DE60214733T2 - 1,2,4 TRIOXOLANE ANTIMALARIANT - Google Patents

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Abstract

A means and method for treating malaria using a spiro or dispiro 1,2,4-trioxolane is described. The preferred 1,2,4-trioxolanes include a spiroadamantane group on one side of the trioxolane group, and a spirocyclohexyl or spiropiperidyl ring on the other side of the trioxolane group, whereby the spirocyclohexyl ring is preferably functionalized or substituted at the 4-position or a spiropiperidyl ring that is functionalized or substituted at the nitrogen atom. In comparison to artemisinin semisynthetic derivatives, the compounds of this invention are structurally simple, easy to synthesize, non-toxic, and potent against malarial parasites.

Description

BEREICH DER ERFINDUNGAREA OF INVENTION

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln von Malaria. Im Speziellen betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich Spiro- und Dispirotrioxolane, sowie Verfahren für ihre Verwendung und Herstellung.The The present invention relates to compositions and methods for Treating malaria. In particular, the present invention relates pharmaceutical compositions, including spiro and dispirotrioxolanes, as well as methods for their use and manufacture.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND THE INVENTION

Malaria ist eine akute und oft chronische Infektionskrankheit, die aufgrund der Anwesenheit von Protozoenparasiten in roten Blutkörperchen entsteht. Die durch einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium verursachte Malaria wird durch den Biss weiblicher Moskitos von Mensch zu Mensch übertragen.malaria is an acute and often chronic infectious disease due to the presence of protozoan parasites in red blood cells arises. The by unicellular parasites of the genus Plasmodium Malaria caused by the bite of female mosquitoes Transfer human to human.

Die früher einmal in Nordamerika und anderen Regionen der Welt mit gemäßigtem Klima vorherrschende Malaria tritt heute zumeist in tropischen und subtropischen Ländern auf. Jedes Jahr bekommen zwischen 400 Millionen und 600 Millionen Menschen die Krankheit und 1,5 Millionen bis 2,7 Millionen sterben daran.The earlier once in North America and other regions of the world with a temperate climate prevalent malaria today occurs mostly in tropical and subtropical countries on. Every year get between 400 million and 600 million People die the disease and 1.5 million to 2.7 million it.

Vier Spezies von Plasmodium Protozoenparasiten sind im Allgemeinen für Malaria verantwortlich, wie Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae und Plasmodium ovale. Von diesen vier ist Plasmodium falciparum die gefährlichste und für die Hälfte aller klinischen Fälle von Malaria und 90 % der Todesfälle infolge der Krankheit verantwortlich.Four Species of Plasmodium protozoan parasites are generally for malaria responsible, such as Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium Malariae and Plasmodium ovale. Of these four, Plasmodium falciparum The most dangerous and for the half all clinical cases of malaria and 90% of deaths responsible as a result of the disease.

Die Übertragung von Malaria beginnt, wenn ein weiblicher Moskito einen bereits mit dem Malariaparasiten infizierten Menschen beißt. Wenn der infizierte Moskito einen anderen Menschen beißt, werden die Sporozoiten im Speichel des Moskitos ins Blut übertragen und wandern dann zur Leber. In der Leber teilen sich die Sporozoiten rasch, gelangen dann in den Blutstrom, wo sie in rote Blutkörperchen eindringen. In diesen Blutkörperchen vermehren sich die Merozoiten rasch, bis sie die roten Blutkörperchen zum Platzen bringen, wodurch sie eine neue Generation von Merozoiten in den Blutstrom freisetzen, die dann andere rote Blutkörperchen infizieren.The transfer Malaria starts when a female mosquito already has one the malaria parasites infected humans bites. If the infected mosquito biting another person, The sporozoites in the saliva of the mosquito are transferred into the blood and then move to the liver. In the liver, the sporozoites divide rapidly, then enter the bloodstream, where they turn into red blood cells penetration. In these blood cells The merozoites multiply rapidly until they reach the red blood cells to burst, creating a new generation of merozoites into the bloodstream, which then releases other red blood cells infect.

Die mit Malaria zusammenhängenden Symptome stehen im Allgemeinen mit dem Platzen der roten Blutkörperchen in Verbindung. Durch die Zerstörung der roten Blutkörperchen werden Abfallprodukte, Toxin und anderer Debris ins Blut ausgeschüttet. Dies verursacht wiederum ein starkes Fieber, das bei der infizierten Person zur Erschöpfung führt und sie ans Bett fesselt. Zu stärkeren Symptomen in Verbindung mit wiederholten Infektionen und/oder einer Infektion durch Plasmodium falciparum gehören Anämie, starke Kopfschmerzen, Konvulsionen, Delirium und in einigen Fällen der Tod.The associated with malaria Symptoms generally include the bursting of red blood cells in connection. By the destruction the red blood cells Waste products, toxin and other debris are released into the blood. This in turn causes a strong fever that affects the infected person to exhaustion leads and she ties to the bed. To stronger Symptoms associated with repeated infections and / or one Infection by Plasmodium falciparum include anemia, severe headache, Convulsions, delirium and, in some cases, death.

Die Behandlung von Malaria ist aufgrund der Fähigkeit der Malariaparasiten, Resistenz gegen Arzneimittel zu entwickeln, besonders schwierig. Chinin, eine Antimalariaverbindung, die von der Rinde des südamerikanischen Cinchona-Baums gewonnen wird, ist eines der ältesten und wirksamsten Pharmazeutika, die es gibt. Der Nachteil von Chinin ist, das es eine kurze Wirkung hat und Krankheitsrückfälle nicht verhindern kann. Ferner hat Chinin Nebenwirkungen, die von Schwindel bis hin zur Taubheit reichen.The Treatment of malaria is due to the malaria parasite's ability to To develop resistance to drugs, especially difficult. Quinine, an antimalarial compound found in the bark of South American Cinchona tree is one of the oldest and most effective pharmaceuticals, that exists. The downside of quinine is that it has a short effect does not have and disease relapses can prevent. Furthermore, quinine has side effects from dizziness to the point of deafness.

Chloroquin ist eine synthetische Chemikalie, die Chinin ähnlich ist. Als es in den 40er Jahren entwickelt wurde, wurde das Arzneimittel aufgrund seiner Wirksamkeit, leichten Herstellung und dem allgemeinen Fehlen von Nebenwirkungen bevorzugt bei Malaria eingesetzt. In den vergangenen Jahrzehnten sind Malariaparasiten jedoch in vielen Bereichen der Welt resistent gegen Chloroquin geworden.chloroquine is a synthetic chemical similar to quinine. As in the 40s Was developed years ago, the drug was due to his Efficacy, ease of manufacture and the general absence of Side effects preferred in malaria. In the past However, malaria parasites are in many areas of the World become resistant to chloroquine.

Mefloquin ist ein weiteres synthetisches Analog von Chinin, das bei der Behandlung von Malaria eingesetzt wird. Malariaparasiten haben jedoch auch Resistenz gegen Mefloquin entwickelt. Mefloquin ruft bei einigen Patienten außerdem unerwünschte Nebenwirkungen im Zentralnervensystem hervor, wie Halluzinationen und lebhafte Albträume.mefloquine is another synthetic analog of quinine used in the treatment used by malaria. However, Malaria parasites also have Resistance to mefloquine developed. Mefloquin calls at some Patients as well undesirable Side effects in the central nervous system, such as hallucinations and lively nightmares.

Antifolat-Arzneimittel wirken gegen Malariaparasiten, indem sie ihre Reproduktion inhibieren. Die Parasiten haben zwar ebenfalls Resistenz gegen Antifolat-Arzneimittel entwickelt, doch können die Arzneimittel noch immer effektiv in Kombination mit anderen Arten von Antimalariamitteln verwendet werden. Die Anwendung von Kombinationstherapien zur Behandlung von Malaria hat jedoch den Nachteil, unpraktisch und teuer zu sein.Antifolate drugs work against malarial parasites by inhibiting their reproduction. Although the parasites have also developed resistance to antifolate drugs, but you can the drugs are still effective in combination with others Types of antimalarial drugs are used. The application of However, combination therapy for the treatment of malaria has the Disadvantage of being impractical and expensive.

Jüngere Entwicklungen in der Behandlung von Malaria schließen die Verwendung der funktionellen Peroxidgruppe ein, wie durch das Arzneimittel Artemisinin verdeutlicht, das einen einzigartigen heterozyklischen 1,2,4-Trioxan-Pharmakophor enthält. Die malariahemmende Wirkung von Artemisinin ist in seiner Reaktion mit dem Eisen in freien Hämmolekülen im Malariaparasit begründet, wobei die Erzeugung freier Radikale zur Zellzerstörung führt.Recent developments in the treatment of malaria include the use of the functional peroxide group as illustrated by the drug Artemisinin, the one unique heterocyclic 1,2,4-trioxane pharmacophore. The Malaria-inhibiting effect of artemisinin is in its reaction with the iron in free heme molecules in the malaria parasite justified whereby the generation of free radicals leads to cell destruction.

Die Entdeckung von Artemisinin (Qinghaosu), einem natürlich vorkommenden Endoperoxid-Sesquiterpenlacton (Meshnick et al., 1996; Vroman et al. 1999; Dhingra et al., 2000), regte erhebliche Anstrengungen zur Erklärung seines molekularen Wirkungsmechanismus (Jefford, 1997; Cumming et al., 1997) und zur Identifizierung neuartiger malariahemmender Peroxide an (Dong und Vennerstrom, 2001). Es wurden viele synthetische 1,2,4-Trioxane, 1,2,4,5-Tetraoxane und andere Endoperoxide hergestellt.The Discovery of Artemisinin (Qinghaosu), a naturally occurring Endoperoxide sesquiterpene lactone (Meshnick et al., 1996, Vroman et al 1999, Dhingra et al., 2000), made considerable efforts to explain its molecular mechanism of action (Jefford, 1997; Cumming et al., 1997) and to identify novel ones malaria-inhibiting peroxides (Dong and Vennerstrom, 2001). There were produced many synthetic 1,2,4-trioxanes, 1,2,4,5-tetraoxanes and other endoperoxides.

Obschon die klinisch nützlichen semisynthetischen Artemisininderivate schnell wirkende und potente Antimalariaarzneimittel sind, haben sie mehrere Nachteile, wie Rekrudeszenz, Neurotoxizität (Wesche et al., 1994) und metabolische Instabilität (White, 1994). Eine ziemliche Anzahl dieser Verbindungen sind in vitro recht aktiv, die meisten haben jedoch eine geringe orale Aktivität (White, 1994; van Agtmael et al., 1999). Obwohl viele synthetische malariahemmende 1,2,4-Trioxane seitdem hergestellt wurden (Cumming et al., 1996; Jefford, 1997), gibt es in der Technik einen Bedarf an der Identifizierung neuer malariahemmender Peroxidagenzien, vor allem von solchen, die ohne weiteres synthetisiert werden können, keine Neurotoxizität aufweisen und verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften haben, wie z.B. eine verbesserte Stabilität, orale Absorption, usw.Although the clinically useful Semisynthetic Artemisininderivate fast-acting and potent antimalarial drugs are, they have several disadvantages, such as recrudescence, neurotoxicity (Wesche et al., 1994) and metabolic instability (White, 1994). Quite a lot Number of these compounds are quite active in vitro, most however, have low oral activity (White, 1994; van Agtmael et al., 1999). Although many synthetic malaria-inhibiting 1,2,4-trioxanes since then (Cumming et al., 1996, Jefford, 1997), There is a need in the art for the identification of new ones malaria-inhibiting peroxidic agents, especially those without more can be synthesized no neurotoxicity have and have improved pharmacokinetic properties, such as. improved stability, oral absorption, etc.

Verschiedene Trioxolane wurden durch verschiedene Verfahren synthetisiert (siehe z.B. Keul, H., Chemische Berichte, Bd. 108, Nr. 4, 1975, S. 1207–1217; Tabuchi, T. et al., J. Org. Chem., Bd. 56, 1991, S. 6591–6595; Dussault, P.H., Perkin Trans., Bd. 1, 2000, S. 3006–3013; Griesbaum K. et al., Tetrahedron, Bd. 53, Nr. 15, 1997, S. 5463–5470). Bisher ist es jedoch in der Technik noch nicht bekannt gewesen, dass bestimmte Arten von Trioxolanen in der Prophylaxe und Behandlung von Malaria besonders nützlich sind.Various Trioxolanes have been synthesized by various methods (see e.g. Keul, H., Chemische Berichte, Vol. 108, No. 4, 1975, pp. 1207-1217; Tabuchi, T. et al., J. Org. Chem., Vol. 56, 1991, pp. 6591-6595; Dussault, P.H., Perkin Trans., Vol. 1, 2000, pp. 3006-3013; Griesbaum K. et al., Tetrahedron, Vol. 53, No. 15, 1997, pp. 5463-5470). So far, however, it has not been known in the art, that certain types of trioxolanes in the prophylaxis and treatment especially useful for malaria are.

Demzufolge ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen und Verfahren zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-Trioxolanen bereitzustellen.As a result, It is a principal object of the present invention to provide compositions and methods for the prevention and treatment of malaria Use of spiro and To provide dispiro-1,2,4-trioxolanes.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen bereitzustellen, die nicht toxisch ist.It Another object of the present invention is a composition and a method for the prevention and treatment of malaria using spiro and Dispiro-1,2,4-trioxolanen provide that is non-toxic.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen bereitzustellen, die metabolisch stabil und oral aktiv ist.It Another object of the present invention is a composition and a method for the prevention and treatment of malaria using spiro and To provide dispiro-1,2,4-trioxolanes which are metabolically stable and is orally active.

Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Vorbeugung gegen und kosteneffektiven Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen bereitzustellen.It Yet another object of the present invention is a composition and a method for prevention and cost-effective treatment of malaria using spiro and dispiro-1,2,4-trioxolanes provide.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen und Verfahren zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen bereitzustellen, die entweder als eigenständige Medikamente oder in Kombination mit anderen Agenzien verwendet werden können.It Another object of the present invention is compositions and methods for the prevention and treatment of malaria To provide use of spiro and dispiro-1,2,4-trioxolanes, either as independent Medicines or in combination with other agents can.

Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Intermediate zum Synthetisieren von Zusammensetzungen zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria bereitzustellen.It is yet another object of the present invention, novel Intermediates for synthesizing compositions for prevention against and treatment of malaria.

Das Verfahren und Mittel zum Erreichen der jeweiligen obigen und anderer Aufgaben wird anhand der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung offensichtlich.The Method and means for achieving the above and others Objects will become apparent from the following detailed description of the invention obviously.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY THE INVENTION

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren und eine Zusammensetzung zum Behandeln von Malaria mit Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen. Die erfindungsgemäßen Trioxolane sind auf einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert, um dem Trioxolanring für eine bessere In-vivo-Aktivität chemische und metabolische Stabilität zu verleihen. Die Spiro- und Dispiro-Trioxolane sind vorzugsweise mit einer nicht substituierten, mono-, di-, oder polysubstituierten C5-C12 Spiro-Cycloalkylgruppe sterisch gehindert, die am bevorzugtesten Spiroadamantan ist. Die Spiro- und Dispiro-Trioxolane beinhalten vorzugsweise auch ein Spirocyclohexyl, das vorzugsweise an der 4-Position funktionalisiert oder substituiert ist, oder einen Spiropiperidylring, der am Stickstoffatom funktionalisiert oder substituiert ist. Die Erfindung schließt achirale, achirale Diastereomere, razemische Gemische sowie enantiomere Formen der Verbindungen ein.The invention describes a method and composition for treating malaria with spiro and dispiro-1,2,4-trioxolanes. The trioxolanes of the present invention are sterically hindered on one side of the trioxolane heterocycle to chemically and metabo the trioxolane ring for better in vivo activity to give them stability. The spiro and dispiro trioxolanes are preferably hindered with an unsubstituted, mono-, di-, or polysubstituted C 5 -C 12 spiro-cycloalkyl group, most preferably spiroadamantane. The spiro and dispiro trioxolanes preferably also include a spirocyclohexyl, which is preferably functionalized or substituted at the 4-position, or a spiropiperidyl ring functionalized or substituted on the nitrogen atom. The invention includes achiral, achiral diastereomers, racemic mixtures, as well as enantiomeric forms of the compounds.

Die erfindungsgemäßen Trioxolane haben eine ausgezeichnete Potenz und Wirksamkeit gegen Plasmodium Parasiten und einen geringen Grad an Neurotoxizität. Darüber hinaus sind verschiedene der Trioxolane für sowohl die orale als auch die nicht orale Verabreichung geeignet. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu semisynthetischen Artemisinin-Derivaten strukturell einfach, leicht und kostengünstig zu synthetisieren und können wirksam alleine oder in Verbindung mit anderen Antimalariamitteln eingesetzt werden.The trioxolanes according to the invention have an excellent potency and effectiveness against Plasmodium Parasites and a low level of neurotoxicity. Furthermore are different of the trioxolans for both the oral and the non-oral administration suitable. Further, the compounds of the invention structurally compared to semisynthetic artemisinin derivatives simple, easy and inexpensive to synthesize and can effective alone or in conjunction with other antimalarials be used.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSGESTALTUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED DESIGN

Die vorliegende Erfindung betrifft die Entwicklung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen zur Verwendung in der Prophylaxe und Behandlung von Malaria. Die vorliegende Erfindung beruht auf der unerwarteten Entdeckung, dass Trioxolane, die auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus relativ sterisch gehindert sind, dem Trioxolanring metabolische und chemische Stabilität geben, wodurch eine bessere In-vivo-Aktivität erhalten wird, insbesondere mit Bezug auf die orale Verabreichung.The The present invention relates to the development of spiro- and dispiro-1,2,4-trioxolanes for use in the prophylaxis and treatment of malaria. The The present invention is based on the unexpected discovery that Trioxolanes on at least one side of the trioxolane heterocycle are relatively sterically hindered, the trioxolan ring metabolic and chemical stability giving a better in vivo activity, in particular with respect to oral administration.

