CN104610261A

CN104610261A - 更昔洛韦中间体的制备方法

Info

Publication number: CN104610261A
Application number: CN201510011738.2A
Authority: CN
Inventors: 吴晓宇; 郭良臣; 黄琳军
Original assignee: Hubei Yitai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hubei Yitai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-01-12
Filing date: 2015-01-12
Publication date: 2015-05-13

Abstract

更昔洛韦中间体的制备方法，在装有温度计和冷凝管的四口瓶中按比例加入2，9-二乙酰鸟嘌呤(A)、1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷(B)、强酸性阳离子离子交换干树酯和极性反应溶剂，升温回流反应一段时间后，再常压蒸馏反应，蒸出部分反应溶剂，降温至常温过滤，滤饼经洗涤得到红褐色液体。滤液减压蒸除溶剂后，加入甲醇升温溶解、降温、过滤，得异构体(D)，套用至下批料，滤液再减压浓缩至干，加入甲醇与甲苯的混合液，升温溶解、降温、抽滤，干燥得到化合物（C）。其对反应的选择性好，原料单乙酰鸟嘌呤和双乙酰鸟嘌呤残存少，转化率高；彻底消除了后处理异构体比率变化的弊端，对后处理影响较小，生产上操作简便；后处理不需要采用高真空除去溶剂；树酯反应温和，副反应少，得到的中间体质量较好，避免了更昔洛韦产品含量低的弊端。

Description

更昔洛韦中间体的制备方法

技术领域

本发明属于更昔洛韦中间体的制备方法领域，尤其涉及一种更昔洛韦中间体三乙酰更昔洛韦的制备方法。

背景技术

更昔洛韦化学名9-（1,3-二羟基-2-丙氧甲基）-鸟嘌呤（1），是核苷类抗病毒药鸟嘌呤核苷的衍生物，比阿昔洛韦具有更强更广谱的抗病毒作用，具有高效、低毒、选择性强特点，在临床上已得到广泛应用。1989年美国FDA正式批准它作为艾滋病并发致盲性巨细胞病毒（CMV）感染的一线药物。三乙酰更昔洛韦是其重要的中间体，目前其合成、提纯的专利和文献报道较多。有以鸟嘌呤及其衍生物为主原料与各种乙酰氧甲基醚或卤甲基醚进行缩合反应，然后脱保护制得。也有通过环合反应制得更昔洛韦的报道，但由于采用贵金属脱保护成本高或高真空精馏等，工艺条件复杂，产品质量差、收率低，成本高，不利于大批量生产而失去工业化意义。

EP49072报道以2-N-乙酰鸟嘌呤为原料，经六甲基二硅烷胺（HMDS）硅烷化后与1, 3 -二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合，柱层析分离异构体，水解，钯炭催化氢化脱苄基等反应后得到更昔洛韦。此合成工艺中用到硅烷化试剂、剧毒的氰化汞、柱层析及贵金属脱苄基，难以大量制备。

CN99127165以1, 3-二卤-2-丙醇为起始原料，与多聚甲醛反应，用醋酸酐处理，制得1, 3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯，再与双乙酰鸟嘌呤缩合，得到新的中间体2-烷酰基-2(1, 3-二卤代-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤，此中间体与羧酸盐脱卤反应得到三乙酰更昔洛韦衍生物，经甲胺水解脱保护得到更昔洛韦。该工艺得到产品治质量差，需要多次精制，收率较低。

US2005176955报道了一种采用2,9-二乙酰鸟嘌呤和1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷在硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的催化条件下制备三乙酰更昔洛韦C的方法，采用该催化剂三乙酰更昔洛韦C的收率45~70.2%，异构体比率3：6左右，收率相对以上工艺较高，得到的三乙酰更昔洛韦C纯度在95%左右，异构体1~3%左右，但中间体质量和收率还不到理想状态，影响后序反应的进行。

US2006142574 (A1)公开了一种采用混合溶剂精制三乙酰更昔洛韦的方法，通过采用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂精制三乙酰更昔洛韦，但是由于粗品三乙酰更昔洛韦中含有大量没有反应完全的单乙酰鸟嘌呤，导致工业化生产中过滤困难，无法大批量生产，同时采用的均是低沸点溶剂，操作过程中溶剂损失大，导致成本升高。

