CN111057119A - 一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺 - Google Patents

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张锦标
郑卓君
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Abstract

本发明涉及一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，属于医药技术领域；该合成工艺包括如下步骤：在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为‑5℃~0℃，即温度在‑5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束；在结晶工序再增加一道重结晶工序；该工艺通过改变反应溶剂和反应物的配比及反应条件，使其反应完全。在保持原注册合成工艺的基础上，可提高产品的质量和收率，同时通过增加一道重结晶的工序，使目标化合物的有关物质大幅度降低，提高产品的质量。

Description

一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种合成工艺，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，属于医药技术领域。
背景技术
单磷酸阿糖腺苷为一种抗病毒药物，在临床上用于治疗乙型肝炎，慢性疱疹病毒，带状疱疹病毒，牛痘病毒以及多种动物病毒，以及少数致癌RNA病毒等，其药理作用是因其能够与脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，从而抑制DNA合成，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，而抗病毒作用主要是由于单磷酸阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争性结合到DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和还原酶活性，抑制DNA的继续合成和复制。单磷酸阿糖腺苷对DNA具有明显的抑制作用，对各种DNA病毒有明显的抑制活动，在国内广泛用于治疗病毒性乙型肝炎，在临床上的需求量很大，开展单磷酸阿糖腺苷的合成研究具有重大的意义。
经过检索，目前公开的关于单磷酸阿糖腺苷生产工艺及精制方法等相关技术有50项以上，其主要的合成工艺有四种之多，传统的单磷酸阿糖腺苷注册生产工艺为：
反应式：阿糖腺苷+三氯氧磷→单磷酸阿糖腺苷
工艺过程：
将干燥的阿糖腺苷投入已加入了磷酸三乙酯的反应罐内，降温至规定温度，滴加三氯氧磷，反应至终点后，依次加入冷水和二氯甲烷，萃取磷酸三乙酯。经调整酸碱度后，低温结晶。结晶体经离心水洗，干燥，粉碎、包装，检验合格即为单磷酸阿糖腺苷原料药。该方法的缺点是有关物质含量偏高，收率偏低，产品的质量有待提高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，该工艺可以减少副产物的产生，提高产品质量，大大提高产品收得率。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，该工艺是在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束，反应时间为2小时；
一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束，反应时间为2小时；在结晶工序再增加一道重结晶工序。
该工艺在保持原注册合成工艺的基础上，通过改变反应溶剂和反应物的配比及反应条件，使其反应完全，并增加一道重结晶工序，使目标化合物的有关物质大幅度降低，提高产品的质量和收率。
原注册合成路线不变，主要原料阿糖腺苷不变，通过改变其它物料即磷酸三乙酯配比，调整反应物和溶剂的数量，有助于反应的加快，使阿糖腺苷加快反应完全，尤其是有利于减少副产物的产生，可提高产品质量，大大提高产品收得率，符合新标准的要求；
降低温度滴加三氯氧磷，有效控制杂质产生，可提高产品质量（纯度更高），确保重结晶可将少量的杂质去除，大大提高产品质量，符合新标准的要求。
新旧工艺对比如下：
1.原生产工艺：
反应式：阿糖腺苷+三氯氧磷→单磷酸阿糖腺苷
工艺过程：
将干燥的阿糖腺苷投入已加入了磷酸三乙酯的反应罐内，降温至规定温度，滴加三氯氧磷，反应至终点后，依次加入冷水和二氯甲烷，萃取磷酸三乙酯。经调整酸碱度后，低温结晶。结晶体经离心水洗，干燥，粉碎、包装，检验合格即为单磷酸阿糖腺苷原料药。
2.改进后的工艺
将干燥的阿糖腺苷投入已加入了磷酸三乙酯的反应罐内，其中磷酸三乙酯已调整至最佳。降温至比原工艺更低温度，缓慢滴加三氯氧磷，反应至终点后，依次加入冷水和二氯甲烷，萃取磷酸三乙酯。经调整酸碱度后，低温结晶。结晶体经离心水洗，成为粗品。粗品经重新加水溶解和调整酸碱度后，再次低温结晶。再经离心水洗、干燥，粉碎、包装，检验合格，成为质量更优的单磷酸阿糖腺苷原料药。
3.效果
3.1 质量情况
在实验室获得良好效果的基础上，将其结果应用至正式大生产中，同样获得理想的结果。三批生产的结果如下：
批号 批量 性状 比旋度 鉴别 酸度 游离磷酸盐 水分 有关物质 含量测定
170601 10.43 符合规定 +16.2° 符合规定 2.8 符合规定 1.30% 0.36% 99.30%
170602 11.946 符合规定 +15.2° 符合规定 2.8 符合规定 1.60% 0.38% 99.90%
170701 13.1 符合规定 +16.6° 符合规定 2.8 符合规定 0.01% 0.37% 102.30%
在新的标准征求意见稿中，要求有关物质项目的总杂不超过2.0%,工艺未优化前，产品的有关物质平均在3.0%到4.0%。而经工艺优化后，有关物质均低于1.0%。产品质量有了大幅度的提高。
3.2收率情况
工艺未优化之前，产品采用一次结晶方法生产，而工艺优化后采用二次结晶方法生产。为更好进行对照，将二次结晶生产的粗品除水后重量与一次结晶产品的重量对比，结果如下：
优化前工艺：
批号 投料量 产量 收率
150801 7 3.4 35.53%
150802 6 2.99 36.46%
150803 6.2 3.316 39.13%
汇总 19.2 9.706 平均：36.98%
优化后工艺：
批号 投料量 产量 收率
170501 20 15.10 55.23%
170601 20 18.00 65.84%
170602 20 19.00 69.5%
汇总 60 52.1 平均：63.52%
结论：工艺优化后，产品质量和收率都得到明显的提高。
本发明的有益效果是：
（1）通过改变反应溶剂和反应物的配比，有助于反应加快，使其反应完全，提高了产品的质量和收率；
（2）通过改变反应条件，降低温度滴加三氯氧磷，有效控制杂质产生，提高产品的质量，纯度更高。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步详细说明，这些实施例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例1
一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，该工艺是在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束，反应时间为2小时。
实施例2
一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束，反应时间为2小时；在结晶工序再增加一道重结晶工序。

Claims (3)

1.一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其特征在于：该合成工艺为：在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束。
2.一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其特征在于：该合成工艺为：在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束；在结晶工序再增加一道重结晶工序。
3.根据权利要求1或2所述的一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其特征在于：所述的维持至反应结束的反应时间为2小时。
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