Der hierin verwendete Ausdruck „zur Prophylaxe wirksame Menge" bezieht sich auf eine Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung, die wirksam eine Infektion und nachfolgende Erkrankung durch Malariaparasiten inhibieren oder verhindern kann. Ebenso bezieht sich der Ausdruck „zur Behandlung wirksame Menge" auf eine Konzentration der Verbindung, die wirksam Malaria dahingehend behandeln kann, dass eine Zunahme der Konzentration von Malariaparasiten verhindert, die Konzentration von Malariaparasiten verringert und/oder die Malariainfektion „geheilt" wird, d.h. Überleben 30 Tage lang nach der Infektion.Of the used herein "to Prophylaxis effective amount "refers to a concentration of the compound of the invention that is effective an infection and subsequent malaria parasite disease can inhibit or prevent. Likewise, the term "for treatment effective amount " a concentration of the compound that is effective in preventing malaria that can treat an increase in the concentration of malaria parasites prevents, reduces the concentration of malarial parasites and / or the malaria infection is "cured," i.e., survived For 30 days after infection.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolan mit der folgenden Struktur bereitgestellt:

Figure 00060001
wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4-Position substituiert ist.According to the present invention there is provided a spiro or dispiro-1,2,4-trioxolane having the structure:
Figure 00060001
wherein R 1 and R 2 together are spiroadamantane and R 3 and R 4 together are a spirocyclohexyl ring substituted at the 4-position.

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren und eine Zusammensetzung zum Behandeln von Malaria mit Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen, ihren Prodrogen und Analogen. Die erfindungsgemäßen Trioxolane sind auf einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert, um dem Trioxolanring für eine bessere In-vivo-Aktivität chemische und metabolische Stabilität zu geben. Die Spiro- und Dispirotrioxolane sind vorzugsweise mit einer nicht substituierten, mono-, di- oder poly-substituierten C5-C12 Spiro-Cycloalkylgruppe sterisch gehindert, die am bevorzugtesten Spiroadamantan ist. Die Spiro- und Dispiro-Trioxolane beinhalten auch vorzugsweise ein Spirocyclohexyl, das an der 4-Position vorzugsweise funktionalisiert oder substituiert ist, oder einen Spiropiperidylring, der am Stickstoffatom funktionalisiert oder substituiert ist. Die Erfindung schließt achirale, achirale Diastereomere, razemische Gemische sowie entantiomere Formen der Verbindungen ein.The invention describes a method and composition for treating malaria with spiro and dispiro-1,2,4-trioxolanes, their prodrugs and analogs. The trioxolanes of the present invention are sterically hindered on one side of the trioxolane heterocycle to provide chemical and metabolic stability to the trioxolane ring for better in vivo activity. The spiro and dispiro trioxolanes are preferably hindered with an unsubstituted, mono-, di- or poly-substituted C 5 -C 12 spiro-cycloalkyl group, most preferably spiroadamantane. The spiro and dispiro trioxolanes also preferably include a spirocyclohexyl, which is preferably functionalized or substituted at the 4-position, or a spiropiperidyl ring functionalized or substituted on the nitrogen atom. The invention includes achiral, achiral diastereomers, racemic mixtures, as well as entantiomeric forms of the compounds.

Die erfindungsgemäßen Trioxolane haben eine ausgezeichnete Potenz und Wirksamkeit gegen Plasmodium-Parasiten und einen geringen Grad an Neurotoxizität. Darüber hinaus sind verschiedene der Trioxolane für sowohl die orale als auch nicht orale Verabreichung geeignet. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu semisynthetischen Artemisinin-Derivaten strukturell einfach, leicht und kostengünstig zu synthetisieren und können wirksam alleine oder in Verbindung mit anderen Antimalariamitteln eingesetzt werden.The trioxolanes according to the invention have excellent potency and efficacy against Plasmodium parasites and a low level of neurotoxicity. In addition, different ones the trioxolanes for both oral and non-oral administration suitable. Further are the compounds of the invention structurally compared to semisynthetic artemisinin derivatives simple, easy and inexpensive to synthesize and can effective alone or in conjunction with other antimalarials be used.

Tetrasubstituierte Trioxolane sind auf der Basis einschlägiger Literatur (Griesbaum et al., 1997a; 1997b) relativ stabile Peroxidverbindungen. Dies kann zum Teil im Fehlen von α-Wasserstoffatomen begründet sein. Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben neue Verbindungen in der Trioxolanklasse mit sowohl hervorragender malariahemmender Potenz als auch oraler Wirksamkeit synthetisiert. Ferner haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine geringe Toxizität und Halbwertszeiten, die für die Behandlung von Malaria förderlich sind und von denen man annimmt, dass sie kurzfristige Behandlungsweisen ermöglichen, die im Vergleich zu anderen Artemisinin-ähnlichen Arzneimitteln von Vorteil sind. Diese Verbindungen können auch in der Malariaprophylaxe eingesetzt werden.Tetrasubstituted trioxolanes are on the basis of relevant literature (Griesbaum et al., 1997a, 1997b) relatively stable peroxide compounds. This may be due in part to the absence of α-hydrogen atoms. The authors of the present invention have new compounds in the trioxole class with both outstanding malaria-inhibiting potency as well as oral effectiveness. Furthermore, the compounds of the present invention have low toxicity and half-lives which are conducive to the treatment of malaria and are believed to enable short-term treatments that are beneficial over other artemisinin-like drugs. These compounds can also be used in malaria prophylaxis.

Die erfindungsgemäßen tetrasubstituierten Trioxolane haben die folgende allgemeine Strukturformel:

Figure 00070001
wobei R1, R2, R3 und R4 Kombinationen von Ringsystemen, azyklischen Systemen und funktionellen Gruppen repräsentieren, die eine ausreichende sterische Hinderung um den Trioxolanring erbringen, um dem Ring chemische und metabolische Stabilität zu geben. R1, R2, R3 und R4 können gleich oder unterschiedlich sein und können eine lineare oder verzweigte Alkyl-, Aryl- oder Alkarylgruppe sein, die optional substituiert ist. Alternativ können R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine alizyklische Gruppe bilden, die optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist und die optional substituiert ist. In keinem Fall darf R1, R2, R3 oder R4 Wasserstoff sein.The tetrasubstituted trioxolanes of the invention have the following general structural formula:
Figure 00070001
wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent combinations of ring systems, acyclic systems and functional groups that provide sufficient steric hindrance around the trioxolane ring to give the ring chemical and metabolic stability. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and may be a linear or branched alkyl, aryl or alkaryl group which is optionally substituted. Alternatively, R 1 and R 2 together and / or R 3 and R 4 may together form an alicyclic group optionally interrupted by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms and which is optionally substituted. In no case may R 1 , R 2 , R 3 or R 4 be hydrogen.

Vorzugsweise sind R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine mono- oder disubstituierte C5-C12 Spirocycloalkylgruppe, die optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und optional substituiert ist.Preferably, R 1 and R 2 together and / or R 3 and R 4 together are a mono- or disubstituted C 5 -C 12 spirocycloalkyl group which is optionally interrupted by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms and optionally substituted.

Am bevorzugtesten sind R1 und R2 zusammen oder R3 und R4 Spiroadamantan. Es wird angenommen, dass das sterisch anspruchsvolle Adamantan den Trioxolanring vor einer vorzeitigen chemischen oder metabolischen Zersetzung in situ schützt.Most preferably, R 1 and R 2 together or R 3 and R 4 are spiroadamantane. It is believed that the bulky adamantane protects the trioxolane ring from premature chemical or metabolic degradation in situ.

Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben ferner gefunden, dass in den bevorzugtesten Verbindungen der vorliegenden Erfindung R1 und R2 zusammen Adamantan sind und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4-Position funktionalisiert oder substituiert ist. Der Spirocyclohexylring kann optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein. Die funktionelle Gruppe kann eine lineare oder verzweigte Alkyl-; Keton-, Säure-, Alkohol-, Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Guanidin-, Ether-, Ester-, Oxim-, Harnstoff-, Oximether-, Sulfon, Lacton-, Carbamat-, Semicarbazon-, Phenyl-, Heterozyklus- oder alizyklische Gruppe sein, die optional substituiert ist. Die funktionelle Gruppe ist vorzugsweise ein Amid. Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass amidhaltige Substituenten an der 4-Position Antimalariaverbindungen mit guter oraler Absorption, guter malariahemmender Wirkung und guter Pharmakokinetik, d.h. Raten von Absorption, Metabolismus und Beseitigung, bereitstellen, die für die Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria besonders geeignet und vorteilhaft sind.The authors of the present invention have further found that in the most preferred compounds of the present invention, R 1 and R 2 together are adamantane and R 3 and R 4 together are a spirocyclohexyl ring functionalized or substituted at the 4-position. The spirocyclohexyl ring may optionally be interrupted by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms. The functional group may be a linear or branched alkyl; Ketone, acid, alcohol, amine, amide, sulfonamide, guanidine, ether, ester, oxime, urea, oxime ether, sulfone, lactone, carbamate, semicarbazone, phenyl, Heterocycle or alicyclic group which is optionally substituted. The functional group is preferably an amide. It has now unexpectedly been found that amide-containing substituents at the 4-position provide antimalarial compounds having good oral absorption, good malaria inhibiting activity and good pharmacokinetics, ie rates of absorption, metabolism and clearance, which are particularly suitable for the prevention and treatment of malaria are advantageous.

Es wurde außerdem gefunden, dass ein Heteroatom in dem Spirocyclohexylring im Allgemeinen bewirkt, dass die Verbindung schneller metabolisiert. Im Hinblick auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden solche Verbindungen daher nicht bevorzugt.It was also found that a heteroatom in the spirocyclohexyl ring in general causes the compound to metabolize faster. In terms of to the pharmaceutical compositions of the present invention Therefore, such compounds are not preferred.

Andere Substituenten an der 4-Position des Spirocyclohexylrings sind ebenfalls möglich, die innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Der Spirocyclohexylring kann abgesehen von der 4-Position auch an anderen Positionen substituiert sein. Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben zum Beispiel verschiedene Verbindungen synthetisiert, die an der 2-Position des Spirocyclohexylrings substituiert sind und die eine ausgezeichnete malariahemmende Potenz aufweisen.Other Substituents at the 4-position of the spirocyclohexyl ring are also possible, which are within the scope of the present invention. Of the Spirocyclohexyl ring apart from the 4-position also on others Be substituted positions. The authors of the present invention For example, they synthesized various compounds that substituted at the 2-position of the spirocyclohexyl ring and which have an excellent malaria-inhibiting potency.

Zu bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehört eine Alkylgruppe, die den Substituenten an der 4-Position mit dem Spirocylcohexylring verbindet. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl, wobei Methyl am meisten bevorzugt wird. Die Alkyl-„Brücken"-Gruppe verbessert außerdem die metabolische Stabilität (d.h. die orale Aktivität und Pharmakokinetik) der erfindungsgemäßen Antimalariaverbindungen.To preferred compounds of the present invention include a Alkyl group containing the substituent at the 4-position with the Spirocylcohexylring combines. The alkyl group is preferably methyl or ethyl, wherein Methyl is the most preferred. Improved the alkyl "bridge" group Furthermore the metabolic stability (i.e., the oral activity and pharmacokinetics) of the antimalarial compounds of the invention.

Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben zwei oral aktive Leit-Dispiro-1,2,4-tioxolane, OZ03 und OZ05, identifiziert:

Figure 00090001
The authors of the present invention have identified two orally active lead Dispiro-1,2,4-tioxolanes, OZ03 and OZ05:
Figure 00090001

Diese Trioxolane haben einen IC50 zwischen 1 und 5 ng/ml gegen P. falciparum in vitro und weisen vermutlich gute therapeutische Indizes auf, da bei keiner Verbindung Toxizität in einer Neuroblastomzelllinie oder bei einzelnen 640 mg/kg Dosen in Mäusen im Rane-Test offenkundig ist. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu veröffentlichten Daten (de Almeida Barbosa et al., 1992; 1996), die die schwache In-vitro-Antimalariapotenz verschiedener trizyklischer Trioxolane offenbaren, wobei das beste davon einen IC50 von 2000 ng/ml gegen P. falciparum in vitro hat.These trioxolans have an IC 50 between 1 and 5 ng / ml against P. falciparum in vitro and are thought to have good therapeutic indices, as no compound showed toxicity in a neuroblastoma cell line or at individual 640 mg / kg doses in mice in the Rane test is. These results are in contrast to published data (de Almeida Barbosa et al., 1992, 1996) which disclose the weak in vitro antimalarial potency of various tricyclic trioxolans, the best of which is an IC 50 of 2000 ng / ml against P. falciparum in vitro.

Ein bemerkenswertes Merkmal dieser Trioxolane ist im Vergleich zu den semisynthetischen Artemisinin-Derivaten ihre strukturelle Einfachheit. Ein potenzieller Vorteil von Trioxolanen gegenüber sowohl Trioxanen (Jefford, 1997; Cumming et al., 1997) und Tetraoxanen (Vennerstrom et al., 2000) ist ein günstigerer Zugang zu strukturell unterschiedlichen, nicht symmetrischen und in vielen Fällen achiralen Verbindungen.One remarkable feature of these trioxolanes is compared to the semisynthetic artemisinin derivatives their structural simplicity. A Potential Benefit of Trioxolanes over both Trioxanes (Jefford, 1997; Cumming et al., 1997) and tetraoxanes (Vennerstrom et al., 2000) is a cheaper one Access to structurally different, non-symmetrical and in many cases achiral connections.

Es folgen verschiedene Dispiro-1,2,4-Trioxolane, die gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung synthetisiert wurden. „OZ" ist eine interne Bezeichnung für diese Verbindungen, die im restlichen Teil der Anmeldung aus praktischen Gründen verwendet wird. OZ-Serie 1 (OZ01–OZ09)

Figure 00100001
OZ-Serie 2 (OZ10–OZ18)
Figure 00110001
OZ-Serie 3 (OZ19–OZ27)
Figure 00110002
OZ-Serie 4 (OZ28–OZ36)
Figure 00120001
OZ-Serie 5 (OZ37–OZ45)
Figure 00120002
OZ-Serie 6 (OZ46–OZ54)
Figure 00130001
OZ-Serie 7 (OZ55–OZ63)
Figure 00130002
OZ-Serie 8 (OZ64–OZ72)
Figure 00140001
OZ-Serie 9 (OZ73–OZ81)
Figure 00140002
OZ-Serie 10 (OZ82–OZ90)
Figure 00150001
OZ-Serie 11 (OZ91–OZ99)
Figure 00150002
OZ-Serie 12 (OZ100–OZ108)
Figure 00160001
OZ-Serie 13 (OZ109–OZ117)
Figure 00160002
OZ-Serie 14 (OZ118–Z126)
Figure 00170001
OZ-Serie 15 (OZ127–OZ135)
Figure 00170002
OZ-Serie 16 (OZ136–OZ144)
Figure 00180001
OZ-Serie 17 (OZ145–OZ153)
Figure 00180002
OZ-Serie 18 (OZ154–OZ162)
Figure 00190001
OZ-Serie 19 (OZ163–OZ171)
Figure 00190002
OZ-Serie 20 (OZ172–OZ180)
Figure 00200001
OZ-Serie 21 (OZ181–OZ189)
Figure 00200002
OZ-Serie 22 (OZ190–OZ198)
Figure 00210001
OZ-Serie 23 (OZ199–OZ207)
Figure 00210002
OZ-Serie 24 (OZ208–OZ216)
Figure 00220001
OZ-Serie 25 (OZ217–OZ225)
Figure 00220002
OZ-Serie 26 (OZ226–OZ234)
Figure 00230001
OZ-Serie 27 (OZ235–OZ243)
Figure 00230002
OZ-Serie 28 (OZ244–OZ252)
Figure 00240001
OZ-Serie 29 (OZ253–OZ261)
Figure 00240002
OZ-Serie 30 (OZ262–OZ270)
Figure 00250001
Various dispiro-1,2,4-trioxolanes synthesized according to the teachings of the present invention follow. "OZ" is an internal name for these connections, which is used in the rest of the application for practical reasons. OZ Series 1 (OZ01-OZ09)
Figure 00100001
OZ Series 2 (OZ10-OZ18)
Figure 00110001
OZ Series 3 (OZ19-OZ27)
Figure 00110002
OZ Series 4 (OZ28-OZ36)
Figure 00120001
OZ Series 5 (OZ37-OZ45)
Figure 00120002
OZ series 6 (OZ46-OZ54)
Figure 00130001
OZ series 7 (OZ55-OZ63)
Figure 00130002
OZ Series 8 (OZ64-OZ72)
Figure 00140001
OZ Series 9 (OZ73-OZ81)
Figure 00140002
OZ Series 10 (OZ82-OZ90)
Figure 00150001
OZ Series 11 (OZ91-OZ99)
Figure 00150002
OZ Series 12 (OZ100-OZ108)
Figure 00160001
OZ Series 13 (OZ109-OZ117)
Figure 00160002
OZ Series 14 (OZ118-Z126)
Figure 00170001
OZ Series 15 (OZ127-OZ135)
Figure 00170002
OZ Series 16 (OZ136-OZ144)
Figure 00180001
OZ Series 17 (OZ145-OZ153)
Figure 00180002
OZ Series 18 (OZ154-OZ162)
Figure 00190001
OZ series 19 (OZ163-OZ171)
Figure 00190002
OZ Series 20 (OZ172-OZ180)
Figure 00200001
OZ series 21 (OZ181-OZ189)
Figure 00200002
OZ series 22 (OZ190-OZ198)
Figure 00210001
OZ Series 23 (OZ199-OZ207)
Figure 00210002
OZ series 24 (OZ208-OZ216)
Figure 00220001
OZ Series 25 (OZ217-OZ225)
Figure 00220002
OZ series 26 (OZ226-OZ234)
Figure 00230001
OZ Series 27 (OZ235-OZ243)
Figure 00230002
OZ series 28 (OZ244-OZ252)
Figure 00240001
OZ series 29 (OZ253-OZ261)
Figure 00240002
OZ Series 30 (OZ262-OZ270)
Figure 00250001

Die Prototyp-Trioxolane der vorliegenden Erfindung sind OZ03 und OZ05. Zu bevorzugten bisher identifizierten Verbindungen gehören OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 und OZ270. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind OZ78, OZ163, OZ181, OZ207, OZ209, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264 und OZ267. Im Allgemeinen wird die höchste In-vitro-Potenz gegen Malariaparasiten von Trioxolanen erhalten, die an der 4-Position des Spirocyclohexylrings funktionalisiert oder substituiert sind. Üblicherweise werden auch nicht symmetrische, achirale Trioxolane bevorzugt.The Prototype trioxolanes of the present invention are OZ03 and OZ05. Preferred compounds identified heretofore include OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 and OZ270. The most preferred compounds are OZ78, OZ163, OZ181, OZ207, OZ209, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264 and OZ267. In general, the highest in vitro potency against Malaria parasites obtained from trioxolanes at the 4-position of the spirocyclohexyl ring are functionalized or substituted. Usually Non symmetric, achiral trioxolanes are also preferred.

