EA012441B1

EA012441B1 - Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов

Info

Publication number: EA012441B1
Application number: EA200702413A
Authority: EA
Inventors: Йоахим Гебхардт; Зандра Лёр; Михаэль Кайль; Томас Шмидт; Ян Хендрик Веверс; Хельмут Цех; Рудольф Хэберле
Original assignee: Басф Акциенгезельшафт
Priority date: 2005-05-24
Filing date: 2006-05-18
Publication date: 2009-10-30
Also published as: PL1893586T3; WO2006125746A1; ZA200711016B; DE502006001614D1; AU2006251185A1; SI1893586T1; ATE408604T1; AR054130A1; BRPI0609798A2; CN101180277B; EP1893586B1; IL186829A; BRPI0609798B1; CA2609050A1; EA200702413A1; UA88377C2; IL186829A0; MX2007013961A; KR20080031198A; US20080293941A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы Iв которой переменные от Rдо Rимеют значения, приведенные в описании, при котором 3-фенилурацилы формулы IIи алкилирующий агент формулы IIIподвергаются взаимодействию друг с другом, который отличается тем, что в течение общего взаимодействия рН-значение благодаря порционному добавлению основания сохраняется в пределах от 1 до 6.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I

в которой переменные имеют следующее значение:

К¹ означает С₁-С₆-алкил;

К² и К³ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-галогеналкил;

К⁴ и К⁵ независимо друг от друга означают водород, галоген, циано, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆ галогеналкил;

К⁶ и К⁷ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₃-С₆-алкенил, С₃С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-циклоалкенил, фенил или бензил; при котором 3-фенилурацилы формулы II

I

в которой переменные от К² до К⁷ имеют значения, приведенные выше, и алкилирующий агент формулы III к¹-и¹ III, в которой К¹ имеет указанное выше значение и Ь¹ означает галоген, гидросульфат, С₁-С₆алкилсульфат, С₁-С₆-алкилкарбонат, С₁-С₆-алкилсульфонилокси, С₁-С₆-галогеналкилсульфонилокси или фенилсульфонилокси, причем фенильное кольцо может иметь один или несколько заместителей из группы галоген, нитро, С₁-С₆-алкил и С₁-С₆-галогеналкил;

подвергаются взаимодействию друг с другом, который отличается тем, что в течение общего взаимодействия рН-значение благодаря порционному добавлению основания сохраняется в пределах от 1 до 6.

1-Алкил-3-фенилурацилы общей формулы I являются в принципе известными из заявки АО 01/83459. Их получение можно осуществить согласно приведенному в АО 01/83459 решению.

Ν-алкилирования по свободному атому азота урацила посредством взаимодействия соединения урацила с алкилирующим агентом описаны, например, в И8 4943309.

Кроме того, получение 1-алкил-3-фенилурацилов с сульфамидной боковой цепью описано в РСТ/ЕР/04/013615.

Однако недостатком этих методов является то, что на основании легкой способности к алкилированию сульфамидной боковой цепи возникают побочные реакции, такие как, например, алкилирование по атому азота сульфамида или образование диалкилированных продуктов. Соответственно, также является известным, что диамиды серной кислоты простым способом алкилируются сложным диэфиром серной кислоты или сложным эфиром аренсульфокислоты в присутствии основания (например, К. 8о\аба, 1. Ргак!. СЕет. 25, 88, 1964).

Далее, в случае трехзамещенных диамидов серной кислоты известно образование четырехзамещенных диамидов серной кислоты (например, В. ип!егЕаЙ, Е. 8ееЬасЕ, АгсЕ. РЕагт. 314, 51, 1981).

Точно также диамиды серной кислоты, в которых амидная функция уже имеет ацильный остаток, могут алкилироваться (например, К.С.С. Вапегой е! а1., 1. Не1егосуе1. СЕет. 15, 1521, 1978; А. Магйпе/ е! а1., Вюогд. Мей СЕет. Ьей. 9, 21,3133, 1999).

Таким образом, в основе настоящего изобретения лежит задача, разработать простой и рентабельный способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I, благодаря которому подавляются нежелательные побочные реакции, такие как, например, образование диалкилированных побочных продуктов, и благодаря которому могут быть одновременно достигнуты высокий выход и высокая чистота продукта.

