NO117364B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av antibiotisk virksomme 2-nitroimidazolforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av antibiotisk virksomme 2-nitroimidazolforbindelser med den generelle formel:

hvor R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1— 8 karbonatomer, Rf er en lavere alkylgruppe med 1 - 8 karbonatomer og n er 0 - 2.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye azomycin-homologer som har interessante antiprotosoiske egen-skaper .

Azomycin er et kjent antibiotikum som er virksom mot gram-positive og gram-negative mikroorganismer, som f.eks. Trichomonas vaginalis. Den biologiske produksjon av azomycin har vært beskrevet av flere forfattere, som dannet det ved fermentering av forskjellige streptomyces-arter. På grunn av dets forholdsvis enkle kjemiske struktur er det av stor interesse å ha en kjemisk fremstillingsmåte for å redusere omkostninger, og for å unngå den tungvinte og kost-bare apparatur som er nodvendig for å utfore industrielle fermenter-inger.

Imidlertid, til tross for den enkle strukturen, har det hit-til ikke vært beskrevet noen metode for den kjemiske syntesen. Di-rekte nitrering av imidazol gir faktisk et 4 (eller 5) substituert nitroderivat. På den annen side, ble ikke 2-aminoimidazol forut-sett som et nyttig mellomprodukt, fordi dets kjemiske oppforsel tyder på en 2-imino-struktur, som ikke har lett for å gjennomgå de vanlige omdannelsesreaksjonene ved amino til nitrogrupper.

I "Imidazole and its derivatives" (Hofmann, Interscience Publishers, 1953^>Pa side 141, står det<u>2-aminoimidazol diazoteres ikke når det behandles med salpetersyrling, men blir omdannet til et nitroso-derivat".

I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er det overrask-ende funnet at under spesielle forhold kan både 2-nitroimidazol (azomycin) og de ovenfor definerte alkylderivatene av azomycin, for-delaktig fremstilles ved å diazotere en 2-aminoimidazol med ca. en ekvimolar mengde av et alkalisk metallnitrit i konsentrert fluorborsyre. Blandingen behandles så med et overskudd utover en ekvimolar mengde av et alkalisk metallnitrit i vann i nærvær av kobberpulver som katalysator. Fra et praktisk synspunkt er det funnet at natriumnitrit gir de beste resultatene. Den totale mengde nitrit er ikke kritisk, skjont som nevnt ovenfor, krever det forste trinnet i pro-sessen, dvs. diazoteringen, at det benyttes omtrent en ekvimolar mengde. I det andre trinnet, kan mengder som tilsvarer en ytterlig-ere ekvimolar være virksom, skjont det er bedre å bruke minst 2 - 3>og fortrinnsvis over 7 ekvimolare mengder. Mengden med kobberpulver er heller ikke kritisk, men det er imidlertid foretrukket å benytte en mengde katalysator som er mellom 1 og 3 ganger vekten av utgangsmaterialet 2-aminoimidazol.

Produktet kan gjenvinnes ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. ved å regulere pH-verdien for blandingen til ca. 2 ved å tilsette saltsyre. Det dannede 2-nitroimidazol ekstraheres med et organisk opplosningsmiddel, i hvilket produktet er opploselig og opplosningsmidlet avdestilleres. Bunnfallet kan rekrystalliseres ved bruk av et egnet opplosningsmiddel.

Som beskrevet i den ovenfor nevnte fremgangsmåte, var det mulig å fremstille interessante azomycin-homologer som antibakteri-elle stoffer. I dette henseende viser de nye homologene en spesiell aktivitet overfor Trichomonas vaginalis, med en minimum inhiberende konsentrasjon in vitro som varierer mellom 0.1 og 1 /ml. På den annen side, viste de nye imidazolene en utmerket aktivitet også overfor eksperimentell infeksjon fra Trichomonas vaginalis i mus, doser på 10 til 20 mg/kg var stort sett tilstrekkelig for en fullstendig beskyttelse.

