ES2320000T3 - Uso de 1-oxadibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Uso de 1-oxadibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Download PDF

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Abstract

Uso de los compuestos de fórmula general I ** ver fórmula** X significa CH2 o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)2 y NR a , en el que R a es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcanoilo C1- C3, alquiloxi(C1-C7)-carbonilo, aril(C7-C10)-alquiloxicarbonilo, aroilo C7-C10, aril(C7-C10)-alquilo, alquil (C 3-C 7)-sililo y alquil(C 5-C 10)-sililalcoxialquilo; Y y Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógenoalquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcanoilo C 1-C 4, amino, amino-alquilo(C 1-C 4), N-(alquil C 1-C 4)amino, N,N-di(alquil C 1-C 4)amino, tiol, alquiltio C 1- C 4, sulfonilo, alquilsulfonilo C 1-C 4, sulfinilo, alquilsulfinilo C 1-C 4, carboxi, alcoxi(C 1-C 4)carbonilo, ciano y nitro; R 1 significa CHO, alquilo C 1-C 7 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C 1-C 4, tiol, alquiltio C 1-C 4, amino, N- (alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo y alquilsulfinilo C1-C4; o un sustituyente de fórmula II: ** ver fórmula*** en la que R 2 y R 3 simultánea o independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo que tiene el significado de un anillo aromático así como anillos aromáticos condensados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces alternando entre los átomos de carbono, o junto con el N tienen el significado de heterociclo, en el que el heterociclo se refiere a un grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de 5 miembros o 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-(alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4; o heteroarilo en el que heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-(alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1- C 4, sulfinilo, alquilsulfinilo C 1-C 4; m representa un número entero de 1 a 3; n representa un número entero de 0 a 3; Q1 y Q2 independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno, azufre, o un grupo: ** ver fórmula** en el que los sustituyentes y1 e y2 independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o arilo, en el que un alquilo opcionalmente sustituido o arilo tiene el significado definido anteriormente, hidroxi, alcoxi C1-C4, alcanoilo C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, sulfonilo, alquilsulfonilo C 1-C 4, sulfinilo, alquilsulfinilo C 1-C 4, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, en el que dichas enfermedades y trastornos se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, depresión y depresión común, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, esquizofrenia latente, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas premenstruales.

Description

Uso de 1-oxadibenzo[e,h]azulenos para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere al uso de compuestos del grupo de 1-oxadibenzo[e,h]azulenos, así como a sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables, para la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, en el que dichas enfermedades y trastornos se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, depresión y depresión común, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, esquizofrenia latente, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos, fobia social o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas premenstruales.
Las irregularidades en el estado de equilibrio de animas biogénicas (serotonina, norepinefrina, dopamina) y de otros neurotransmisores y sus receptores que son parte del sistema neurotransmisor central en el SNC pueden ser la causa de diversas enfermedades, daños y trastornos mentales (por ejemplo, depresión, esquizofrenia, comportamiento maníaco y similares). Los cambios patológicos en el SNC provocados por trastornos en la concentración de neurotransmisores pueden producirse debido a una síntesis desequilibrada (demasiado grande o demasiado pequeña), irregularidades en el almacenamiento, liberación, metabolismo y/o reabsorción de aminas biogénicas y/o ciertos neuro-
transmisores.
Los resultados de investigaciones dirigidas a la comprensión de la patogénesis de trastornos mentales han demostrado que un trastorno en el equilibrio de serotonina desempeña un papel importante en diversas enfermedades. La hipótesis de la deficiencia en monoaminas fue una de las primeras explicaciones, en la que los síntomas de la depresión estaban conectados a una reducción en la neurotransmisión de monoaminas, en especial serotonina (5-HT) y noradrenalina, que también fue confirmado por ensayos neuroquímicos, así como por un tratamiento exitoso de los pacientes con sustancias que aumentan la neurotransmisión monoaminérgica (Expert Opin. Investig. Drugs, 2003, 12, 531-543). Además de los sistemas serotonérgico y noradrenérgico, el sistema dopaminérgico también desempeña un papel muy importante en los trastornos de las funciones del SNC. La comprensión del papel exacto y de las interacciones de estos sistemas neurotransmisores se hace muy difícil debido al gran número de subtipos de receptores y su complejidad farmacológica. Así, se ha observado que, p. ej., la neurotransmisión dopaminérgica es regulada por receptores de 5-HT_{2A} (L. G. Spampinato, J. Neurochem. 2000, 74, 693-701) y, por lo tanto, los receptores de 5-HT_{2A} también pueden ser los receptores diana para tratar enfermedades y trastornos en cuya patología un papel importante lo juega un trastorno de la función del sistema dopaminérgico (psicosis y diversas adicciones).
