CN113929580A - 一种更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，包括以下步骤:缩合反应结束后，离心更昔洛韦缩合物后的母液转入反应釜浓缩出甲醇甲苯；底液再加水析出更昔洛韦缩合物异构体；离心更昔洛韦缩合物异构体的母液再加水和甲苯搅拌过滤，滤液分层后取甲苯层，水层用甲苯萃取2次，合并甲苯层；然后甲苯常压蒸馏和真空精馏得到更昔洛韦侧链。本发明的实施较好地实现了资源回收利用和有限资源的浪费，降低了更昔洛韦的原料成本，具有较大的经济效益和良好的社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及工业废液处理及回收的技术领域，尤其涉及一种更昔洛韦缩合物母液中更昔洛韦侧链的回收方法。
背景技术
随着化工医药产业的发展，化工、制药企业在生产中产生的大量废液的处理费用，已经成为企业重要的生产成本之一。由于在医药化工生产的过程中需要使用多种原料，而废液组成异常复杂，医药废液成为较难处理的废液之一。
更昔洛韦为核苷类抗病毒药,可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。在国外，更昔洛韦的适应证为免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制药的产品说明书所明确的适应证，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外，还适用于乙肝、带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂，也有少量口服制剂。。
更昔洛韦缩合物(又名：三乙酰更昔洛韦)化学名为9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，是更昔洛韦的高级中间体，经一步水解反应即可得到更昔洛韦；另外，也可以用更昔洛韦缩合物为起始原料来制备盐酸缬更昔洛韦。
更昔洛韦缩合反应体系中，更昔洛韦缩合物异构与更昔洛韦缩合物之间存在一个动态平衡关系，在离心得到更昔洛韦缩合物后母液中有甲苯(含少量甲醇)溶剂，更昔洛韦缩合物异构体和很少量更昔洛韦缩合物。
更昔洛韦缩合物离心后的母液产生的数量大，直接当生产废液处理不仅浪费资源，增加原材料成本，还会对环境造成一定的影响。更为重要的是更昔洛韦侧链成本占据了更昔洛韦总成本约70％，从更昔洛韦缩合物母液中回收更昔洛韦侧链可以使更昔洛韦侧链成本降低20％左右，进一步大大降低了原材料成本。因此亟需一种高价值的更昔洛韦侧链回收方法。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种简单易行、易于工业化应用的更昔洛韦缩合物合成母液再回收利用的处理方法，以降低更昔洛韦缩合物的原料成本，同时减少环境污染。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，包含如下步骤：缩合反应结束后，离心更昔洛韦缩合物后的母液转入反应釜浓缩出甲醇甲苯；底液再加水析出更昔洛韦缩合物异构体；离心更昔洛韦缩合物异构体的母液再加水和甲苯搅拌过滤，滤液分层后取甲苯层，水层用甲苯萃取2次，合并甲苯层；然后甲苯常压蒸馏和真空精馏得到更昔洛韦侧链。
所述方法具体包含如下步骤(下述所有倍数均为质量比)：
步骤一、将双乙酰鸟嘌呤、更昔洛韦缩合物异构体、更昔洛韦侧链和溶剂Ⅰ投入反应釜，加入催化剂，保温搅拌进行缩合反应；
步骤二、步骤一缩合反应结束后，减压浓缩掉溶剂Ⅰ得残留物一，加入甲醇溶解残留物一，然后冷却结晶；
步骤三、将步骤二所得混合物离心得到滤液Ⅰ，滤液Ⅰ减压浓缩得残留物二，用混合溶剂Ⅱ溶解残留物二，然后冷却结晶，离心得到更昔洛韦缩合物和滤液Ⅱ；