Bemerkenswerte Merkmale dieser Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolane sind im Vergleich zu den semisynthetischen Artemisinin-Derivaten ihre strukturelle Einfachheit und leichte Synthese. Dispiro-Trioxolane können zum Beispiel ohne weiteres durch die Coozonolyse der O-Methyloxime von Cycloalkanonen in Anwesenheit der notwendigen Cycloalkanonderivate gemäß dem Verfahren von Griesbaum et al. (1997a; 1997b), wie unten für das symmetrische Dispirocyclohexyltrioxolan illustriert, synthetisiert werden:

Figure 00260001
Remarkable features of these spiro and dispiro-1,2,4-trioxolanes are their structural simplicity and ease of synthesis compared to the semisynthetic artemisinin derivatives. For example, dispiro-trioxolanes can be readily prepared by the co-ozolysis of the O-methyl oximes of cycloalkanones in the presence of the necessary cycloalkanone derivatives according to the method of Griesbaum et al. (1997a; 1997b), as illustrated below for symmetric dispirocyclohexyltrioxolane:
Figure 00260001

Sind die Ausbeuten in dieser Coozonolysereaktion gering, dann können die Ausbeuten drastisch verbessert werden, wenn das O-Methyloxim und Keton „umgekehrt" werden. Dieses neuartige Verfahren liefert eine einzigartig praktische Methode zur Synthese von Spiro- und Dispirotrioxolanen. Die Trioxolane können durch Kristallisation oder durch Flashsäulenchromatographie gereinigt werden. Ihre Struktur und Reinheit kann durch analytische HPLC, 1H und 13C NMR, IR, Schmelzpunkt- und Elementaranalyse bestätigt werden.If the yields in this co-ozonolysis reaction are low, then the yields can be dramatically improved by "reversing" the O-methyloxime and ketone. "This novel method provides a uniquely practical method for the synthesis of spiro and dispiro trioxolanes Their structure and purity can be confirmed by analytical HPLC, 1 H and 13 C NMR, IR, melting point and elemental analysis.

Kürzlich entdeckten Griesbaum et al. (1997b), dass tetrasubstituierte 1,2,4-Trioxolane praktisch durch Ozonolyse von O-Alkylketonoximen in Anwesenheit von Carbonylverbindungen erhalten werden. Vorteile der Oximethermethode gegenüber dem Alkenansatz sind eine praktische Synthese von Ausgangsmaterialien (Oximether vs. tetrasubstituierter Alkene), eine höhere Ausbeute und Selektivität für die Bildung erwünschter Trioxolane durch die vernünftige Selektion von gepaarten Reaktionssubstraten.Recently discovered Griesbaum et al. (1997b) that tetrasubstituted 1,2,4-trioxolanes practically by ozonolysis of O-alkyl ketone oximes in the presence of carbonyl compounds. Advantages of the oxime ether method across from The alkene approach is a practical synthesis of starting materials (oxime ethers vs. tetrasubstituted alkenes), a higher yield and selectivity for formation desired trioxolanes through the sensible Selection of paired reaction substrates.

Die Bildung eines Trioxolans von einem Oximether und einem Keton beinhaltet vermutlich ein Dreistufenverfahren. Die Sequenz beginnt mit der elektrophilen Zugabe von Ozon zur Oximdoppelbindung, um ein Primärozonid zu bilden. Zum Zweiten die sehr unstabilen Primäradduktfragmente zu einem reaktiven Carbonyloxid, teilweise durch die gleichzeitige Expulsion des relativ stabilen Methylnitrits angetrieben [sic]. Drittens durchläuft das Carbonyloxid eine [3 + 2] Cycloaddition mit einem Keton, um das Sekundärozonid oder 1,2,4-Trioxolan zu erhalten.The Formation of a trioxolane of an oxime ether and a ketone includes probably a three-step process. The sequence starts with the electrophilic addition of ozone to the oxime double bond to form a primary ozonide to build. Second, the very unstable primary product fragments become a reactive one Carbonyl oxide, partly due to the simultaneous expulsion of the relative stable methyl nitrite [sic]. Third, that goes through Carbonyl oxide undergoes a [3 + 2] cycloaddition with a ketone to give the Sekundärozonid or 1,2,4-trioxolane.

Figure 00270001
Figure 00270001

Es ist noch zu bestimmen, ob dies ein stufenweises oder ein konzertiertes Rekombinationsverfahren ist.It is still to determine whether this is a gradual or a concerted Recombination method is.

Wie oben durch die Synthese von OZ03 illustriert wurde, enthalten alle Ziel-Dispirotrioxolane ein Spiroadamantan, und sie können durch die Coozonolyse von Adamantanon-O-methyloxim in Anwesenheit des notwendigen Cycloalkanonderivats synthetisiert werden. Die bevorzugten Reaktionslösungsmittel für die Coozonolysereaktionen sind Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan oder Cyclohexan; polarere Lösungsmittel neigen dazu, die Reaktionsausbeute zu verringern. Wenn Ketone in Pentan oder Cyclohexan nicht ohne weiteres löslich sind, kann ein Lösungsmittelgemisch (Pentan/Methylenchlorid) oder Methylenchlorid alleine verwendet werden. Verschiedene Faktoren bestimmen das Verhältnis zwischen Oximether und Keton. In einigen Reaktionen wird ein Überschuss an Keton (2:1) verwendet, um eine Diperoxid-(1,2,4,5-tetraoxan)-Bildung zu verhindern, um eine Diozonidbildung von Diketonen auszuschließen und um die Reaktion mit in Pentan leicht löslichen Ketonen zu fördern. Zumeist kann im Entdeckungssynthesestadium und insbesondere in Fällen, in denen Ketone nicht ohne weiteres in Pentan löslich, teuer oder schwierig in der Reaktionsaufarbeitung zu entfernen sind, ein Verhältnis zwischen Keton und Oximether von 1:1 verwendet werden. Bei großtechnischen Trioxolansynthesen kann ein l,5facher Überschuss von Oximether verwendet werden, um höhere Umwandlungen von Ketonen in die gewünschten Produkttrioxolane zu erzielen, ohne dass es zu Reinigungsproblemen kommt.As Illustrated above by the synthesis of OZO3 contains all Target Dispirotrioxolane a spiroadamantan, and they can by the coozonolysis of adamantanone O-methyloxime in the presence the necessary Cycloalkanonderivats be synthesized. The preferred ones Reaction solvent for the Coozonolysis reactions are hydrocarbon solvents such as pentane or cyclohexane; more polar solvents tend to reduce the reaction yield. When ketones in pentane or cyclohexane are not readily soluble, may be a solvent mixture (Pentane / methylene chloride) or methylene chloride alone become. Various factors determine the relationship between oxime ethers and Ketone. In some reactions, an excess of ketone (2: 1) is used, to prevent diperoxide (1,2,4,5-tetraoxane) formation to exclude a diozonide formation of diketones and the reaction with easily soluble in pentane To promote ketones. For the most part, in the stage of the discovery of synthesis, and especially in cases where Ketones are not readily soluble in pentane, expensive or difficult to be removed in the reaction workup, a ratio between Ketone and oxime ether of 1: 1. For large-scale Trioxolane syntheses can use a 1.5 fold excess of oxime ether become higher Transformations of ketones into the desired product trioxolanes too achieve without cleaning problems.

Es gibt verschiedene Beispiele für die Verwendung von Nachozonolysetransformationen, um Trioxolanzielverbindungen zu erhalten, die nur schwierig oder in einigen Fällen überhaupt nicht direkt (Kashima et al., 1987) durch das Coozonolyseverfahren erhalten werden können.It gives different examples for the use of post-ozonolysis transformations to trioxolate target compounds to receive that only difficult or in some cases not directly (Kashima et al., 1987) can be obtained by the coozonolysis method.

Tertiäre Trioxolanalkohole OZ90 und

Figure 00280001
OZ108 können jeweils durch eine Methyllithiumbehandlung von Trioxolanketon OZ05 und Trioxolanester OZ70 erhalten werden. In anderen Reaktionen wurden Trioxolanlacton OZ17 und Trioxolanalkohol OZ32 durch eine Behandlung von OZ05 mit jeweils m-CPBA und Natriumborhydrid erhalten. Darüber hinaus wurden auch verschiedene Oximether, Hydrazone, Ketale und Amine (reduktive Aminierung mit Natriumtriacetoxyborhydrid) von Trioxolanketon OZ05 in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten erhalten. In den oben genannten Beispielen ist es offensichtlich, dass Trioxolanketon OZ05 ein Hauptintermediat ist, da seine funktionelle Ketongruppe ein praktisches Mittel zur funktionellen Gruppentransformation liefert.Tertiary trioxolane alcohols OZ90 and
Figure 00280001
OZ108 can each be obtained by a methyl lithium treatment of trioxolane ketone OZ05 and trioxolane ester OZ70. In other reactions, trioxolan lactone OZ17 and trioxolane alcohol OZ32 were obtained by treatment of OZ05 with m-CPBA and sodium borohydride, respectively. In addition, various oxime ethers, hydrazones, ketals and amines (reductive amination with sodium triacetoxyborohydride) of trioxolane ketone OZ05 were obtained in good to excellent yields. In the above examples, it is apparent that trioxolane ketone OZ05 is a major intermediate because its functional ketone group provides a convenient means of functional group transformation.

Figure 00280002
Figure 00280002

Ein weiterer Beweis für die Stabilität dieser Trioxolane gegenüber Reduktionsmitteln wird anhand der Reduktion der Trioxolanester OZ70 und OZ61 in ihre entsprechenden Trioxolanalkohole OZ119 und OZ89 mit einem Gemisch aus Lithiumborhydrid und Lithiumtriethylborhydrid und der Hydrazinolyse der Trioxolanphthalimide OZ136 und

Figure 00290001
OZ146 in ihre entsprechenden Trioxolanamine OZ137 und OZ209 erbracht.Further evidence for the stability of these trioxolanes towards reducing agents is provided by the reduction of the trioxolane esters OZ70 and OZ61 to their corresponding trioxolane alcohols OZ119 and OZ89 with a mixture of lithium borohydride and lithium triethylborohydride and the hydrazinolysis of the trioxolanephthalimides OZ136 and
Figure 00290001
OZ146 into their corresponding trioxolanamines OZ137 and OZ209.

Wie in den folgenden Beispielen gezeigt wird, können Trioxolanester praktisch in ihre entsprechenden Trioxolansäuren umgewandelt werden.As In the examples which follow, trioxolane esters can be practical be converted into their corresponding Trioxolansäuren.

Figure 00290002
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Neben Trioxolanketon OZ05 sind Trioxolanamin OZ209, Trioxolanester OZ61 und Trioxolansäure OZ78, Trioxolanalkohole OZ119 und OZ89 und ihre entsprechenden Mesylate (keine zugeordnete OZ Nr.) Hauptintermediate für synthetische Nachozonolysetransformationen und werden dies auch weiterhin sein. Ein kürzliches Beispiel

Figure 00300001
ist die Synthese von Trioxolantriazol OZ177 in einer Reaktion zwischen dem Mesylatderivat von OZ117 und dem Natriumsalz von 1,2,4-Triazol.Besides trioxolane ketone OZ05, trioxolanamine OZ209, trioxolane ester OZ61 and trioxolanic acid OZ78, trioxolane alcohols OZ119 and OZ89 and their corresponding mesylates (no assigned OZ Nos.) Are and will continue to be major intermediates for synthetic post-ozonolysis transformations. A recent example
Figure 00300001
is the synthesis of trioxolane triazole OZ177 in a reaction between the mesylate derivative of OZ117 and the sodium salt of 1,2,4-triazole.

Es wurde gefunden, dass das Coozonolyseverfahren mit Oximmethylethern einen schnellen, flexiblen und vorhersehbaren Zugang zu strukturell unterschiedlichen Trioxolanen bietet. In der Tat wurden verschiedene Haupttrioxolane, die als wichtige Bausteine fungierten, großtechnisch hergestellt, wie OZ05 (100 mmol), OZ61 (100 mmol) und OZ146 (60 mmol), ohne einen Rückgang der Reaktionsausbeuten über den gewöhnlichen Umfang von 5–10 mmol. Ferner können sowohl OZ61 als auch OZ146 durch die Zugabe von Ethanol zu den rohen Reaktionsgemischen als weiße Feststoffe praktisch isoliert werden.It It was found that the coozonolysis process with oximmethyl ethers a fast, flexible and predictable access to structural offers different trioxolanes. In fact, different were Major trioxolanes, which acted as important building blocks, on an industrial scale prepared as OZ05 (100 mmol), OZ61 (100 mmol) and OZ146 (60 mmol), without a decline the reaction yields over the ordinary one Scope of 5-10 mmol. Furthermore, can Both OZ61 and OZ146 are added by adding ethanol to the crude ones Reaction mixtures as white Solids are practically isolated.

Differentialscanningkalorimetrie-(DSC)-Experimente (Cammenga und Epple, 1995) zeigen, dass diese Verbindungen eine gute Wärmestabilität, vergleichbar mit Artemisinin, haben. Der durchschnittliche Tm, dec lag bei 160 ± 15°C im Vergleich zum Tm, dec von 181°C für Artemisinin. Es wird vermutet, dass die thermische Zersetzung dieser Trioxolane durch die Bildung eines 1,5-Diradikals eingeleitet wurde, der durch homolytische Spaltung der Peroxidbindung des Trioxolanrings erzeugt wurde.Differential scanning calorimetry (DSC) experiments (Cammenga and Epple, 1995) show that these compounds have a good heat stability, comparable with artemisinin, have. The average Tm, dec was 160 ± 15 ° C in comparison to the Tm, dec of 181 ° C for artemisinin. It is believed that the thermal decomposition of these trioxolanes was initiated by the formation of a 1.5-diradical through Homolytic cleavage of the peroxide bond of Trioxolanrings produced has been.

Da die meisten der Zieltrioxolane das symmetrische Spiroadamantan-Strukturgerüst enthalten, ist ihre Stereochemie größtenteils von der Ketonstruktur des Ausgangsmaterials oder von den in den Nachozonolysereaktionen verwendeten Reagenzien abhängig. Für OZ27 und andere ähnliche 1,4-substituierte Trioxolane sind zwei achirale Diastereomere möglich. Wie anhand von OZ27 verdeutlicht, wurde die Mehrheit dieser Trioxolane eher als einzelne achirale Diastereomere denn als Gemische von zwei achiralen Diastereomeren isoliert. In OZ27 liegt zum Beispiel keine Chiralität vor, da der Trioxolanring und der Phenylsubstituent in einer 1,4-Beziehung in einem sechsgliedrigen Ring sind. Solche Verbindungen besitzen eine Symmetrieebene.There most of the target trioxolanes contain the symmetrical spiroadamantane skeleton, their stereochemistry is mostly from the ketone structure of the starting material or from those in the Post-ozonolysis reactions used reagents. For OZ27 and other similar ones 1,4-substituted trioxolanes are two achiral diastereomers possible. As indicated by OZ27, the majority of these trioxolanes rather than individual achiral diastereomers rather than mixtures of two achiral diastereomers isolated. For example, in OZ27 there is none chirality because the trioxolane ring and the phenyl substituent are in a 1,4-relationship in a six-membered ring. Own such compounds a symmetry plane.

