DE68903570T2 - Verfahren zur herstellung von hydroxyalkylierungsmitteln, die erhaltenen mittel und deren verwendung. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von hydroxyalkylierungsmitteln, die erhaltenen mittel und deren verwendung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Hydroxyalkylierungsmitteln der allgemeinen Formel
- die so erhaltenen neuen Mittel und deren Verwendung.
- In der allgemeinen Formel (I)
- bedeutet R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- n ist eine ganze Zahl entsprechend 2 oder 3,
- die Symbole R&sub1;, die gleich oder voneinander verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
- R&sub2; bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen Rest
- worin R, n und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, mit der Maßgabe, daß in den beiden Resten
- die Symbole R, n und R&sub1; die gleichen Bedeutungen besitzen
- Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (I), worin
- R für einen Methylrest steht,
- n 2 bedeutet,
- eines der Symbole R&sub1; ein Wasserstoffatom wiedergibt und das andere ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und
- R&sub2; einen Methylrest oder einen Rest
- wiedergibt, worin R einen Methylrest bedeutet, n 2 ist und eines der Symbole R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht und das andere ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
- Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von Di-(2-Acetoxyethyl)-sulfat und von 2-Acetoxyethylmesylat.
- Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel
- HO - SO&sub2; - R&sub3; (II)
- worin R&sub3; für eine Hydroxygruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, mit einem Diester der allgemeinen Formel
- worin R, n und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls im Überschuß, erhalten werden.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R&sub2; für einen Rest
- steht, können auch durch Umsetzung von Dimethylsulfat mit einem Produkt der allgemeinen Formel (III), gegebenenfalls im Überschuß, hergestellt werden.
- In sämtlichen Fällen erfolgt die Umsetzung im allgemeinen durch Erhitzen unter vermindertem Druck (10 bis 200 mm Hg; 1,3 bis 26,6 kPa) bei einer Temperatur zwischen 80 und 160ºC, wobei man die gebildete Säure (RCOOH) oder ihren Methylester durch Destillation sowie gegebenenfalls den Uberschuß des Esters der allgemeinen Formel (III) entfernt.
- Im allgemeinen wird das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) ohne spätere Reinigung verwendet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R&sub2; einen Rest
- bedeutet, worin n, R und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, und vor allem das Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere für die Durchführung von Hydroxyalkylierungsreaktionen wertvoll.
- Beispielsweise können die Produkte der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von 1-Hydroxyalkyl-nitroimidazolen, die bemerkenswerte therapeutische Eigenschaften besitzen, wie 1-Hydroxyethyl-2-methyl-5-nitro-imidazol (Metronidazol) oder 1-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Secnidazol) oder 1-(3-Hydroxypropyl)-2-methyl- 5-nitro-imidazol (Ternidazol), verwendet werden.
- Erfindungsgemäß können die 1-Hydroxyalkyl-nitroimidazole durch Kondensation eines Produkts der allgemeinen Formel (I) mit einem Imidazolderivat der allgemeinen Formel
- worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- und Alkenylreste gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder voneinander verschiedene Reste substituiert sind, ausgewählt unter den Phenyl-, Phenoxy- oder sauerstoffhaltigen heterocyclischen Resten mit 5 oder 6 Kettengliedern, oder einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere identische oder voneinander verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Phenyl, Phenoxy oder Nitro, oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Phenyl-, Phenoxy- oder heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder mehrere identische oder voneinander verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Phenyl-, Phenoxy- oder Nitrogruppe, bedeutet und X ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethylrest, einen Alkoxymethylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Acyloxymethylrest, dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen allylischen, ethylenischen Rest, wie den Allylrest, oder einen Arylmethylrest, wie den Benzylrest, wiedergibt, und anschließende Hydrolyse oder Alkoholyse des erhaltenen Produkts gewonnen werden.
- Im allgemeinen erfolgt die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 60 und 100ºC, vorzugsweise um 80ºC, wobei man gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Estern (Methylacetat, Ethylacetat), den Ethern (Methyl-tert.-isobutylether), den Ketonen (Methylisobutylketon) oder den aromatischen Kohlenwasserstoffen (Toluol, Xylol), arbeitet.