步骤四、滤液Ⅱ减压浓缩完毕后再加溶剂Ⅱ的0.1倍水，搅拌，离心得滤液Ⅲ；
步骤五、滤液Ⅲ再加水和甲苯搅拌，过滤；
步骤六、将步骤五过滤后的滤液搅拌，静置，萃取分层，分层后取甲苯层，水层再用甲苯萃取2次；合并萃取后的甲苯层留作下一步处理；
步骤七、将步骤五所得合并后的甲苯层先常压蒸馏，冷却降温得到更昔洛韦侧链粗品，再将更昔洛韦侧链粗品进行高真空精馏得到更昔洛韦侧链。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，所述步骤一中的更昔洛韦侧链的用量为所投双乙酰鸟嘌呤的0.8～1.2倍量；更昔洛韦异构体的用量为所投双乙酰鸟嘌呤的0.2～0.4倍量；溶剂Ⅰ是指甲酰胺、DMSO或DMF中的一种；溶剂Ⅰ用量为所投双乙酰鸟嘌呤的2～4倍量；催化剂是指对甲苯磺酸；保温温度范围为120～130℃；保温时间为30～60h。
作为上述技术方案的改进，所述步骤二中甲醇的用量为所投双乙酰鸟嘌呤的6～10倍量；结晶温度为20～30℃；结晶时间为2～4h。
作为上述技术方案的改进，所述步骤三中混合溶剂Ⅱ是指甲醇与甲苯的混合液，混合比例为1：4～1：8；混合溶剂用量为所投双乙酰鸟嘌呤的5～7倍量；结晶温度为0～15℃；结晶时间为1～3h。
作为上述技术方案的改进，所述步骤五所加水量、甲苯与所投双乙酰鸟嘌呤的量的比例为1：1：1～1：3：1.5；搅拌时间为30～60min，常温过滤。
作为上述技术方案的改进，所述步骤六的滤液抽入釜中，搅拌时间为30～60min；静置时间为10～30min，再次用甲苯萃取2次，单次甲苯用量为步骤五中所加入甲苯用量的0.3～0.8倍。
作为上述技术方案的改进，所述步骤七中常压蒸馏温度为120～140℃；高真空真空度≧0.095Mpa。
进一步优选，所述步骤一，更昔洛韦侧链的用量为所投双乙酰鸟嘌呤的1.0倍；更昔洛韦异构体的用量为双乙酰鸟嘌呤的0.3倍；溶剂Ⅰ是DMF；溶剂Ⅰ用量为双乙酰鸟嘌呤的3倍量；催化剂是对甲苯磺酸；保温温度范围为120～130℃；保温时间为45h。
进一步优选，所述步骤二中甲醇的用量为双乙酰鸟嘌呤的8倍量；结晶温度为25～30℃；结晶时间为3h。
进一步优选，所述步骤三中混合溶剂Ⅱ混合比例是1:6；混合溶剂用量为所投双乙酰鸟嘌呤的6倍量；结晶温度为5～10℃；结晶时间为2h。
进一步优选，所述步骤五所加水量、甲苯与所投双乙酰鸟嘌呤的量的比例为1：2：1；搅拌时间为30～45min。
进一步优选，所述步骤六的滤液抽入釜中搅拌，搅拌时间为30～45min；静置时间为10～20min，再次用甲苯萃取2次，单次甲苯用量为步骤五中所加入甲苯用量的0.5倍。
进一步优选，所述步骤七中常压蒸馏温度为130～135℃；高真空真空度≧0.098Mpa。
本发明正是利用更昔洛韦缩合物母液地再处理实现高价值的更昔洛韦侧链回收。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本发明提供了一种更昔洛韦缩合物母液中更昔洛韦侧链的回收技术方案，该技术方案利用后期在蒸出全部溶剂后加入少量水，得到更昔洛韦缩合物异构体，然后再利用甲苯萃取出更昔洛韦侧链，进一步利用蒸馏将甲苯和更昔洛韦侧链分离，从而实现更昔洛韦缩合物母液中更昔洛韦侧链的回收利用。本发明的实施大大降低更昔洛韦缩合物的原料成本，较好地实现了资源循环回收利用，减少环境污染，具有较大的经济效益和良好的社会效益，适合规模化应用。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1是本发明实施例1的更昔洛韦侧链液相检测图谱；
图2是本发明实施例2的更昔洛韦侧链液相检测图谱；
图3是本发明实施例3的更昔洛韦侧链液相检测图谱。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1：