Figure 00310001
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Wie anhand von Röntgenkristallographie ermittelt, wurde die Stereochemiezuordnung für OZ78, OZ209 und ihre Derivate mit cis bestimmt, wobei die Peroxidsauerstoffatome in einer axialen Position sind.As using X-ray crystallography was determined, the stereochemistry assignment for OZ78, OZ209 and their derivatives determined with cis, wherein the peroxide oxygen atoms in an axial Position are.

Die folgenden Cycloalkanon- und Cycloalkandion-Ausgangsmaterialien können von Aldrich Chemical Co. oder von TCI American Organic Chemicals erhalten werden: Cyclohexanon, Cyclododecanon, 1,4-Cyclohexandion, 2-Adamantanon, Bicyclo[3.3.1]nonan-9-on, Tetrahydro-4H-pyran-4-on, 1-Carboethoxy-4-piperidon, 1-Benzoyl-4-piperidon, α-Tetralon, β-Tetralon, Bicyclo[3.3.1]nonan-3,7-dion, 1,4-Cyclohexandion-mono-2,2-dimethyltrimethylenketal, cis-Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion und 4-Carboethoxycyclohexanon.The The following cycloalkanone and cycloalkanedione starting materials can be obtained from Aldrich Chemical Co. or from TCI American Organic Chemicals cyclohexanone, cyclododecanone, 1,4-cyclohexanedione, 2-adamantanone, Bicyclo [3.3.1] nonan-9-one, tetrahydro-4H-pyran-4-one, 1-carboethoxy-4-piperidone, 1-benzoyl-4-piperidone, α-tetralone, β-tetralone, Bicyclo [3.3.1] nonane-3,7-dione, 1,4-cyclohexanedione-mono-2,2-dimethyltrimethylene ketal, cis-bicyclo [3.3.0] octane-3,7-dione and 4-carboethoxycyclohexanone.

Die Cycloalkanon-Ausgangsmaterialien können auch synthetisiert werden. Die Autoren der Erfindung haben zum Beispiel 4,4-Dimethylcyclohexanon und 4,4-Diphenylcyclohexanon durch katalytische Hydrierung (Augustine, 1958) der handelsüblichen Enone synthetisiert. Außerdem wurde 2-Carboethoxyethylcyclohexanon durch die Behandlung des Pyrrolidinenamins von Cyclohexanon mit Ethylacrylat synthetisiert (Stork et al., 1963). Fachpersonen können ohne weiteres geeignete Mittel zum Synthetisieren der Ausgangsmaterialien und Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ermitteln.The Cycloalkanone starting materials can also be synthesized. The authors of the invention have, for example, 4,4-dimethylcyclohexanone and 4,4-diphenylcyclohexanone by catalytic hydrogenation (Augustine, 1958) of the commercial ones Enone synthesized. Furthermore was 2-Carboethoxyethylcyclohexanon by the treatment of Pyrrolidinenamins of cyclohexanone with ethyl acrylate (Stork et al., 1963). Specialists can readily suitable means for synthesizing the starting materials and compounds according to the present invention Determine invention.

Die erfindungsgemäßen Spiro- und Dispirotrioxolane können im Allgemeinen zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria verwendet werden. Die Trioxolanzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht. Jeder beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger- kann im Allgemeinen für diesen Zweck verwendet werden, vorausgesetzt, der Träger beeinträchtigt die Stabilität oder Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Trioxolanverbindungen nicht wesentlich.The according to the invention and dispirotrioxolans generally used for the prevention and treatment of malaria become. The trioxolan compositions of the present invention are administered together with a pharmaceutically acceptable carrier. Any pharmaceutically acceptable carrier may generally be for this Purpose, provided that the carrier affects the stability or bioavailability the trioxolane compounds according to the invention not essential.

Die erfindungsgemäßen Trioxolane können in jeder beliebigen pharmazeutisch akzeptablen Form an warmblütige Tiere, einschließlich menschlicher und tierischer Patienten, z.B. in topischer-, Spülungs-, oraler, Suppositorium-, parenteraler oder unauflösbarer Dosierungsform, als topisches, bukkales, sublinguales oder nasales Spray oder in einer beliebigen anderen Weise verabreicht werden, die die Agenzien effektiv zuführen kann. Die Verabreichungsmethode wird vorzugsweise so ausgelegt, dass die Zuführung und/oder Lokalisierung der Agenzien zu/auf Zielzellen optimiert wird.The trioxolanes according to the invention can in any pharmaceutically acceptable form to warm-blooded animals, including human and animal patients, e.g. in topical, rinsing, oral, suppository, parenteral or non-dissolvable dosage form, as topical, buccal, sublingual or nasal spray or in one be administered in any other way that the agents effectively can supply. The administration method is preferably designed so that the feed and / or localization of the agents to / on target cells becomes.

Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, d.h. den Trioxolanen, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignete Exzipienten und Hilfsstoffe enthalten, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen zu Präparaten vereinfachen, die pharmazeutisch verwendet werden können. Orale, Dosierungsformen schließen Tabletten, Kapseln und Körnchen ein. Zu Präparaten, die rektal verabreicht werden können, gehören Suppositoren. Andere Dosierungsformen sind geeignete Lösungen zur parenteralen oder oralen Verabreichung sowie Zusammensetzungen, die bukkal oder sublingual verabreicht werden können.In addition to the active compounds, i. the trioxolanes, the suitable pharmaceutical compositions of the present invention Excipients and excipients containing the processing of active compounds to preparations simplify which can be used pharmaceutically. oral, Close dosage forms Tablets, capsules and granules one. To preparations, which can be administered rectally belong Suppositories. Other dosage forms are suitable solutions for parenteral or oral administration and compositions, which can be administered buccally or sublingually.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in einer Weise hergestellt, die in der Technik an sich allgemein bekannt ist. Die pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel durch konventionelle Misch-, Granulierungs-, Drageeherstellungs-, Auflösungs- und Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. Die anzuwendenden Verfahren sind letztendlich von den physikalischen Eigenschaften des verwendeten aktiven Bestandteils abhängig.The pharmaceutical preparations of the present invention are prepared in a manner that is generally known in the art. The pharmaceutical preparations can for example, by conventional mixing, granulating, dragee making, dissolution and Lyophilisierungsverfahren be prepared. The applicable Procedures are ultimately of the physical properties of the active ingredient used.

Geeignete Exzipienten sind insbesondere Füllstoffe wie Zucker, z.B. Laktose oder Saccharose, Mannitol oder Sorbitol, Zellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel wie Stärke, Paste unter Verwendung von beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Gummi Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Bei Bedarf können Zerfallsmittel zugegeben werden, wie die oben erwähnten Stärken sowie Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Algininsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsstoffe sind durchflussregulierende Mittel und Schmiermittel wie z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol. Orale Dosierungsformen können mit geeigneten Beschichtungen versehen werden, die bei Bedarf gegen Magensäfte resistent sein können.suitable Excipients are especially fillers such as sugars, e.g. Lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, and binders such as starch, Paste using, for example, corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, Gum tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone. at Need can Disintegrating agents are added, such as the above-mentioned starches as well carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Auxiliaries are flow-regulating Agents and lubricants such as e.g. Silica, talc, stearic acid or Salts thereof, such as magnesium stearate or calcium stearate and / or polyethylene glycol. Oral dosage forms can be provided with suitable coatings, if necessary against gastric juices can be resistant.

Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die optional Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Bei der Herstellung von Beschichtungen, die gegen Magensäfte resistent sind, können Lösungen geeigneter Cellulosepräparate wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Farbstoffe und Pigmente zu den Tablettenbeschichtungen zum Beispiel zur Identifizierung oder zum Kennzeichnen verschiedener Kombinationen von Verbindungsdosen zugegeben werden.To that purpose concentrated sugar solutions which may be used optionally gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, Polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvent or solvent mixtures can contain. In the manufacture of coatings that are resistant to gastric juices are, can solutions suitable cellulose preparations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Dyes and pigments to the tablet coatings, for example to identify or label different combinations be added by junction boxes.

Andere pharmazeutische Präparate, die oral verwendet werden können, sind „Push-fit"-Kapseln aus Gelatine sowie weiche, versiegelte Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerol oder Sorbitol. Die „Push-fit"-Kapseln können die aktiven Verbindungen in Form von Körnchen enthalten, die mit Füllstoffen wie Lactose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Schmiermitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und optional Stabilisatoren vermischt werden können. In weichen Kapseln werden die aktiven Verbindungen vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten wie Fettölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglykolen gelöst oder suspendiert. Außerdem können Stabilisatoren zugegeben werden. Zu möglichen pharmazeutischen Präparaten, die rektal verwendet werden können, gehören zum Beispiel Suppositorien, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit dem Suppositorium-Grundbestandteil bestehen. Geeignete Grundbestandteile von Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Darüber hinaus ist es auch möglich, rektale Gelatinekapseln zu verwenden, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit einer Basis bestehen. Zu möglichen Basismaterialien gehören zum Beispiel flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.Other pharmaceutical preparations, which can be used orally are "push-fit" gelatin capsules and soft, sealed ones Capsules of gelatin and a plasticizer such as glycerol or sorbitol. The "push-fit" capsules can be the active compounds in the form of granules containing fillers such as Lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and optionally stabilizers can be mixed. In soft capsules, the active compounds are preferably in suitable liquids like fatty oils, liquid Paraffin or liquid Polyethylene glycols dissolved or suspended. Furthermore can Stabilizers are added. To possible pharmaceutical preparations, which can be used rectally belong For example, suppositories that consist of a combination of active compounds consist of the suppository basic component. Suitable basic components of suppositories are, for example, natural or synthetic triglycerides, Paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. About that It is also possible to use rectal gelatin capsules that come from a combination consist of active connections to a base. To possible Base materials include for example liquid Triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.

Zu geeigneten Formulierungen für die parenterale Verabreichung gehören wässrige Lösungen aktiver Verbindungen in wasserlöslicher oder wasserdispergierbarer Form. Darüber hinaus können Suspensionen aktiver Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Zu geeigneten lipophilen Lösungsmitteln oder Vehikeln gehören Fettöle wie z.B. Sesamöl oder synthetische Fettsäureester wie z.B. Ethyloleat oder Triglyceride. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvanzien wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgierungs- und Dispergiermittel umfassen. Sie können auch beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter oder durch den Einbau von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler Feststoffzusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser, Salzlösung oder einem anderen injizierbaren Medium vor der Verabreichung gelöst oder suspendiert werden.To suitable formulations for parenteral administration includes aqueous solutions of active compounds in water-soluble or water-dispersible form. In addition, suspensions can active compounds as suitable oily injection suspensions be administered. To suitable lipophilic solvents or vehicles belong fatty oils such as. sesame oil or synthetic fatty acid esters such as. Ethyl oleate or triglycerides. Aqueous injection suspensions can Contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as for example, sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran. Such compositions can also adjuvants such as preservative, wetting, emulsifying and dispersants. You can also go through, for example Filtration through a bacteria retention filter or through the Sterilization of sterilants into the compositions sterilized become. You can also be prepared in the form of sterile solid compositions, in sterile water, saline or dissolved in another injectable medium before administration or be suspended.

Neben der Verabreichung mit konventionellen Trägern können aktive Inhaltsstoffe über eine Vielfalt spezialisierter Arzneimittelzuführungstechniken verabreicht werden, die der Fachperson bekannt sind, wie z.B. tragbare Infusionspumpen.Next administration with conventional carriers may contain active ingredients via Variety of specialized drug delivery techniques those skilled in the art, e.g. portable infusion pumps.

Die Trioxolanzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um eine Malariainfektion zu verhindern und/oder eine aktive Infektion zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Trioxolanverbindungen haben eine äußerst geringe Toxizität und einen geringen Grad an Nebenwirkungen, selbst bei hohen Dosen. Der Dosierungsbereich der Trioxolanzusammensetzungen variiert in Abhängigkeit von einer Reihe von Faktoren, wie z.B. ob sie zur Prophylaxe oder Behandlung einer aktiven Infektion verwendet werden, der Verabreichungsmethode, dem Dosierungsplan usw. Im Allgemeinen kann die therapeutische Dosis von Trioxolan zwischen etwa 0,1 und 1000 mg/kg/Tag liegen, wobei zwischen etwa 1 und 100 mg/kg/Tag bevorzugt werden. Die zuvor genannten Dosen können als eine einzelne Dosis verabreicht oder in mehrere Verabreichungsdosen aufgeteilt werden. Die Trioxolanzusammensetzungen können täglich ein bis mehrere Mal verabreicht werden. Zur Malariaprophylaxe könnte ein typischer Dosierungsplan zum Beispiel 2,0 bis 1000 mg/kg pro Woche umfassen, beginnend 1 bis 2 Wochen vor der Malariaexposition bis zu 1 bis 2 Wochen nach der Exposition.The Trioxolan compositions of the present invention are combined administered with a pharmaceutically acceptable carrier in an amount sufficient to prevent malaria infection and / or one to treat active infection. The trioxolane compounds according to the invention have a very small one toxicity and a low level of side effects, even at high doses. The dosage range of the trioxolan compositions varies in dependence from a number of factors, such as whether they are for prophylaxis or Treatment of an active infection, the mode of administration, the Dosage schedule, etc. In general, the therapeutic dose of trioxolane are between about 0.1 and 1000 mg / kg / day, wherein between about 1 and 100 mg / kg / day are preferred. The aforementioned doses can administered as a single dose or in multiple doses be split. The Trioxolanzusammensetzungen can daily until several times. For malaria prophylaxis could be typical dosage regimen, for example 2.0 to 1000 mg / kg per week Include, starting 1 to 2 weeks before malaria exposure to 1 to 2 weeks after exposure.

Man hat festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Spiro- und Dispirotrioxolane wirksam Schistosomiasis behandeln. Schistosomiasis steht an zweiter Stelle hinter Malaria, was die Bedeutung für Sozioökonomie und Volksgesundheit in tropischen und subtropischen Gebieten betrifft. Die Krankheit ist in 74 Entwicklungsländern endemisch und infiziert mehr als 200 Millionen Menschen in ländlichen Landwirtschafts- und periurbanen Gebieten. Weltweit sind schätzungsweise 500–600 Millionen Menschen dem Risiko die Krankheit zu bekommen ausgesetzt.you has found that the spiro and dispirotrioxolanes of the invention effectively treat schistosomiasis. Schistosomiasis is second Place behind malaria, what the significance for socioeconomics and public health in tropical and subtropical areas. The disease is in 74 developing countries endemic and infects more than 200 million people in rural areas Agricultural and peri-urban areas. Worldwide are estimated 500-600 Millions of people are at risk of getting the disease.

Die Hauptformen humaner Schistosomiasis werden durch fünf Spezies wasserbürtiger Plattwürmer oder Blutsaugwürmer mit der Bezeichnung Schistomsomen verursacht. Eine dieser Spezies ist Schistosoma mansoni, über die in 53 Ländern in Afrika, dem östlichen Mittelmeerraum, der Karibik und Südamerika berichtet wird. Die Parasiten dringen durch den Kontakt mit verseuchtem Oberflächenwasser in den Körper ein, und zwar in erster Linie bei in der Landwirtschaft und Fischerei tätigen Menschen. Die Parasiten infizieren den Wirt normalerweise während des Cercarien- oder Larvenstadiums. Sobald sie sich im Wirt befinden, entwickeln sich die Cercarien zu Adulti oder Schistosomen.The Major forms of human schistosomiasis are characterized by five species waterborne Flatworms or Blutsaugwürmer caused by the name schistosomes. One of these species is schistosoma mansoni, about in 53 countries in Africa, the eastern one Mediterranean, the Caribbean and South America. The Parasites invade through contact with contaminated surface water in the body in agriculture and fisheries make People. The parasites normally infect the host during the Cercaria or larval stage. Once they are in the host, The cercariae develop into adulti or schistosomes.

Aktuelle Behandlungsmethoden für Schistosomiasis haben sich in erster Linie auf die Prophylaxe, d.h. Vorbeugung gegen eine Wirtsinfektion durch Cercarien, konzentriert. Zurzeit wird zur Behandlung von Schistosomiasis am häufigsten das Arzneimittel Praziquantel eingesetzt. Zwar hat Artemether Aktivität in der Prophylaxe von Schistosomiasis demonstriert, doch hat es keinerlei Aktivität gegen adulte S. mansoni gezeigt.Current treatment methods for schistosomiasis have focused primarily on the prophylaxis, ie prevention of host infection by cercaria. At present, for the treatment of Schis tosomiasis most commonly used the drug praziquantel. Although Artemether has demonstrated activity in the prophylaxis of schistosomiasis, it has not shown any activity against adult S. mansoni.