Eksempel 1 2- nitroimidazol.

En opplosning på 167 g natriumnitrit i 420 ml vann settes langsomt til en opplosning på 288 g 2-aminoimidazol hydroklorid i 1300 ml 40% fluoborsyre. Blandingen helles opp i 5000 ml vann inneholdende 25OO g natriumnitrit og 500 g kobberpulver. Etter omroring ved romtemperatur i 1 time, stilles oppløsningens pH-verdi til 2.0 med salpetersyre og ekstraheres med etylacetat. Etter inndampning av. opplosningsmidlet, rekrystalliseres bunnfallet fra etanol.

Produktet har et smeltepunkt på 284°C. Blandingssmelte-punktet med en ekte prove gir ingen nedgang i smeltepunktverdi. Analyse for C^H^Og, beregnet C 3I.8O; H 2.65; N 37.17

funnet C. 31.70; H 2.75; N 37.17. Eksempel 2 l- metyl- 2- nitroimidazol. 7 g l-metyl-2-aminoimidazol diazoteres med 3-6 g natriumnitrit i 40 ml fluoborsyre og den resulterende opplosning behandles som beskrevet ovenfor med 53-5g sodiumnitrit og 10 g kobberpulver. Inndampning av etylacetat-uttrekket gir et lysegult produkt som smelter ved 100.5° _ 102°C, provet for seg og i en blanding med en ekte prove.

Analyse for C^H^Og, beregnet: C 37.80; H 3.97; N 33.06

funnet: C 37-90; H 3-95; N 32-90

Eksempel 3 4t5- dimetyl- 2- nitroimidazol

En mengde på 4-75g 4j5_dimetyl-2-aminoimidazol hydroklorid loses opp i 50 ml vann og 18.4 ml fluoborsyre (62.4$) og diazoteres

med 2.22 g natriumnitrit i 15 ml vann.

Den diazoterte oppløsningen helles opp i 300 ml vann inneholdende 4'5g kobberpulver og 17-76 g natriumnitrit. Etter omroring ved romtemperatur i noen timer, stilles oppløsningens pH-verdi til 2.0 med saltsyre og ekstraheres deretter med etylacetat. Etter inndampning av opplosningsmidlet rekrystalliseres bunnfallet fra etyleter.

Produktet morkner ved 206°C og smelter ved 217° - 2l8°C. Analyse for C^HyN^Og, beregnet: C 42.53; H 4.96; N 29.8;

funnet: C 42.30; H 5-06; N 29.75-Eksempel 4 4f5)- metyl- 2- nitroimidazol.

En opplosning på 7-59g natriumnitrit i 50 ml vann settes dråpevis til en opplosning på 13-36 g 4(5)-metyl-2-aminoimidazol hydroklorid i 50 ml vann og 55 ml fluoborsyre ( 62%). Den diazoterte oppløsningen helles opp i 1500 ml vann inneholdende 55 g natriumnitrit og 15 g kobberpulver. Etter omroring ved romtemperatur i noen timer, stilles oppløsningens pH-verdi til 2.0 med saltsyre og ekstraheres deretter med etylacetat. Ved inndampning av opplosningsmidlet, dannes et hvitgult pulver som etter rekrystallisering fra etylacetat smelter ved 204° - 206°C.

Analyse for C^H^Og, beregnet: C 37.8; H 3.97; N 33-06

funnet: C 37-85; H 4.00; N 33.15.

Eksempel 5 I, 5- dimetyl- 2- nitroimidazol.

En opplosning på 7-5 g NaNOg i 70 ml vann settes ved 0°C gradvis til en opplosning på 15-3 g 1,5-dimetyl-2-aminoimidazol-hydroklorid i l80 ml 20%, HBF^. Den således oppnådde opplosning helles opp i en blanding bestående av 57-2 g NaNOg, 20 g pulveri-sert Cu og 2 liter vann. Etter 15 timer ved romtemperatur tilsettes fortynnet HC1 inntil opplosningen er sur og blandingen ekstraheres med etylacetat. Etter inndampning av opplosningsmidlet omkrystalliseres resten fra etyleter. Produktet smelter ved 107°-108°C.

