CN114478531A - 一种更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，包括以下步骤:缩合反应结束后，经过处理后分离出更昔洛韦缩合物异构体，然后将离心母液蒸干溶剂后加入甲醇甲苯析出更昔洛韦缩合物；离心更昔洛韦缩合物后的母液转入反应釜浓缩出甲醇甲苯；底液再加水析出更昔洛韦缩合物异构体，离心更昔洛韦缩合物异构体；回收的甲醇甲苯经过水洗2次直接当甲苯使用；母液中回收的更昔洛韦缩合物异构体也可投入到缩合反应中继续使用；本发明的实施较好地实现了资源循环回收利用和有限资源的浪费，具有较大的经济效益和良好的社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及化学物质回收，工业节能降耗、环保领域，涉及一种药物中间体生产过程中母液的循环利用方法，尤其涉及一种更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法。
背景技术
随着化学合成制药工业的不断发展，制药过程产生的反应介质和原料的回收再利用引起人们的特别重视。粗放式的生产和不合理的后处理浪费了有限的资源，增加了制造成本同时对环境保护产生了较大影响。
更昔洛韦为核苷类抗病毒药,可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。在国外，更昔洛韦的适应证为免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制药的产品说明书所明确的适应证，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外，还适用于乙肝、带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂，也有少量口服制剂。
更昔洛韦缩合物(又名：三乙酰更昔洛韦)化学名为9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，是更昔洛韦的高级中间体，经一步水解反应即可得到更昔洛韦；另外，也可以用更昔洛韦缩合物为起始原料来制备盐酸缬更昔洛韦。
更昔洛韦缩合反应体系中，更昔洛韦缩合物异构与更昔洛韦缩合物之间存在一个动态平衡关系，在离心得到更昔洛韦缩合物后母液中有甲苯(含少量甲醇)溶剂，更昔洛韦缩合物异构体和很少量更昔洛韦缩合物。
更昔洛韦缩合物离心后的母液产生的数量大，直接当生产废液处理不仅浪费资源，增加原材料成本，还会对环境造成一定的影响。针对现有更昔洛韦缩合物生产工艺的后处理不足，亟需一种循环利用反应体系中的甲苯和更昔洛韦缩合物异构体的方法。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种简单易行、易于工业化应用的更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的处理方法，以降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，包含如下步骤：
(1)将双乙酰鸟嘌呤、更昔洛韦缩合物异构体、更昔洛韦侧链和溶剂Ⅰ混合，加入催化剂，保温搅拌进行缩合反应；缩合反应结束后，经过降温，使更昔洛韦缩合物异构体析出，离心分离得到更昔洛韦缩合物异构体和母液Ⅰ；所述更昔洛韦缩合物异构体简称为N7缩合物；
缩合反应工艺路线如下：
(2)将步骤(1)得到的母液I浓缩蒸干溶剂Ⅰ，在浓缩的过程中先常压浓缩后减压浓缩；得到母液Ⅱ；
(3)向步骤(2)得到的母液Ⅱ中加入溶剂Ⅱ，使得更昔洛韦缩合物析出，离心析出的更昔洛韦缩合物，得到母液Ⅲ；所述更昔洛韦缩合物简称为N9缩合物；
(4)将步骤(3)得到的母液Ⅲ浓缩蒸干溶剂Ⅱ，在浓缩的过程中先常压浓缩后减压浓缩，得到浓缩后的底液；
(5)将步骤(4)得到的向浓缩后的底液加入溶剂Ⅱ的0.1倍质量的水，使得更昔洛韦缩合物异构体析出，离心析出的更昔洛韦缩合物异构体；
(6)步骤(4)浓缩蒸出的溶剂Ⅱ经过水洗2次，得到的甲苯直接投入到下一批次更昔洛韦缩合物生产；