Неожиданно было обнаружено, что эта задача решается с помощью способа, при котором 3-фенилурацилы формулы II

- 1 012441 в которой переменные от К² до Я⁶ имеют приведенные выше значения и алкилирующий агент формулы III

Я’-Ь¹ III, в которой Я¹ имеет указанное выше значение и Ь¹ означает нуклеофильно вытесняемую уходящую группу;

Согласно этому настоящее изобретение относится к способу получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I, который охватывает взаимодействие 3-фенилурацилов формулы II и алкилирующих агентов формулы III, который отличается тем, что в течение общего взаимодействия рН-значение благодаря порционному добавлению основания сохраняется в пределах от 1 до 6.

В соответствии со способом согласно изобретению получают 1-алкил-3-фенилурацилы формулы I с высоким выходом и высокой чистотой.

Ввиду этого факта является неожиданным то, что используемый 3-фенилурацил формулы II, как по урацильному кольцу, так и в боковой цепи имеет реактивную ΝΗ-группу, которая может быть алкилированной.

Таким образом, специалисту в данной области следовало бы ожидать целый ряд побочных реакций, например образование соответствующих Ν-алкилсульфонамидов, или смесей из Ν-алкилсульфонамидов, или Ν-алкилзамещенных урацилов, включая олигомерное и полимерное образование.

1-Алкил-3-фенилурацилы формулы I в зависимости от образца заместителя могут содержать один или несколько центров хиральности и таким образом находиться в виде энантиомеров или смесей диастереомеров. Объектом изобретения также является способ получения как чистых энантиомеров или диастереомеров, так и их смесей.

1-Алкил-3-фенилурацилы формулы I могут также находиться в виде их используемых в сельском хозяйстве солей, причем, как правило, это не зависит от вида соли. В общем, пригодными являются соли тех катионов или кислотно-аддитивные соли тех кислот, катионы, соответственно анионы, которых не оказывают негативного влияния на гербицидное действие соединений I.

Предпочтительными катионами являются ионы щелочных металлов, предпочтительно лития, натрия и калия, щелочно-земельных металлов, предпочтительно кальция и магния, и переходных металлов, предпочтительно марганца, меди, цинка и железа, а также аммония, причем в данном случае желательно от одного до четырех атомов водорода замещены С₁-С₄-алкилом, гидрокси-С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄-алкилом, гидрокси-С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкилом, фенилом или бензилом, предпочтительно аммоний, диметиламмоний, диизопропиламмоний, тетраметиламмоний, тетрабутиламмоний, 2-(2гидроксиэт-1-окси)эт-1-иламмоний, ди(2-гидроксиэт-1-ил)аммоний, триметилбензиламмоний и, кроме того, ионы фосфония, ионы сульфония, предпочтительно три(С₁-С₄-алкил)сульфоний и ионы сульфоксония, предпочтительно три(С1-С4-алкил)сульфоксоний.

Анионами применимых кислотно-аддитивных солей являются в первую очередь хлорид, бромид, фторид, гидросульфат, сульфат, дигидрофосфат, гидрофосфат, нитрат, гидрокарбонат, карбонат, гексафторосиликат, гексафторофосфат, бензоат, а также анионы С1-С4-алкановых кислот, преимущественно формиат, ацетат, пропионат и бутират.

Названные для заместителей Я¹ -Я⁷ или в качестве остатков фенильного кольца органические молекулярные части представляют собой собирательные понятия для индивидуальных перечней отдельных членов группы. Все без исключения углеводородные цепи, следовательно все алкильные, галогеналкильные, алкокси-, алкенильные и алкинильные части могут быть неразветвленными или разветвленными. Поскольку не указано другое, галогенированные заместители преимущественно имеют от одного до пяти одинаковых или различных атомов галогена. Значение галоген относится соответственно к фтору, хлору, брому или йоду.