Los receptores glutamato juegan un papel vital en la mediación de la transmisión sináptica excitatoria como uno de los neurotransmisores excitatorios principales en el sistema nervioso central (SNC). Está ampliamente aceptado que ligandos del receptor \sigma1 pueden modular la neurotransmisión mediada por sistemas neurotransmisores centrales, incluido el glutamatérgico/NMDA (F.P. Monnet, G. Debonnel, J.-L. Junien, C. de Montigny, Eur. J. Pharmacol., 1990, 179, 441-445). Muchas acciones farmacológicas y fisiológicas se han atribuido al receptor \sigma1. Éstas incluyen la regulación de los receptores IP3 y la señalización del calcio en el retículo endoplasmático, la movilización de proteínas adaptadoras citoesqueléticas, la modulación del crecimiento de neuritas inducido por el factor del crecimiento nervioso, la modulación de la liberación de neurotransmisores y el disparo neuronal, la modulación de los canales de potasio como subunidad reguladora, la alteración de la expresión génica inducida por psicoestimulantes, y el bloqueo de la depresión en avance. Desde un punto de vista de comportamiento, el receptor \sigma1 está implicado en el aprendizaje y la memoria, la sensibilización inducida por psicoestimulantes, el condicionamiento de lugar de preferencia inducido por cocaína, la esquizofrenia y la percepción del dolor. Por tanto, se plantea la hipótesis de que el receptor \sigma1, al menos en parte, es un amplificador intracelular que crea un estado supersensibilizado para la transducción de señales en el sistema biológico.
Para el tratamiento de trastornos patológicos del SNC y, en particular, en la terapia de trastornos mentales, se otorga un papel significativo, como la medicina que se aplica con más frecuencia, a sustancias que de acuerdo con su estructura, son compuestos policíclicos (benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina, etc.).
Se abrió una nueva área en la farmacoterapia introduciendo el nuevo antidepresivo tetracíclico mianserina (Claghom, J., Lesem, M. D., Prog. Drug Res. 1996, 46, 243-262; Sperling, W.; Demling, J. Drugs Today 1997, 33, 95-102). En la bibliografía se describen numerosos derivados tetracíclicos que muestran una acción farmacológica en el tratamiento de los trastornos del equilibrio neuroquímico en el SNC. Los documentos WO 99/19317, WO 97/38991 y US 6.511.976 describen la fabricación de derivados tetracíclicos que contienen un anillo de tetrahidrofurano y su uso como sustancias con acciones antipsicóticas, cardiovasculares y gastrocinéticas.
\newpage
Específicamente, el documento WO 97/38991 describe un compuesto de fórmula
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1 
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una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la que:
\quad
n es cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
\quad
p es cero, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
q es cero, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
r es cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
\quad
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquil(C_{1-6})carbonilo; halógenometilcarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, (alquil C_{1-6})carboniloxi, alquiloxi(C_{1-6})-carbonilo o arilo; o R^{1} y R^{2} considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de morfolinilo o un radical de fórmula:
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2 
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\quad
en las que:
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, halógenometilo, o alquilo C_{1-6};
m es cero, 1, 2 ó 3;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilcarbonilo; o
R^{15} y R^{16} considerados juntos pueden formar un radical divalente alcandiilo C_{4-5};
R^{17} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquil(C_{1-6})carbonilo; halógenometilcarbonilo; alquiloxi(C_{1-6})-carbonilo; arilo; di(aril)metilo; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquil(C_{1-6})-carboniloxi, alquiloxi(C_{1-6})-carbonilo o arilo;
\quad
cada R^{3} es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, halógenometilo, halógenometoxi, carboxilo, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})carbonilamino, aminosulfonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})-carbonilo;
\quad
cada R^{4} es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, halógenometilo, halógenometoxi, carboxilo, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquil(C_{1-6})carbonilamino, aminosulfonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})-carbonilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente alquilo C_{1-6}, ciano o halógenometilo;
\quad
X es CR^{6}R^{7}, NR^{8}, O, S, S(=O) o S(=O)_{2}; en el que
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, halógenometilo, alquiloxi C_{1-6}, o R^{6} y R^{7} considerados juntos pueden formar metileno; mono- o di(ciano)metileno; un radical divalente de fórmula -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -O-(CH_{2})_{2}-O-, -O-(CH_{2})_{3}-O-; o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un carbonilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, arilcarbonilo, aril(alquil C_{1-6})-carbonilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfonilo o aril(alquil C_{1-6})-sulfonilo;
\quad
arilo es fenilo; o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} y halógenometilo;
\quad
con la condición de que el compuesto no es (\pm)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina-ácido oxálico.
El documento WO 99/19317 describe un compuesto de fórmula
3 
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una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la que:
\quad
n es cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
\quad
X es CH_{2} u O;
\quad
R^{1} y R^{2} cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, halógenometilcarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquil(C_{1-6})-carboniloxi, alquil(C_{1-6})-oxicarbonilo o arilo; o R^{1} y R^{2} considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de morfolinilo o un radical de fórmula:
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4
\quad
en las que:
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, halógenometilo, o alquilo C_{1-6};
m es cero, 1, 2 ó 3;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilcarbonilo; o
R^{15} y R^{16} considerados juntos pueden formar un radical divalente alcandiilo C_{4-5};
R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, halógenometilcarbonilo,
alquil(C_{1-6})-oxicarbonilo, arilo, di(aril)metilo o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi,
alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquil(C_{1-6})-carboniloxi, alquil(C_{1-6})-oxicarbonilo o arilo;
\quad
R^{3} y R^{4} son ambos halógeno; o
\quad
R^{3} es halógeno y R^{4} es hidrógeno; o
\quad
R^{3} es hidrógeno y R^{4} es halógeno; y
\quad
arilo es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} y halógenometilo.