- Im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse oder Alkoholyse durch Erhitzen in Wasser oder einem Alkohol (Methanol, Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 60 und 100ºC.
- Das so erhaltene 1-Hydroxyalkyl-5-nitro-imidazol wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden bei einem pH um 10 isoliert.
- Das Imidazolderivat der allgemeinen Formel (IV) kann unter den in dem GB-Patent 1 026 631 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- In eine Destillationsapparatur, deren Rezipient in ein Aceton-Trockeneis-Bad eingetaucht ist, bringt man 292,3g Glykoldiacetat (2 Mol) und 50,4 g Dimethylsulfat (0,4 Mol) ein. Man errichtet in der Apparatur einen Druck von 200 mmHg (26,6 kPa), wonach man das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf 150ºC erhitzt. Während des Erhitzens destilliert man 60 ccm Methylacetat. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 100ºC abgekühlt, wonach man unter einem Druck von 1 mmHg (0,13 kPa) 206 ccm Glykoldiacetat (Badtemperatur: 110ºC; Temperatur der Dämpfe: 65ºC) destilliert.
- In dem Sieder gewinnt man das Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat in Form eines klaren, gelben Öls.
- Das Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat ist gekennzeichnet durch:
- sein IR-Spektrum, dessen charaktoristische Hauptabsorptionsbanden, ausgedrückt in cm&supmin;¹, 1740 (C=0 Acetat); 1395-1195 (C-O-SO&sub2;-O-C) und 1245 (C-O) sind
- sein magnetisches Protonenkernresonanzspektrum (360 NHz; CD&sub3;CN; chemische Verschiebungen in ppm) = 4,45 (t); 4,31 (t) und 2 (s).
- In einen mit einem magnetischen Rührer versehenen Kolben bringt man 2,7 g Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat (0,01 Mol) und 1,99 g 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitro-imidazol (0,01 Mol) ein. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf 80º C erhitzt. Man gibt dann 5 ccm Wasser zu und setzt das Erhitzen auf 80ºC während 3 Stunden fort.
- Nach Abkühlen bestimmt man durch Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (CLHP) 1,10 g Metronidazol und 0,288 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitroimidazol.
- Der Umwandlungsgrad von 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol beträgt 77,3%.
- Die Ausbeute an Metronidazol beträgt 64,2%, bezogen auf eingesetztes 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol, und 83%, bezogen auf umgewandeltes 1-Acetoxymethyl-2- methyl-4-nitroimidazol.
- In einen mit einem magnetischen Rührsystem versehenen Kolben bringt man 10,8 g Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat (0,04 Mol), hergestellt unter den Bedingungen des Beispiels 1, und 7,96 g 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol (0,04 Mol) ein. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 80º C erhitzt. Man gibt dann 20 ccm Methanol zu und erhitzt 4 Stunden am Rückfluß. Die Bestimmung der erhaltenen Lösung durch CLHP mit einem äußeren Standard zeigt, daß sie 4,89 g Metronidazol und 0,95 g 2-Methyl- 4-(oder 5)-nitroimidazol enthält.
- Der Umwandlungsgrad an 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol beträgt 81%.
- Die Ausbeute an Metronidazol beträgt 71,5%, bezogen auf eingesetztes 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol, und 88%, bezogen auf umgewandeltes 1-Acetoxymethyl-2- methyl-4-nitroimidazol.
- In einen mit einem Magnetrührer versehenen Kolben bringt man 7,96 g 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol (0,04 Mol) und 10,8 g Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat (0,04 Mol) ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 80ºC. Man gibt dann 20 ccm Methanol zu und erhitzt 4 Stunden am Rückfluß. Nach Abkühlen auf 20ºC stellt man den pH durch Zugabe von 5,5 ccm konzentrierter Natronlauge (d = 1,33) auf 11,7 ein. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und zweimal mit 3 ccm Methanol gewaschen.