Далее имеются, например, следующие значения:

С₁-С₄-алкил: например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил;

С₁-С₆-алкил: С₁-С₄-алкил, как указанный выше, а также, например, н-пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил,

2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1 -этил-3-метилпропил;

С₁-С₄-галогеналкил: С₁-С₄-алкильный остаток, приведенный выше, который частично или полностью замещен фтором, хлором, бромом и/или йодом, следовательно, например, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил, 2-фтор- 2 012441 пропил, 3-фторпропил, 2,2-дифторпропил, 2,3-дифторпропил, 2-хлорпропил, 3-хлорпропил, 2,3дихлорпропил, 2-бромпропил, 3-бромпропил, 3,3,3-трифторпропил, 3,3,3-трихлорпропил, 2,2,3,3,3пентафторпропил, гептафторпропил, 1-(фторметил)-2-фторэтил, 1-(хлорметил)-2-хлорэтил, 1-(бромметил)-2-бромэтил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил и нонафторбутил;

С₁-С₆-галогеналкил: С₁-С₄-галогеналкил, как приведенный выше, а также, например, 5-фторпентил, 5-хлорпентил, 5-бромпентил, 5-йодпентил, ундекафторпентил, 6-фторгексил, 6-хлоргексил, 6-бромгексил, 6-йодгексил и тридекафторгексил;

С₃-С₇циклоалкил: моноциклический насыщенный углеводород с от 3 до 7 кольцевыми членами, такими как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил;

С3-С7-циклоалкенил: моноциклический частично ненасыщенный углеводород с от 3 до 7 кольцевыми членами, такими как, например, циклопроп-1-енил, циклопроп-2-енил, циклобут-1-енил, циклобут-

2- енил, циклобут-1,3-диенил, циклопент-1-енил, циклопент-2-енил, циклопент-3-енил, циклопент-2,4диенил, циклогекс-1-енил, циклогекс-2-енил, циклогекс-3-енил; циклогекс-1,3-диенил, циклогекс-1,5диенил, циклогекс-2,4-диенил или циклогекс-2,5-диенил;

С₃-С₆-алкенил: например 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-

3- бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1- бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1этил-2-метил-1-пропенил и 1 -этил-2-метил-2-пропенил;

С2-С6-алкинил: например этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3бутинил, 2-метил-3-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-этил-2-пропинил, 1гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 1метил-4-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-метил-4-пентинил,

4- метил-1-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-3бутинил, 2,2-диметил-3-бутинил, 3,3-диметил-1-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-этил-3бутинил и 1-этил-1-метил-2-пропинил;

С₁-С₄-алкокси: например метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2метилпропокси и 1,1-диметилэтокси;

С1-С6-алкокси: С1-С4-алкокси, как приведенный выше, а также, например, пентокси, 1метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метоксилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси.

В особенно предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению переменные от К.¹ до Я⁶ имеют следующие значения, а именно каждый в отдельности или в комбинации:

Я¹ - С1-С₄-алкил, предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, весьма предпочтительно метил;

Я² - водород, С1-С₄-алкил или С1-С₄-галогеналкил, предпочтительно водород, метил или С₁-С₄галогеналкил, весьма предпочтительно С1-С4-галогеналкил; особенно предпочтительно дифторметил или трифторметил, исключительно предпочтительно трифторметил;

Я³ - водород, С1-С₄-алкил или С1-С₄-галогеналкил, предпочтительно водород, метил или трифторметил, весьма предпочтительно водород;

Я⁴ - водород или галоген, предпочтительно водород, фтор или хлор, весьма предпочтительно водород или фтор, особенно предпочтительно фтор;

Я⁵ - галоген, циано или С1-С4-галогеналкил, предпочтительно фтор, хлор, циано или трифторметил, также предпочтительно галоген или циано, весьма предпочтительно фтор, хлор или циано, особенно предпочтительно хлор или циано, исключительно предпочтительно хлор;

Я⁶ - водород или С1-С₄-алкил, также предпочтительно С1-С₆-алкил, весьма предпочтительно С₁-С₄алкил, особенно предпочтительно метил, этил, н-пропил или изопропил, исключительно предпочтительно изопропил;

- 3 012441

К⁷ - водород или С₁-С₄-алкил, также предпочтительно С₁-С₆-алкил, весьма предпочтительно С₁-С₄-алкил, особенно предпочтительно метил, этил, н-пропил или изопропил, исключительно предпочтительно метил.