将双乙酰鸟嘌呤100kg、更昔洛韦缩合物异构体30kg、更昔洛韦侧链100kg和DMF300kg投入反应釜，加入对甲苯磺酸1kg，在120～130℃之间保温反应45h。反应结束后，减压浓缩掉溶剂，加入甲醇800kg溶解残留物，溶清后冷却至25～30℃之间，搅拌结晶3h。离心，离心母液减压浓缩，用100kg甲醇和600kg甲苯组成的混合溶剂溶解浓缩残留物，然后冷却至5～10℃之间结晶2h。离心，滤液抽到中转釜中，向中转釜中加入100kg水和200kg甲醇，搅拌45分钟，离心。滤饼为固废，将滤液转入萃取釜中，搅拌30分钟，静置15分钟，分层，将上层甲苯抽到另一中转釜，下层水层再加100kg甲苯搅拌30分钟，静置15分钟，分层。重复萃取操作2次，合并有机相甲苯，将甲苯转入蒸馏釜，温度控制在≦130℃，常压蒸馏甲苯，蒸馏完毕冷却降温得到更昔洛韦侧链粗品。将更昔洛韦侧链粗品转入精馏釜，先高真空蒸出前馏分，温度≦180℃，再蒸出正馏分得到更昔洛韦侧链20.12kg，含量99.31％。
表1、实施例1更昔洛韦侧链检测数据
实施例2：
将双乙酰鸟嘌呤100kg、更昔洛韦缩合物异构体30kg、更昔洛韦侧链100kg和DMF300kg投入反应釜，加入对甲苯磺酸1kg，在120～130℃之间保温反应45h。反应结束后，减压浓缩掉溶剂，加入甲醇800kg溶解残留物，溶清后冷却至25～30℃之间，搅拌结晶3h。离心，离心母液减压浓缩，用100kg甲醇和600kg甲苯组成的混合溶剂溶解浓缩残留物，然后冷却至5～10℃之间结晶2h。离心，滤液抽到中转釜中，向中转釜中加入100kg水和200kg甲醇，搅拌45分钟，离心。滤饼为固废，将滤液转入萃取釜中，搅拌30分钟，静置15分钟，分层，将上层甲苯抽到另一中转釜，下层水层再加100kg甲苯搅拌30分钟，静置15分钟，分层。重复萃取操作2次，合并有机相甲苯，将甲苯转入蒸馏釜，温度控制在≦130℃，常压蒸馏甲苯，蒸馏完毕冷却降温得到更昔洛韦侧链粗品。将更昔洛韦侧链粗品转入精馏釜，先高真空蒸出前馏分，温度≦180℃，再蒸出正馏分得到更昔洛韦侧链19.93kg，含量99.30％。
表2、实施例2更昔洛韦侧链检测数据
实施例3：
将双乙酰鸟嘌呤100kg、更昔洛韦缩合物异构体30kg、更昔洛韦侧链100kg和DMF300kg投入反应釜，加入对甲苯磺酸1kg，在120～130℃之间保温反应45h。反应结束后，减压浓缩掉溶剂，加入甲醇800kg溶解残留物，溶清后冷却至25～30℃之间，搅拌结晶3h。离心，离心母液减压浓缩，用100kg甲醇和600kg甲苯组成的混合溶剂溶解浓缩残留物，然后冷却至5～10℃之间结晶2h。离心，滤液抽到中转釜中，向中转釜中加入100kg水和200kg甲醇，搅拌45分钟，离心。滤饼为固废，将滤液转入萃取釜中，搅拌30分钟，静置15分钟，分层，将上层甲苯抽到另一中转釜，下层水层再加100kg甲苯搅拌30分钟，静置15分钟，分层。重复萃取操作2次，合并有机相甲苯，将甲苯转入蒸馏釜，温度控制在≦130℃，常压蒸馏甲苯，蒸馏完毕冷却降温得到更昔洛韦侧链粗品。将更昔洛韦侧链粗品转入精馏釜，先高真空蒸出前馏分，温度≦180℃，再蒸出正馏分得到更昔洛韦侧链19.89kg，含量98.67％。
将滤液转入萃取釜中，搅拌30分钟，静置15分钟，分层，将上层甲苯抽到另一中转釜，下层水层再加100kg甲苯搅拌30分钟，静置15分钟，分层。重复萃取操作2次，合并有机相甲苯，将甲苯转入蒸馏釜，温度控制在≦130℃，常压蒸馏甲苯，蒸馏完毕冷却降温得到更昔洛韦侧链粗品。将更昔洛韦侧链粗品转入精馏釜，先高真空蒸出前馏分，温度≦180℃，再蒸出正馏分得到更昔洛韦侧链20.24kg，含量98.45％。
表3、实施例3更昔洛韦侧链检测数据