Utgangsmaterialet, dvs. 1,5-dimetyl-2-aminoimidazol, fremstilles som folger:

En opplosning bestående av 6 g cyanamid og 6.4 g a-metylamino-propionaldehyd i 18 ml vandig 10$ eddiksyre oppvarmes i 1 time på et kokende vannbad. Opplosningen avkjoles, filtreres og inndampes til torrhet. Ved fraksjonert omkrystallisering fra aceton dannes det l-metyl-l-/~2-(1-dietoksy)-propyl7-guanidin-acetat. Reaksjonen kan illustreres som folger:

Forbindelsen har et smeltepunkt på I58<0>- l60°C.

Det ovenfor nevnte mellomprodukt (4-3 g) oppvarmes ved 100°C 1 10 minutter i 13 ml konsentrert HC1. Etter fortynning med 15 ml vann inndampes opplosningen til torrhet og resten omkrystalliseres fra etanol. Det således oppnådde produkt 1,5-dimetyl-2-aminoimidazol har et smeltepunkt på 255<0>- 257°C.

Eksempel 6 1, 4, 5- trimetyl- 2- nitroimidazol.

Dette fremstilles fra 1,4,5-trimetyl-2-aminoimidazol, i alt vesentlig som beskrevet i eksemplene ovenfor. Smeltepunkt I78<0>179°C

Eksempel 7 l- metyl- 5- etyl- 2- nitroimidazol

Til en opplosning av l6.2 g l-metyl-5-etyl-2-aminoimidazol-hydroklorid, 50 ml vann og 68 ml $ 0% fluoborsyre, avkjolt til ca. -10°C, tilsettes gradvis 7-25 g natriumnitrit opplost i 30 ml vann. Denne blanding :helles under sterk omroring i 2000 ml vann inneholdende 74 g natriumnitrit og 21.2 g kobberpulver. Etter 1 l/2 time under omroring filtreres blandingen og ekstraheres med dietyleter. Eterekstraktet torkes over natriumsulfat og konsentreres til et lite volum. Ved avkjoling dannes et lysegult bunnfall som oppsamles og torkes. Utbytte 9-4 g (60.4%) av l-metyl-5-etyl-2-nitroimidazol, smeltepunkt 84° - 85°C (fra di-isopropyleter).

Eksempel 8 l- metyl- 5- isopropyl- 2- nitroimidazol.

Til en opplosning av 22.5 g l-metyl-5-isopropyl-2-aminoimidazol-hydroklorid, 65 ml vann og 111 ml $ 0% fluoborsyre, avkjolt til ca. -20°C, tilsettes gradvis en opplosning av 9-3 g natriumnitrit i 40 ml vann under omroring. Blandingen helles deretter i 2500 ml vann inneholdende 88.2 g natriumnitrit og 27.1 g kobberpulver. Etter 2 timer filtreres opplosningen, ekstraheres med dietyleter og behandles som i foregående eksempel. Utbytte 15 g (70$) av 1-metyl-5-isopropyl-2-nitroimidazol, smeltepunkt 83° - 84°C (fra dietyleter).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av antibiotisk virksomme 2-nitro-imidazolforbindelser med den generelle formel:

   hvor R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, RT er en lavere alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, n er et helt tall fra 0 til 2,karakterisert vedat en 2-amino-imidazolforbindelse med formelen:

   omsettes med en ekvimolar mengde av et alkalisk metallnitrit i konsentrert fluorborsyre og ved at den resulterende opplosningen behandles med et overskudd utover en ekvimolar mengde av et alkalisk metallnitrit i vann i nærvær av kobberpulver som katalysator.