В такой же предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению К² имеет следующие значения:

К² - водород или С₁-С₆-галогеналкил, предпочтительно С₁-С₆-галогеналкил, весьма предпочтительно С₁-С₄-галогеналкил, особенно предпочтительно дифторметил или трифторметил, исключительно предпочтительно трифторметил.

К² - С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-галогеналкил, предпочтительно С₁-С₄-алкил или С₁-С₆-галогеналкил, весьма предпочтительно С₁-С₄-галогеналкил, особенно предпочтительно дифторметил или трифторметил, исключительно предпочтительно трифторметил.

В такой же предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению К⁴ имеет следующие значения:

К⁴ - водород или галоген, предпочтительно водород, также предпочтительно галоген, весьма предпочтительно фтор или хлор.

В особенно предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению возможно получить 1-алкил-3-фенилурацилы формулы 1.а (соответствует формуле I с К² = СР3, К³ = Н и К⁷ = СН3), в особенности 1-алкил-3-фенилурацилы от Ра.1 до 1.а.24 табл. 1, причем определения переменных К¹, К⁴, К⁵ и К⁶ не только в комбинации друг с другом, но и также каждый в отдельности имеют особое значение для способа согласно изобретению.

в¹ \|
^рА .м... .о II ι
V ΊΑ		).а
	н СН₃

Таблица 1

№	К*	к⁴	к⁵	к⁶
1.а.1	СН₃	н	н	СНз
1.а.2	с₂н₅	н	н	СНз
1.а.3	СН₃	г	н	СНз
1.а.4	с₂н₅	г	н	СНз
1.а.5	СНз	н	С1	СНз
Т.з.6	с₂н₅	н	С1	СНз
1.а.7	СНз	г	С1	СНз
1.3.8	С₂Н₅	Р	С1	СНз
1.3.9	СНз	н	н	с₂н₅
1.3.10	С₂Н₅	н	н	с₂н₅
1.3.11	СНз	Р	н	с₂н₅
1.3.12	с₂н₅	Р	н	с₂н₅
1.3.13	СНз	н	С1	с₂н₅
1.3.14	с₂н₅	н	С1	с₂н₅
1.3.15	СНз	Р	С1	с₂н₅
1.3.16	с₂н₅	Р	С1	с₂н₅
1.3.17	СНз	н	н	СН(СНз)₂
1.3.18	с₂н₅	н	н	СН(СНз)₂
1.3.19	СНз	Р	н	СН(СНз)₂
1.3.20	С₂н₅	Р	н	СН(СНз)₂
1.3.21	СНз	н	С1	СН(СНз)₂
1.3.22	с₂н₅	н	С1	СН(СН₃)₂
1.3.23	СНз	Р	С1	СН(СНз)₂
1.3.24	с₂н₅	Р	С1	СН(СНз)₂

Способ согласно изобретению включает взаимодействие 3-фенилурацилов формулы II и алкилирующего агента формулы III, который отличается тем, что в течение общего взаимодействия рН-значение благодаря порционному добавлению основания сохраняется в пределах от 1 до 6

- 4 012441

рН = 1-6

I

Группа Ь¹ в алкилирующем агенте формулы III означает нуклеофильно вытесняемую уходящую группу, предпочтительно галоген, гидросульфат, С₁-С₆-алкилсульфат, С₁-С₆-алкилкарбонат, С₁-С₆алкилсульфонилокси, С₁-С₆-галогеналкилсульфонилокси или фенилсульфонилокси, причем фенильное кольцо может иметь один или несколько заместителей из группы галоген, нитро, С₁-С₆-алкил и С₁-С₆галогеналкил;

весьма предпочтительно означает галоген, С₁-С₆-алкилсульфат, С₁-С₆-алкилсульфонилокси, С₁-С₆галогеналкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, п-хлорфенилсульфонилокси, п-бромфенилсульфонилокси или п-нитрофенилсульфонилокси;

особенно предпочтительно означает галоген, С₁-С₆-алкилсульфат, С₁-С₆-алкилсульфонилокси, С₁-С₆-галогеналкилсульфонилокси или фенилсульфонилокси;

весьма предпочтительно означает С₁-С₆-алкилсульфат;

исключительно предпочтительно означает С₁-С₄-алкилсульфат;

также особенно предпочтительно означает хлор, бром или йод, метилсульфат, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или фенилсульфонилокси.

