DE1595884B2

DE1595884B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen

Info

Publication number: DE1595884B2
Application number: DE1595884A
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Pavia Lancini; Ettore Mailand Lazzari
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1964-08-12
Filing date: 1965-07-29
Publication date: 1974-11-14
Also published as: NO117364B; BR6571993D0; ES316418A1; DE1595884A1; US3420842A; FI44615B; AT251576B; SE311657B; FI44615C; CH436313A; NL6510485A; DE1595884C3; BE668071A; DK106910C; GB1114154A; IL23932A; NL124627C

Description

NH,

mit einer äquimolaren Menge eines Alkalinitrits in konzentrierter Fluorborsäure zusammenbringt und die erhaltene Lösung mit einem Überschuß über die äquimolare Menge eines Alkalinitrits in Wasser in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator behandelt.

mischen Verfahrens zu seiner Herstellung von großem Interesse, um Kosten zu verringern und umständliche und kostspielige Anlagen zu erübrigen, die für die Durchführung einer industriellen Fermentation notwendig sind.

Trotz der einfachen Struktur wurde jedoch bis jetzt kein Verfahren für die chemische Synthese beschrieben. Tatsächlich ergibt die direkte Nitrierung von Imidazol ein 4- (oder 5-) substituiertes Nitroderivat. Andererseits war nicht vorauszusehen, daß 2-Aminoimidazol ein nützliches Zwischenprodukt ist, da sein chemisches Verhalten auf eine 2-Iminostruktur hindeutet, die nicht geneigt ist, die üblichen Umwandlungsreaktionen von Aminogruppen zu Nitrogruppen, wie sie z. B. von der Herstellung von p-Dinitrobenzol aus der entsprechenden Aminonitroverbindung mittels Alkalinitrit in Gegenwart von Fluorborsäure bekannt sind, einzugehen.

In der Veröffentlichung »The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and its derivatives« (H of mann, Interscience Publishers Inc., 1953), ist auf S. 141 angegeben, daß »2-Aminoimidazol bei Behandlung mit salpetriger Säure nicht diazotiert wird, sondern in ein Nitrosoderivat umgewandelt wird«.

Es wurde nun gefunden, daß unter besonderen Bedingungen sowohl 2-Nitroimidazol (Azomycin) als auch die vorstehend definierten Alkylderivate dieser Verbindung auf vorteilhafte Weise durch Behandlung eines 2-Aminoimidazols der Formel

Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisches Verfahren zur Herstellung antibiotischer Substanzen, nämlich von Azomycin und seinen Homologen der Formel

NO₂

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Azomycinhomologen besitzen protozoenvernichtende Eigenschaften.

Azomycin ist ein bekanntes Antibiotikum, das gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen, z. B. Trichomonas vaginalis, wirksam ist. Die biologische Herstellung von Azomycin wurde von mehreren Autoren beschrieben, die es durch Fermentation von verschiedenen Streptomycesspezien erhielten. Auf Grund seiner verhältnismäßig einfachen chemischen Struktur ist die Bereitstellung eines che-

NH,

in der R, R' und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer äquimolaren Menge eines Alkalinitrits in konzentrierter Fluorborsäure hergestellt werden können. Die Mischung wird dann mit einem Überschuß über die äquimolare Menge eines Alkalinitrits in Wasser in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator behandelt. In der Praxis wurde gefunden, daß Natriumnitrit die besten Ergebnisse erzielt. Die Gesamtmenge des Nitrits ist nicht kritisch, obwohl die erste Verfahrensstufe, d. h. die Diazotierung, wie vorstehend angegeben, die Verwendung von einer äquimolaren Menge erfordert. In der zweiten Verfahrensstufe werden zweckmäßig 2 bis 3 und vorzugsweise mehr als sieben äquimolare Mengen an Alkalinitrit verwendet. Auch die Menge des Kupferpulvers ist nicht kritisch, vorzugsweise wird jedoch ein Katalysatorgewicht verwendet, das zwischen dem einfachen und dreifachen Gewicht des Ausgangsmaterials 2-Aminoimidazol liegt.

Das Produkt kann durch übliche Verfahren gewonnen werden, beispielsweise durch Einstellung des pH-Wertes auf etwa 2 durch Zugabe von Salzsäure.

