CN115724845A - 一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，将双乙酰鸟嘌呤、三乙酰更昔洛韦N7异构体、更昔洛韦侧链和溶剂Ⅰ混合，加入催化剂，升温以进行缩合反应；对所得产物进行真空浓缩使溶剂Ⅰ浓缩至干；加入溶剂Ⅱ升温回流溶清，再缓慢降温至预定温度并保温，以使三乙酰更昔洛韦N7异构体缓慢析出，离心得到三乙酰更昔洛韦N7异构体和母液Ⅰ；对母液Ⅰ浓缩蒸干溶剂Ⅱ，并于浓缩过程中常压浓缩，再减压浓缩直至溶剂Ⅱ无馏出；向所得产物中加入混合溶剂Ⅲ，升温回流，降温析晶，离心得到三乙酰更昔洛韦，干燥即得成品。有益效果为：分离方法操作简单，安全系数高，分离效率高，三乙酰更昔洛韦和其N7异构体纯度高，纯度均≧99％，适合于工业化生产。

Description

一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学药物合成领域，具体涉及一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法。
背景技术
随着化学合成制药工业的不断发展，制药过程产生的反应介质和原料的回收再利用引起人们的特别重视，粗放式的生产和不合理的后处理浪费了有限的资源，增加了制造成本同时对环境保护产生了较大影响。
更昔洛韦为核苷类抗病毒药,可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成，该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。在国外，更昔洛韦的适应证为免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制药的产品说明书所明确的适应证，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外，还适用于乙肝、带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂，也有少量口服制剂。
更昔洛韦缩合物(又名：三乙酰更昔洛韦)化学名为9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，是更昔洛韦的高级中间体，经一步水解反应即可得到更昔洛韦；另外，也可以用更昔洛韦缩合物为起始原料来制备盐酸缬更昔洛韦。
在已公开的文献中,真正用于工业化生产的路线不多，主要存在以下问题:
1、有的文献所采用的路线虽然比较简短，但没有有效的方法将中间体分离出来，成分比较复杂,致使成品需要多次精制才能符合相关标准要求,导致收率偏低，成本偏高；
2、有的文献所使用的辅料不易得且难以回收,对环境影响较大,不利于工业化生产；
3、有的文献采用柱层析的方法分离异构体和杂质，效率低，不适合工业化生产。
综上，如何得到高纯度和高收率的重要中间体三乙酰更昔洛韦是很有必要的。我们对公开的文献进行分析对比认为,最简短有效且最适用的路线，即:双乙酰鸟嘌呤和侧链(1,3-二乙酰氧基一2-乙酰氧基甲氧基丙烷)进行缩合反应制得三乙酰更昔洛韦，然后再水解得更昔洛书。该路线只有两步反应，路线非常简短。但该路线的缺陷在于,缩合反应时除生成三乙酰更昔洛韦外,还会产生相当数量的三乙酰更昔洛韦N7异构体产物。而在已经公开的分离纯化三乙酰更昔洛韦的方法比较复杂,所用的溶试剂比较多,不利于工业化生产,其分离效率和效果也不是很理想，且在分离过程中会产生一个单乙酰烷基鸟嘌呤杂质。PCT国际申请W02004048380A1的分离方法是:反应完成后蒸除溶剂DMF,先加入烷醇类溶剂分离N7三乙酰更昔洛韦,然后用另一溶剂或混合溶剂(为烷醇与水不混溶的溶剂)分离出三乙酰更昔洛韦，分离出的三乙酰更昔洛韦再经结晶纯化。但经实验,这样分离N7/N9三乙酰更昔洛韦混合物会在三乙酰更昔洛韦产物中产生一个较大的单乙酰烷基鸟嘌呤杂质,而且很难去除，在后续制备更昔洛韦时会产生一个未知杂质(药典上未列明的杂质)烷基鸟嘌呤(含量>0.1％),且在更昔洛韦中很难除去。由于N7和N9三乙酰更昔洛韦是同分异构体,结构、性质比较相似,如何去除该杂质(N7异构体)是一个难点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，以克服上述现有技术中的不足。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：