(7)步骤(1)、(3)、(5)离心析出的更昔洛韦缩合物异构体，经过烘干后直接投入到下一批次更昔洛韦缩合物生产。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，步骤(1)中，所述更昔洛韦侧链为三乙酰甲氧甘油；所述溶剂Ⅰ为DMF或甲苯；所述催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸；母液含更昔洛韦缩合物异构体和溶剂Ⅱ。
作为上述技术方案的改进，步骤(2)中，常压浓缩为温度≦70℃浓缩；减压浓缩为真空度≧0.09MPa，温度≦70℃浓缩。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(3)中混合溶剂Ⅱ为甲醇与甲苯的混合液，其混合质量比为1：4～1：8。
作为上述技术方案的改进，步骤(4)中，常压浓缩为温度≦110℃浓缩，减压浓缩为真空度≧0.09MPa，温度≦110℃浓缩。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(6)得到的甲苯纯度≧98.5％，质量合格。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(7)得到的更昔洛韦缩合物异构体纯度≧90.0％，质量合格。
母液经过上述处理后，回收的甲苯和更昔洛韦缩合物异构体质量合格，更昔洛韦总收率大幅上升(没有回收更昔洛韦缩合物异构体收率为59％左右，回收后收率75％左右)，成本大幅下降。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本发明提供了一种更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的技术方案，该技术方案利用后期在蒸出全部溶剂后加入很少量的水，得到更昔洛韦缩合物异构体。然后在甲醇甲苯混合溶剂中分离出较纯的甲苯，从而实现甲苯和更昔洛韦缩合物异构体的循环再利用。本发明的实施较好地实现了资源循环回收利用，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，具有较大的经济效益和良好的社会效益，适宜推广应用。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1是本发明实施例1的更昔洛韦缩合物异构体液相检测图谱；
图2是本发明实施例1的甲苯液相检测图谱；
图3是本发明实施例2的更昔洛韦缩合物异构体液相检测图谱；
图4是本发明实施例2的甲苯液相检测图谱；
图5是本发明实施例3的更昔洛韦缩合物异构体液相检测图谱；
图6是本发明实施例3的甲苯液相检测图谱。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
下面以1500L的反应釜进行缩合反应，投入双乙酰鸟嘌呤原料100kg为例来说明本发明的具体实施方式，但不限于此容积的反应釜和该比例的投料。
实施例1：
缩合反应结束后，将反应液经过初步处理，冷却到室温，析出更昔洛韦缩合物异构体，离心干燥更昔洛韦缩合物异构体。将离心后的更昔洛韦缩合物异构体母液返回釜内在温度≦70℃经过减压浓缩后，蒸干溶剂，再向釜内加入甲醇100kg、甲苯1200kg，升温至回流状态降至5℃析出更昔洛韦缩合物，离心得到更昔洛韦缩合物。将离心后的更昔洛韦缩合物母液返回釜内温度≦110℃先常压再减压浓缩后，蒸出甲醇甲苯。釜内底液加100kg水，使得更昔洛韦缩合物异构体析出，离心干燥得到更昔洛韦缩合物异构体。蒸出的甲醇甲苯混合溶剂经过水洗2次，水量约为50kg，得到回收的甲苯。经检测更昔洛韦缩合物母液中回收的更昔洛韦缩合物异构体纯度含量99.54％，回收甲苯纯度含量99.96％。
表1、实施例1更昔洛韦缩合物异构体液相检测数据
表2、实施例1甲苯液相检测数据
实施例2：