Das gebildete 2-Nitroimidazol wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, in dem das Produkt löslich ist, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand kann gewünschtenfalls aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Wie vorstehend angegeben wurde, ist es nach dem vorliegenden Verfahren möglich, Azomycinhomologe herzustellen, die als antibakterielle Substanzen von hohem Interesse sind. In dieser Hinsicht weisen die

neuen Homologen eine besondere Wirksamkeit gegen Trichomonas vaginalis auf, wobei die kleinste hemmende Konzentration in vitro zwischen 0,1 und 1 ;'/ccm liegt. Andererseits zeigten die neuen Nitroimidazole eine ausgezeichnete Wirkung gegen experimentelle Infektion durch Trichomonas vaginalis in Mäusen, wobei Dosierungen von 10 bis 20 mg/kg für einen vollständigen Schutz weitgehend ausreichen.

B e i s ρ i e 1 1

2-Nitroimidazol

Eine Lösung von 167 g Natriumnitrit in 420 ecm Wasser wird langsam einer Lösung von 288 g 2-Aminoimidazolhydrochlorid in 1300 ecm 40%iger Fluorborsäure zugesetzt. Die Mischung wird in 5000 ecm Wasser gegossen, das 2500 g Natriumnitrit und 500 g Kupferpulver enthält. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Der Schmelzpunkt des Produktes ist 284° C. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe ergibt keine Herabsetzung.

Analyse für C₃H₃N₃O₂:

Berechnet ... C 31,80, H 2,65, N 31,17%;
gefunden .... C 31,70, H 2,75, N 37,17%.

B ei s ρ i e 1 2
1 -Methyl-2-nitroimidazol

Es werden 7 g l-Methyl-2-aminoimidazol mit 3,6 g Natriumnitrit in 40 ecm Fluorborsäure diazotiert, und die erhaltene Lösung wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit 53,5 g Natriumnitrit und 10 g Kupferpulver behandelt. Die Verdampfung des Äthylacetatextraktes ergibt ein hellgelbes Produkt, das allein oder vermischt mit einer authentischen Probe bei 100,5 bis 102⁰C schmilzt.

Beispiel 4
4(5)-Methyl-2-nitroimidazol

Eine Lösung von 7,59 g Natriumnitrit in 50 ecm Wasser wird tropfenweise zu einer Lösung von 13,36 g 4(5) - Methyl - 2 - aminoimidazol - hydrochloric! in 50 ecm Wasser ued 55 ecm Fluorborsäure (62%ig) zugesetzt. Die diazotierte Lösung wird in 1500 ecm Wasser gegossen, das 55 g Natriumnitrit und 15 g Kupferpulver enthält. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Verdampfung des Lösungsmittels wird ein weißlich gelbes Pulver erhalten, das nach der Umkristallisation aus Äthylacetat bei 204 bis 206⁰C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 57%.

Analyse für C₄H₅N₃O₂:

Berechnet ... C 37,8,
gefunden

H 3,97, N 33,06%;
C 37,85, H 4,00, N 33,15%.

Analyse für C₄H₅N₃O₂:

Berechnet ... C 37,80, H 3,97, N 33,06%;

gefunden C 37,90, H 3,95, N 32,90%.

Beispiel 3
4,5-Dimethyl-2-nitroimidazol

Es werden 4,75 g 4,5-Dimethyl-2-aminoimidazolhydrochlorid in 50 ecm Wasser und 18,4 ecm Fluorborsäure (62,4%ig) gelöst und mit 2,22 g Natriumnitrit in 15 ecm Wasser diazotiert.

Die diazotierte Lösung wird in 300 ecm Wasser gegossen, das 4,5 g Kupferpulver und 17,76 g Natriumnitrit enthält. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels-.-6o wird der Rückstand aus Äthyläther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 44%.

Das Produkt wird bei 206⁰C dunkel und schmilzt bei 217 bis 218°C.

Analyse für C₆H₇N₃O₂: ^6s

Berechnet ... C 42,53, H 4,96, N 29,8%;
gefunden ... C 42,30, H 5,06, N 29,75%.

Beispiel 5
1,5-Dimethyl-2-nitroimidazol

Einer Lösung von 15,3 g l,5-Dimethyl-2-aminoimidazolchlorhydrat in 180 ecm 20%iger HBF₄ wird eine Lösung von 7,5 g NaNO₂ in 70 ecm Wasser langsam bei 0° C zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird in ein Gemisch aus 57,2 g NaNO₂, 20 g pulverisiertem Kupfer und 2 1 Wasser gegossen. Nachdem die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hatte, wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äthyläther umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 107 bis 108° C (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 32%.