Es wurde nun unerwarteterweise entdeckt, dass die Spiro- und Dispirotrioxolane der vorliegenden Erfindung gegen sowohl Cercarien als auch adulte S. mansoni, S. japonicum aktiv sind, wenn sie in den oben mit Bezug auf die Behandlung von Malariaparasiten beschriebenen Dosierungen und Verfahrensweisen verabreicht werden. Es wird außerdem davon ausgegangen, dass die Trioxolane der vorliegenden Erfindung gegen S. haematobium aktiv sein werden. Zu bevorzugten Verbindungen, die zur Verwendung bei der Behandlung von Schistosomiasis identifiziert wurden, gehören OZ03, OZ05, OZ11, OZ16, OZ23, OZ25, OZ27, OZ32, OZ71, OZ78, OZ89, OZ90, OZ119, OZ145, OZ163, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 und OZ270. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind OZ05, OZ23, OZ25, OZ71, OZ78, OZ89, OZ119, OZ163, OZ205, OZ207 und OZ209. Bevorzugte Dosierungsniveaus der Spiro- und Dispirotrioxolane liegen bei etwa 100–200 mg/kg/Tag oral. Die Prototyp-Trioxolane der vorliegenden Erfindung sind OZ03 und OZ05.It It has now unexpectedly been discovered that the spiro- and dispirotrioxolanes of the present invention against both cercaria and adult S. mansoni, S. japonicum are active when referred to in the above doses described for the treatment of malarial parasites and procedures. It's also about it assumed that the trioxolanes of the present invention against S. haematobium will be active. Preferred compounds that identified for use in the treatment of schistosomiasis were, belong OZ03, OZ05, OZ11, OZ16, OZ23, OZ25, OZ27, OZ32, OZ71, OZ78, OZ89, OZ90, OZ119, OZ145, OZ163, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 and OZ270. The most preferred compounds are OZ05, OZ23, OZ25, OZ71, OZ78, OZ89, OZ119, OZ163, OZ205, OZ207 and OZ209. Preferred dosage levels of spiro and dispirotrioxolanes are about 100-200 mg / kg / day orally. The prototype trioxolanes of the present invention are OZ03 and OZ05.

Die erfindungsgemäßen Spiro- und Dispirotrioxolane sind möglicherweise auch zur Behandlung von Krebs wirksam. Verbindungen mit einem Endoperoxidanteil, der mit Häm und Eisen reaktiv ist, haben eine Fähigkeit zur Abtötung von Krebszellen demonstriert (siehe z.B. US-Pat. Nr. 5,578,637, dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist). Wie mit Bezug auf Artemisinin bemerkt wurde, beruht der Wirkungsmechanismus von Trioxolanen gegen Malariaparasiten auf der Fähigkeit von Trioxolanverbindungen, mit dem Eisen in freien Hämmolekülen in Malariaparasiten zu reagieren, wobei die Erzeugung freier Radikale zur Zellzerstörung führt. Ebenso sind Trioxolane infolge der höheren Konzentration von Transferrinrezeptoren auf Krebszellmembranen, die Eisen in einer höheren Geschwindigkeit als normale Zellen aufnehmen, gegenüber Krebszellen selektiv. In Anwesenheit der erfindungsgemäßen Trioxolane akkumulieren die Krebszellen hohe Konzentrationen freier Radikale, was zum Zelltod führt. Zur Krebsbehandlung können die erfindungsgemäßen Trioxolane in den oben beschriebenen Dosen und Verfahrensweisen verabreicht werden.The according to the invention and dispirotrioxolanes may be also effective for the treatment of cancer. Compounds with an endoperoxide content, the one with heme and iron is reactive, have an ability to kill off Cancer cells (see, e.g., U.S. Patent No. 5,578,637, the Disclosure is incorporated herein by reference). As with As regards artemisinin, the mechanism of action is based of trioxolans against malaria parasites on the ability of trioxolane compounds, with the iron in free heme molecules in malarial parasites react, whereby the generation of free radicals leads to cell destruction. As well are trioxolans as a result of higher levels Concentration of transferrin receptors on cancer cell membranes, the iron in a higher one Speed than normal cells, against cancer cells selectively. Accumulate in the presence of the trioxolanes of the invention The cancer cells have high levels of free radicals, causing cell death leads. Can treat cancer the trioxolanes of the invention administered in the doses and procedures described above become.

Neben Trioxolanen können auch andere Arzneimittel, die mit den Trägerbestandteilen kompatibel sind, in den Träger eingebracht werden. Solche Arzneimittel können von der Fachperson ohne weiteres ermittelt werden und zum Beispiel Antibiotika, andere Antimalariamittel, entzündungshemmende Mittel, usw. beinhalten.Next Trioxolanes can other medicines that are compatible with the carrier ingredients, in the carrier be introduced. Such medicines can be obtained by the specialist without be further identified and, for example, antibiotics, other antimalarials, anti-inflammatory Include funds, etc.

Es ist zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung nicht nur die Verwendung der oben genannten Trioxolanverbindungen an sich in Erwägung zieht, sondern auch ihrer Prodrogen, die zu der Verbindung metabolisieren, und der Analoge und biologisch aktiven Salzformen davon, sowie optischer Isomere, die die gleichen pharmazeutischen Ergebnisse liefern.It It should be understood that the present invention is not limited to the use the above-mentioned trioxolane compounds per se, but also their prodrugs that metabolize to the compound and the analogues and biologically active salt forms thereof, as well as optical Isomers that provide the same pharmaceutical results.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, aber nicht begrenzt. Es ist daher zu verstehen, dass verschiedene Formulierungsmodifikationen und Modifikationen von Zuführungsmethoden möglich sind, ohne vom Wesen der Erfindung abzuweichen.The Invention is illustrated by the following examples, but not limited. It is therefore to be understood that various formulation modifications and modifications of delivery methods are possible without departing from the essence of the invention.

1. BEISPIEL1. EXAMPLE

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-TrioxolanenGeneral procedure for the preparation of 1,2,4-trioxolanes

Synthese von O-Methyl-2-adamantanonoxim (repräsentatives Verfahren). Zu einer Lösung aus 2-Adamantanon (4,51 g, 30 mmol) in Methanol (30 ml) wurden Pyridin (4,5 ml) und Methoxylaminhydrochlorid (3,76 g, 45,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt, in vacuo konzentriert und mit CH2Cl2 (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Lage wurde getrennt und die wässrige Lage wurde mit CH2Cl2 (30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 1 M HCl (30 ml × 2) und gesättigtem, wässrigem NaCl (30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung in vacuo brachte O-Methyl-2-adamantanonoxim (4,77 g, 89 %) als farblosen Feststoff hervor. Schmelzpunkt 70–71°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,60-2,10 (m, 12H), 2,54 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).

  • Quelle: Corey, E. J.; Niimura, K.; Konishi, Y.; Hashimoto, S.; Hamada, Y. A New Synthetic Route to Prostaglandins. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2199–2202.
Synthesis of O-methyl-2-adamantanone oxime (representative method). To a solution of 2-adamantanone (4.51 g, 30 mmol) in methanol (30 mL) was added pyridine (4.5 mL) and methoxylamine hydrochloride (3.76 g, 45.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours, concentrated in vacuo and diluted with CH 2 Cl 2 (50 ml) and water (50 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (30 ml). The combined organic extracts were washed with 1 M HCl (30 ml x 2) and saturated aqueous NaCl (30 ml) and dried over MgSO 4 . Evaporation in vacuo afforded O-methyl-2-adamantanone oxime (4.77 g, 89%) as a colorless solid. Melting point 70-71 ° C; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.60-2.10 (m, 12H), 2.54 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.82 (s, 3H) ,
  • Source: Corey, EJ; Niimura, K .; Konishi, Y .; Hashimoto, S .; Hamada, Y. A New Synthetic Route to Prostaglandins. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2199-2202.

O-Methylcyclohexanonoxim. Ausbeute 76 %; farbloses Öl; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1,40–1,80 (m, 6H), 2,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).O Methylcyclohexanonoxim. Yield 76%; colorless oil; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.40-1.80 (m, 6H), 2.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6, 1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).

O-Methylcyclododecanonoxim. Ausbeute 98 %; farbloses Öl; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1,20–1,49 (m, 14H), 1,50–1,60 (m, 2H), 1,61–1,70 (m, 2H), 2,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).O Methylcyclododecanonoxim. Yield 98%; colorless oil; 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.20 to 1.49 (m, 14H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2, 35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).

O-Methyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexanonoxim. Ausbeute 91 %; farbloses Öl; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 6H), 0,97 (s, 6H), 1,33 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).O-methyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexanonoxim. Yield 91%; colorless oil; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 1.33 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).

O-Methyl-4-phenylcyclohexanonoxim. Ausbeute 92 %; farbloser Feststoff; Schmelzpunkt 45–47°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,57–1,76 (m, 2H), 1,82–1,92 (m, 1H), 1,99–2,13 (m, 2H), 2,19–2,30 (m, 1H), 2,47–2,56 (m, 1H), 2,72–2,81 (m, 1H), 3,32–3,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,17–7,34 (m, 5H).O-methyl-4-phenylcyclohexanonoxim. Yield 92%; colorless solid; Melting point 45-47 ° C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.57 to 1.76 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.99 to 2.13 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H ), 3.85 (s, 3H), 7.17-7.34 (m, 5H).

O-Methylbicyclo[3.3.1]nonan-9-on-oxim. Ausbeute 96 %; farbloses Öl; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,46–1,62 (m, 2H), 1,72–2,11 (m, 10H), 2,47 (br s, 1H), 3,40 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H).O-methyl-bicyclo [3.3.1] nonane-9-one oxime. Yield 96%; colorless oil; 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.46 to 1.62 (m, 2H), 1.72 to 2.11 (m, 10H), 2.47 (br s, 1H), 3.40 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H).

1-(p-Toluolsulfonyl)-4-piperidon. Zu einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (7,68 g, 50 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurden der Reihe nach p-Toluolsulfonylchlorid (10,50 g, 55,07 mmol) und Triethylamin (21 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (100 ml) abgeschreckt. Die organische Lage wurde mit 1 M HCl (100 ml) und Lake (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Verdampfung des Lösungsmittels brachte das gewünschte Keton (8,60 g, 68 %) als einen farblosen Feststoff hervor. Schmelzpunkt 130–132°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H).1- (p-toluenesulfonyl) -4-piperidone. To a solution of 4-piperidone monohydrate hydrochloride (7.68 g, 50 mmol) in methylene chloride (50 mL) was added sequentially p-toluenesulfonyl chloride (10.50 g, 55.07 mmol) and triethylamine (21 mL). The mixture was stirred at room temperature for 16 h and then quenched with water (100 mL). The organic layer was washed with 1 M HCl (100 ml) and brine (100 ml) and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent afforded the desired ketone (8.60 g, 68%) as a colorless solid. Melting point 130-132 ° C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 4H ), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

1-[3-(Ethoxycarbonyl)propionyl]-4-piperidon. Zu einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (7,68 g, 50 mmol) und Triethylamin (21 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde 3-(Ethoxycarbonyl)propionylchlorid (9,87 g, 60 mmol) bei 0°C über einen Zeitraum von 10 min. gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (100 ml) abgeschreckt. Die organische Lage wurde getrennt und die wässrige Lage wurde mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden mit 1 M HCl (100 ml) gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) und Lake (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie (Silikagel, 30 % Ether in Hexanen) brachte das gewünschte Keton (3,80 g, 33 %) als ein hellgelbes Öl hervor. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H).1- [3- (ethoxycarbonyl) propionyl] -4-piperidone. To a solution of 4-piperidone monohydrate hydrochloride (7.68 g, 50 mmol) and triethylamine (21 mL) in methylene chloride (100 mL) was added 3- (ethoxycarbonyl) propionyl chloride (9.87 g, 60 mmol) at 0 ° C Period of 10 min. given. The mixture was stirred at room temperature for 16 h and then quenched with water (100 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (100 ml). The combined organic layers were washed with 1 M HCl (100 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and brine (100 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated. Purification by flash chromatography (silica gel, 30% ether in hexanes) afforded the desired ketone (3.80 g, 33%) as a light yellow oil. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 4H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H).

1,1-Dioxotetrahydrothiopyran-4-on. Zu einer Lösung aus Tetrahydrothiopyran-4-on (400 mg, 3,45 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde wässriges Na2EDTA (3 ml, 0,0004 M) gegeben. Ein Gemisch aus Oxon (6,30 g, 10,30 mmol) und Natriumbicarbonat (2,70, 32 mmol) wurde über einen Zeitraum von 20 min. in kleinen Portionen zur obigen Lösung gegeben. Der Schlamm wurde eine weitere Stunde lang gerührt und dann mit Methylenchlorid abgeschreckt. Das organische Lösungsmittel wurde dekantiert und der feste Rückstand mit Ethylacetat (3 × 25 ml) pulverisiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das gewünschte Keton (0,37 g, 73 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 170–172°C (lit. 168–170°C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2,99 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,39 (t, J = 6,8 Hz, 4H). Quelle: Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M.-K. Design of Efficient Ketone Catalysts for Epoxidation by Using the Field Effekt. J. Org. Chem, 1998, 63, 8952–8956.1,1-Dioxotetrahydrothiopyran-4-one. To a solution of tetrahydrothiopyran-4-one (400 mg, 3.45 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added aqueous Na 2 EDTA (3 mL, 0.0004 M). A mixture of oxone (6.30 g, 10.30 mmol) and sodium bicarbonate (2.70, 32 mmol) was added over a period of 20 min. in small portions to the above solution. The slurry was stirred for an additional hour and then quenched with methylene chloride. The organic solvent was decanted and the solid residue was triturated with ethyl acetate (3 x 25 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired ketone (0.37 g, 73%) as a colorless solid. Melting point 170-172 ° C (168-170 ° C); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 4H). Source: Yang, D .; Yip, Y.-C .; Jiao, G.-S .; Wong, M.-K. Design of Efficient Ketone Catalysts for Epoxidation by Using the Field Effect. J. Org. Chem, 1998, 63, 8952-8956.

Synthese von 1-Benzolsulfonyl-4-piperidon (repräsentatives Verfahren). Zu einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (4,59 g, 30 mmol), Triethylamin (12,5 ml, 90 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde Benzolsulfonylchlorid (5,30 g, 30 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei 25°C gerührt. Nach der Lösungsmittelverdampfung wurde der Rest mit Wasser (100 ml) pulverisiert, filtriert und weiter durch Rekristallisation von Hexanen/CH2Cl2 (3:1) gereinigt, um das gewünschte Keton (5,97 g, 83 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 116–118°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H).Synthesis of 1-benzenesulfonyl-4-piperidone (representative method). To a solution of 4-piperidone monohydrate hydrochloride (4.59 g, 30 mmol), triethylamine (12.5 mL, 90 mmol) in CH 2 Cl 2 (50 mL) was added benzenesulfonyl chloride (5.30 g, 30 mmol). The mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. After solvent evaporation, the residue was triturated with water (100 ml), filtered and further purified by recrystallization from hexanes / CH 2 Cl 2 (3: 1) to give the desired ketone (5.97 g, 83%) as a colorless solid to obtain. M.p. 116-118 ° C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H).

1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-4-piperidon. Ausbeute 77 %; farbloser Feststoff; Schmelzpunkt 130–132°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,56 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 3,95 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H).1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -4-piperidone. Yield 77%; colorless solid; Melting point 130-132 ° C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.95 (s, 3H ), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-piperidon. Ausbeute 73 %; farbloser Feststoff; Schmelzpunkt 166–168°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,55 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H).1- (4-chlorobenzenesulfonyl) -4-piperidone. Yield 73%; colorless solid; M.p. 166-168 ° C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

1-Methansulfonyl-4-piperidon. Zu einer Suspension aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (2,0 g, 13 mmol) und K2CO3 (9,0 g, 65,2 mmol) in Aceton (40 ml) wurde Methansulfonylchlorid (5,96 g, 52,1 mmol) bei 0–5°C gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei 25°C gerührt. Das feste Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie (Silikagel, 80 % Ether in Hexanen) gereinigt, um das gewünschte Keton (1,20 g, 52 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 102–104°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 4H ), 2,90 (s, 3H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 4H).1-Methanesulfonyl-4-piperidone. To a suspension of 4-piperidone monohydrate hydrochloride (2.0 g, 13 mmol) and K 2 CO 3 (9.0 g, 65.2 mmol) in acetone (40 mL) was added methanesulfonyl chloride (5.96 g, 52.1 mmol ) at 0-5 ° C given. The mixture was stirred at 25 ° C for 24 hours. The solid material was removed by filtration and the filtrate concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 80% ether in hexanes) to give the desired ketone (1.20 g, 52%) as a colorless solid. Melting point 102-104 ° C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 4H ).

Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. Zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (26,20 g, 100 mmol) in Benzol (150 ml) wurde Ethylbromacetat (16,70 g, 100 mmol) bei 0-5°C gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gehalten. Das resultierende Phosphoniumsalz wurde filtriert, mit Benzol (100 ml) gewaschen und getrocknet. Zu einer Lösung des Feststoffs in Wasser (200 ml) wurden Benzol (200 ml) und anschließend 10% NaOH Lösung (100 ml) gegeben. Die organische Lage wurde getrennt und die wässrige Lage wurde mit Benzol (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden mit Wasser (100 ml) und Lake (100 ml) gewaschen, auf 50 ml in vacuo konzentriert und auf Hexan (200 ml) gegossen. Das Präzipitat wurde filtriert und getrocknet, um das gewünschte Phosphoran (28,00 g, 80 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 128-130°C.Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. To a solution from triphenylphosphine (26.20 g, 100 mmol) in benzene (150 mL) Ethyl bromoacetate (16.70 g, 100 mmol) at 0-5 ° C given. The mixture was kept at room temperature for 16 hours. The resulting phosphonium salt was filtered, with benzene (100 ml) washed and dried. To a solution of the solid in water (200 ml) were added benzene (200 ml) followed by 10% NaOH solution (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with benzene (200 ml). The combined organic Layers were washed with water (100 ml) and brine (100 ml) Concentrated 50 ml in vacuo and poured onto hexane (200 ml). The precipitate was filtered and dried to give the desired phosphorane (28.00 g, 80%) as a colorless solid. Melting point 128-130 ° C.