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El documento US 4.145.434 describe la fabricación de derivados de dibenzo(ciclohepta-, oxepino-, tiepino-)pirro-
lidina y de dibenzopirrolidinoazepina, así como su uso como sustancias con una acción potencial sobre el SNC. La fabricación y una acción antidepresiva de algunas 1,2-diazadibenzoazepinas se describen en el documento EP 0063525. También se describen la fabricación y una potencial acción ansiolítica de algunos derivados de isooxazolidina tetracíclicos (Drugs Fut. 2002, 27, Supl. A: C41; Drugs Fut. 2002, 27, Supl. A: P182, documentos WO 96/14320, WO 96/14321). La introducción de un anillo de piperidina en una estructura tetracíclica que contiene un anillo de oxepina dio como resultado la formación de la molécula Org-4428 que muestra una acción antidepresiva (Sperling, W.; Demling, J. Drugs Today 1997, 33, 95-102). La molécula Org-5222 contiene un anillo de pirrolidina condensado a un núcleo de oxepina y se describe como un potencial ansiolítico y antipsicótico (Sperling, W.; Demling, J. Drugs Today 1997, 33, 95-102). También se conocen algunos derivados de 1,3-diazadibenzo[e,h]azulenos y sus sales como una nueva clase de compuestos con acción antiinflamatoria (documentos US 3.711.489, US 4.198.421 y CA
967.573).
Sin embargo, las medicinas conocidas en la técnica, usadas en la terapia de trastornos patológicos del SNC y, en particular, en la terapia de trastornos mentales, se asocian con una amplia gama de efectos adversos. Por tanto, existe la necesidad de un tratamiento seguro y eficaz para enfermedades y trastornos del SNC.
En la publicación Internacional WO 03/097649 anterior, se describen compuestos de tipo 1-oxadibenzo[e,h]azuleno, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, un procedimiento y productos intermedios para su preparación, así como sus efectos antiinflamatorios, en especial en la inhibición de la producción del factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha) y la inhibición de la producción de interleuquina-1 (IL-1), junto con su acción analgésica.
Los autores de la invención han descubierto ahora, de forma sorprendente, que los compuestos de la clase de los 1-oxa-dibenzo[e,h]azulenos, como se han descrito antes, son eficaces en el tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC. Los presentes compuestos difieren estructuralmente de los compuestos tetracíclicos conocidos en la técnica que actúan sobre el SNC mediante una estructura tetracíclica insaturada, ya que contienen un anillo de furano como el cuarto anillo, mientras que los compuestos tetracíclicos conocidos en la técnica, que actúan sobre el SNC (documentos WO 99/19317, WO 97/38991; Sperling, W.; Demling, J. Drugs Today 1997, 33, 95-102) contienen al menos un anillo saturado en su estructura, y se distinguen adicionalmente por valiosas propiedades farmacológicas y fisico-
químicas.
De acuerdo con el conocimiento de los autores de la invención, el uso de 1-oxa-dibenzo[e,h]azulenos, y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, descrito en la publicación Internacional WO 03/097649 anterior, para la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, en el que dichas enfermedades y trastornos se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, depresión y depresión común, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, esquizofrenia latente, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos, fobia social o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas premenstruales.
\newpage
La materia objeto de la presente invención es el uso de compuestos de fórmula general I
5
en la que
X
significa CH_{2} o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)_{2} y NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, alquiloxi(C_{1}-C_{7})-carbonilo, aril(C_{7}-C_{10})-alquiloxicarbonilo, aroilo C_{7}-C_{10}, aril(C_{7}-C_{10})-alquilo, alquil(C_{3}-C_{7})-sililo y alquil(C_{5}-C_{10})-sililalcoxialquilo;
Y y Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, halógenoalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoilo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo(C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano y nitro;
R^{1}
significa CHO, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
o un sustituyente de fórmula II:
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado de un anillo aromático así como anillos aromáticos condensados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces alternando entre los átomos de carbono, o junto con el N tienen el significado de heterociclo en el que el heterociclo se refiere a un grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de 5 miembros o 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionados del grupo que consiste en O, S y N y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; o heteroarilo en el que heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
m
representa un número entero de 1 a 3;
n
representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno, azufre, o un grupo:
7 
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\quad
en el que los sustituyentes
\vocalinvisible
\textoinvisible
y_{1} e y_{2} independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, halógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o arilo, en el que un alquilo opcionalmente sustituido o arilo tiene el significado definido anteriormente, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos, en el que dichas enfermedades y trastornos se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, depresión y depresión común, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, esquizofrenia latente, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas premenstruales.
El término "halo", "hal" o "halógeno" se refiere a un átomo de halógeno que puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo (lo más preferiblemente cloro o bromo).
El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo con el significado de alcanos que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o una combinación de lineales y cíclicos, y de ramificados y cíclicos. Los alquilos lineales o ramificados preferidos son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los alquilos cíclicos preferidos son, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "halógenoalquilo" se refiere a grupos alquilo que deben estar sustituidos con al menos un átomo de halógeno. Los halógenoalquilos más frecuentes son, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o 1,2-dicloropropilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen el significado de radicales hidrocarburo, que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o son una combinación de lineales y cíclicos o ramificados y cíclicos, pero que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos más frecuentes son etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo con el significado de radicales hidrocarbonados, que son lineales o ramificados y contienen al menos y, a lo sumo, dos triples enlaces carbono-carbono. Los alquinilos más frecuentes son, por ejemplo, etinilo, propinilo o butinilo.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de un grupo alcoxi. Los ejemplos de estos grupos son metoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.