3-Фенилурацилы формулы II известны из заявок Ш0) 01/83459 и Ш0) 04/39768 и могут быть получены согласно процитированным литературным источникам.

Предпочтительными алкилирующими агентами являются С₁-С₆-алкилгалогениды, ди-С₁-С₆алкилсульфаты, ди-С₁-С₆-алкилкарбонаты, С₁-С₆-алкилсульфокислоты, С₁-С₆-алкиловый эфир С₁-С₆алкилсульфокислоты, С₁-С₆-галогеналкилсульфокислоты, С₁-С₄-алкиловый эфир С₁-С₆-галогеналкилсульфокислоты или С₁-С₄-алкиловый эфир фенилсульфокислоты, причем фенильное кольцо может иметь один или несколько заместителей из группы галоген, нитро, С₁-С₆-алкил и С₁-С₆-галогеналкил.

Весьма предпочтительными алкилирующими агентами являются С₁-С₆-алкилгалогениды, ди-С₁-С₆алкилсульфаты, С₁-С₄-алкиловый эфир С₁-С₆-алкилсульфокислоты или С₁-С₄-алкиловый эфир фенилсульфокислоты.

Таким же образом весьма предпочтительными алкилирующими агентами являются С₁-С₆алкилгалогениды, ди-С₁-С₆-алкилсульфаты, ди-С₁-С₆-алкилкарбонаты, С₁-С₄-алкиловый эфир С₁-С₆алкилсульфокислоты или С1-С4-алкиловый эфир фенилсульфокислоты.

Особенно предпочтительными алкилирующими агентами являются С₁-С₆-алкилгалогениды и ди-С₁С₆-алкилсульфаты; исключительно предпочтительно ди-С₁-С₆-алкилсульфаты.

Также особенно предпочтительными алкилирующими агентами являются С₁-С₆-алкилгалогениды, ди-С₁-С₆-алкилсульфаты и ди-С₁-С₆-алкилкарбонаты; весьма предпочтительно С₁-С₆-алкилгалогениды и ди-С₁-С₆-алкилсульфаты; исключительно предпочтительно ди-С₁-С₆-алкилсульфаты.

В особенности предпочтительными алкилирующими агентами являются метилирующие агенты или этилирующие агенты, такие как метилйодид, этилйодид, метилбромид, метилхлорид, этилбромид, этилхлорид, диметилсульфат, диэтилсульфат, сложный метиловый или этиловый эфир С₁-С_6-алкилсульфокислоты или сложный метиловый или этиловый эфир приведенных выше фенилсульфокислот.

Также в особенности предпочтительными алкилирующими агентами являются метилирующие агенты или этилирующие агенты, такие как метилйодид, этилйодид, метилбромид, метилхлорид, этилбромид, этилхлорид, диметилсульфат, диметилкарбонат, диэтилсульфат, сложный метиловый или этиловый эфир С₁-С₆-алкилсульфокислоты или сложный метиловый или этиловый эфир приведенных выше фенилсульфокислот.

Совершенно особенно предпочтительным метилирующим агентом является диметилсульфат.

В способе согласно изобретению алкилирующий агент может использоваться, как в эквимолярном количестве в пересчете на 3-фенилурацилы формулы II, так и в субстехиометрическом количестве или сверхстехиометрическом количестве.

Обычно используют, по меньшей мере, эквимолярное количество алкилирующего агента III в пере

- 5 012441 счете на 3-фенилурацилы формулы II.

Молярные соотношения для соотношения 3-фенилурацилов формулы II к алкилирующему агенту III, как правило, находятся в пределах от 1:1 до 1:3, предпочтительно от 1:1 до 1:1,3.

В качестве оснований для взаимодействия согласно изобретению пригодны все обычные органические и неорганические основания.