4-Oxocyclohexylidenessigsäureethylester. Zu einer Lösung aus 1,4-Cyclohexandion (5,00 g, 44,64 mmol) in Benzol (100 ml) wurde Ylid (15,55 g, 44,68 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Beseitigung des Lösungsmittels durch Verdampfung wurde der Rest durch Flashchromatographie gereinigt (Silikagel, 5 % Ethylacetat in Hexanen), um den Ketonester (5,80 g, 71 %) als ein farbloses Öl zu erhalten. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,42–2,50 (m, 4H), 2,60–2,66 (m, 2H), 3,12–3,20 (m, 2H), 4,16 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H).4-Oxocyclohexylidenessigsäureethylester. To a solution of 1,4-cyclohexanedione (5.00 g, 44.64 mmol) in benzene (100 mL) was added ylide (15.55 g, 44.68 mol). The mixture was refluxed for 12 hours. After removal of the solvent by evaporation, the residue was purified by flash chromatography (silica gel, 5% ethyl acetate in hexanes) to give the ketone ester (5.80 g, 71%) as a colorless oil. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.42-2.50 (m, 4H), 2.60 to 2.66 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.4Hz, 2H), 5.86 (s, 1H).

4-Oxocyclohexanessigsäureethylester. Zu einer Lösung aus dem ungesättigten Ester (2,50 g, 13,74 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde Raney-Nickel (1,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter H2 (Ballon) 24 h lang gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat konzentriert, um den Alkoholester zu erhalten, der für die Jones-Oxidation ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu einer Lösung aus dem obigen Rest in Aceton (20 ml) wurde bei 0°C Jones-Reagens (6 ml) gegeben, hergestellt durch Auflösen von CrO3 (27,20 g) in konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) und weiteres Verdünnen der Lösung auf 100 ml mit Wasser. Die Reaktion wurde 2 h lang bei 0°C gerührt und dann mit Isopropanol (3 ml) abgeschreckt. Das organische Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Lake (50 ml) gewaschen. Die organische Lage wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um den Ketonester (1,80 g, 71 %) als farbloses Öl zu erhalten. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44–1,48 (m, 3H), 2,08–2,10 (m, 2H), 2,29–2,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,39–2,40 (m, 4H), 4,18 (q, J = 6,4 Hz, 2H).4-Oxocyclohexanessigsäureethylester. To a solution of the unsaturated ester (2.50 g, 13.74 mmol) in ethanol (25 mL) was added Raney nickel (1.0 g). The mixture was stirred at room temperature under H 2 (balloon) for 24 hours. After the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated to obtain the alcohol ester used for Jones oxidation without further purification. To a solution of the above residue in acetone (20 ml) at 0 ° C was added Jones reagent (6 ml) prepared by dissolving CrO 3 (27.20 g) in concentrated sulfuric acid (25 ml) and further diluting the Solution to 100 ml with water. The reaction was stirred for 2 h at 0 ° C and then quenched with isopropanol (3 mL). The organic solvent was removed in vacuo and the residue was diluted with ether (100 ml) and washed with water (50 ml) and brine (50 ml). The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to give the ketone ester (1.80 g, 71%) as a colorless oil. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 to 1.48 (m, 3H), 2.08 to 2.10 (m, 2H), 2.29-2.31 (d, J = 8.3Hz, 2H), 2.39-2.40 (m, 4H), 4.18 (q, J = 6.4Hz, 2H ).

4-Oxocyclohexancarbonsäure. Ein Gemisch aus Ethyl-4-oxocyclohexancarboxylat (1,74 g, 10 mmol), Methanol (25 ml) und 17 % aq. KOH (5 ml) wurde 1,5 h lang bei 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit konz. HCl auf pH 3 angesäuert, unter reduziertem Druck auf 10 ml konzentriert und mit Chloroform (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die gewünschte Ketonsäure (1,30 g, 91 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 62–64°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,05–2,10 (m, 2H), 2,23–2,27 (m, 2H), 2,35–2,41 (m, 2H), 2,49–2,54 (m, 2H), 2,80–2,84 (m, 1H).4-oxo cyclohexane carboxylic acid. A mixture of ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate (1.74 g, 10 mmol), methanol (25 mL) and 17% aq. KOH (5 mL) was heated at 50 ° C for 1.5 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was treated with conc. HCl to pH 3, concentrated to 10 ml under reduced pressure and extracted with chloroform (3 x 15 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the desired ketonic acid (1.30 g, 91%) as a colorless solid. Melting point 62-64 ° C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.10 (m, 2H), 2.23 to 2.27 (m, 2H), 2.35 to 2.41 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H).

Neopentyl-4-oxocyclohexancarboxylat. Zu einer Lösung aus 4-Oxocyclohexancarbonsäure (852 mg, 6 mmol), Triphenylphosphin (1,59 g, 6 mmol) und Neopentylalkohol (635 mg, 7,2 mmol) in trockenem THF (18 ml) wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (0,96 ml, 6 mmol) in trockenem THF (7,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch die Zugabe von gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (50 ml) abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde getrennt und mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde mit Ether (10 ml) und Petroleumether (20 ml) verdünnt und filtriert, um Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde durch Chromatographie (20 % Ether in Petroleumether) gereinigt, um den gewünschten Ketonester (820 mg, 65 %) als ein farbloses Öl zu erhalten. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 9H), 2,04–2,07 (m, 2H), 2,22-2,25 (m, 2H), 2,34–2,40 (m, 2H), 2,46–2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,82 (s, 2H).Neopentyl-4-oxocyclohexanecarboxylate. To a solution of 4-oxocyclohexanecarboxylic acid (852 mg, 6 mmol), triphenylphosphine (1.59 g, 6 mmol) and neopentyl alcohol (635 mg, 7.2 mmol) in dry THF (18 mL) was added dropwise at 0 ° C Solution of diethyl azodicarboxylate (0.96 ml, 6 mmol) in dry THF (7.5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO 3 (50 mL). The aqueous phase was separated and extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 30 mL). The organic extracts were combined, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was diluted with ether (10ml) and petroleum ether (20ml) and filtered to remove triphenylphosphine oxide. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography (20% ether in petroleum ether) to give the desired ketone ester (820 mg, 65%) as a colorless oil. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 2.04 to 2.07 (m, 2H), 2.22 to 2.25 (m, 2H), 2,34- 2.40 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.82 (s, 2H).

4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanonethylenketal. In einen 500-ml-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Kondensator und Zugabetrichter ausgestattet war, wurden Magnesiumdrehspäne (3,50 g, 140 mmol) und genügend THF gegeben, um das Mg zu bedecken. Eine Lösung aus 1-Brom-4-fluorbenzol (12,45 g, 70,43 mmol) in THF (90 ml) wurde tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktion einen schonenden Rückfluss nach der Reaktionseinleitung beibehielt (die Einleitung kann durch Erwärmen des Kolbens erreicht werden). Nachdem das Gemisch weitere 2,5 h lang unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde eine Lösung aus 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (10,00 g, 64,03 mmol) in THF (75 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 h lang unter Rückfluss gehalten und dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (7 ml) abgeschreckt. Nach dem Entfernen der Magnesiumsalze durch Filtration wurde das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde in CHCl3 gelöst und mit Wasser und Lake gewaschen. Die organische Lage würde getrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (30 % Ether in Petroleumether), um den gewünschten Alkohol (13,50 g, 37 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 133–134°C 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,69 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,05–2,18 (m, 4H), 3,98 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,3, 2H), 7,47–7,50 (m, 2H).4-hydroxy-4- (4-fluorophenyl) cyclohexanone ethylene ketal. To a 500 ml round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, condenser and addition funnel was added magnesium turnings (3.50 g, 140 mmol) and sufficient THF to cover the Mg. A solution of 1-bromo-4-fluorobenzene (12.45 g, 70.43 mmol) in THF (90 mL) was added dropwise at such a rate that the reaction maintained a gentle reflux after reaction initiation (initiation can be achieved by heating the flask). After the mixture was refluxed for an additional 2.5 h, a solution of 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (10.00 g, 64.03 mmol) in THF (75 mL) was added dropwise. The mixture was refluxed for a further 2 hours and then quenched with saturated ammonium chloride solution (7 ml). After removing the magnesium salts by filtration, the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in CHCl 3 and washed with water and brine. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (30% ether in petroleum ether) to give the desired alcohol (13.50 g, 37%) as a colorless solid. Melting point 133-134 ° C 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.69 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2 , 05-2.18 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8.3, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H).

4-Hydoxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanon. Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanonethylenketal (7,20 g, 28,6 mmol), THF (125 ml) und 5 % aq. HCl (65 ml) wurde 14 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf 60 ml konzentriert und mit CH2Cl2 (3 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Kristallisation von Hexanen gereinigt, um das gewünschte Alkoholketon (5,30 g, 89 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 111-114°C (lit. 115–117°C). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,17–2,20 (m, 2H), 2,23–2,29 (m, 2H), 2,32–2,37 (m,2H), 2,87–2,94 (m, 2H), 7,04–7,07 (m, 2H), 7,48–7,51 (m, 2H).4-hydoxy-4- (4-fluorophenyl) cyclohexanone. A mixture of 4-hydroxy-4- (4-fluorophenyl) cyclohexanone ethylene ketal (7.20 g, 28.6 mmol), THF (125 mL) and 5% aq. HCl (65 mL) was heated at reflux for 14 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated to 60 ml and extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 60 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by crystallization from hexanes to give the desired alcohol ketone (5.30 g, 89%) as a colorless solid. Melting point 111-114 ° C (115-117 ° C). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 2.17 to 2.20 (m, 2H), 2.23 to 2.29 (m, 2H), 2.32 to 2.37 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H).

4-Acetoxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanon. Zu einer Lösung aus 4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanon (520 mg, 2,5 mmol), Pyridin (2 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (46 mg) in CH2Cl2 (25 ml) wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung aus Essigsäureanhydrid (1 ml) in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 28 h lang gerührt und dann mit Wasser (30 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl (2 × 30 ml) und Lake (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie (25 % Ether in Petroleumether) gereinigt, um das gewünschte Keton (510 mg, 82 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 113–115°C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,11 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,68 (m; 2H), 2,86 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,3, 2H), 7,35–7,38 (m, 2H).4-Acetoxy-4- (4-fluorophenyl) cyclohexanone. To a solution of 4-hydroxy-4- (4-fluorophenyl) cyclohexanone (520 mg, 2.5 mmol), pyridine (2 mL) and 4-dimethylaminopyridine (46 mg) in CH 2 Cl 2 (25 mL) was added A solution of acetic anhydride (1 ml) in CH 2 Cl 2 (5 ml) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 28 hours and then quenched with water (30 ml). The organic phase was washed with 1 M HCl (2 x 30 mL) and brine (30 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (25% ether in petroleum ether) to give the desired ketone (510 mg, 82%) as a colorless solid. Melting point 113-115 ° C. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.11 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.3, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H).

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Trioxolanen. Ozon wurde mit einem OREC Ozongenerator erzeugt (0,6 l/min O2, 60 V), durch eine leere Gaswaschflasche geleitet, die auf –78°C gekühlt war, und durch eine Lösung aus einem O-Methylketonoxim und einem Keton in Pentan/CH2Cl2 bei 0°C hindurchperlen gelassen. O-Methyloxime von Cyclohexanon, 2-Adamantanon und 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanon (1 mmol) wurden innerhalb von 3 min verbraucht, wohingegen O-Methylcyclododecanonoxim (1 mmol) bis zum Verschwinden 6 min brauchte. Nach Abschluss wurde die Lösung 5 min lang mit Sauerstoff gespült und dann in vacuo bei Raumtemperatur konzentriert, um einen Rest zu erhalten, der durch Flashchromatographie gereinigt wurde.General procedure for the preparation of 1,2,4-trioxolanes. Ozone was generated with an OREC ozone generator (0.6 L / min O 2 , 60 V), passed through an empty gas wash bottle cooled to -78 ° C, and through a solution of an O-methyl ketone oxime and a ketone in pentane / CH 2 Cl 2 at 0 ° C. O-methyl oximes of cyclohexanone, 2-adamantanone, and 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone (1 mmol) were consumed within 3 min, whereas O-methylcyclododecanone oxime (1 mmol) took 6 min to disappear. When complete, the solution was purged with oxygen for 5 minutes and then concentrated in vacuo at room temperature to obtain a residue which was purified by flash chromatography.

2. BEISPIEL2. EXAMPLE

Antimalariaaktivität von OZ01–OZ270Antimalarial activity of OZ01-OZ270

Jedes Trioxolan wurde im Hinblick auf Chloroquin-resistente K1 und Chloroquin-sensitive NF54 Stämme von P. falciparum in-vitro gescreent. Beim Einzeldosis-STI-in-vivo-Screening wurden mit dem ANKA Stamm von P. berghei infizierte Moro SPF oder NMRI Mäuse (Gruppen von drei Mäusen) am Tag 1 nach der Infektion mit Trioxolanen behandelt, die in 3 % Ethanol und 7 % Tween 80 gelöst oder suspendiert waren. Trioxolane wurden als einzelne 10 mg/kg-Dosen sc und po verabreicht. Trioxolane wurden auch als einzelne 10 mg/kg-Dosen in Standard-Suspendiervehikeln (SSV) verabreicht. SSV besteht aus 0,5 % w/v CMC, 0,5 % v/v Benzylalkohol, 0,4 % v/v Tween 80 und 0,9 % w/v Natriumchlorid in Wasser. Die Antimalariaaktivität wurde durch den prozentualen Rückgang der Parasitämie am Tag 3 nach der Infektion gemessen, und die Überlebenszeiten wurden mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Ein Überleben bis zum Tag 30 nach der Infektion wird als Heilung angesehen. Zur Vergleichsanalyse sind in der folgenden Tabelle 1 Daten für die Trioxolane OZ01–OZ270 zusammen mit den Kontrollen, Fenozan, Artemisinin, Arteether, Artemether und Artesunat dargestellt: Tabelle 1

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  • 1Daten bei einer einzelnen 100 mg/kg-Dosis
Each trioxolane was screened in vitro for chloroquine-resistant K1 and chloroquine-sensitive NF54 strains of P. falciparum. In the single-dose STI in vivo screening, Moro SPF or NMRI mice (groups of three mice) infected with the ANKA strain of P. berghei were treated on day 1 after infection with trioxolans obtained in 3% ethanol and 7% Tween 80 were dissolved or suspended. Trioxolanes were administered sc and po as single 10 mg / kg doses. Trioxolans were also administered as single 10 mg / kg doses in standard suspending vehicles (SSV). SSV consists of 0.5% w / v CMC, 0.5% v / v benzyl alcohol, 0.4% v / v Tween 80 and 0.9% w / v sodium chloride in water. Antimalarial activity was measured by the percent reduction in parasitaemia on day 3 post-infection and survival times were compared to an untreated control group. Survival until day 30 post infection is considered a cure. For comparative analysis, Table 1 below shows data for the trioxolans OZ01-OZ270 together with the controls, fenozan, artemisinin, arteether, artemether and artesunate: Table 1
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  • 1 data for a single 100 mg / kg dose

Wie oben dargestellt, fällt die Antimalariaaktivität ab, wenn die Trioxolanperoxidbindung zu sehr exponiert oder für Eisen(II)-Spezies sterisch unzugänglich ist. Andere Faktoren, die die Antimalariaaktivität beeinflussen, sind die Stabilität von Kohlenstoffradikalen, die durch (3-Spaltung nach dem anfänglichen Elektronentransfer zur Peroxidbindung gebildet werden, und der Einfluss von sterischen Effekten entfernt von der Peroxidbindung auf die Interaktionen zwischen Kohlenstoffradikalen und potenziellen Arzneimittelzielen. Die Daten demonstrieren auch, dass Trioxolancarbonsäuren gewöhnlich weniger aktiv sind als ihre Kohlenwasserstoff-, Ester- und Hydroxamsäureentsprechungen.As shown above falls the antimalarial activity when the trioxole peroxide bond is too exposed or for ferrous species sterically inaccessible is. Other factors that influence antimalarial activity are the stability of carbon radicals, which by (3-split after the initial one Electron transfer to the peroxide bond are formed, and the influence from steric effects away from peroxide binding to the Interactions between carbon radicals and potential drug targets. The data also demonstrates that trioxolane carboxylic acids are usually less are more active than their hydrocarbon, ester and hydroxamic acid equivalents.