El término "arilo" se refiere a grupos que tienen el significado de un anillo aromático, p. ej. fenilo, así como a anillos aromáticos condensados. El arilo contiene un anillo con al menos 6 átomos de carbono, o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre los átomos de carbono. Los arilos que se emplean con mayor frecuencia son, por ejemplo, fenilo o naftilo. En general, los grupos arilo pueden estar unidos al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible, a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, tal como metileno o etileno.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos con el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido antes. Ejemplos de este tipo son tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o triazinilo.
El término "heterociclo" se refiere a grupos heterocíclicos de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturados o parcialmente insaturados que contienen al menos un heteroátomo, tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula, a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o imidazolilo.
La expresión grupo "alcanoilo" se refiere a cadenas lineales de grupo acilo tal como formilo, acetilo o propanoilo.
La expresión grupo "aroilo" se refiere a grupos acilo aromáticos tal como benzoilo.
La expresión "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos, de manera adicional, con uno, dos, tres o más sustituyentes. Estos sustituyentes pueden ser un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).
La expresión "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquenilo opcionalmente sustituidos, de manera adicional, con uno, dos o tres átomos de halógeno. Dichos sustituyentes pueden ser, por ejemplo, 2-cloroetenilo, 1,2-dicloroetenilo o 2-bromopropen-1-ilo.
La expresión "arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos arilo, heteroarilo o heterociclo que pueden estar opcionalmente sustituidos, de manera adicional, con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser halógeno (preferiblemente cloro o flúor), alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino), sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).
Cuando X tiene el significado de NR^{a}, R^{a} se refiere a hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo o etilo), alcanoilo C_{1}-C_{3} (preferiblemente acetilo), alcoxi(C_{1}-C_{7})-carbonilo (preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), aril(C_{7}-C_{10})-alquiloxicarbonilo (preferiblemente benciloxicarbonilo), aroilo C_{6}-C_{10} (preferiblemente benzoilo), aril(C_{7}-C_{10})alquilo (preferiblemente bencilo), alquilsililo C_{3}-C_{7} (preferiblemente trimetilsililo) o alquil(C_{5}-C_{10})-sililalcoxialquilo (preferiblemente trimetilsililetoximetilo).
Cuando R^{2} y R^{3}, junto con N, tienen el significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dicho heteroarilo o heterociclo tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por un átomo de nitrógeno a través del cual están enlazados los grupos al resto de la molécula. Los ejemplos de dichos grupos son morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo o piperazin-1-ilo.
Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes particulares, los compuestos de la fórmula I pueden tener isómeros geométricos y uno o más centros quirales, de manera que pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente invención también se refiere al uso de dichos isómeros y sus mezclas, incluyendo los racematos.
La presente invención también se refiere a todas las formas tautómeras posibles de compuestos particulares de la fórmula I.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, las expresiones "compuestos de fórmula I" o "compuestos de la presente invención" pretenden incluir también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos.
En una realización de la presente invención, los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que X representa O, S o NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo), alcanoilo C_{1}-C_{3} (preferiblemente formilo o acetilo), aroilo C_{7}-C_{10} (preferiblemente benzoilo) y aril(C_{7}-C_{10})alquilo (preferiblemente bencilo).
En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que Y y Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo), halógenoalquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente trifluorometilo), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi), trifluorometoxi, alcanoilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente formilo o acetilo), amino, amino(alquilo C_{1}-C_{4}) (preferiblemente aminometilo), N-(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N-metilo o N-etilo), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente dimetilamino o dietilamino), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio), ciano y nitro.
En otra realización más de la presente invención, los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que R^{1} tiene el significado de CHO, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio), amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N-metilo o N-etilo) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente dimetilamino o dietilamino);
o un sustituyente de fórmula II:
8
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo), arilo, en el que e arilo tiene el significado según se ha definido antes; o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo y piperazin-1-ilo;
m
representa un número entero de 1 a 3;
n
representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno o grupo CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más de la presente invención, los compuestos específicamente preferidos de fórmula I son:
2-metil-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azuleno;
1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azuleno-2-carbaldehído;
11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azuleno-2-carbaldehído;
(1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol,
[3-(1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina;
[2-(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina;
[3-(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina; y
3-(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los compuestos de tipo 1-oxa-dibenzo[e,h]azuleno, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables representados por la fórmula I pueden prepararse mediante los procedimientos indicados en la publicación Internacional WO 03/097649 anterior.
Los compuestos de la presente invención son especialmente eficaces para tratar aquellas enfermedades y trastornos en los que se ha alterado el equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas tales como serotonina, norepinefrina y dopamina y que pueden ser provocadas por una síntesis desequilibrada (demasiado grande o demasiado pequeña), irregularidades en el almacenamiento, la liberación, metabolismo y/o reabsorción de un determinado neurotransmisor.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan una importante afinidad de unión y tienen un alto grado de selectividad para receptores de serotonina, especialmente para 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}, así como para el receptor \sigma1.
