CN112898304B - 一种替格瑞洛晶型ⅱ的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高纯度替格瑞洛晶型Ⅱ的制备方法，该方法将待精制的替格瑞洛溶解于乙腈中，冷却析晶，分离，收集固体，干燥，即得。该方法有效去除难分离的杂质A，并具有操作简便、绿色环保、能耗少、成本低、利于工业化生产等优点，所制得的替格瑞洛晶型Ⅱ具有纯度高、不含其他杂晶、药品的质量均一性和质量可控性好等优点，利于保障药品的有效性、安全性和质量可控。

Description

一种替格瑞洛晶型Ⅱ的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种高纯度替格瑞洛晶型Ⅱ的制备方法。

背景技术

替格瑞洛【(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇】为新型强效P2Y12受体拮抗剂，临床用作抗血小板凝集类抗血栓药，且广泛用于治疗急性冠状动脉综合征(ACS)。

GlobalData流行病学家预测，美国人群诊断出ACS的病例占比约为54％。我国2014年报道约有2.9亿心血管疾病患者，约有心肌梗死患者250万。据世界银行报道，中国2030年的急性心肌梗死患者数量将高达2260万。多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研究表明，相对于氯吡格雷而言，替格瑞洛的临床应用价值具有改善ACS患者预后等有益作用。自2011年以来，替格瑞洛已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线用药或被临床首选为抗血小板药物。

替格瑞洛化合物存在多晶型。其中，晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的药物释放度高，且药效好。但晶型Ⅲ存在不稳定易转成其它稳定晶型的问题，晶型Ⅲ中往往含有除晶型Ⅲ之外的其他晶型(又称杂晶)，进而影响产品质量均一性。晶型Ⅱ为上市晶型，X-射线粉末衍射图中特征峰的2θ为5.5°、13.5°、18.3°、22.7°和24.3°。另根据《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的相关规定，“供试样品的纯度应大于99.0％，杂质含量应小于0.5％”。据此，替格瑞洛的原料药纯度不低于99.5％。有关替格瑞洛的晶型制备研究及如何提高替格瑞洛晶型Ⅱ的质量、纯度、收率、降低成本等成为全球研究热点和行业亟待解决的问题。

CN103664958B公开了晶型A，CN103664955A公开了晶型B，US20190002471A1公开了晶型AM，WO2018178997A1公开了晶型N，CN108203436A公开了晶型S，CN105669674A公开了晶型T，CN104284897B公开了晶型Ⅳ，WO2014166337A1和WO2017072790A1公开了晶型Ⅴ等。

WO2015037016A2公开了晶型Ⅱ的制备方法。该方法使用混合溶剂(如乙酸乙酯/环己烷)制得纯度为99％的晶型Ⅱ。

CN1200940C公开了采用乙酸乙酯/异辛烷一次精制和二次精制法，制得替格瑞洛晶型Ⅱ的纯度不低于98％。

CN110194771A公开了采用乙酸乙酯/烷的混合溶剂制备替格瑞洛晶型Ⅱ的方法，制得晶型Ⅱ的纯度为99.2％-99.5％。但该方法存在下述缺陷：1)采用乙酸乙酯/烷的混合溶剂重结晶，部分烷溶剂存在沸点高和价格高等缺陷，且存在回收和循环利用重结晶溶剂较为困难，能耗高，进而增加生产成本；2)重结晶溶剂采用滴加方式，导致生产周期延长，生成成本高；3)冷却结晶中需快速搅拌，所制得的晶型Ⅱ中含有除晶型Ⅱ之外的其他晶型(又称杂晶)，进而影响药品质量及批内一致性和批间一致性，难以保障药品质量的均一性和质量可控性；4)采用低温重结晶(结晶温度0-10℃)，对结晶设备和结晶环境要求苛严，且存在操作不简便、能耗大、成本高等缺陷，不利于工业化生产。