3. BEISPIEL3. EXAMPLE

Aktivität von Trioxolanen gegen P.BergheiActivity of trioxolanes against P.Berghei

Wie in der folgenden Tabelle 2 dargestellt ist, weisen die Trioxolanverbindungen eine beeindruckende Antimalariaaktivität gegen P. berghei in vivo auf, wie anhand des 4-Tage-Peters-Test bestimmt wurde. Aufgrund von po ED50/ED90 Werten war OZ23 die oral aktivste Verbindung von allen Trioxolanen und Kontrollverbindungen. Tabelle 2

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As shown in the following Table 2, the trioxolane compounds show impressive antimalarial activity against P. berghei in vivo as determined by the 4-day Peters test. Due to po ED 50 / ED 90 levels, OZ23 was the most orally active compound of all trioxolanes and control compounds. Table 2
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4. BEISPIEL4. EXAMPLE

Neurotoxizität von TrioxolanenNeurotoxicity of trioxolanes

Obwohl die berichtete klinische Neurotoxizität bei semisynthetischen Artemisininen sehr selten auftritt (Park et al., 1998), so ist Neurotoxizität für Antimalariaperoxide jeder beliebigen Strukturklasse ein potenzieller Nachteil. Mit Bezug auf die NB2a Zelllinie (Fishwick et al., 1995) hatten die Trioxolane OZ03, OZ04, OZ05, OZ07 und OZ08 einen relativ hohen IC50 von jeweils 13, 44, 31, 27 und 42 μM. In demselben Screening war Dihydroartemisinin, der vermutliche Metabolit aller semisynthetischen Artemisinine (Titulaer et al. 1991; White, 1994), mit einem IC50 von 0,22 μM recht neurotoxisch. Es gab keine offensichtliche Beziehung zwischen Trioxolanstruktur und Neurotoxizität und diesen fünf Trioxolanen.Although the reported clinical neurotoxicity is very rare in semisynthetic artemisinins (Park et al., 1998), neurotoxicity is a potential disadvantage for antimalarial peroxides of any structural class. With respect to the NB2a cell line (Fishwick et al., 1995), the trioxolans OZ03, OZ04, OZ05, OZ07 and OZ08 had a relatively high IC 50 of 13, 44, 31, 27 and 42 μM, respectively. In the same screening, dihydroartemisinin, the putative metabolite of all semisynthetic artemisinins (Titulaer et al., 1991, White, 1994), was quite neurotoxic with an IC 50 of 0.22 μM. There was no obvious relationship between trioxolane structure and neurotoxicity and these five trioxolanes.

5. BEISPIEL5. EXAMPLE

Wirkungsbeginn und Rekrudeszenz von OZ11, OZ27, OZ78, OZ156, OZ175, OZ177, OZ207 und OZ209Onset of action and recrudescence from OZ11, OZ27, OZ78, OZ156, OZ175, OZ177, OZ207 and OZ209

Experimente zum Wirkungsbeginn und zur RekrudeszenzExperiments on the onset of action and to recrudescence

Das Einsetzen der Arzneimittelwirkung wurde nach einer einzelnen festen Dosis von 100 mg/kg (SSV Vehikel) po an Gruppen von fünf Tieren am Tag +3 nach der Infektion (Tag 0) bestimmt. Parasitämien liegen zu diesem Zeitpunkt gewöhnlich zwischen 25 und 40 %. Die Überlebensdauer der infizierten Kontrollen geht nicht über Tag +6 nach der Infektion hinaus. Der Rückgang der Parasitämie wird 12, 24 und 48 h nach der Behandlung beobachtet, und die Rekrudeszenzzeit (> 5 % Parasitämie) wird anhand von täglichen Blutausstrichen 14 Tage lang beurteilt, woraufhin eine intermittierende Beurteilung über einen Zeitraum von bis zu 60 Tagen folgt.The Onset of drug action was after a single solid Dose of 100 mg / kg (SSV vehicle) po to groups of five animals determined on the day +3 after the infection (day 0). Parasitia lie to this time usually between 25 and 40%. The survival time the infected controls will not work day +6 after infection out. The decline the parasitemia is observed 12, 24 and 48 h after treatment, and the recrudescence time (> 5% parasitemia) based on daily Blood smears were assessed for 14 days, prompting an intermittent Judgment on a period of up to 60 days.

Der Teil des Experiments über den Wirkungsbeginn zeigt, wie schnell eine Verbindung die Parasitenbelastung reduziert; der Rekrudeszenzteil des Experiments liefert Informationen über die Wirksamkeit der Verbindung gegen den Parasiten. Eine lange Verzögerung der Rekrudeszenz kann die Folge einer sehr guten antiparasitischen Wirkung der Verbindung oder einer Verbindung mit einer langen Halbwertszeit sein.Of the Part of the experiment over The onset of action shows how fast a compound affects the parasite burden reduced; the recrudescence part of the experiment provides information about the Efficacy of the compound against the parasite. A long delay of Recrudescence can be the result of a very good antiparasitic effect the compound or a compound with a long half-life be.

Sowohl die Trioxolane als auch die Artemisinine führten zu einem raschen Rückgang der Parasitämie, wodurch bestätigt wurde, dass sie schnell wirkende Antimalariamittel sind. Im Gegensatz zu sowohl Chloroquin als auch diesen Peroxidantimalariamitteln setzt die Wirkung von Mefloquin langsam ein. Rekrudeszenz (> 5 % Parasitämie) tritt bei Artemisinin und Aresunat recht schnell auf. Die Rekrudeszenzzeit nahm bei den lipophileren Artemisininderivaten Artemether und Arteether zu.Either the trioxolans as well as the artemisinins led to a rapid decline of the Parasitemia, causing approved became that they are fast-acting antimalarials. In contrast to both chloroquine and these peroxide antimalarials the effect of mefloquine slowly. Recrudescence (> 5% parasitemia) occurs at Artemisinin and Aresunat pretty quickly. The recrudescence time took artemether and arteether from the more lipophilic artemisinin derivatives to.

Im Gegensatz zu Artemether trat Rekrudeszenz bei den lipophilen Trioxolanen OZ11 und OZ27 viel langsamer auf; die Rekrudeszenzzeit von OZ27 war besonders auffällig und besser als die von Mefloquin. Die Rekrudeszenzzeit der relativ polaren Trioxolane OZ78 und OZ175 war der von Artemether sehr ähnlich. Das liphophilere Trioxolan (OZ156) des OZ156/OZ177-Paares produzierte die längsten Rekrudeszenzverzögerungen, länger als Chloroquin, aber geringer als Mefloquin. Die Rekrudeszenzzeit von OZ177 entsprach in etwa der von Chloroquin.in the In contrast to artemether, recrudescence occurred in the lipophilic trioxolanes OZ11 and OZ27 much slower; the recrudescence time of OZ27 was particularly noticeable and better than Mefloquin's. The recrudescence period of the relative polar trioxolanes OZ78 and OZ175 were very similar to those of Artemether. The lipophilic trioxolane (OZ156) of the OZ156 / OZ177 pair produced the longest Rekrudeszenzverzögerungen, longer as chloroquine, but less than mefloquine. The recrudescence time of OZ177 was about the same as that of chloroquine.

Erstaunlicherweise wurde bei OZ207 und OZ209, zwei verschiedene Salzformen (OZ207 – Tosylat, OZ209 – Mesylat) von Aminomethyltrioxolan OZ163 (Hydrochlorid), keine Rekrudeszenz beobachtet. Die Rekrudeszenzdaten für diese beiden Trioxolane legen nahe, dass sie entweder leistungsstärkere Antimalariamittel sind oder längere Halbwertszeiten als jedes der semisynthetischen Artemisinine haben.Amazingly, in OZ207 and OZ209, two different salt forms (OZ207 - tosylate, OZ209 - mesylate) of aminomethyltrioxolane OZ163 (hydrochloride), no recrudescence observed. Set the recruciation data for these two trioxolanes suggest that they are either more powerful antimalarials or longer Have half-lives than any of the semisynthetic artemisinins.

Tabelle 3

Figure 00560001
Table 3
Figure 00560001

BEISPIEL 6EXAMPLE 6

Behandlung von SchistosomiasisTreatment of schistosomiasis

Mäuse (MORO SPF, weiblich, 18–20 g) wurden subkutan mit 90 (± 10) Cecarien von Schistosoma mansoni infiziert. Nach der Infektion wurden drei der Tiere mit OZ05, 100 mg/kg po, an den Tagen 7, 14, 21, 28, 35 und 42 behandelt.Mice (MORO SPF, female, 18-20 g) were administered subcutaneously with 90 (± 10) Cecarien infected by Schistosoma mansoni. After the infection were three of the animals with OZ05, 100 mg / kg po, on days 7, 14, 21, 28, 35 and 42 treated.

Im Vergleich zu Kontrollmäusen wiesen zwei der behandelten Mäuse eine Parasitämiereduktion von 100 % und die dritte Maus eine Parasitämiereduktion von 53 % auf. In demselben Assay wiesen mit Artemether behandelte Mäuse ähnliche Aktivitäten auf, allerdings bei Dosen, die viermal höher waren als die von OZ05. Des Weiteren waren Arteflen (6 × 600 mg/kg po) und Fenozan (6 × 100 mg/kg po) in demselben Assay inaktiv.in the Compared to control mice showed two of the treated mice a parasitic reduction of 100% and the third mouse has a parasitic reduction of 53%. In the same assay, artemether-treated mice had similar activities but at doses four times higher than those of OZ05. Of Further, Arteflen (6 × 600 mg / kg po) and fenozan (6x100 mg / kg po) inactive in the same assay.

Darüber hinaus erbrachte eine einmalige Behandlung mit Trioxolanen OZ05 200 mg/kg po und OZ11 100 mg/kg po am Tag 49 der Infektion Aktivität gegen adulte S. mansoni. Im Gegensatz dazu weist Artemether keine Aktivität gegen adulte S. mansoni auf.Furthermore provided a single treatment with trioxolanes OZ05 200 mg / kg po and OZ11 100 mg / kg po on day 49 of infection activity against adult S. mansoni. In contrast, Artemether has no activity against adult S. mansoni.

7. BEISPIEL7. EXAMPLE

Effekt von Trioxolanen auf Schistosoma-Spezies Effect of trioxolanes on Schistosoma species

Effekt von Trioxolan OZ207 auf Schistosoma japonicum Effect of trioxolan OZ207 on Schistosoma japonicum

Tabelle 4 Effekt von OZ207 und Artemether auf mit Schistosoma japonicum infizierte Mäusen im Vergleich

Figure 00570001
Table 4 Effect of OZ207 and artemether on Schistosoma japonicum -infected mice by comparison
Figure 00570001

MTWB, mittlere Gesamtwurmbelastung; WRR, Wurmreduktionsrate; MFWB, mittlere weibliche Wurmbelastung; FWRR, weibliche Wurmreduktionsrate.MTWB, average total tower load; WRR, worm reduction rate; MFWB, medium female worm burden; FWRR, female worm reduction rate.

Tabelle 4 zeigt, dass die mittlere Gesamtwurmbelastung und mittlere weibliche Wurmbelastung bei der OZ207-Gruppe (400 mg/kg) wesentlich geringer war als bei der Artemether-Gruppe (400 mg/kg) (P < 0,01). Die mittlere weibliche Wurmbelastung bei der OZ207-Gruppe (200 mg/kg) war auch wesentlich geringer als bei der Artemether-Gruppe (P < 0,01).table Figure 4 shows that the mean total tower load and mean female Worm burden was significantly lower in the OZ207 group (400 mg / kg) was than the artemether group (400 mg / kg) (P <0.01). The middle female worm burden in the OZ207 group (200 mg / kg) was also significantly lower than the artemether group (P <0.01).

Effekt von Trioxolanen auf 21 Tage alte SchistosomuleEffect of trioxolanes on 21-day-old schistosomule

Mäuse wurden mit 100 Schistosoma mansoni Cercarien am Tag 21 nach der Behandlung infiziert. Jede Gruppe wurde per os mit einer einzelnen Dosis von 200 mg/kg Trioxolanen behandelt. Unbehandelte Mäuse dienten als Kontrolle. Alle Gruppen wurden 4 Wochen nach der Behandlung getötet; Leber und Darm wurden entfernt und getrennt. Die Leber und der Darm wurden komprimiert; lebendige männliche und weibliche Würmer waren erkennbar und konnten gezählt werden. Der Effekt der Verbindungen wurde durch die mittlere Gesamt- und weibliche Wurmbelastung beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 enthalten.Mice were with 100 Schistosoma mansoni cercariae on day 21 after treatment infected. Each group was per os with a single dose of 200 mg / kg trioxolanes treated. Untreated mice served as controls. All groups were killed 4 weeks after treatment; liver and intestines were removed and separated. The liver and the intestine were compressed; lively male and female worms were recognizable and could be counted become. The effect of the compounds was determined by the mean total and female worm burden assessed. The results are in table 5 included.

Effekt von Trioxolanen auf adulte Schistosomen (49 Tage alt)Effect of trioxolanes on adult schistosomes (49 days old)

Mäuse wurden mit 100 Schistosoma mansoni Cercarien am Tag 49 nach der Behandlung infiziert. Jede Gruppe wurde per os mit OZ-Verbindungen in einer einzelnen Dosis von 400 mg/kg behandelt. Unbehandelte Mäuse dienten als Kontrolle. Alle Gruppen wurden 4 Wochen nach der Behandlung getötet; Leber und Darm wurden entfernt und getrennt. Leber und Darm wurden komprimiert; lebendige männliche und weibliche Würmer waren erkennbar und konnten gezählt werden. Der Effekt der Verbindungen wurde durch die mittlere Gesamt- und weibliche Wurmbelastung beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 enthalten. Tabelle 5 In-vivo-Aktivität gegen Schistosoma Mansoni

Figure 00590001

  • 11 × 600 mg per os
Mice were infected with 100 Schistosoma mansoni cercariae on day 49 post-treatment. Each group was treated per os with OZ compounds at a single dose of 400 mg / kg. Untreated mice served as controls. All groups were killed 4 weeks after treatment; Liver and intestine were removed and separated. Liver and intestine were compressed; Vibrant male and female worms were recognizable and could be counted. The effect of the compounds was assessed by mean total and female worm burden. The results are included in Table 5. Table 5 In vivo activity against Schistosoma Mansoni
Figure 00590001
  • 1 1 × 600 mg per os

8. BEISPIEL8. EXAMPLE

Aktivität von Trioxolanen gegen P.BergheiActivity of trioxolanes against P.Berghei

In den Einzeldosis-ED50/ED90/ED99-Bestimungen wurden mit dem ANKA Stamm von Plasmodium berghei infizierte Moro SPF oder NMRI Mäuse (Gruppe von drei Mäusen) am Tag 1 nach der Infektion behandelt. Trioxolane wurden im Standard-Suspendiervehikel (SSV) gelöst oder suspendiert und als einzelne 10, 6, 3, 1, 0,3 und 0,1 mg/kg Dosen po und sc verabreicht. Das SSV besteht aus 0,5 % w/v CMC, 0,5 % v/v Benzylalkohol, 0,4 % v/v Tween 80 und 0,9 % w/v Natriumchlorid in Wasser. Die Antimalaria-Aktivität wurde anhand des prozentualen Rückgangs der Parasitämie an Tag drei nach der Infektion gemessen. Die ED50/ED90-Werte wurden durch nichtlineare Anpassung berechnet. Tabelle 6

Figure 00600001
In the single-dose ED 50 / ED 90 / ED 99 determinations, Moro SPF or NMRI mice (group of three mice) infected with the ANKA strain of Plasmodium berghei were treated on day 1 after infection. Trioxolanes were used in the standard suspending vehicle (SSV) dissolved or suspended and administered as individual 10, 6, 3, 1, 0.3 and 0.1 mg / kg doses of po and sc. The SSV consists of 0.5% w / v CMC, 0.5% v / v benzyl alcohol, 0.4% v / v Tween 80 and 0.9% w / v sodium chloride in water. Antimalarial activity was measured by the percent reduction in parasitaemia on day three post-infection. The ED 50 / ED 90 values were calculated by nonlinear fitting. Table 6
Figure 00600001

Tabelle 6 zeigt ED50/ED90/ED99-Daten, die durch po Verabreichung von Trioxolanen in der SSV-Formulierung erhalten wurden. Das relativ lipophile Artemether ist wesentlich aktiver als das polarere Artesunat und Artelinat. Eine parallele Tendenz ist auch in den Trioxolandaten offenkundig. Zum Beispiel ist das hoch lipophile OZ156 aktiver als seine polareren Triazol- (OZ177, OZ235) und Imidazol-(OZ179)-Analoge, obschon die Potenzdifferenz in diesem Fall eher gering ist. Mit einer bedeutenden Ausnahme (OZ181, OZ207, OZ209) waren die relativ polaren Trioxolane OZ78, OZ113 und OZ127 weniger aktiv. Zusammengefasst waren die Trioxolane OZ177 und OZ179 so aktiv wie und OZ156 und Z181 waren aktiver als Chloroquin, dem aktivsten Kontrollarzneimittel.Table 6 shows ED 50 / ED 90 / ED 99 data obtained by po administration of trioxolanes in the SSV formulation. The relatively lipophilic artemether is much more active than the more polar artesunate and artelinate. A parallel tendency is also evident in the trioxolandates. For example, the highly lipophilic OZ156 is more active than its more polar triazole (OZ177, OZ235) and imidazole (OZ179) counterparts, although the difference in potency is rather small in this case. With one significant exception (OZ181, OZ207, OZ209), the relatively polar trioxolanes OZ78, OZ113, and OZ127 were less active. In summary, the trioxolans OZ177 and OZ179 were as active as and OZ156 and Z181 were more active than chloroquine, the most active control drug.