Los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato muestran afinidad de unión por los receptores de serotonina 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} en la concentración expresada como un valor CI_{50} menor que 1 \muM y tienen un valor de K_{i} menor que 1 \muM.
En especial, los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor de serotonina 5-HT_{2A} en la concentración expresada como un valor CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM y tienen un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
En especial, los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor de serotonina 5-HT_{2C} en la concentración expresada como un valor CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM y tienen un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención exhiben una importante afinidad de unión al receptor \sigma1.
Los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor \sigma1 en la concentración expresada como un valor CI_{50} menor que 1 \muM y tienen un valor de K_{i} menor que 1 \muM.
En especial, los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor \sigma1 en la concentración expresada como un valor CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM y tienen un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
Dado que los receptores de serotonina son cruciales en la fisiopatología de una serie de trastornos del SNC (directa o indirectamente al participar en la activación de algún otro neurotransmisor, p. ej., dopamina y/o receptor), los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades, y trastornos en los cuales juegan un importante papel aminas biogénicas y sus receptores, como se define en la reivindicación 1.
A la vista de las propiedades biológicas favorables explicadas anteriormente de los compuestos de la presente invención, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I proporciona un método eficaz de tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC, asociado con menos efectos secundarios debido a su mejor selectividad por el receptor \sigma1 y los receptores de serotonina 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}.
En general, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para la fabricación de formulaciones farmacéuticas que se utilizan como antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos o como fármacos para tratar la migraña.
De igual manera, estos compuestos se pueden utilizar en el tratamiento y/o prevención de lesiones del SNC causadas por traumatismo, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cardiovasculares tales como hipertensión arterial, trombosis, infarto y enfermedades similares, así como en trastornos gastrointestinales. La dosis eficaz de la sustancia activa de la presente invención y de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, depende de la eficacia del compuesto de fórmula general I, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y el trastorno del SNC, así como del peso corporal del paciente tratado, y puede ser de 0,001-10 mg/kg de peso corporal. En cualquier caso, se entiende que una dosis unitaria para un adulto con un peso medio de 70 kg es de 0,07-1000 mg del compuesto de fórmula general I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. Una dosis unitaria puede administrarse una o varias veces diarias, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces diarias, de manera más frecuente de 1 a 3 veces diarias.
La presente invención se refiere, más específicamente, a una dosis eficaz de los compuestos que se unen a receptores de serotonina, sigma, adrenérgicos, de dopamina o muscarínicos y/o actúan como inhibidores de la reabsorción de una o más aminas biogénicas (serotonina, dopamina, norepinefrina).
El término "sales" puede incluir sales de adición de ácidos o sales por adición de bases libres. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como nítrico, fosfórico, sulfúrico, o bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, así como sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos tales como ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxil-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos acético, maleico, succínico o cítrico. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales napadisilato, besilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginato y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).
Las sales de adición de ácidos de dichos compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre se diferencian de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero en lo demás las sales son equivalentes a su respectiva base libre para los fines de la presente invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de dichos compuestos de carácter ácido se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de acuerdo con la invención se refieren a sales de ácido bromhídrico, clorhídrico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, tartárico, citrónico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, p-toluenosulfónico, 2-naftalenosulfónico y fosfórico.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables formados por los compuestos representados por la fórmula I o sus sales se refieren a hidratos, etanolatos y similares (con más frecuencia hidratos).
La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas composiciones que son fisiológicamente tolerables y típicamente no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, tal como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en mamíferos, y más en concreto en seres humanos.
Además, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene una dosis eficaz, no tóxica, de los compuestos de la presente invención, así como vehículos o disolventes farmacéuticamente aceptables.