S1、将双乙酰鸟嘌呤、三乙酰更昔洛韦N7异构体、更昔洛韦侧链和溶剂Ⅰ混合，加入催化剂，升温以进行缩合反应；
S2、对缩合反应所得产物进行真空浓缩使溶剂Ⅰ浓缩至干；
S3、加入溶剂Ⅱ升温回流溶清，再缓慢降温至预定温度，并保温，以使三乙酰更昔洛韦N7异构体缓慢析出，离心，分别得到三乙酰更昔洛韦N7异构体和母液Ⅰ；
S4，对S3所得三乙酰更昔洛韦N7异构体进行干燥，得到三乙酰更昔洛韦N7异构体成品；
S5、对母液Ⅰ浓缩蒸干溶剂Ⅱ，并于浓缩过程中先常压，在小于等于70℃下浓缩后，再减压，在小于等于70℃下浓缩直至溶剂Ⅱ无馏出；
S6、向S5所得产物中加入混合溶剂Ⅲ，升温回流，再降温析晶，离心得到三乙酰更昔洛韦；
S7、对S6中所得三乙酰更昔洛韦干燥，即得到三乙酰更昔洛韦成品。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，更昔洛韦侧链为三乙酰甲氧甘油，溶剂Ⅰ为DMF(二甲基甲酰胺)或甲苯，所述催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸。
进一步，缩合反应的温度为100℃，时间为40h。
进一步，缩合反应进行过程中，每隔10h进行一次部分溶剂Ⅰ蒸馏，然后再补加等量的新鲜的溶剂Ⅰ继续保温反应，蒸馏操作共进行3次，蒸馏出的部分溶剂为投料加入溶剂的0.3倍。
进一步，溶剂Ⅱ为甲醇或乙酸乙酯。
进一步，缓慢降温为先循环水降温再冷冻盐水降温，降温后保温温度为23℃～25℃，时间为1h。
进一步，S5中减压后的真空度≧0.09MPa。
进一步，混合溶剂Ⅲ为甲醇与甲苯的混合液，其混合溶剂质量比为1：4～1：8。
进一步，S6中离心温度为10℃～15℃。
进一步，干燥条件为热风循环烘箱80℃～100℃，时间10h～12h。
本发明的有益效果是：分离方法操作简单，安全系数高，分离效率高，所涉及溶剂为常见价廉，得到三乙酰更昔洛韦和其N7异构体纯度高，纯度均≧99％，适合于工业化生产，具有较大的经济效益和良好的社会效益。
附图说明
图1为本发明实施例1的三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测图谱；
图2为本发明实施例1的三乙酰更昔洛韦液相检测图谱；
图3为本发明实施例2的三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测图谱；
图4为本发明实施例2的三乙酰更昔洛韦液相检测图谱；
图5为本发明实施例3的三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测图谱；
图6为本发明实施例3的三乙酰更昔洛韦液相检测图谱；
图7为本发明所述缩合反应的工艺路线图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
下面以1500L的反应釜进行缩合反应，投入双乙酰鸟嘌呤原料100kg为例来说明本发明的具体实施方式，但不限于此容积的反应釜和该比例的投料。
实施例1
图1、图2、图7，一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：
在1500L反应釜中加入双乙酰鸟嘌呤100.0kg、DMF450kg、N7异构体60.0kg、三乙酰甲氧甘油110.0kg、对甲苯磺酸3.0kg，升温至100℃，此温度下缩合反应40小时；
在缩合反应过程中，控制真空度≥0.09MPa，每隔10h蒸出DMF135kg，同时补加新鲜DMF135.0kg，重复蒸馏操作3次；
反应结束，保持釜温100℃，真空度≥0.09MPa下真空浓缩至DMF无馏出；
待釜内降温至80℃，加入计量好的甲醇500.0kg，升温，搅拌回流溶解1h，缓慢降温至23～25℃析晶，缓慢降温为先循环水降温再冷冻盐水降温，然后保温1h，离心，滤饼在热风循环烘箱80℃～100℃下干燥10h～12h，得到三乙酰更昔洛韦N7异构体61.2kg，纯度99.54％；
将离心母液转移到另一浓缩釜内，控制温度60℃，先常压浓缩，再减压浓缩至无甲醇馏出，真空度≧0.09MPa；
浓缩完毕后，向釜内加入甲醇80.0kg，甲苯550.0kg，升温回流0.5h，缓慢降温至10℃，离心，滤饼热风循环烘箱80℃～100℃下干燥10h～12h，得到三乙酰更昔洛韦103.5kg，纯度99.47％。