WO2001092262A1(CN1817883B)公开了制备替格瑞洛的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的方法。其中，采用氯仿重结晶制得替格瑞洛的晶型Ⅱ,采用乙腈制得替格瑞洛的晶型Ⅳ。因氯仿存在神经毒性，该方法存在对生产操作要求高且不适应用于药品的生产的缺陷(陈志蓉,裴新荣,张凤兰,邢书霞.中国食品药品检定研究院,氯仿毒性的研究进展及法规管理现状[J].癌变.畸变.突变,2014,26(1):71-74)。

CN109553622A公开了替格瑞洛制备中生成的难以有效去除的难分离的杂质A(结构如下所示)。

前述文献制得的替格瑞洛药用晶型Ⅱ存在纯度较低、含有杂晶、药品质量均一性和可控性、成本高等缺陷。因此,亟需研究开发改进替格瑞洛药用晶型Ⅱ的制备方法，以期制得纯度高、不含杂晶的晶型Ⅱ，进而实现药品质量可控、工艺稳定、生产周期短、成本合理，利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度替格瑞洛晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，将待精制的替格瑞洛溶解于乙腈中，冷却析晶，分离，收集固体，干燥，即得。

本发明的优选技术方案中，所述替格瑞洛晶型Ⅱ的纯度不低于99.5％，优选不低于99.7％；更优选替格瑞洛晶型Ⅱ中不含有除晶型Ⅱ之外的其他晶型。

本发明所述的替格瑞洛晶型Ⅱ中不含有除晶型Ⅱ之外的其他晶型是指除晶型Ⅱ之外的其他晶型未检出。

本发明的优选技术方案中，所述待精制的替格瑞洛：乙腈的重量/体积比为1:5-1:10，优选为1:6-1:9，更优选为1:7-1:8，最优选为1:7.5。

本发明的优选技术方案中，所述待精制的替格瑞洛溶解于乙腈的温度为40-80℃，优选为45-75℃，更优选为50-70℃，最优选为55-65℃。

本发明的优选技术方案中，所述冷却析晶为静置析晶，优选为静置析晶中进行梯度降温。

本发明的优选技术方案中，所述梯度降温的降温次数不少于2次，优选不低于3次。

本发明的优选技术方案中，所述梯度降温的第一次降温条件为，结晶体系在0.5-3h降温至35-55℃，保温1-10h；优选在1.0-2.5h降温至40-50℃，保温2-5h。

本发明的优选技术方案中，所述梯度降温的第二次降温条件为，结晶体系在0.5-24h降温至5-35℃，保温0.5-4h；优选在1.0-2.5h降温至10-30℃，保温1-12h；更优选为1.2-2.0h降温至15-25℃，保温1.5-6h。

本发明的优选技术方案中，所述冷却降温选自自然冷却降温、强制冷却降温的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述强制冷却降温采用冷却介质对结晶体系实现强制降温。

本发明的优选技术方案中，所述冷却介质选自冷凝水、冰水、乙醇、乙二醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述分离选自过滤、离心的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述洗涤所用溶剂为乙腈。

本发明的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥或减压干燥的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述干燥温度为25-80℃，优选为35-65℃，更优选为40-50℃。

本发明的优选技术方案中，所述的待精制的替格瑞洛选自替格瑞洛粗品、晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、无定型的任一种或其组合。

本发明所述的X射线粉末衍射图采用BRUKER D2 PHASER X射线粉末衍射仪采集。按照《中国药典》2015年四部0451。

本发明所述的差示扫描量热图采用美国TA：Q2000差示扫描量热仪(DSC)采集。DSC检测方法：初始温度设置为40℃，终止温度设置为200℃，升温速率设置为10℃/分钟。

本发明采用高效液相法检测替格瑞洛制品的纯度。所用仪器：高效液相色谱仪；色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mmx4.6mm，5μm)；流动相由流动相A和流动相B组成。其中，流动相A：磷酸盐缓冲液(pH值3.5)-乙腈(80:20)。流动相B：磷酸盐缓冲液(pH值3.5)-乙腈(20:80)。

检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；进样体积：20μl。梯度洗脱见表1。

表1

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	100	0
45	0	100
			45.01	100	0
60	100	0