El término "vehículo" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto activo. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, disoluciones salinas, disoluciones acuosas de dextrosa, disoluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo. Sin embargo, puesto que la memantina es muy soluble, se prefieren las disoluciones acuosas. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18ª edición. Se prefieren particularmente para la presente invención los vehículos adecuados para la liberación inmediata, es decir, la liberación de la mayor parte o de todo el principio activo durante un breve periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que hacen posible la absorción rápida del fármaco.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas se obtienen mezclando una cantidad terapéuticamente activa de una determinada sustancia como el principio activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede tener diferentes formas en función de la vía de administración deseada. Estas formulaciones farmacéuticas se refieren, en especial, a la vía de administración oral, sublingual, rectal, percutánea o parenteral.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden fabricar usando compuestos auxiliares farmacéuticos y rutas de fabricación convencionales. Las formas para la administración oral pueden ser jarabes, cápsulas, comprimidos y formas similares, en las que los vehículos sólidos habituales son sustancias inertes, tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, manitol, y las sustancias auxiliares orales líquidas habituales incluyen etanol, glicerol, agua. Todos los compuestos auxiliares se pueden mezclar opcionalmente con disgregantes, diluyentes, agentes de granulación, agentes humectantes, aglutinantes, utilizando métodos convencionales. Las formas parenterales pueden fabricarse utilizando agua o algún otro vehículo estéril. Cuando para la fabricación de formulaciones orales se utilizan algunos de los vehículos líquidos comunes, p. ej. agua, glicol, aceites, alcoholes, la formulación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina blanda o líquidos inyectables estériles, p. ej. ampollas, o de suspensiones líquidas no acuosas. Cuando para la fabricación de formulaciones orales se utiliza un vehículo sólido tal como almidón, azúcar, caolín, agentes humectantes, aglutinantes, disgregantes, la formulación puede estar en forma de un polvo, cápsula, comprimido, cápsulas de gelatina dura o gránulos que se pueden administrar en cápsulas, y la cantidad del vehículo sólido puede variar (lo más frecuentemente de 1 mg a 1 g). Debido a la facilidad de su uso, los comprimidos y las cápsulas son las formulaciones orales más convenientes cuando se emplea un vehículo sólido. Para formulaciones parenterales, el vehículo es, en su mayor parte, agua estéril, aunque puede contener otros ingredientes también para mejorar la solubilidad. Para la fabricación de disoluciones inyectables se utiliza disolución de cloruro de sodio, disolución de glucosa o una mezcla de éstas. Las disoluciones inyectables también pueden contener un componente para la liberación retrasada del componente activo. Los aceites convenientes que pueden utilizarse para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga, o una mezcla de algunos de estos aceites. Las suspensiones inyectables pueden fabricarse de tal forma que el vehículo líquido adecuado utilizado se mezcle con un agente de suspensión. En formulaciones convenientes para la administración percutánea, se entiendo como vehículo una sustancia para mejorar la penetración de la sustancia activa y/o un agente humectante adecuado, que puede combinarse con un aditivo adecuado de cualquier procedencia, no provocando dichos aditivos efectos perjudiciales a la piel. Estos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden utilizarse para la fabricación de las formulaciones deseadas, que pueden
aplicarse de diferentes maneras, por ejemplo, por vía transdérmica, mediante cuentagotas, o en forma de un ungüento.
Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los presentes compuestos, en formulaciones farmacológicas se pueden utilizar \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o derivados de las mismas, especialmente ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, es decir 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. Codisolventes, tales como, por ejemplo, alcoholes, también pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los presentes compuestos en diversas formulaciones farmacéuticas.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye:
(1)
prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se está desarrollando en un mamífero que puede sufrir, o está predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección,
(2)
inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o
(3)
aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El efecto beneficioso en un sujeto a tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o el médico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y respuesta del mamífero que se va a tratar.
Las dosificaciones y el régimen de administración se pueden ajustar dependiendo de la edad, sexo, estado físico, así como del beneficio alcanzado al emplear los compuestos de la presente invención y los efectos secundarios en el paciente o el sujeto mamífero a tratar y el criterio del médico, como apreciarán los expertos en la técnica.
El término huésped o sujeto que lo necesita, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un mamífero, preferiblemente un ser humano.
El efecto de los compuestos de la presente invención sobre el estado de equilibrio neuroquímico se determinó mediante investigaciones in vitro, tal como un ensayo de unión de radioligandos marcados con radionúclidos para 5-HT_{2A} (Bonhaus, D.W., Br. J. Pharmacol. 1995, 115:622; Saucier C. J. Neurochem., 1997, 68:1998) y receptores 5-HT_{2C} (Wolf W.A., J. Neurochem., 1997, 69:1449), un ensayo de unión in vitro para el receptor \sigma1 (Thomson W. y Donn R., Arthritis Res., 2002, 4: 302-306) y mediante investigaciones in vivo en un ensayo de suspensión por la cola (Vogel H.G. y Vogel W.H., Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays, Springer, 1997, 304), en hiperlocomoción inducida por anfetaminas en ratones (Millan M.J. et al., 1998, J. Pharmacol. Exp. Ther., 287: 167-186), en un ensayo de natación forzada en ratones (Porsolt R.D. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 229:327-336), en un ensayo con meta-clorofenil-piperazina (m-CPP) en ratas (Drug Dev. Res. 1989, 18:119-144) y en un ensayo con apomorfina, triptamina, norepinefrina (ATN) en ratas (Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 227:238-253).
Método in vitro para determinar la afinidad de unión a receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}
Una pequeña concentración de un radioligando con una gran afinidad de unión a un receptor se incubó con una muestra de tejido enriquecida con un determinado receptor (1-5 mg de tejido) en un medio tamponado (0,2-5 mL). Se expresaron receptores HT_{2A} y HT_{2C} humanos recombinantes en células CHO-K1 o COS-7 y también se utilizaron para la unión competitiva. Durante la incubación el radioligando se unió al receptor. Cuando se logró un equilibrio de unión, los receptores a los que se unió el radioligando se separaron de aquellos a los que dicho ligando no se unió, y se midió la radiactividad del complejo receptor/radioligando. La interacción de los compuestos ensayados con los receptores se ensayó en experimentos de unión competitiva. Se añadieron diversas concentraciones de los compuestos ensayados a la mezcla de incubación que contiene un tejido preparado enriquecido con los correspondientes receptores y el radioligando. La unión del radioligando fue inhibida por los compuestos de ensayo proporcionalmente a la afinidad de un determinado compuesto por el receptor y a la concentración del compuesto.
El radioligando utilizado para la determinación de la unión al receptor 5-HT_{2A} era [^{3}H]-ketanserina y el tejido utilizado era corteza cerebral humana o el receptor 5-HT_{2A} recombinante expresado en CHO-K1.