- Nach dem Trocknen gewinnt man 4,61 g eines Produkts, in dem das Gemisch der Imidazolderivate aus 98,6% Metronidazol und 0,6% 2-Methyl-4(oder 5)-nitroimidazol (CLHP mit internem Standard) besteht.
- Die Analyse des erhaltenen Produkts durch CLHP mit externer Eichung zeigt, daß es 2,85 g Metronidazol und 0,014 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitroimidazol enthält.
- Die Analyse des Filtrats durch CLHP mit externer Eichung zeigt, daß es 2,15 g Metronidazol und 0,93 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitroimidazol enthält.
- Der Umwandlungsgrad des 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazols beträgt 81,4%.
- Die Ausbeute an Metronidazol beträgt 90%, bezogen auf umgewandeltes 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol.
- In eine Destillationsvorrichtung, deren Rezipient in ein Aceton-Trockeneis-Bad getaucht ist, bringt man 23,4 g Glykoldiacetat (0,16 Mol) und 7,84 g konzentrierte Schwefelsäure (d = 1,83) (0,08 Mol) ein.
- Man errichtet einen Druck von 15 mmHg (2 kPa) und erhitzt dann das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 100ºC, wobei man 8 g Essigsäure destilliert.
- In dem Sieder gewinnt man Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat in Form eines gelben Öls.
- In einen mit einem Magnetrührer versehenen Kolben bringt man 7 g Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat, hergestellt wie vorstehend, und 5,1 g 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol (0,026 Mol) ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 6 Stunden auf 80ºC. Man gibt dann 13 ccm Wasser zu und setzt das Erhitzen 4 Stunden bei 90ºC fort.
- In der erhaltenen Lösung bestimmt man durch CLHP mit externer Eichung 2,39 g Metronidazol und 1,03 g 2-Methyl- 4(oder 5)-nitroimidazol.
- Der Umwandlungsgrad des 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazols beträgt 68%.
- Die Ausbeute an Metronidazol beträgt 54,5%, bezogen auf eingesetztes 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol, und 79%, bezogen auf umgewandeltes 1-Acetoxymethyl-2 methyl-4-nitroimidazol.
- In einen mit einem Magnetrührer versehenen Kolben bringt man 6 g Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat, hergestellt unter den Bedingungen des Beispiels 4, und 4,38 g 1-Acetoxymethyl- 2-methyl-4-nitroimidazol (0,022 Mol) ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 6 Stunden auf 80ºC, wonach man 11 ccm Methanol zugibt und das Erhitzen zum Rückfluß 4 Stunden fortsetzt.
- In der erhaltenen Lösung bestimmt man durch CLHP mit externer Eichung 2,47 g Metronidazol und 0,82 g 2-Methyl- 4(oder 5)-nitroimidazol.
- Der Umwandlungsgrad des 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazols beträgt 71%.
- Die Ausbeute an Metronidazol beträgt 65,6%g bezogen auf eingesetztes 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol, und 93%, bezogen auf umgewandeltes 1-Acetoxymethyl-2- methyl-4-nitroimidazol.
- In eine Destillationsapparatur, deren Rezipient in ein Aceton-Trockeneis-Bad getaucht ist, bringt man 9 g Glykoldiacetat (0,062 Mol) und 6 g Methansulfonsäure (0,062 Mol) ein. Man errichtet in der Apparatur einen Druck von 15 mmHg (2 kPa), wonach man das Reaktionsmilieu 4 Stunden auf 110ºC erhitzt. Während des Erhitzens destilliert man 2,81 g Essigsäure.
- In dem Sieder gewinnt man ein klares, gelbes Öl, das 80 Gew.% Acetoxyethylenglykol-mesylat enthält.
- Das Acetoxyethylenglykol-mesylat ist gekennzeichnet durch:
- sein IR-Spektrum, dessen charakterische Hauptabsorptionsbanden, ausgedrückt in cm&supmin;¹, sind: 1740 (C=O Acetat), 1360 (C-O) und 1180 (SO&sub2;-O)
- sein kernmagnetisches Protonenresonanzspektrum (360 MHz; CD&sub3;CN, chemische Verschiebungen in ppm): 4,36 (t), 4,26 (t), 3,07 (s) und 2 (s).
