IC_{50} menor que aproximadamente 200 nM y tienen
un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
En especial, los compuestos de fórmula I, o su
sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor de
serotonina 5-HT_{2C} en la concentración expresada
como un valor IC_{50} menor que aproximadamente 200 nM y tienen
un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
Se ha descubierto que los compuestos de la
presente invención muestran una significativa afinidad de unión al
receptor \sigma1.
Los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato
muestran afinidad de unión por el receptor \sigma1 en la
concentración expresada como un valor IC_{50} menor que 1 \muM y
tienen un valor de K_{i} menor que 1 \muM.
En especial, los compuestos de fórmula I, o su
sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor \sigma1
en la concentración expresada como un valor IC_{50} menor que
aproximadamente 200 nM y tienen un valor de K_{i} menor que
aproximadamente 100 nM.
Puesto que los receptores de serotonina son
cruciales en la patofisiología de una serie de trastornos del SNC
(directa o indirectamente participando en la activación de algún
otro neurotransmisor, por ejemplo, dopamina y/o receptor), los
compuestos de la presente invención pueden utilizarse para la
fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la
prevención de enfermedades, daños y trastornos, en los que las
aminas biogénicas y sus receptores desempeñan un papel
importante.
A la vista de las propiedades biológicas
favorables explicadas anteriormente de los compuestos de la presente
invención, la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I proporciona un método eficaz de
tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC, asociado con menos
efectos secundarios debido a su mejor selectividad por el receptor
\sigma1 y los receptores de serotonina 5-HT_{2A}
y 5-HT_{2C}.
En general, los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas que se utilizan como antidepresivos, ansiolíticos,
antipsicóticos o como fármacos para tratar la migraña.
De forma similar, estos compuestos pueden
utilizarse en el tratamiento y/o prevención de daños en el SNC
provocados por traumatismos, accidentes cerebrovasculares,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos cardiovasculares, tales
como alta presión sanguínea, trombosis, infarto y enfermedades
similares, así como por trastornos gastrointestinales.
La dosis eficaz de la sustancia activa de la
presente invención y de su sal farmacéuticamente aceptable o
solvato depende de la eficacia del compuesto de fórmula general I,
de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y el trastorno del
SNC, así como del peso corporal del paciente tratado, y puede ser de
0,001-10 mg/kg de peso corporal. En cualquier caso,
se entiende que una dosis unitaria para un adulto con un peso medio
de 70 kg es de 0,07-1000 mg del compuesto de
fórmula general I o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.
Una dosis unitaria puede administrarse una o varias veces al día,
por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al día, de manera más frecuente de 1 a
3 veces al día.
La presente invención se refiere, de modo más
específico, a una dosis eficaz de los compuestos que se unen a
receptores de serotonina, sigma, adrenérgicos, de dopamina o
muscarínicos y/o actúan como inhibidores de la reabsorción de una o
más aminas biogénicas (serotonina, dopamina, norepinefrina).
El término "sales" puede incluir las sales
de adición de ácidos o las sales de adición de bases libres.
Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales por
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales
derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como nítrico,
fosfórico, sulfúrico, o bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico,
fosforoso, así como sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos
tales como ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos,
ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos
hidroxilalcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos acético, maleico,
succínico o cítrico. Ejemplos de sales de este tipo incluyen
napadisilato, besilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato,
dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro,
yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato,
isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato,
fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metanosulfonato. También se contemplan sales de aminoácidos, tales
como arginato y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge
S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma.
Sci., 1977; 661).
Las sales de adición de ácidos de dichos
compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir
la sal de una manera convencional. La forma de base libre se puede
regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y
aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de
base libre se diferencian de sus respectivas formas de sal en
ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero en lo demás las sales son equivalentes a
su respectiva base libre para los fines de la presente
invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales
alcalino-térreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de
metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio.
Los ejemplos de aminas adecuadas son
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de dichos
compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido
libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir
la sal de una manera convencional. La forma de ácido libre se puede
regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y
aislando el ácido libre.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas según la invención se refieren a las sales del ácido
bromhídrico, clorhídrico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico,
tartárico, citrónico, benzoico, mandélico, metansulfónico,
bencensulfónico, oxálico, p-toluensulfónico,
2-naftalensulfónico y fosfórico.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables
formados por los compuestos representados por la fórmula I o sus
sales se refieren a hidratos, etanolatos y similares (con más
frecuencia hidratos).