WO2004048380A1和WO2004039808A2也分别公开了一种分离三乙酰更昔洛韦C和异构体D的方法。如WO2004048380A1描述其在反应完成通过蒸除溶剂DMF后，加入烷醇类溶剂分离得到异构体D，而后用另一溶剂或混合溶剂（为烷醇与水不混溶的溶剂）分离出三乙酰更昔洛韦C，分离出的三乙酰更昔洛韦C再经结晶纯化得到纯品，该分离工艺能较好的得到高质量的三乙酰更昔洛韦C，但反应本身造成的杂质会影响分离的彻底程度，最终影响得到的三乙酰更昔洛韦C质量水平和分离收率。

因此，综合文献所述，现阶段三乙酰更昔洛韦生产工艺主要存在以下两个问题：一是受温度和催化剂的影响，反应难以完成，残存的原料较多，由于性质相近，不易通过常规方法除掉，二是在去溶剂过程中三乙酰更昔洛韦C会转化为异构体D，而异构体D分离受降温速率、杂质含量、操作条件、甩滤量及甩滤时间的控制，其含量的增加造成三乙酰更昔洛韦C产品收率和质量降低。提高反应的转化率减少原料残存和减少异构体的转换是工业化生产中的难点。

发明内容

本发明的目的是提供一种更昔洛韦中间体的制备所采取的新的催化方法，该催化方法能减少原料的残存，有效的降低异构体比率，反应的产物易分离，生产操作稳定可靠，更适合工业化生产。

本发明的技术方案是这样实现的：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：在装有温度计和冷凝管的四口瓶中按比例加入2，9-二乙酰鸟嘌呤(A)、1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷(B)、强酸性阳离子离子交换干树酯和极性反应溶剂，升温回流反应一段时间后，再常压蒸馏反应，蒸出部分反应溶剂，降温至常温过滤，滤饼经洗涤得到红褐色液体。滤液减压蒸除溶剂后，加入甲醇升温溶解、降温、过滤，得异构体(D)，套用至下批料，滤液再减压浓缩至干，加入甲醇与甲苯的混合液，升温溶解、降温、抽滤，干燥得到化合物（C）。

如上所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述2,9-二乙酰鸟嘌呤和1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷的投料摩尔比为1:1~5。

如上所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述强酸性阳离子交换树酯为001×7、D001、D113、D72、NKC-9。

如上所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述2,9-二乙酰鸟嘌呤与离子交换树酯的质量比为1:0.001~5，优选1:0.1~2。

如上所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述极性溶剂为乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、4-甲基二戊酮、环己酮、乙酸丁酯、乙醚、1，4-二氧六环中的其中一种或它们中的任两种以上混合溶剂。

如上所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述2,9-二乙酰鸟嘌呤与极性反应溶剂的质量比为1:1~20；反应温度为0~150℃，反应时间为0.5~80小时。

如上所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述异构体为7-（1,.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基）-N-2乙酰基鸟嘌呤，收集后套用至下批料中，提高产品的收率。

如上所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述物料升温回流后，需再减压蒸馏继续反应，促进反应向正反应方向进行；

反应过程中套用回收溶剂后的母液，减少反应时间，提高收率。

本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：

1、对反应的选择性好，原料单乙酰鸟嘌呤和双乙酰鸟嘌呤残存少，转化率高。

2、可重复使用，无重金属污染，三废较少。

3、反应完毕，催化剂与反应液分离，彻底消除了后处理异构体比率变化的弊端，对后处理影响较小，生产上操作简便，避免了无效劳动，效率较高。

4、后处理不需要采用高真空除去溶剂，更利于工业化大生产。

5、同时由于树酯反应温和，副反应少，得到的中间体质量较好，避免了更昔洛韦产品含量低的弊端。

附图说明

图1是本发明的化学反应式。

具体实施方案

以下结合附图对本发明作进一步说明，但应不限于以下实施例：

实施例1：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，在装有温度计和冷凝管的四口瓶中加入2，9-二乙酰鸟嘌呤30g， 1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷60g，001×7强酸性阳离子离子交换干树酯20g，二氧六环240ml，100℃回流反应20小时；常压6小时蒸出二氧六环180ml，降温至常温过滤，滤饼用二氧六环30ml洗涤3次以上，得到红褐色液体；HPLC检测C:D=15.3:74.5，减压蒸除二氧六环后，加入甲醇240ml，升温至50~60℃溶解，降温至20~25℃，过滤，干燥得异构体7.3g，滤液减压浓缩至干，加入240ml甲醇与甲苯的混合液（体积比1：4），回流1小时，降温0~5℃，抽滤，干燥得到化合物C粗品36.3g，经240ml丙酮精制得到化合物C34.5g，收率70.8%，纯度94.4%，化合物D 即异构体D1.1%，单双鸟和3.4%。