缩合反应结束后，将反应液经过初步处理，冷却到室温，析出更昔洛韦缩合物异构体，离心干燥更昔洛韦缩合物异构体。将离心后的更昔洛韦缩合物异构体母液返回釜内在温度≦70℃经过减压浓缩后，蒸干溶剂，再向釜内加入甲醇100kg、甲苯1200kg，升温至回流状态降至5℃析出更昔洛韦缩合物，离心得到更昔洛韦缩合物。将离心后的更昔洛韦缩合物母液返回釜内温度≦110℃先常压再减压浓缩后，蒸出甲醇甲苯。釜内底液加100kg水，使得更昔洛韦缩合物异构体析出，离心干燥得到更昔洛韦缩合物异构体。蒸出的甲醇甲苯混合溶剂经过水洗2次，水量约为50kg，得到回收的甲苯。经检测更昔洛韦缩合物母液中回收的更昔洛韦缩合物异构体纯度含量99.54％，回收甲苯纯度含量99.83％。
表3、实施例2更昔洛韦缩合物异构体液相检测数据
表4、实施例2甲苯液相检测数据
实施例3：
缩合反应结束后，将反应液经过初步处理，冷却到室温，析出更昔洛韦缩合物异构体，离心干燥更昔洛韦缩合物异构体。将离心后的更昔洛韦缩合物异构体母液返回釜内在温度≦70℃经过减压浓缩后，蒸干溶剂，再向釜内加入甲醇100kg、甲苯1200kg，升温至回流状态降至5℃析出更昔洛韦缩合物，离心得到更昔洛韦缩合物。将离心后的更昔洛韦缩合物母液返回釜内温度≦110℃先常压再减压浓缩后，蒸出甲醇甲苯。釜内底液加100kg水，使得更昔洛韦缩合物异构体析出，离心干燥得到更昔洛韦缩合物异构体。蒸出的甲醇甲苯混合溶剂经过水洗2次，水量约为50kg，得到回收的甲苯。经检测更昔洛韦缩合物母液中回收的更昔洛韦缩合物异构体纯度含量99.33％，回收甲苯纯度含量99.80％。
表5、实施例3更昔洛韦缩合物异构体液相检测数据
表6、实施例3甲苯液相检测数据
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)将双乙酰鸟嘌呤、更昔洛韦缩合物异构体、更昔洛韦侧链和溶剂Ⅰ混合，加入催化剂，保温搅拌进行缩合反应；缩合反应结束后，经过降温，使更昔洛韦缩合物异构体析出，离心分离得到更昔洛韦缩合物异构体和母液Ⅰ；
(2)将步骤(1)得到的母液I浓缩蒸干溶剂Ⅰ，在浓缩的过程中先常压浓缩后减压浓缩；得到母液Ⅱ；
(3)向步骤(2)得到的母液Ⅱ中加入溶剂Ⅱ，使得更昔洛韦缩合物析出，离心分离析出的更昔洛韦缩合物，得到母液Ⅲ；
(4)将步骤(3)得到的母液Ⅲ浓缩蒸干溶剂Ⅱ，在浓缩的过程中先常压浓缩后减压浓缩，得到浓缩后的底液；
(5)向步骤(4)得到的浓缩后的底液加入溶剂Ⅱ的0.1倍质量的水，使得更昔洛韦缩合物异构体析出，离心得到更昔洛韦缩合物异构体；
(6)步骤(4)浓缩蒸出的溶剂Ⅱ经过水洗2次，得到的甲苯直接投入到下一批次更昔洛韦缩合物生产；
(7)步骤(1)、(3)、(5)离心析出的更昔洛韦缩合物异构体，经过烘干后直接投入到下一批次更昔洛韦缩合物生产。
2.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述更昔洛韦侧链为三乙酰甲氧甘油；所述溶剂Ⅰ为DMF或甲苯；所述催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸。
3.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，其特征在于：步骤(2)中，常压浓缩为温度≦70℃浓缩；减压浓缩为真空度≧0.09MPa，温度≦70℃浓缩。
4.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，其特征在于：所述步骤(3)中混合溶剂Ⅱ为甲醇与甲苯的混合液，其混合质量比为1：4～1：8。
5.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，其特征在于：步骤(4)中，常压浓缩为温度≦110℃浓缩，减压浓缩为真空度≧0.09MPa，温度≦110℃浓缩。
6.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，其特征在于：所述步骤(6)得到的甲苯纯度≧98.5％。
7.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物合成母液再循环利用的方法，其特征在于：所述步骤(7)得到的更昔洛韦缩合物异构体纯度≧90.0％。
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