- In einen mit Magnetrührer versehenen Kolben bringt man 2,5 g vorstehend erhaltenes Acetoxyethylenglykol-mesylat und 1,427 g 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol (0,072 Mol) ein. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 90ºC erhitzt. Man gibt dann 20 ccm Ethanol zu und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß.
- Die Bestimmung der erhaltenen Lösung durch Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie (CLHP) mit externer Eichung zeigt, daß sie 0,932 g Metronidazol und 0,120 g 2-Methyl- 4(oder 5)-nitroimidazol enthält.
- Der Umwandlungsgrad des 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazols beträgt 87%.
- Die Ausbeute an Metronidazol beträgt 77%, bezogen auf das eingesetzte 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol, und 89%, bezogen auf das umgewandelte 1-Acetoxymethyl- 2-methyl-4-nitroimidazol.
- In einen mit einem Magnetrührer versehenen Kolben bringt man 2,5 g Acetoxyethylenglykol-mesylat (erhalten gemäß Beispiel 6) und 1,405 g 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol (0,0071 Mol) ein. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 90ºC erhitzt. Man gibt dann 20 ccm Wasser zu und erhitzt 1 Stunde auf 80ºC.
- Die Bestimmung der erhaltenen Lösung durch CLHP mit externer Eichung zeigt, daß sie 0,907 g Metronidazol und 0,112 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitroimidazol enthält.
- Der Umwandlungsgrad des 1-Acetoxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazols beträgt 88%.
- Die Ausbeute an Metronidazol beträgt 74%, bezogen auf eingesetztes 1-Acetoxymethyl-2-methoxy-4-nitroimidazol, und 85%, bezogen auf umgewandeltes 2-Acetoxymethyl-4- nitroimidazol.
- In einen mit einem Rührer versehenen Kolben bringt man 5,4 g Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat und 1,85 g 1-Acetoxy- methyl-4-nitroimidazol ein. Man versetzt mit 30 ccm Xylol und erhitzt dann das Gemisch 6 Stunden auf 80ºC. Man gibt dann 30 ccm Wasser zu, wonach man das Reaktionsgemisch 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
- Die Bestimmung der wäßrigen Phase durch Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie (CLHP) mit externer Eichung zeigt, daß
- der Umwandlungsgrad des 1-Acetoxymethyl-4-nitroimidazols 88% beträgt
- die Ausbeute an 1-Hydroxyethyl-5-nitroimidazol 97%, bezogen auf das umgewandelte 1-Acetoxymethyl-4- nitroimidazol, beträgt.
Claims (15)
1. Verfahren zur Herstellung eines
Hydroxyalkylierungsmittels der allgemeinen Formel
worin
R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
n eine ganze Zahl entsprechend 2 oder 3 ist,
die Symbole R&sub1;, die gleich oder voneinander
verschieden sind, für ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und
R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder einen Rest
worin R, n und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß in den beiden Resten
die Symbole R, n und R&sub1; die gleichen Bedeutungen besitzen
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der
allgemeinen Formel
HO - SO&sub2; - R&sub3;
worin R&sub3; für eine Hydroxygruppe oder einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, mit einem
Diester der allgemeinen Formel
worin R, n und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, bei
einer Temperatur zwischen 80 und 160ºC unter Entfernung der
gebildeten Säure (RCOOH) oder ihres Methylesters durch
Destillation unter vermindertem Druck von 1,3 bis
26,6 kPa nach Maßgabe ihrer Bildung und gegebenenfalls
von überschüssigem Diester umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung eines
Hydroxyalkylierungsmittels der allgemeinen Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylsulfat mit einem
Ester der allgemeinen Formel
worin R, n und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, bei
einer Temperatur zwischen 80 und 160ºC und unter
Entfernung des gebildeten Methylesters (R-CO-O-CH&sub3;) durch
Destillation unter vermindertem Druck und gegebenenfalls
von überschüssigem Diester umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung eines
Hydroxyalkylierungsmittels der allgemeinen Formel
worin R&sub2; für einen Methylrest oder einen Rest
steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Schwefelsäure oder
Methansulfonsäure mit einem Diester der allgemeinen Formel
worin eines der Symbole R&sub1; für ein Wasserstoffatom und
das andere für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
steht, bei einer Temperatur zwischen 80 und 160ºC unter