实施例2：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，在装有温度计和冷凝管的500ml四口瓶中加入2，9-二乙酰鸟嘌呤30g， 1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷60g，套用实施例1中的001×7强酸性阳离子离子交换湿树酯，二氧六环240ml；100℃回流反应20小时；再常压6小时蒸出二氧六环180ml，降温至常温过滤，滤饼用二氧六环30ml洗涤3次以上，得到红褐色液体；HPLC检测C:D=78.5:16.3，减压蒸除二氧六环后，加入甲醇240ml,升温至50~60℃溶解，降温至20~25℃，过滤，干燥得异构体8.2g，滤液减压浓缩至干，加入240ml乙酸乙酯，回流1小时，降温0~5℃，抽滤，干燥得到化合物C粗品36.5g，经240ml丙酮精制得到化合物C34.5g，收率为74.9%，纯度为97.5%，化合物D 0.6 %，单双鸟和1.6%。

实施例3：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，在装有温度计和冷凝管的500ml四口瓶中加入2，9-二乙酰鸟嘌呤30g， 1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷60g，实施例1中的化合物D 7g，套用实施例1中的001×7强酸性阳离子离子交换湿树酯，二氧六环240ml；100℃回流反应20小时；再常压6小时蒸出二氧六环180ml，降温至常温过滤，滤饼用二氧六环30ml洗涤3次以上，得到红褐色液体。HPLC检测C:D=78.5:18.2，减压蒸除二氧六环后，加入甲醇240ml,升温至50~60℃溶解，降温至20~25℃，过滤，干燥得异构体8.6g，滤液减压浓缩至干，加入240ml甲醇与甲苯的混合液（体积比1：4），回流1小时，降温0~5℃，抽滤，干燥得到化合物C粗品40.8g，经240ml丙酮精制得到化合物C38.8g，收率79.6%，纯度为97.8%，化合物D0.8%，单双鸟和1.6%。

实施例4：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，在装有温度计和冷凝管的500ml四口瓶中加入2，9-二乙酰鸟嘌呤30g，1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷45g，8g化合物D，乙二醇二甲醚120ml。NKC-9强酸性阳离子离子交换干树酯2g，100~105℃下反应30小时；100~105℃减压蒸馏12小时，蒸出乙二醇二甲醚80g，降温至常温过滤，滤饼用蒸出的乙二醇二甲醚10g洗涤3次，共30g，得到红褐色液体。HPLC检测：C: D=70.3:25.8，蒸除乙二醇二甲醚后。加入甲醇240ml,升温至50~60℃溶解，降温至20~25℃，过滤，干燥得化合物D 9.2g，滤液减压浓缩至干，加入240ml甲醇与甲苯的混合液（体积比1：4），回流1小时，降温0~5℃，抽滤，干燥得到化合物C粗品44.5g，经240ml丙酮精制得到化合物C42.3g，收率86.8%，纯度为98.4%，化合物D 0.6%，单双鸟和1.2%。

实施例5：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，在装有温度计和冷凝管的500ml四口瓶中加入2，9-二乙酰鸟嘌呤30g，1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷45g，8g化合物D和实施例2中回收乙酸乙酯后的残液30g，4-甲基二戊酮200ml， D001强酸性阳离子交换树酯12g，100~105℃下反应20小时，100~105℃减压蒸馏10小时，蒸出4-甲基二戊酮100ml，降温至常温过滤，滤饼用4-甲基二戊酮10ml洗涤3次以上，得到红褐色液体。HPLC检测：化合物C:化合物D=78.5:16.8，减压蒸除4-甲基二戊酮后，加入甲醇240ml，升温至50~60℃溶解，降温至20~25℃，过滤，干燥得化合物D 9.2g，滤液减压浓缩至干，加入240ml乙酸乙酯，回流1小时，降温0~5℃，抽滤，干燥得到化合物C粗品47.0g，用240ml丙酮精制得44.7g，收率为91.7%，纯度97.2%。化合物D 0.35 %，单双鸟和0.8%。