La expresión "farmacéuticamente aceptable",
tal como se usa en conexión con las composiciones de la invención,
se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas
composiciones que son fisiológicamente tolerables y, de forma
típica, no producen reacciones adversas cuando se administran a un
mamífero (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, tal como se
usa en la presente, la expresión "farmacéuticamente aceptable"
significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal
o estatal, o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra
farmacopea reconocida generalmente para su uso en mamíferos, y más
en concreto en seres humanos.
Además, la presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica que contiene una dosis eficaz no tóxica de
los compuestos de la presente invención, así como vehículos o
disolventes farmacéuticamente aceptables.
El término "vehículo" aplicado a
composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un
diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra un
compuesto activo. Tales medios de soporte farmacéuticos pueden ser
líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones
acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites,
incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético,
tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite
mineral, aceite de sésamo. Sin embargo, puesto que la memantina es
muy soluble, se prefieren las disoluciones acuosas. Los vehículos
farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's
Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18ª edición. Se
prefieren particularmente para la presente invención los vehículos
adecuados para la liberación inmediata, es decir, la liberación de
la mayor parte o de todo el ingrediente activo durante un breve
periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que hacen posible
la absorción rápida del fármaco.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para la preparación de una
composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y que
no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un
excipiente que es aceptable para un uso veterinario, así como para
un uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en la presente solicitud, incluye
tanto uno y más de uno de estos excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas se obtienen
mezclando una cantidad terapéuticamente activa de cierta sustancia
como ingrediente activo, con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, que puede tener diferentes formas dependiendo de la vía
de administración deseada. Estas formulaciones farmacéuticas se
relacionan, en especial, con la vía de administración oral,
sublingual, rectal, percutánea o parenteral.
Las formulaciones farmacéuticas pueden
fabricarse utilizando sustancias auxiliares farmacéuticas y rutas de
fabricación convencionales. Las formas para la administración oral
pueden ser jarabes, cápsulas, comprimidos y formas similares, en
las que los vehículos sólidos habituales son sustancias inertes,
tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de
magnesio, fosfato de dicalcio, manitol, las sustancias auxiliares
orales líquidas habituales incluyen etanol, glicerol, agua. Todas
las sustancias auxiliares pueden mezclarse opcionalmente con
disgregantes, diluyentes, agentes de granulación, agentes
humectantes, ligantes utilizando métodos convencionales. Las formas
parenterales pueden fabricarse utilizando agua o algún otro vehículo
estéril. Cuando para la fabricación de formulaciones orales se
emplean algunos de los vehículos líquidos habituales, por ejemplo,
agua, glicol, aceites, alcoholes, la formulación puede estar en
forma de jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina blanda o líquidos
inyectables estériles, por ejemplo, ampollas, o de suspensiones
líquidas no acuosas. Cuando para la fabricación de formulaciones
orales se utiliza un soporte sólido tal como almidón, azúcar,
caolín, agentes humectantes, aglutinantes, disgregantes, la
formulación puede estar en forma de un polvo, cápsula, comprimido,
cápsulas de gelatina dura o gránulos que se pueden administrar en
cápsulas, y la cantidad del soporte sólido puede variar (lo más
frecuentemente de 1 mg a 1 g). Debido a la facilidad de su uso, los
comprimidos y las cápsulas son las formulaciones orales más
convenientes cuando se emplea un vehículo sólido. Para
formulaciones parenterales, el vehículo es, en su mayor parte, agua
estéril, aunque puede contener otros ingredientes también para
mejorar la solubilidad. Para la fabricación de disoluciones
inyectables se utiliza disolución de cloruro de sodio, disolución
de glucosa o una mezcla de éstas. Las disoluciones inyectables
también pueden contener un componente para la liberación retrasada
del componente activo. Los aceites convenientes que pueden
utilizarse para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de
soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena
larga, o una mezcla de algunos de estos aceites. Las suspensiones
inyectables pueden fabricarse de tal forma que el vehículo líquido
adecuado utilizado se mezcle con un agente suspensor. En
formulaciones convenientes para la administración percutánea, se
entiende como vehículo una sustancia para mejorar la penetración de
la sustancia activa y/o un agente humectante adecuado, que puede
combinarse con un aditivo adecuado de cualquier procedencia, no
provocando dichos aditivos efectos perjudiciales a la piel. Estos
aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden
utilizarse para la fabricación de las formulaciones deseadas, que
pueden aplicarse de diferentes maneras, por ejemplo, por vía
transdérmica, mediante rociado, o en forma de un ungüento.
Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de
los presentes compuestos, en formulaciones farmacológicas se pueden
utilizar \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o derivados de las mismas,
especialmente ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, es
decir
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Codisolventes, tales como, por ejemplo, alcoholes, también pueden
mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los presentes compuestos
en diversas formulaciones farmacéuticas.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado,
trastorno o afección incluyen:
- (1)
- prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se está desarrollando en un mamífero que puede sufrir, o está predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección,
- (2)
- inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o
- (3)
- aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El efecto beneficioso en un sujeto que se va a
tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible
para el paciente o el médico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es
suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la
enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y
respuesta del mamífero que se va a tratar.
Las dosificaciones y el régimen de
administración se pueden ajustar dependiendo de la edad, sexo,
estado físico, así como del beneficio alcanzado al emplear los
compuestos de la presente invención y los efectos secundarios en el
paciente o el sujeto mamífero a tratar y el criterio del médico, tal
como se aprecia por los expertos en la técnica.
La expresión hospedante o sujeto que lo
necesita, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un
mamífero, preferiblemente un ser humano.
El efecto de los compuestos de la presente
invención sobre el estado equilibrado neuroquímico se determinó
mediante investigaciones in vitro, tal como un ensayo de
unión de radioligandos marcados con radionúclidos para
5-HT_{2A} (Bonhaus, D.W., Br. J. Pharmacol.,
1995, 115:622; Saucier C., J. Neurochem.
1997, 68:1998) y receptores
5-HT_{2C} (Wolf W.A. J. Neurochem.
1997, 69:1449), ensayo de unión in vitro para
el receptor \sigma1 (Thomson W. and Donn R. Arthritis Res.
2002, 4:302-306) y mediante investigaciones
in vivo en un ensayo de suspensión de cola (Vogel H.G. and
Vogel W.H. Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays,
Springer 1997, 304), en hiperlocomoción en ratones inducida
por anfetamina (Millan M.J. et al, 1998 J Pharmacol. Exp.
Ther. 287: 167-186), en un ensayo de natación
forzada en ratones (Porsolt R.D. et al. Arch. Int.
Pharmacodyn. 1977, 229:327-336), en un
ensayo con
meta-clorofenil-piperazina
(m-CPP) en ratas (Drug Dev. Res. 1989,
18:119-144) y en un ensayo con apomorfina,
triptamina, norepinefrina (ATN) en ratas (Arch. Int. Pharmacodyn.
1977, 227:238-253).
Una pequeña concentración de un radioligando que
tiene una gran afinidad de unión por un receptor se incubó con una
muestra de tejido enriquecida con cierto receptor
(1-5 mg de tejido) en un medio tamponado
(0,2-5 ml). Receptores HT_{2A} y HT_{2C}
humanos recombinantes se expresaron en células
CHO-K1 o COS-7 y también se
utilizaron para la unión competitiva. Durante la incubación el
radioligando se unió al receptor. Cuando se logró un equilibrio de
unión, los receptores a los que se unió el radioligando se separaron
de aquellos a los que dicho ligando no se unió, y se midió la
radiactividad del complejo receptor/radioligando. La interacción de
los compuestos ensayados con los receptores se ensayó en
experimentos de unión competitiva. Se añadieron diversas
concentraciones de los compuestos ensayados a la mezcla de
incubación que contiene un tejido preparado enriquecido con los
correspondientes receptores y el radioligando. La unión del
radioligando fue inhibida por los compuestos de ensayo
proporcionalmente a la afinidad de cierto compuesto por el receptor
y a la concentración del compuesto.
El radioligando utilizado para la determinación
de la unión al receptor 5-HT_{2A} era
[^{3}H]-ketanserina y el tejido utilizado era
cortex humano o el receptor 5-HT_{2A} recombinante
expresado en CHO-K1.