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：

1、本发明科学筛选单一结晶溶剂乙腈用于替格瑞洛晶型Ⅱ的制备和纯化，并采用静置析晶和梯度降温的方法，该方法有效去除难分离的杂质A，制得的替格瑞洛晶型Ⅱ具有纯度高(不低于99.7％)、收率高、不含其他杂晶、药品质量均一性和质量可控性好等优点，利于保障药品的有效性、安全性和质量可控。

2、本发明采用乙腈重结晶，克服了混合溶剂重结晶存在的技术缺陷，1)利于重结晶溶剂的回收和循环利用，绿色环保且利于降低生产成本；2)克服了部分烷溶剂存在沸点高和价格贵、能耗大、成本高等缺陷；3)避免采用滴加溶剂方式，显著缩短生产周期，利于降低成本；4)结晶条件合理，且操作简便、绿色环保、能耗少、成本低等优点，利于工业化生产。

附图说明

图1实施例5制备的替格瑞洛晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图；

图2实施例5制备的替格瑞洛晶型Ⅱ的差示扫描量热图；

图3实施例6制备的替格瑞洛晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图；

图4实施例6制备的替格瑞洛晶型Ⅱ的差示扫描量热图；

图5对比例1制备的替格瑞洛晶型Ⅱ的差示扫描量热图；

图6对比例2制备的替格瑞洛晶型Ⅱ的差示扫描量热图；

图7对比例3制备的替格瑞洛晶型Ⅱ的差示扫描量热图；

图8CN1817883B中晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

本发明实施例所用的待精制替格瑞洛粗品按照CN1200940C实施例4公开的方法制备得到。

实施例1-4不同结晶溶剂体系对替格瑞洛中杂质A的纯化效果研究

按照CN1200940C实施例4所述方法和条件制备得到待精制的替格瑞洛杂质A含量9.32％。杂质A为替格瑞洛制备中的主要工艺杂质，且与替格瑞洛结构相似、极性相似，极其难以去除。

筛选比较不同结晶溶剂体系对替格瑞洛中杂质A的精制纯化效果(见表2)。

实施例1-3的精制纯化方法包括下述步骤，将3.0g待精制的替格瑞洛分别与37.5ml的乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯混合，加热回流溶解，待完全溶解后，将结晶体系降温至10-20℃后，过滤，收集固体用相应的6.25ml结晶溶剂淋洗，35℃真空干燥，制得替格瑞洛精制品。

实施例4的精制纯化方法包括下述步骤：将3g待精制的替格瑞洛与30g正己烷/乙酸乙酯1:2(体积比)混合，加热回流溶解，将结晶体系降温至10-20℃析晶，过滤，收集固体用相应的5g正己烷/乙酸乙酯淋洗，35℃真空干燥，得到替格瑞洛精制品。

表2

由表2可见，乙腈对杂质A的去除率高达90％以上。酯类溶剂对杂质A的去除率低于50％、烷/乙酸乙酯体系对杂质A的去除率低于60％。

实施例5替格瑞洛晶型Ⅱ的制备

在50L反应釜中加入19.88L乙腈、待精制的替格瑞洛2.65kg，加热至70℃，待替格瑞洛完全溶解后，静置析晶，将结晶体系在1.5h内降温至40℃，保温5h，待大量晶体析出后，将结晶体系在2h内降温至20℃，保温析晶2h后，搅拌过滤，乙腈淋洗，50℃真空干燥过夜，得类白色结晶性粉末2.18kg，收率82.6％。HPLC纯度99.74％，DSC：138.94℃(晶型Ⅱ)。

实施例6替格瑞洛晶型Ⅱ的制备

在500ml反应瓶中加入395ml乙腈、待精制的替格瑞洛53.58g，加热至62℃，待完全溶解后，静置析晶，将结晶体系在1h内降温至40℃，保温2h，析出固体后，将结晶体系在2h内降温至25℃后，保温析晶1h，搅拌过滤，乙腈淋洗，50℃真空干燥得成品46.1g，收率86.0％。HPLC纯度99.8％，DSC：139.24℃(晶型Ⅱ)。