实施例6：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，在装有温度计和冷凝管的500ml四口瓶中加入2，9-二乙酰鸟嘌呤30g，1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷45g，8g化合物D，实施例3回收母液后的残液60g，乙二醇甲醚180ml，D72强酸性阳离子交换干树酯20g，95~100℃下反应40小时，100~105℃减压蒸馏12小时，降温至常温过滤，滤饼用乙二醇甲醚洗涤，得到红褐色液体。HPLC检C:D=79.3:15.6，减压蒸除乙二醇甲醚后，加入甲醇240ml，升温至50~60℃溶解，降温至20~25℃，过滤，干燥得化合物D 9.2g，滤液减压浓缩至干，加入240ml甲醇与甲苯的混合液（体积比1：4），回流1小时，降温0~5℃，抽滤，干燥得到化合物C粗品48.4g，用240ml丙酮精制得4化合物C46g，收率94.5%，纯度98.7%，化合物D 0.2%，单双鸟和0.6%。

实施例7：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，将上述实施例4中制备得到更昔洛韦中间体C20g投入500ml00ml四口瓶中，再加入40g饮用水，搅拌下升温至90~95℃。控制内温90~95℃条件下，将5%的碱液320ml滴加到瓶中，控制体系pH=10，保温2小时，降温，盐酸中和至中性，加入1g药用活性炭，升温至90~100℃溶解，脱色0.5小时，过滤，滤液降温至0~5℃，抽滤，干燥得到更昔洛韦粗品%，经30倍纯化水精制得到更昔洛韦11.6g，收率86.6%，HPLC 99.2%，鸟嘌呤0.4%，经检测符合中国药典和USP24标准。

实施例8：

提供一种更昔洛韦中间体的制备方法，将再加入12g片碱溶于400ml80%乙醇中，加入上述实施例6中制备得到更昔洛韦中间体C20g，搅拌下升温至回流，滤液降温至0~5℃，抽滤，得到更昔洛韦钠盐湿品32g，加入400ml纯化水中，用醋酸中和至中性，升温溶解脱色精制得到更昔洛韦12.0g，收率90.0%，HPLC 99.85%，鸟嘌呤0.1%，经检测符合中国药典和USP24标准。

上文虽然已示出了本发明的详尽实施例，本领域的技术人员在不违背本发明的前提下，仍可进行部分修改和变更；上文的描述仅作为说明性的例证，并非是对本发明的限制，具有上述技术特征的更昔洛韦中间体的制备方法，均落入本专利保护范围。

Claims

1.一种更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：在装有温度计和冷凝管的四口瓶中按比例加入2，9-二乙酰鸟嘌呤(A)、1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷(B)、强酸性阳离子离子交换干树酯和极性反应溶剂，升温回流反应一段时间后，再常压蒸馏反应，蒸出部分反应溶剂，降温至常温过滤，滤饼经洗涤得到红褐色液体；滤液减压蒸除溶剂后，加入甲醇升温溶解、降温、过滤，得异构体(D)，套用至下批料，滤液再减压浓缩至干，加入甲醇与甲苯的混合液，升温溶解、降温、抽滤，干燥得到化合物（C）。

2.如权利要求1所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述2,9-二乙酰鸟嘌呤和1.3-二乙酰氧-2（乙酰氧基甲氧基）丙烷的投料摩尔比为1:1~5。

3.如权利要求1所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述强酸性阳离子交换树酯为001×7、D001、D113、D72、NKC-9。

4.如权利要求1所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述2,9-二乙酰鸟嘌呤与离子交换树酯的质量比为1:0.001~5，优选1:0.1~2。

5.如权利要求1所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述极性溶剂为乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、4-甲基二戊酮、环己酮、乙酸丁酯、乙醚、1，4-二氧六环中的其中一种或它们中的任两种以上混合溶剂。

6.如权利要求1所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述2,9-二乙酰鸟嘌呤与极性反应溶剂的质量比为1:1~20；反应温度为0~150℃，反应时间为0.5~80小时。

7.如权利要求1所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述异构体为7-（1,.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基）-N-2乙酰基鸟嘌呤，收集后套用至下批料中，用于提高产品的收率。

8.如权利要求1所述的更昔洛韦中间体的制备方法，其特征在于：所述物料升温回流后，需再减压蒸馏继续反应，促进反应向正反应方向进行。