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，其特征在于，包含如下步骤：缩合反应结束后，离心更昔洛韦缩合物后的母液转入反应釜浓缩出甲醇甲苯；底液再加水析出更昔洛韦缩合物异构体；离心更昔洛韦缩合物异构体的母液再加水和甲苯搅拌过滤，滤液分层后取甲苯层，水层用甲苯萃取2次，合并甲苯层；然后甲苯常压蒸馏和真空精馏得到更昔洛韦侧链。
2.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，其特征在于：所述方法具体包含如下步骤：
步骤一、将双乙酰鸟嘌呤、更昔洛韦缩合物异构体、更昔洛韦侧链和溶剂Ⅰ投入反应釜，加入催化剂，保温搅拌进行缩合反应；
步骤二、步骤一缩合反应结束后，减压浓缩掉溶剂Ⅰ得残留物一，加入甲醇溶解残留物一，然后冷却结晶；
步骤三、将步骤二所得混合物离心得到滤液Ⅰ，滤液Ⅰ减压浓缩得残留物二，用混合溶剂Ⅱ溶解残留物二，然后冷却结晶，离心得到更昔洛韦缩合物和滤液Ⅱ；
步骤四、滤液Ⅱ减压浓缩完毕后再加溶剂Ⅱ的0.1倍水，搅拌，离心得滤液Ⅲ；
步骤五、滤液Ⅲ再加水和甲苯搅拌，过滤；
步骤六、将步骤五过滤后的滤液搅拌，静置，萃取分层，分层后取甲苯层，水层再用甲苯萃取2次；合并萃取后的甲苯层留作下一步处理；
步骤七、将步骤五所得合并后的甲苯层先常压蒸馏，冷却降温得到更昔洛韦侧链粗品，再将更昔洛韦侧链粗品进行高真空精馏得到更昔洛韦侧链。
3.如权利要求2所述的更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，其特征在于：所述步骤一中的更昔洛韦侧链的用量为所投双乙酰鸟嘌呤的0.8～1.2倍量；更昔洛韦异构体的用量为所投双乙酰鸟嘌呤的0.2～0.4倍量；溶剂Ⅰ是指甲酰胺、DMSO或DMF中的一种；溶剂Ⅰ用量为所投双乙酰鸟嘌呤的2～4倍量；催化剂是指对甲苯磺酸；保温温度范围为120～130℃；保温时间为30～60h。
4.如权利要求2所述的更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，其特征在于：所述步骤二中甲醇的用量为所投双乙酰鸟嘌呤的6～10倍量；结晶温度为20～30℃；结晶时间为2～4h。
5.如权利要求2所述的更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，其特征在于：所述步骤三中混合溶剂Ⅱ是指甲醇与甲苯的混合液，混合比例为1：4～1：8；混合溶剂用量为所投双乙酰鸟嘌呤的5～7倍量；结晶温度为0～15℃；结晶时间为1～3h。
6.如权利要求2所述的更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，其特征在于：所述步骤五所加水量、甲苯与所投双乙酰鸟嘌呤的量的比例为1：1：1～1：3：1.5；搅拌时间为30～60min，常温过滤。
7.如权利要求2所述的更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，其特征在于：所述步骤六的滤液抽入釜中，搅拌时间为30～60min；静置时间为10～30min，再次用甲苯萃取2次，单次甲苯用量为步骤五中所加入甲苯用量的0.3～0.8倍。
8.如权利要求2所述的更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法，其特征在于：所述步骤七中常压蒸馏温度为120～140℃；高真空真空度≧0.095Mpa。
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2021
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