对比例1替格瑞洛晶型Ⅱ的制备

在100ml的反应瓶中加入37.50ml乙腈、待精制的替格瑞洛5.00g，加热至65℃，待完全溶解后，搅拌析晶，先将结晶体系在1h内降温至40℃，保温4h，待析出固体后，将结晶体系在2h内再降温至20℃，保温搅拌1h。过滤，乙腈淋洗，50℃真空干燥，得到类白色粉末4.21g，收率84.2％。HPLC纯度99.65％，DSC：132.31℃(晶型Ⅲ，杂晶)、140.52℃(晶型Ⅱ)。

对比例2替格瑞洛晶型Ⅱ的制备

在20L反应釜中加入乙腈13.92L、待精制的替格瑞洛1.86kg，加热至60℃，待完全溶解后，搅拌析晶，将结晶体系降温至20℃，保温搅拌1h。过滤，乙腈淋洗，50℃真空干燥，得白色固体1.58kg，收率85.1％。HPLC纯度99.81％，DSC：138.39℃(晶型Ⅱ)、151.79℃(晶型Ⅰ，杂晶)。

对比例3替格瑞洛晶型Ⅱ的制备

在100ml反应瓶中加入60.00ml乙腈、待精制的替格瑞洛8.00g，加热至65℃，待完全溶解后，将结晶体系转至水浴中，降温至15-25℃，保温1h，搅拌。过滤，乙腈淋洗，45℃真空干燥，得到白色粉末6.96g，收率87.0％。HPLC纯度99.75％，DSC：133.27℃(晶型Ⅲ，杂晶)、141.86℃(晶型Ⅱ)。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (17)

1.一种替格瑞洛晶型Ⅱ的制备方法，将待精制的替格瑞洛于45-75℃溶解于乙腈中，冷却析晶，分离，收集固体，干燥，即得，其中，所述待精制的替格瑞洛：乙腈的重量/体积比kg/L为1:7-1:9，所述冷却析晶为梯度降温的静置析晶，第一次降温条件为，结晶体系在0.5-3h降温至35-55℃，保温1-10h；第二次降温条件为，结晶体系在0.5-3h降温至5-35℃，保温0.5-24h，制得的替格瑞洛晶型Ⅱ中不含有除晶型Ⅱ之外的其他晶型。

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述待精制的替格瑞洛：乙腈的重量/体积比kg/L为1:7-1:8。

3.根据权利要求2所述的制备方法，所述待精制的替格瑞洛：乙腈的重量/体积比kg/L为1:7.5。

4.根据权利要求1所述的制备方法，所述溶解的温度为50-70℃。

5.根据权利要求4所述的制备方法，所述溶解的温度为55-65℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，梯度降温的第一次降温条件为，1.0-2.5h降温至40-50℃，保温2-5h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，梯度降温的第二次降温条件为，1.0-2.5h降温至10-30℃，保温1-12h。

8.根据权利要求7所述的制备方法，梯度降温的第二次降温条件为，1.2-2.0h降温至15-25℃，保温1.5-6h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，所述冷却选自自然冷却、强制冷却的任一种或其组合。

10.根据权利要求9所述的制备方法，所述强制冷却采用冷却介质对结晶体系实现强制降温。

11.根据权利要求10所述的制备方法，所述冷却介质选自冷凝水、冰水、乙醇、乙二醇的任一种或其组合。

12.根据权利要求1所述的制备方法，所述分离选自过滤、离心的任一种或其组合。

13.根据权利要求1所述的制备方法，所述干燥选自真空干燥或减压干燥的任一种或其组合。

14.根据权利要求13所述的制备方法，所述干燥的温度为25-80℃。

15.根据权利要求14所述的制备方法，所述干燥的温度为35-65℃。

16.根据权利要求15所述的制备方法，所述干燥的温度为40-50℃。

17.根据权利要求1所述的制备方法，所述的待精制的替格瑞洛选自替格瑞洛粗品、晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、无定型的任一种或其组合。