El radioligando utilizado para la determinación
de la unión al receptor 5-HT_{2C} fue
[^{3}H]-mesulergina, y el tejido utilizado fue
plexo coroide o receptor 5-HT_{2C} recombinante
expresado en células CHO-K1.
Los compuestos que muestran una IC_{50} y
K_{i} en concentraciones menores que 1 \muM, se consideraron
activos.
Compuestos:
[2-(11-cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]dimetilamina,
dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-amina
y
dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-amina
mostraron afinidad de unión a receptores de serotonina
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} expresada
como valor IC_{50} menor que 200 nM y valor Ki menor que 100
nM.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Se cultivaron células Jurkat en medio RPMI
suplementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina 100 U/ml y
estreptomicina 100 \mug/ml, se recogieron y su suspensión se
homogeneizó. Después de una centrifugación, se separó la fracción
de membranas, se resuspendió en tampón fosfato (pH = 7,5) y se
conservó en pequeñas partes alícuotas en nitrógeno líquido hasta su
uso. La unión de diferentes ligandos radiomarcados a membranas de
células Jurkat se midió como se ha descrito previamente (Ramamoorthy
et al., 1995). Para caracterizar los sitios de unión
\sigma en la línea de células Jurkat se utilizó en primer lugar
[^{3}H]haloperidol como ligando. El haloperidol es un
ligando de alta afinidad por los receptores \sigma de tipo 1 y de
tipo 2. Los ensayos de unión se realizaron utilizando membranas de
células Jurkat en presencia de [^{3}H]haloperidol (10 nM)
por sí solo para determinar la unión total, y en presencia de
[^{3}H]haloperidol (10 nM) y haloperidol sin marcar (10
\muM) para determinar la unión no específica.
Las membranas se incubaron con ligandos en
tampón fosfato durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de
lavar el filtro se determinó la radiactividad asociada con el filtro
mediante espectrometría de centelleo líquido.
Los compuestos que muestran una IC_{50} y
K_{i} en concentraciones menores que 1 \muM se consideraron
activos.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Ratones CD1 macho de peso 20-25
g se utilizaron para el experimento. Grupos de 10 animales se
trataron con los compuestos de ensayo, imipramina (control
positivo) o el vehículo (control negativo) mediante sonda oral 30
min antes de realizar el ensayo para determinar la eficacia. El día
del experimento los animales se colocaron en un cilindro de vidrio
(altura 18,2 cm, diámetro 13,3 cm) lleno de agua calentada hasta
22ºC hasta una altura de 10 cm. La inmovilidad, definida como el
final del forcejeo del animal y el comienzo de la flotación, en la
que los movimientos se redujeron a los indispensables para que el
animal mantuviese la cabeza fuera del agua, comenzó a registrarse
después de dos minutos y entonces se controló durante 4 minutos.
El porcentaje de animales que muestran un
comportamiento pasivo se calculó y se comparó con un grupo control
tratado con un vehículo.
Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg
redujeron la movilidad de los animales en 30% y más en el grupo
control se consideraron activos.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Ratones Balb/cJ macho de peso
20-25 g se utilizaron para el experimento. Grupos de
9 animales se trataron con los compuestos de ensayo, imipramina
(control positivo) o el vehículo (control negativo) mediante
inyección intraperitoneal, inyección subcutánea o mediante sonda
oral 30 min antes de realizar el ensayo para medir la actividad
antidepresiva potencial. Los ratones se suspendieron de las colas a
una altura de aproximadamente 90 cm y se observaron durante 5
minutos. Los ratones que colgaron totalmente inmóviles durante 1
minuto durante el periodo de observación se definieron como
depresivos. En animales tratados con una sustancia que tiene una
acción antidepresiva, el periodo de inmovilidad se acortó.
El porcentaje de animales que muestran un
comportamiento pasivo se calculó y se comparó con un grupo control
tratado con un vehículo. La significación de los resultados se
analizó utilizando el ensayo exacto de Fischer.
Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg
redujeron la inmovilidad de los animales en 40% y más en el grupo
control se consideraron activos.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Ratones Swiss OFA macho con un peso de
30-35 g se trataron con vehículo (disolución salina)
o compuestos de ensayo 30 minutos antes de la inducción de la
hiperlocomoción. Se administró sulfato de dexanfetamina por vía
intraperitoneal a 2 mg/kg. Treinta minutos después, los animales se
colocaron en una caja de madera de 80 x 80 cm en una habitación con
una baja intensidad lumínica (100 lux) para registrar la actividad
locomotora. Se determinó la actividad locomotora durante un periodo
de 30 min utilizando un analizador de imágenes de video. Se midió
la duración total del movimiento, la aparición del movimiento y la
distancia total recorrida. Se ensayó el haloperidol a la dosis de
0,25 mg/kg (preparada en metilcelulosa al 0,5%) y sirvió como
sustancia de referencia.
Los compuestos se consideraron activos si en una
dosis de 10 mg/kg redujeron la hiperlocomoción inducida por
anfetamina en animales experimentales en 30% y más cuando se compara
con el grupo control tratado con vehículo.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
La sustancia ensayada se administró a ratas por
vía oral 1 hora antes del ensayo, y se administró
m-CPP en una dosis de 1 mg/kg por vía intravenosa
15 minutos antes del ensayo. Al comienzo del experimento, los
animales tratados se sometieron a un ensayo en campo abierto de
ratas (Drug Dev. Res., 1989, 18, 119-144): el
aparato consistía en una caja abierta que tiene las dimensiones de
80 x 65 x 35 cm, que en una pared tiene una abertura con un
diámetro de 10 cm, mediante la cual se conecta a un compartimento no
iluminado que tienen las dimensiones de 25 x 21 x 21 cm, y la
abertura se iluminó con una fuente de luz (fuente IR o Kleverlux®;
12 V/20 W) desde la distancia de 66 cm; una hora después de
administrar la sustancia ensayada, los animales se colocaron en el
compartimento oscuro (no iluminado) de forma que las cabezas estaban
vueltas hacia el otro lado de la salida iluminada, y se midió el
paso de los animales desde el compartimento oscuro al iluminado
durante 10 minutos.
Como dosis activa de la sustancia se definió una
dosis en la que el efecto inducido por m-CPP se
reduce en 40% y más.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Al comienzo del experimento (t = 0) los animales
fueron inyectados por vía intravenosa con 1,25 mg/kg de apomorfina,
después con 40 mg/kg de triptamina (t = 60 minutos) y con 1,25 mg/kg
de norepinefrina (t = 90 minutos).
Se observó un estado de excepcional agitación y
de comportamiento normal durante 60 minutos en el ensayo de
apomorfina, después convulsiones clónicas bilaterales (ambos lados)
de las patas traseras (patas), y un temblor general del cuerpo en
el ensayo de triptamina (periodo de observación de 5 minutos) y
letalidad durante 120 minutos después de la inyección en el ensayo
de norepinefrina.
El porcentaje de animales que muestran un
comportamiento pasivo se calculó y se comparó con un grupo control
tratado con un vehículo.
Los compuestos en los que una dosis de 10 mg/kg
redujo el periodo de duración de los efectos observados (movilidad)
en 40% frente a un grupo control se consideraron activos en los
ensayos in vivo.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Algunos de los compuestos de la presente
invención ensayados en los ensayos anteriores mostraron una acción
en al menos dos de dichos ensayos. Estos resultados representan una
ilustración de la acción biológica de los compuestos.