表1、实施例1三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测数据
DAD：信号A，260
n/m带宽：4nm
结果
保留时间 面积 面积百分比 峰高 高度百分比
4.173 46182 0.27 7227 0.32
4.547 17330429 99.54 2224650 99.53
5.093 177122 0.10 2092 0.09
7.280 16472 0.09 1177 0.05
总计 17410792 100.00 2235146 100.00
表2、实施例1三乙酰更昔洛韦液相检测数据
DAD：信号A，260
n/m带宽：4nm
结果
Figure BDA0003966988770000061
图1为实施例1的三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测图谱，其中N7纯度99.54％，N9纯度0.27％，说明N7和N9异构体分离得比较彻底，N7中几乎不含N9。
图2为实施例1的三乙酰更昔洛韦液相检测图谱，其中N9纯度99.47％，N7纯度0.17％，说明在实施例1中N7分离得比较彻底，N9中几乎不含N7。
实施例2
图3、图4、图7，一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：
在1500L反应釜中加入双乙酰鸟嘌呤100.0kg、DMF450kg、N7异构体61.0kg、三乙酰甲氧甘油108.9kg、对甲苯磺酸3.1kg，升温至100℃，此温度下缩合反应40小时；
在缩合反应过程中，控制真空度≥0.09MPa，每隔10小时蒸出DMF135kg，同时补加新鲜DMF135.0kg，重复蒸馏操作3次；
反应结束，保持釜温100℃，真空度≥0.09MPa下真空浓缩至DMF无馏出；
待釜内降温至80℃，加入计量好的甲醇502.4kg升温，搅拌回流溶解1h，缓慢降温至23℃～25℃析晶，缓慢降温为先循环水降温再冷冻盐水降温，然后保温1h，离心，滤饼在热风循环烘箱80℃～100℃下干燥10h～12h得到三乙酰更昔洛韦N7异构体59.4kg，纯度99.33％；
将离心母液转移到另一浓缩釜内，控制温度60℃，先常压浓缩，再减压浓缩至无甲醇馏出，真空度≧0.09MPa；
浓缩完毕后，向釜内加入甲醇78.7kg，甲苯561.0kg，升温回流0.5h，缓慢降温至10℃，离心，滤饼热风循环烘箱80℃～100℃下干燥10h～12h，得到三乙酰更昔洛韦102.6kg，纯度99.66％。
表3、实施例2三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测数据
DAD：信号A，260
n/m带宽：4nm
结果
Figure BDA0003966988770000071
Figure BDA0003966988770000081
表4、实施例2三乙酰更昔洛韦液相检测数据
DAD：信号A，260
n/m带宽：4nm
结果
Figure BDA0003966988770000082
图3为实施例2的三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测图谱，其中N7纯度99.33％，N9纯度0.34％，说明N7和N9异构体分离得比较彻底，N7中几乎不含N9。
图4为实施例2的三乙酰更昔洛韦液相检测图谱，其中N9纯度99.66％，N9纯度0.12％，说明在实施例2中N7分离得比较彻底，N9中几乎不含N7。
实施例3
图5、图6、图7，一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：
在1500L反应釜中加入双乙酰鸟嘌呤100.0kg、DMF450kg、N7异构体59.2kg、三乙酰甲氧甘油111.2kg、对甲苯磺酸3.0kg，升温至100℃，此温度下保温反应40小时；
在缩合反应过程中，控制真空度≥0.09MPa，每隔10小时蒸出DMF135kg，同时补加新鲜DMF135.0kg，重复蒸馏操作3次；
反应结束，保持釜温100℃，真空度≥0.09MPa下真空浓缩至DMF无馏出；