El radioligando utilizado para la determinación de la unión al receptor 5-HT_{2C} era [^{3}H]-mesulergina y el tejido utilizado era el plexo coroide o el receptor 5-HT_{2C} recombinante expresado en células CHO-K1.
Los compuestos que mostraban CI_{50} y K_{i} en concentraciones menores que 1 \muM se consideraron activos. El compuesto [2-(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etilo]dimetilamina mostró afinidad de unión a los receptores de serotonina 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} expresado como el valor de CI_{50} menor que 200 nM y el valor de Ki menor que 100 nM.
Se prevé que se observarán resultados similares para otros compuestos de la invención.
Método in vitro para determinar la afinidad de unión al receptor \sigma1
Se cultivaron células Jurkat en medio RPMI suplementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 \mug/ml, se recogieron y su suspensión se homogeneizó. Después de una centrifugación, se separó la fracción de membranas, se resuspendió en tampón fosfato (pH = 7,5) y se conservó en pequeñas partes alícuotas en nitrógeno líquido hasta su uso.
La unión de diferentes ligandos radiomarcados a membranas de células Jurkat se midió como se ha descrito previamente (Ramamoorthy et al., 1995). Para caracterizar los sitios de unión \sigma en la línea de células Jurkat se utilizó en primer lugar [^{3}H]haloperidol como ligando. El haloperidol es un ligando de alta afinidad por los receptores \sigma de tipo 1 y de tipo 2. Los ensayos de unión se realizaron utilizando membranas de células Jurkat en presencia de [^{3}H]haloperidol (10 nM) por sí solo para determinar la unión total, y en presencia de [^{3}H]haloperidol (10 nM) y haloperidol sin marcar (10 \muM) para determinar la unión no específica.
Las membranas se incubaron con ligandos en tampón fosfato durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de lavar el filtro se determinó la radiactividad asociada con el filtro mediante espectrometría de centelleo líquido.
Los compuestos que mostraban CI_{50} y K_{i} en concentraciones menores que 1 \muM se consideraron activos.
Se prevé que se observarán resultados similares para otros compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de la natación forzada en ratones
Para el experimento se utilizaron ratones CD1 machos con un peso de 20-25 g. Grupos de 10 animales se trataron con los compuestos de ensayo, imipramina (control positivo) o el vehículo (control negativo) mediante sonda oral 30 min antes de realizar el ensayo para determinar la eficacia. El día del experimento los animales se colocaron en un cilindro de vidrio (altura 18,2 cm, diámetro 13,3 cm) lleno de agua calentada hasta 22ºC hasta una altura de 10 cm. La inmovilidad, definida como el final del forcejeo del animal y el comienzo de la flotación, en la que los movimientos se redujeron a los indispensables para que el animal mantuviese la cabeza fuera del agua, comenzó a registrarse después de dos minutos y entonces se controló durante 4 minutos.
Se calculó el porcentaje de animales que muestran un comportamiento pasivo y se comparó con un grupo de control tratado con un vehículo. Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg redujeron la movilidad de los animales en 30% y más en el grupo de control se consideraron activos.
Se prevé que se observarán resultados similares para otros compuestos de la invención.
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Ensayo de la suspensión por la cola en ratones
Para el experimento se utilizaron ratones Balb/cJ machos con un peso de 20-25 g. Grupos de 9 animales se trataron con los compuestos de ensayo, imipramina (control positivo) o el vehículo (control negativo) mediante inyección intraperitoneal, inyección subcutánea o mediante sonda oral 30 min antes de realizar el ensayo para medir la potencial actividad antidepresiva.
Los ratones se suspendieron por las colas a una altura de aproximadamente 90 cm y se observaron durante 5 minutos. Los ratones que colgaron totalmente inmóviles durante 1 minuto durante el periodo de observación se definieron como depresivos. En animales tratados con una sustancia que tiene una acción antidepresiva, el periodo de inmovilidad se acortó.
Se calculó el porcentaje de animales que mostraba un comportamiento pasivo y se comparó con un grupo de control tratado con un vehículo. La significancia de los resultados se analizó utilizando el ensayo exacto de Fischer. Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg redujeron la inmovilidad de los animales en 40% y más en el grupo control se consideraron activos.
Se prevé que se observarán resultados similares para otros compuestos de la invención.
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Hiperlocomoción inducida por anfetamina en ratones
Ratones Swiss OFA machos de un peso de 30-35 g se trataron con vehículo (solución salina) o compuestos de ensayo 30 minutos antes de la inducción de la hiperlocomoción. Se administró sulfato de dexanfetamina por vía intraperitoneal a 2 mg/kg. Treinta minutos después, los animales se colocaron en una caja de madera de 80 x 80 cm en una habitación con una baja intensidad lumínica (100 lux) para registrar la actividad locomotora. Se determinó la actividad locomotora durante un periodo de 30 min utilizando un analizador de imágenes de video. Se midió la duración total del movimiento, la aparición del movimiento y la distancia total recorrida. Se ensayó el haloperidol con la dosis de 0,25 mg/kg (preparada en metilcelulosa al 0,5%) y sirvió como sustancia de referencia.