Das Ausgangsmaterial, d. h. l,5-Dimethyl-2-aminoimidazol, wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 6 g Cyanamid und 6,4 g a-Methylaminopropionaldehyd in 18 ecm wäßriger, 10%iger Essigsäure wird 1 Stunde lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton erhält man 1-Methyl-1 - [2 - (diäthoxy) - propyl] - guanidinacetat. Die Umsetzung wird wie folgt dargestellt:

H₅C₂O

OC₂H₅

CH, -CH C = NH

Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt bei 158 bis 160° C.

IO

Das obige Zwischenprodukt (4,3 g) wird 10 Minuten lang auf 100⁰C in 13 ecm konzentrierter HCl erhitzt. Die Lösung wird mit 15 ecm Wasser verdünnt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene l,5-Dimethyl-2-aminoimidazol schmilzt bei 255 bis 257° C (Zersetzung).

Beispiel 6
l,4,5-Trimethyl-2-nitroimidazol

Es wird aus l,4,5-Trimethyl-2-aminoimidazol in der in den obigen Beispielen beschriebenen Weise hergestellt. Schmelzpunkt: 178 bis 179°C. Die Ausbeute beträgt 30%.

Beispiel 7
l-Methyl-5-äthyl-2-nitroimidazol

Eine auf etwa — 10⁰C gekühlte Lösung aus 16,2 g l-Methyl-5-äthyl-2-aminoimidazolchlorhydrat, 50 ml Wasser und 68 ml 50%iger Fluorborsäure wurde nach und nach mit einer Lösung von 7,25 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde unter starkem Rühren in 2000 ml Wasser gegossen, das 74 g Natriumnitrit und 21,2 g Kupferpulver enthielt. Nach eineinhalbstündigem Rühren wurde die Mischung filtriert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Beim Abkühlen bildete sich ein hellgelber Niederschlag, der gesammelt und getrocknet wurde. Ausbeute: 9,4 g (60,4%) l-Methyl-5-äthyl-2-nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt zwischen 84 und 85° C (aus Diisopropyläther).

B e i s ρ i e 1 8

l-Methyl-5-isopropyl-2-nitroimidazol

Eine auf etwa — 20° C gekühlte Lösung aus 22,5 g 1 - Methyl - 5 - isopropyl - 2 - aminoimidazolchlorhydrat, 65 ml Wasser und 111 ml 50%iger Fluorborsäure wurde nach und nach unter Rühren mit einer Lösung von 9,3 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde die Mischung in 2500 ml Wasser gegossen, das 88,2 g Natriumnitrit und 27,1 g Kupferpulver enthielt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung filtriert, mit Diäthyläther extrahiert und wie im vorstehende^ Beispiel behandelt. Ausbeute: 15 g (70%) 1 - Methyl - 5 - isopropyl - 2 - nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt zwischen 83 und 84° C (aus Diäthyläther).

B e i s ρ i e 1 9
l-Methyl-5-octyl-2-nitroimidazol

Die Verbindung wird unter Verwendung von 1-Methyl - 5 - octyl - 2 - aminoimidazol - hydrochlorid als Ausgangsmaterial nach der Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele hergestellt. Die Ausbeute beträgt 40%. Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 150 bis 155°C/0,8mmHg.

Die pharmakologischen Wirksamkeiten der Verbindungen der Beispiele 3 bis 9 gegenüber experimenteller Infektion durch Trichomonas vaginalis in Mäusen sowie die Toxizitäten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei als Vergleichswerte die Daten für Azomycin (= 2-Nitroimidazol) und »Metronidazol« (= 1 - (2 - Hydroxyäthyl) - 2 - methyl-5-nitroimidazol) angegeben sind.

NO₂

Verbindung von Beispiel	Azomycin	R₁	R₂	R₃	ED₅₀	LD₅₀	LD₅₀ ED₅₀
	(Vergleichsverbindung)				(mg/kg)	(mg/kg)
3	Metronidazol	H	CH₃	CH₃	19	330	17,3
4	H	CH₃	H	13,75	152	11,1
		(oder H)	(oder CH₃)
5	CH₃	CH₃	H	10,125	246	24,3
6	CH₃	CH₃	CH₃	15	298	19,9
7	CH₃	QH₅	H	9,375	372	39,7
8	CH₃	1-C₃H₇	H	2,5	265	106
9	CH₃	QH_n	H	5,35	425	79,5
H	H	H	>50	316	6,3

			" 20,5	2500	122

(1 - (2 - Hydroxyäthyl) - 2 - methyl - 5 - nitroimidazol; Vergleichsverbindung, veröffentlicht »Arzneimittelforschung«, Bd. 11, 1961, S. 587)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung eines 2-Nitroimidazols der Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminoimidazol der Formel