BEISPIEL 9EXAMPLE 9

In-vivo-Toxizitätsstudie von OZ23, OZ32 und OZ78In vivo toxicity study from OZ23, OZ32 and OZ78

Das toxische Potenzial von drei Leittrioxolanen (OZ23 – Trioxolancarbamat, OZ32 – Trioxolanalkohol und OZ78 – Trioxolansäure) wurde in einer explorativen Toleranzstudie bei Wistar-Ratten gegenüber Artesunat untersucht. Die verabreichten Dosen betrugen 100 oder 300 mg/kg/Tag für OZ23 und OZ32 und 30 oder 100 mg/kg/Tag für- OZ8 und Artesunat. Alle Verbindungen wurden in SSV suspendiert und in einem konstanten Volumen von 5 ml/kg/Tag verabreicht. Kontrolltiere erhielten das Vehikel (SSV) in einem Volumen von 5 ml/kg/Tag. Sechs Tiere je Gruppe wurden an 5 aufeinander folgenden Tagen behandelt und 6 Tiere je Gruppe wurden über einen zusätzlichen Genesungszeitraum von 1 Woche behalten. Die Untersuchungen beinhalteten klinische Beobachtungen, Körpergewichtsentwicklung, klinische Laboruntersuchungen (Hämatologie, klinische Chemie und Urinanalyse) jeweils am Ende der Behandlungs- und Genesungsperioden. Am Ende des planmäßigen Studienzeitraums wurden die Ratten geopfert und obduziert und ausgewählte Organe wurden histopathologisch untersucht. Die Plasmawerte von den Trioxolanen und Artesunatnatrium wurden mit validierten HPLC/MS-Assays analysiert und die Daten wurden im Hinblick auf Anzeichen für eine Arzneimittelakkumulation im Laufe der Studie untersucht. Die Ergebnisse wurden, wo möglich, mit Daten von zuvor durchgeführten explorativen Pharmakokinetikstudien bei Ratten verglichen.The toxic potential of three lead trioxolanes (OZ23 - trioxolane carbamate, OZ32 - trioxolane alcohol and OZ78 - trioxolanoic acid) in an exploratory tolerance study in Wistar rats versus artesunate. The doses administered were 100 or 300 mg / kg / day for OZ23 and OZ32 and 30 or 100 mg / kg / day for OZ8 and Artesunate. All compounds were suspended in SSV and administered in a constant volume of 5 ml / kg / day. control animals received the vehicle (SSV) in a volume of 5 ml / kg / day. six Animals per group were treated on 5 consecutive days and 6 animals per group were over An additional Retention period of 1 week. The investigations included clinical Observations, body weight gain, Clinical laboratory examinations (hematology, clinical chemistry and urinalysis) at the end of each treatment and recovery periods. At the end of the scheduled study period were the rats sacrificed and autopsied and selected organs became histopathologic examined. The plasma levels of the trioxolanes and artesunate sodium were analyzed with validated HPLC / MS assays and the data were with regard to signs of drug accumulation during the study. The Results were, where possible, with data from previously performed exploratory pharmacokinetic studies in rats.

Alle Tiere überlebten bis zum Ende des planmäßigen Studienzeitraums. Auf die Behandlung bezogene klinische Beobachtungen waren auf das gelegentliche Auftreten von blassem Kot bei Tieren, denen eine hohe Dosis von OZ23, OZ78 oder Artesunat gegeben wurde, begrenzt. Die Körpergewichtsentwicklung war im Laufe des Behandlungszeitraums bei Tieren, die eine hohe Dosis von OZ23 oder Artesunat erhielten, reduziert, wurde jedoch im Laufe des Genesungszeitraums zumeist kompensiert. Klinische Laboruntersuchungen deckten minimale und im Wesentlichen reversible Veränderungen zumeist bei Tieren aus Gruppen mit hoher Dosis auf. Das Gewicht der Leber war bei Tieren, die die Trioxolane oder Artesunat erhielten, gewöhnlich minimal oder leicht erhöht. Histopathologische Untersuchungen wiesen auf eine leichte Magenreizung bei Tieren hin, die eine höhere Dosis von OZ23 oder Artesunat erhielten.All animals survived until the end of the scheduled study period. Treatment-related Clinical observations were limited to the occasional occurrence of pale faeces in animals given a high dose of OZ23, OZ78 or artesunate. Body weight gain was reduced over the treatment period in animals receiving a high dose of OZ23 or artesunate, but was mostly compensated during the recovery period. Clinical laboratory investigations revealed minimal and substantially reversible changes mostly in animals from high-dose groups. The weight of the liver was usually minimal or slightly elevated in animals receiving the trioxolans or artesunate. Histopathological studies indicated mild gastric irritation in animals receiving a higher dose of OZ23 or artesunate.

Die in den Toxizitätsstudien mit Ratten beobachteten Plasmakonzentrationen von OZ32 und OZ78 stimmten grob mit den in explorativen Pharmakokinetikstudien festgestellten überein. Das Niveau von OZ23 war in den Toxizitätsstudien unverhältnismäßig höher als das in den explorativen Pharmakokinetikstudien gemessene Niveau, obschon zu diesem Zeitpunkt unzureichende Daten zur Bestätigung der beobachteten Nichtlinearität der OZ23 Pharmakokinetik verfügbar sind. Wichtig ist, dass die toxikokinetische Analyse keine Anzeichen für eine Akkumulation von den OZ-Verbindungen, Artesunatnatrium oder dem Hauptmetabolit von Artesunatnatrium, Dihydroartemisinin, aufdeckte.The in the toxicity studies Plasma levels of OZ32 and OZ78 observed in rats were consistent roughly consistent with those found in exploratory pharmacokinetic studies. The level of OZ23 was disproportionately higher in the toxicity studies than the level measured in the exploratory pharmacokinetic studies, although at this time insufficient data confirming the observed nonlinearity OZ23 pharmacokinetics available are. Importantly, the toxicokinetic analysis shows no signs for one Accumulation of OZ Compounds, Artesunate Sodium or The Major metabolite of artesunate sodium, dihydroartemisinin, revealed.

Zum Schluss war das toxikologische Profil der Trioxolane mit dem von Artesunat vergleichbar.To the The toxicological profile of trioxolanes with that of Artesunate comparable.

Es ist zu verstehen, dass die Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolan-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Trioxolane im Rahmen der oben beschriebenen Formeln oder Prodrogen oder Analoge dieser Verbindungen oder ein razemisches Gemisch der D- oder L- Form enthalten können. Es sind außerdem geringfügige Modifikationen hinsichtlich Dosierung und Formulierung der Zusammensetzung und der hierin angegebenen Bereiche möglich, ohne vom Umfang und Wesen der vorliegenden Erfindung abzuweichen.It It should be understood that the spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane compositions of the present invention trioxolanes within the scope of the above Formulas or prodrugs or analogues of these compounds or may contain racemic mixture of the D or L form. It are as well minor Modifications in terms of dosage and formulation of the composition and the ranges specified herein are possible without being limited in scope and Deviating essence of the present invention.

Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf spezielle Zusammensetzungen, Wirksamkeitstheorien und dergleichen beschrieben wurde, wird es für die Fachperson offensichtlich sein, dass es nicht beabsichtigt ist, dass die Erfindung durch solche illustrative Ausgestaltungen oder Mechanismen begrenzt wird, und dass Modifikationen möglich sind, ohne vom Umfang oder Wesen der Erfindung abzuweichen, wie in den angefügten Ansprüchen definiert. Es ist beabsichtigt, dass alle solche offensichtlichen Modifikationen und Variationen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung enthalten sind, wie in den angefügten Ansprüchen definiert. Es ist beabsichtigt, dass die Ansprüche die beanspruchten Komponenten und Schritte in jedweder Reihenfolge abdecken, die die beabsichtigten Ziele erreichen kann, sofern der Kontext dem nicht speziell widerspricht.After this the invention with reference to specific compositions, Effectiveness theories and the like has been described, it will for the Be obvious to a professional that it is not intended that the invention by such illustrative embodiments or Mechanisms is limited and that modifications are possible without departing from the scope or spirit of the invention, as in appended claims Are defined. It is intended that all such obvious Modifications and variations within the scope of the present Invention as defined in the appended claims. It is intended, that the claims the claimed components and steps in any order which can achieve the intended objectives, provided that the Context not specifically contradictory.

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Claims (25)

Dispiro-1,2,4-trioxolan mit der folgenden Struktur:
Figure 00660001
wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4-Position substituiert ist.Dispiro-1,2,4-trioxolane having the structure:
Figure 00660001
wherein R 1 and R 2 together are spiroadamantane and R 3 and R 4 together are a spirocyclohexyl ring substituted at the 4-position. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 1, wobei der Spirocyclohexylring durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist.Dispiro-1,2,4-trioxolane according to claim 1, wherein the Spirocyclohexyl ring by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms is interrupted. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 1, wobei der Spirocyclohexylring mit einem substituierten oder nicht substituierten Substituenten funktionalisiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Keton-, Säure-, Alkohol-, Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Guanidin-, Ether-, Ester-, Oxim-Harmstoff-, Oximether-, Sulfon-, Lacton-, Carbamat-, Semicarbazon-, Phenyl-, Heterozyklus- und alizyklischen Gruppe.Dispiro-1,2,4-trioxolane according to claim 1, wherein the Spirocyclohexyl ring with a substituted or unsubstituted Substituent is functionalized, which is selected from the group consisting from a linear or branched alkyl, ketone, acid, alcohol, Amine, amide, sulfonamide, guanidine, ether, ester, oxime, oxime ether, oxime ether, Sulfone, lactone, carbamate, semicarbazone, phenyl, heterocyclic and alicyclic group. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 substituierte oder nicht substituierte Phenyl- oder heterozyklische Ringe sind.Dispiro-1,2,4-trioxolane according to claim 1, wherein R 3 and R 4 are substituted or unsubstituted phenyl or heterocyclic rings. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 1, wobei das 1,2,4-Trioxolan ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 und OZ270.Dispiro-1,2,4-trioxolane according to claim 1, wherein the 1,2,4-trioxolane selected is from the group consisting of: OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 and OZ270. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria, die Folgendes umfasst: eine zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria wirksame Menge eines Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolans (und optische Isomere davon) sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei das genannte Trioxolan auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert ist.Pharmaceutical composition for the prevention of and treatment of malaria, comprising: one for prevention against and treatment of malaria effective amount of a spiro or Dispiro-1,2,4-trioxolane (and optical isomers thereof) and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said trioxolane is on at least one side of the trioxolane heterocycle sterically hindered. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolan die folgende Struktur hat:
Figure 00670001
wobei R1, R2, R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder nicht substituierten linearen oder verzweigten Alkyl-, Aryl- und Alkarylgruppen, substituierten oder nicht substituierten alizyklischen Gruppen, die durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein können, und substituierten oder nicht substituierten aromatischen oder heterozyklischen Gruppen, wobei weder R1, R2, R3 noch R4 Wasserstoff sein darf; und wobei ferner R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine substituierte oder nicht substituierte alizyklische Gruppe bilden können, die optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist.A composition according to claim 6, wherein the spiro or dispiro-1,2,4-trioxolane has the structure:
Figure 00670001
wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of substituted or unsubstituted linear or branched alkyl, aryl and alkaryl groups, substituted or unsubstituted alicyclic groups represented by or multiple oxygen, sulfur or nitrogen atoms may be interrupted, and substituted or unsubstituted aromatic or heterocyclic groups, wherein neither R 1 , R 2 , R 3 nor R 4 may be hydrogen; and further wherein R 1 and R 2 together and / or R 3 and R 4 may together form a substituted or unsubstituted alicyclic group optionally interrupted by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine mono- oder di-substituierte C5-C12 Spirocyclogruppe sind, die optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist, wobei die genannten Schwefel- oder Stickstoffatome optional substituiert sind.A composition according to claim 7 wherein R 1 and R 2 together and / or R 3 and R 4 together are a mono- or di-substituted C 5 -C 12 spirocyclo group optionally interrupted by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms wherein said sulfur or nitrogen atoms are optionally substituted. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen Spiroadamantan sind.A composition according to claim 8, wherein R 1 and R 2 together and / or R 3 and R 4 together are spiroadamantane. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4- Position substituiert ist.The composition of claim 9 wherein R 1 and R 2 together are spiroadamantane and R 3 and R 4 together are a spirocyclohexyl ring substituted at the 4-position. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 substituierte oder nicht substituierte Phenyl- oder heterozyklische Ringe sind.The composition of claim 9 wherein R 1 and R 2 together are spiroadamantane and R 3 and R 4 are substituted or unsubstituted phenyl or heterocyclic rings. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der Spirocyclohexylring durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist.A composition according to claim 10, wherein the spirocyclohexyl ring by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms is interrupted. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der Spirocyclohexylring durch ein N-substituiertes Piperidyl ersetzt wurde.A composition according to claim 12, wherein the spirocyclohexyl ring was replaced by an N-substituted piperidyl. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der Spirocyclohexylring mit einem Substituenten funktionalisiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem substituierten oder nicht substituierten Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Keton-, Säure-, Alkohol-, Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Guanidin-, Ether-, Ester-, Oxim-, Harnstoff-, Oximether-, Sulfon-, Lacton-, Carbamat-, Semicarbazon-, Phenyl-, Heterozyklus- und alizyklischen Gruppe.A composition according to claim 9, wherein the spirocyclohexyl ring is functionalized with a substituent selected from the group consisting of a substituted or unsubstituted Substituents selected from the group consisting of a linear or branched alkyl, Ketone, acid, Alcohol, amine, amide, sulfonamide, guanidine, ether, ester, Oxime, urea, oxime ether, sulfone, lactone, carbamate, semicarbazone, Phenyl, heterocycle and alicyclic group. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das 1,2,4-Trioxolan auswählt ist aus der Gruppe bestehend aus: OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 und OZ270.A composition according to claim 9, wherein the 1,2,4-trioxolane selects is from the group consisting of: OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 and OZ270. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria, das die folgenden Schritte umfasst: Vermischen einer zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Malaria wirksamen Menge eines Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolans (und optische Isomere davon) mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei das genannte Trioxolan auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert wird.Process for the preparation of a composition for Preventing and treating malaria, follow the steps below includes: mixing one for the prevention or treatment of Malaria effective amount of a spiro- or dispiro-1,2,4-trioxolan (and optical isomers thereof) with a pharmaceutically acceptable Carrier, wherein said trioxolane is on at least one side of the trioxolane heterocycle sterically hindered. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, die Folgendes umfasst: eine zur Behandlung von Krebs wirksame Menge eines Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolans (und optische Isomere davon) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei das genannte Trioxolan auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert ist.Pharmaceutical composition for the treatment of A cancer comprising: a cancer treatment agent Amount of a spiro or dispiro-1,2,4-trioxolane (and optical isomers thereof) and a pharmaceutically acceptable Carrier, wherein said trioxolane is on at least one side of the trioxolane heterocycle sterically hindered. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Schistosomiasis, die Folgendes umfasst: eine zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Schistosomiasis wirksame Menge eines Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolans (und optische Isomere davon) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei das genannte Trioxolan auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert ist.A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of schistosomiasis, comprising: an effective amount of a spiro- or dispiro-1,2,4-trioxolane (and optical isomers thereof) and a pharmaceutically acceptable carrier, effective for the prevention or treatment of schistosomiasis said trioxolane on at least one side of the trioxolane heterocycle sterically ge is prevented. Dispiro-1,2,4-trioxolan mit der folgenden Struktur:
Figure 00690001
wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4-Position durch eine Alkylbrücke substituiert ist, wobei der genannte Spirocyclohexylring durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann.Dispiro-1,2,4-trioxolane having the structure:
Figure 00690001
wherein R 1 and R 2 together are spiroadamantane and R 3 and R 4 together are a spirocyclohexyl ring substituted at the 4-position by an alkyl bridge, said spirocyclohexyl ring being interrupted by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 19, wobei die Alkylbrücke Methyl oder Ethyl ist.Dispiro-1,2,4-trioxolane according to claim 19, wherein the alkyl bridge Methyl or ethyl. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 19, wobei die Alkylbrücke mit einem Substituenten funktionalisiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Keton-, Säure-, Alkohol-, Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Guanidin-, Ether-, Ester-, Oxim-, Harnstoff-, Oximether-, Sulfon-, Lacton-, Carbamat-, Semicarbazon-, Phenyl-, Heterozyklus- und alizyklischen Gruppe.Dispiro-1,2,4-trioxolane according to claim 19, wherein the alkyl bridge is functionalized with a substituent selected from the group consisting of a linear or branched alkyl, Ketone, acid, Alcohol, amine, amide, sulfonamide, guanidine, ether, ester, Oxime, urea, oxime ether, sulfone, lactone, carbamate, semicarbazone, Phenyl, heterocycle and alicyclic group. Dispiro-1,2;4-trioxolan nach Anspruch 19, wobei die Alkylbrücke mit einem Substituenten funktionalisiert ist, der eine schwache Base ist.Dispiro-1,2; 4-trioxolane according to claim 19, wherein the alkyl bridge is functionalized with a substituent which is a weak one Base is. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 22, wobei die schwache Base ein Amid umfasst.Dispiro-1,2,4-trioxolane according to claim 22, wherein the weak base comprises an amide. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 19, wobei die Alkylbrücke Methyl ist.Dispiro-1,2,4-trioxolane according to claim 19, wherein the alkyl bridge Methyl is. Verfahren zum Synthetisieren eines Dispiro-1,2,4-trioxolans, das die folgenden Schritte beinhaltet: Behandeln eines Trioxolans, das eine funktionelle Gruppe hat, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Keton, einem Aldehyd, einem Ester und einem Phthalimid, mit einem Reagens, um eine Verbindung zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lacton, Alkohol, Oximether, Hydrazon, Ketal, Acetal, Amin und Säure.A method of synthesizing a dispiro-1,2,4-trioxolane, which includes the following steps: treating a trioxolane, which has a functional group selected from the group consisting from a ketone, an aldehyde, an ester and a phthalimide, with a reagent to form a compound selected from the group consisting of lactone, alcohol, oxime ether, hydrazone, ketal, Acetal, amine and acid.
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