Claims (6)
1. El uso de los compuestos de fórmula general
I
en la
que
- X
- significa CH_{2} o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)_{2} y NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, (alquiloxi C_{1}-C_{7})carbonilo, (aril C_{7}-C_{10})alquiloxicarbonilo, aroílo C_{7}-C_{10}, (aril C_{7}-C_{10})alquilo, (alquil C_{3}-C_{7})sililo y (alquil C_{5}-C_{10})sililalcoxialquilo;
Y y Z independientemente entre sí
significan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes conectados
a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino, amino(alquilo
C_{1}-C_{4}), N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, carboxi,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano y
nitro;
- R^{1}
- significa CHO, CH_{2}OH, o un sustituyente de fórmula II:
- \quad
- en la que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{3} y R^{4} simultánea o
independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el
significado de un anillo aromático, así como de anillos aromáticos
condensados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de
carbono o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con
dobles enlaces alternantes entre átomos de carbono; o junto con N
tienen el significado de heterociclo o heteroarilo, en el que
heterociclo se refiere a un grupo heterociclo de cinco miembros o de
seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste
en O, S y N, y en el que dicho heterociclo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se
seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol,
(alquil C_{1}-C_{4})tio, amino,
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo; y en el que
heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente
aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos
de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado
del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que
se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo;
- m
- representa un número entero de 1 a 3;
- n
- representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2}
independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno,
azufre, o un
grupo:
- \quad
- en el que los sustituyentes
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
y_{1} e y_{2}
independientemente entre sí tienen los significados de hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo y
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; arilo
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo y
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, donde
arilo tiene el significado que se ha definido anteriormente;
hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{4}; alcanoílo
C_{1}-C_{4}; tiol; (alquil
C_{1}-C_{4})tio; sulfonilo; (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo; sulfinilo; (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo; ciano; nitro o
juntos forman un grupo carbonilo o imino;
o
- R^{1}
- tiene el significado de hidrógeno con la condición de que simultáneamente R^{2} tiene el significado de CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, CH_{2}CH_{2}OH o un sustituyente de la fórmula II;
- R^{2}
- significa hidrógeno, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, CH_{2}CH_{2}OH o un sustituyente de la fórmula II, donde la fórmula II tiene el significado que se ha definido anteriormente;
y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y
trastornos del sistema nervioso central, seleccionándose dichas
enfermedades y trastornos del grupo que consiste en ansiedad,
depresión y depresión modesta, trastornos bipolares, trastornos del
sueño, trastornos sexuales, psicosis, prepsicosis, esquizofrenia,
migraña, trastornos de la personalidad y trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de
pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión,
trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en
ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas
premenstruales.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que las enfermedades y trastornos del sistema nervioso central se
seleccionan del grupo consistente en ansiedad, depresión, trastornos
del sueño, prepsicosis y esquizofrenia.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X representa O, S o NR^{a}, donde R^{a} es hidrógeno o un
sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{3}, alcanoílo
C_{1}-C_{3}, aroílo
C_{7}-C_{10} y aril
C_{7}-C_{10}-alquilo.
4. El uso según las reivindicaciones 1 ó 3, en
el que Y y Z independientemente entre sí significan uno o más
sustituyentes idénticos o diferentes conectados a cualquier átomo de
carbono disponible seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino, amino(alquilo
C_{1}-C_{4}), (alquil
C_{1}-C_{4})amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, ciano y nitro.
5. Uso según las reivindicaciones 1, 3 ó 4 en el
que R^{1} tiene el significado de CHO, CH_{2}OH, o un
sustituyente de la fórmula II:
- \quad
- en la que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{3} y R^{4} simultánea o
independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, donde arilo tiene
el significado que se ha definido antes; o junto con N tienen el
significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado del grupo que
consiste en morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo y
piperazin-1-ilo;
- m
- representa un número entero de 1 a 3;
- n
- representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2}
independientemente uno de otro, tienen el significado de oxígeno o
un grupo CH_{2};
o
- R^{1}
- tiene el significado de hidrógeno con la condición de que simultáneamente R^{2} tiene el significado de CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, CH_{2}CH_{2}OH o un sustituyente de la fórmula II.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que
los compuestos de fórmula general I, sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste
en:
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)etanol;
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)etanol;
(2-Fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)metanol;
(2-Fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-3-il)metanol;
[2-(2-Trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]metanol;
[2-(2-Trimetilsililetoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-3-il]metanol;
[11-Cloro-2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-3-il]-metanol;
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)etoxi]etil}amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)etoxi]propil}amina;
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)etoxi]etil}amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)etoxi]propil}amina;
Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]-amina;
Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-amina;
Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-amina;
Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]etil}amina;
Dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-[2-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]propil}amina;
Dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
Dimetil-[3-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]etil}amina;
Dimetil-[2-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-[2-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;
Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]propil}amina;
Dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
Dimetil-[3-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;
{2-[11-Cloro-2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]etil}dimetilamina;
[2-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]-dimetilamina;
[2-(11-Cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]-dimetilamina;
{3-[11-Cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]propil}dimetil-
amina,
amina,
[3-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-dimetilamina;
y
[3-(11-Cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-dimetilamina.
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