Los compuestos se consideraron activos si con una dosis de 10 mg/kg reducían la hiperlocomoción inducida por anfetamina en animales experimentales en un 30% y más cuando se comparaban con el grupo de control tratado con vehículo.
Se prevé que se observarán resultados similares para otros compuestos de la invención.
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Ensayo de meta-clorofenilpiperazina (m-CPP) en ratas
La sustancia ensayada se administró a ratas vía oral 1 hora antes del ensayo y se administró m-CPP con una dosis de 1 mg/kg por vía intravenosa 15 minutos antes del ensayo. Al comienzo del experimento, los animales tratados se sometieron a un ensayo al aire libre en ratas (Drug Dev. Res. 1989, 18, 119-144): el aparato consistía en una caja abierta que tiene las dimensiones de 80 x 65 x 35 cm, que en una pared tiene una abertura con un diámetro de 10 cm, mediante la cual se conecta a un compartimento no iluminado que tienen las dimensiones de 25 x 21 x 21 cm, y la abertura se iluminó con una fuente de luz (fuente IR o Kleverlux®; 12 V/20 W) desde la distancia de 66 cm; una hora después de administrar la sustancia ensayada, los animales se colocaron en el compartimento oscuro (no iluminado) de forma que las cabezas estaban vueltas hacia el otro lado de la salida iluminada, y se midió el paso de los animales desde el compartimento oscuro al iluminado durante 10 minutos.
Como dosis activa de la sustancia se definió una dosis en la que el efecto inducido por m-CPP se reducía en 40% y más.
Se prevé que se observarán resultados similares para otros compuestos de la invención.
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Ensayo de apomorfina, triptamina, norepinefrina (ATN) en ratas
Al comienzo del experimento (t = 0) a los animales se les inyectaron por vía intravenosa 1,25 mg/kg de apomorfina, luego 40 mg/kg de triptamina (t = 60 minutos) y 1,25 mg/kg de norepinefrina (t = 90 minutos).
Se observó un estado de agitación excepcional y un comportamiento normal durante 60 minutos (ensayo de apomorfina), después convulsiones clónicas bilaterales de las patas traseras y un temblor general del cuerpo en el ensayo de triptamina (periodo de observación de 5 minutos) y la letalidad durante 120 minutos después de la inyección en el ensayo de norepinefrina.
Se calculó el porcentaje de animales que muestran un comportamiento pasivo y se comparó con un grupo de control tratado con un vehículo.
Los compuestos en los que una dosis de 10 mg/kg redujo el periodo de duración de los efectos observados (movilidad) en 40% frente a un grupo control se consideraron activos en los ensayos in vivo.
Se prevé que se observarán resultados similares para otros compuestos de la invención.
Algunos de los presentes compuestos ensayados en los ensayos anteriores mostraron una acción en al menos dos de dichos ensayos. Estos resultados representan una ilustración de la acción biológica de los compuestos.

Claims (6)

1. Uso de los compuestos de fórmula general I
9
X
significa CH_{2} o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)_{2} y NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, alquiloxi(C_{1}-C_{7})-carbonilo, aril(C_{7}-C_{10})-alquiloxicarbonilo, aroilo C_{7}-C_{10}, aril(C_{7}-C_{10})-alquilo, alquil(C_{3}-C_{7})-sililo y alquil(C_{5}-C_{10})-sililalcoxialquilo;
Y y Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, halógenoalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoilo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo(C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano y nitro;
R^{1}
significa CHO, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
o un sustituyente de fórmula II:
10
en la que
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado de un anillo aromático así como anillos aromáticos condensados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces alternando entre los átomos de carbono, o junto con el N tienen el significado de heterociclo, en el que el heterociclo se refiere a un grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de 5 miembros o 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; o heteroarilo en el que heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
m
representa un número entero de 1 a 3;
n
representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno, azufre, o un grupo:
11
\quad
en el que los sustituyentes
\vocalinvisible
\textoinvisible
y_{1} e y_{2} independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, halógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o arilo, en el que un alquilo opcionalmente sustituido o arilo tiene el significado definido anteriormente, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, en el que dichas enfermedades y trastornos se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, depresión y depresión común, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, esquizofrenia latente, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas premenstruales.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que las enfermedades y trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, depresión, trastornos del sueño, esquizofrenia latente y esquizofrenia.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que X representa O, S, o NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{7})-carbonilo, aroilo C_{7}-C_{10} y aril(C_{7}-C_{10})-alquilo.
4. Uso según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que Y y Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes iguales o diferentes conectados a cualquier átomo de carbono disponible seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, halógenoalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoilo C_{1}-C_{4}, amino, amino(alquilo C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano y nitro.
5. Uso según las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en el que R^{1} significa CHO, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
o un sustituyente de fórmula II:
12
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, en el que arilo tiene el significado definido anteriormente; o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo y piperazin-1-ilo;
m
representa un número entero de 1 a 3;
n
representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno o grupo CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Uso según la reivindicación 1, en el que los compuestos de fórmula general I, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en:
2-metil-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azuleno;
1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azuleno-2-carbaldehído;
11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azuleno-2-carbaldehído;
(1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-metanol;
(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-metanol,
[3-(1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
[2-(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etilo]-dimetilamina;
[3-(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina; y
3-(11-cloro-1,8-dioxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propilamina.
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