Entfernung der gebildeten Essigsäure durch Destillation
unter vermindertem Druck umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung eines
Hydroxyalkylierungsmittels der allgemeinen Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylsulfat mit einem
Diester der allgemeinen Formel
worin eines der Symbole R&sub1; für ein Wasserstoffatom und das
andere für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht,
bei einer Temperatur zwischen 80 und 160ºC unter
Entfernung von gebildetem Methylacetat durch Destillation unter
vermindertem Druck umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Di-(2-acetoxyethyl)-
sulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man Schwefelsäure oder
Dimethylsulfat mit Glykoldiacetat bei einer Temperatur
zwischen 80 und 160ºC unter Entfernung der gebildeten
Essigsäure oder des gebildeten Methylacetats durch
Destillation unter vermindertem Druck umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von
2-Acetoxyethylmesylat, dadurch gekennzeichnet, daß man Methansulfonsäure
mit Glykoldiacetat bei einer Temperatur zwischen 80 und
160ºC unter Entfernung der gebildeten Essigsäure durch
Destillation unter vermindertem Druck umsetzt.
7. Neue Hydroxyalkylierungsmittel der allgemeinen
Formel
worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, n eine ganze Zahl entsprechend 2 oder 3 ist und die
Symbole R&sub1;, die identisch oder voneinander verschieden
sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
8. Neue Hydroxyalkylierungsmittei der allgemeinen
Formel
worin eines der Symbole R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder
einen Methylrest steht.
9. Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat.
10. Verfahren zur Herstellung eines 1-Hydroxyalkyl-
5-nitroimidazols, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Produkt gemäß Anspruch 7 mit einem Imidazolderivat der
allgemeinen Formel
worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- und Alkenylreste
gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder
voneinander verschiedene Reste substituiert sind, ausgewählt
unter den Phenyl-, Phenoxy- oder sauerstoffhaltigen
heterocyclischen Resten mit 5 oder 6 Kettengliedern, oder einen
Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls
substituiert durch ein oder mehrere identische oder
voneinander verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter
den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten, deren Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome aufweist, Phenyl, Phenoxy oder Nitro,
oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,
wobei die Phenyl-, Phenoxy- oder heterocyclischen Reste
gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder
mehrere identische oder voneinander verschiedene Atome
oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den
Alkoxyresten, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
der Phenyl-, Phenoxy- oder Nitrogruppe, bedeutet und X
ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethylrest, einen
Alkoxymethylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, oder einen Acyloxymethylrest, dessen Acylteil
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen allylischen,
ethylenischen Rest oder einen Arylmethylrest wiedergibt,
bei einer Temperatur zwischen 60 und 100º umsetzt, wobei
man gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel,
ausgewählt unter den Estern, wie Methyl- oder
Ethylacetat, den Ethern, wie Methyl-tert.-butylether, den
Ketonen, wie Methylisobutylketon, oder den aromatischen
Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Xylol, arbeitet,
und hiernach das erhaltene Produkt einer Hydrolyse oder
einer Alkoholyse unterwirft und das so erhaltene
1-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazol isoliert.
11. Verfahren zur Herstellung eines 1-Hydroxyalkyl-
5-nitroimidazols, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Produkt gemäß Anspruch 8 mit einem Imidazolderivat, wie
in Anspruch 10 definiert, bei einer Temperatur zwischen
60 und 100ºC umsetzt, wobei man gegebenenfalls in einem
organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Estern,
wie Methyl- oder Ethylacetat, den Ethern, wie
Methyltert.-butylether, den Ketonen, wie Methylisobutylketon,
oder den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol
oder Xylol, arbeitet, danach das erhaltene Produkt einer
Hydrolyse oder einer Alkoholyse unterwirft und das 1-
Hydroxyalkyl-5-nitroimidazol isoliert.
12. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyethyl-2-
methyl-5-nitroimidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man
Di-(2-acetoxyethyl)-sulfat mit einem Imidazolderivat der
allgemeinen Formel
worin X für ein Wasserstoffatom oder einen
Hydroxymethylrest, einen Alkoxymethylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, oder einen Acyloxymethylrest,
dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder
einen allylischen, ethylenischen Rest oder einen
Arylmethylrest steht, bei einer Temperatur zwischen 60 und 100ºC
umetzt, wobei man gegebenenfalls in einem organischen
Lösungsmittel, ausgewählt unter den Estern, wie Methyl-
oder Ethylacetat, den Ethern, wie Methyl-tert.-butylether,
den Ketonen, wie Methylisobutylketon, oder den
aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Xylol, arbeitet,
anschließend das erhaltene Produkt einer Hydrolyse oder
einer Alkoholyse unterzieht und das 1-Hydroxyethyl-2-
methyl-5-nitroimidazol isoliert.
13. Verfahren zur Herstellung eines 1-Hydroxyalkyl-
5-nitroimidazols, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Produkt der allgemeinen Formel
worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, n 2 oder 3 bedeutet, die Symbole R&sub1;, die
identisch oder voneinander verschieden sind, ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
wiedergeben und R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, erhalten gemäß dem
Verfahren nach Anspruch 1, mit einem Imidazolderivat der
Formel, wie in Anspruch 10 definiert, bei einer Temperatur
zwischen 60 und 100ºC umsetzt, wobei man gegebenenfalls in
einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den
Estern, wie Methyl- oder Ethylacetat, den Ethern, wie
Methyl-tert.-butylether, den Ketonen, wie
Methylisobutylketon, oder den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie
Toluol oder Xylol, arbeitet, danach das erhaltene Produkt
einer Hydrolyse oder Alkoholyse unterzieht und das 1-
Hydroxyalkyl-5-nitroimidazol isoliert.
14. Verfahren zur Herstellung eines 1-Hydroxyalkyl-
5-nitroimidazols, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Produkt der allgemeinen Formel
worin R&sub2; für einen Methylrest steht und eines der Symbole
R&sub1; ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoffatom
oder den Methylrest wiedergibt, erhalten nach dem
Verfahren des Anspruchs 3, mit einem Imidazolderivat der Formel,
wie in Anspruch 10 definiert, bei einer Temperatur
zwischen 60 und 100ºC umsetzt, wobei man gegebenenfalls in
einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den
Estern, wie Methyl- oder Ethylacetat, den Ethern, wie
Methyl-tert.-butylether, den Ketonen, wie
Methylisobutylketon, oder den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie
Toluol oder Xylol, arbeitet, danäch das erhaltene Produkt
einer Hydrolyse oder Alkoholyse unterzieht und das
1-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazol isoliert.
15. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyethyl-2-
methyl-5-nitroimidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man
2-Acetoxyethylmesylat, erhalten gemäß dem Verfahren nach
Anspruch 6, mit einem Imidazolderivat der allgemeinen
Formel
worin X für ein Wasserstoffatom oder einen
Hydroxymethylrest, einen Alkoxymethylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, oder einen Acyloxymethylrest,
dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder
einen allylischen, ethylenischen Rest oder einen
Arylmethylrest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 60 und
100ºC umsetzt, wobei man gegebenenfalls in einem
organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Estern, wie
Methyl- oder Ethylacetat, den Ethern, wie Methyl-tert.-
butylether, den Ketonen, wie Methylisobutylketon, oder
den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder
Xylol, arbeitet, danach das erhaltene Produkt einer
Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft und das 1-Hydroxyethyl-
2-methyl-5-nitroimidazol isoliert.
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