待釜内降温至80℃，加入计量好的甲醇501.1kg升温，搅拌回流溶解1h，缓慢降温至23℃～25℃析晶，缓慢降温为先循环水降温再冷冻盐水降温，然后保温1h，离心，滤饼在热风循环烘箱80℃～100℃下干燥10h～12h得到三乙酰更昔洛韦N7异构体60.8kg，纯度99.38％；
将离心母液转移到另一浓缩釜内，控制温度60℃，先常压浓缩，再减压浓缩至无甲醇馏出，真空度≧0.09MPa；
浓缩完毕后，向釜内加入甲醇80.2kg，甲苯557.6kg，升温回流0.5h，缓慢降温至10℃，离心，滤饼热风循环烘箱80℃～100℃下干燥10h～12h，得到三乙酰更昔洛韦101.9kg，纯度99.58％。
表5、实施例3三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测数据
DAD：信号A，260
n/m带宽：4nm
结果
Figure BDA0003966988770000091
Figure BDA0003966988770000101
表6、实施例3三乙酰更昔洛韦液相检测数据
DAD：信号A，260
n/m带宽：4nm
结果
Figure BDA0003966988770000102
图5为实施例3的三乙酰更昔洛韦N7异构体液相检测图谱，其中N7纯度99.38％，N9纯度0.34％，说明N7和N9异构体分离得比较彻底，N7中几乎不含N9。
图6为实施例3的三乙酰更昔洛韦液相检测图谱，其中N9纯度99.36％，N9纯度0.17％，说明在实施例3中N7分离得比较彻底，N9中几乎不含N7。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将双乙酰鸟嘌呤、三乙酰更昔洛韦N7异构体、更昔洛韦侧链和溶剂Ⅰ混合，加入催化剂，升温以进行缩合反应；
S2、对缩合反应所得产物进行真空浓缩使溶剂Ⅰ浓缩至干；
S3、加入溶剂Ⅱ升温回流溶清，再缓慢降温至预定温度，并保温，以使三乙酰更昔洛韦N7异构体缓慢析出，离心，分别得到三乙酰更昔洛韦N7异构体和母液Ⅰ；
S4，对S3所得三乙酰更昔洛韦N7异构体进行干燥，得到三乙酰更昔洛韦N7异构体成品；
S5、对母液Ⅰ浓缩蒸干溶剂Ⅱ，并于浓缩过程中先常压，在小于等于70℃下浓缩后，再减压，在小于等于70℃下浓缩直至溶剂Ⅱ无馏出；
S6、向S5所得产物中加入混合溶剂Ⅲ，升温至80℃回流，再降温析晶，离心得到三乙酰更昔洛韦；
S7、对S6中所得三乙酰更昔洛韦干燥，即得到三乙酰更昔洛韦成品。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述更昔洛韦侧链为三乙酰甲氧甘油，所述溶剂Ⅰ为DMF或甲苯，所述催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为100℃，时间为40h。
4.根据权利要求3所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述缩合反应进行过程中，每隔10h进行一次部分溶剂Ⅰ蒸馏，然后再补加等量的新鲜的溶剂Ⅰ继续保温反应，蒸馏操作共进行3次，蒸馏出的部分溶剂为料加入溶剂质量的的0.3倍。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述溶剂Ⅱ为甲醇或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，缓慢降温为先循环水降温再冷冻盐水降温，降温后保温温度为23℃～25℃，时间为1h。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，S5中减压后的真空度≧0.09MPa。
8.根据权利要求1所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂Ⅲ为甲醇与甲苯的混合液，其混合溶剂质量比为1：4～1：8。
9.根据权利要求1所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述S6中离心温度为10℃～15℃。
10.根据权利要求1所述的一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于，干燥条件为热风循环烘箱80℃～100℃，时间10h～12h。
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