В качестве оснований, в общем, пригодны неорганические соединения, такие как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция, оксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как оксид лития, оксид натрия, оксид кальция и оксид магния, гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция, фториды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как фторид цезия, амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия и амид калия, карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат калия и карбонат кальция, а также гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, металлоорганические соединения, в особенности алкилы щелочных металлов, такие как метиллитий, бутиллитий и фениллитий, алкилмагнийгалогениды, такие как метилмагнийхлорид, а также алкоголяты щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как метанолат натрия, этанолат натрия, этанолат калия, третбутанолат калия, трет-пентанолат калия и диметоксимагний, кроме того, органические основания, например аммиак, первичные амины, такие как, например, метиламин, этиламин, гексиламин, анилин, вторичные амины, такие как, например, диметиламин, третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин и Ν-метилпиперидин, пиридин, замещенные пиридины, такие как коллидин, лутидин и 4-диметиламинопиридин, а также бициклические амины, такие как 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ), 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен (ΌΒΝ) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октан (ΌΛΒΟΘ). Предпочтительны основания, выбранные среди гидроксидов щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития, оксидов щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как оксид кальция, карбонатов щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат магния, карбонат кальция, карбонат цинка, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, а также аммиак или третичные амины, такие как триэтиламин; особенно предпочтительны выбранные среди гидроксидов щелочных и щелочно-земельных металлов, аммиак, а также третичные амины.

В особенности предпочтительны основания, выбранные среди гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития, оксидов щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как оксид кальция, карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, таких как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат магния, карбонат кальция, карбонат цинка, а также гидрокарбонатов щелочных металлов, таких как гидрокарбонат натрия.

В особенно предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению в качестве основания используют гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия или гидрокарбонат натрия или калия.

В очень особенно предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению в качестве основания используют гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, предпочтительно гидроксиды щелочных металлов.

Основания, в общем, используются в эквимолярных количествах в пересчете на 3-фенилурацилы формулы II, они могут также применяться каталитически, в избытке или при необходимости в качестве растворителя.

Предпочтительно используют по меньшей мере одно эквимолярное количество основания в пересчете на соединение II. Количество основания составляет, как правило, не более чем 1,3 моль в пересчете на 1 моль соединения II.

При взаимодействии согласно изобретению рН-значение в течение общего взаимодействия благодаря порционному добавлению основания сохраняется в пределах от 1 до 6.

рН-значение в течение общего взаимодействия благодаря порционному добавлению основания предпочтительно в пределах от 2 до 6; весьма предпочтительно от 3 до 6; особенно предпочтительно от 4 до 6.

«Порционное добавление основания» означает, что добавление основания в течение взаимодействия осуществляют отдельными частями, т. е. по меньшей мере двумя частями, или от нескольких до многих частей, или непрерывно.

В особенно предпочтительных формах осуществления способа согласно изобретению рН-значение в течение взаимодействия может сохраняться различными способами благодаря порционному добавлению основания в пределах от 1 до 6, причем эти формы осуществления представляют как отдельное, так и в комбинации друг с другом особое выполнение способа согласно изобретению.

В предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению с начала взаимодействия устанавливают рН-значение от 1 до 6, которое затем в течение взаимодействия сохраняется постоянным

- 6 012441 значением, установленным с начала.

В другой предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению установленное с начала взаимодействия рН-значение от 1 до 6 в течение взаимодействия непрерывно изменяется до другого рН-значения в пределах 1 до 6.

В другой предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению непрерывное изменение рН-значения в течение взаимодействия повторяется, причем это повторение может происходить как угодно часто.

В другой предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению с начала взаимодействия прежде всего рН-значение устанавливают от 1 до 6, которое прежде всего сохраняется постоянным до установленного значения. Затем оно изменяется после частичного взаимодействия до другого рН-значения в пределах 1 до 6, которое затем снова сохраняется постоянным до заново установленного значения. Это новое установленное рН-значение может снова изменяться после частичного взаимодействия до другого рН-значения в пределах от 1 до 6, т. е. изменение установленного рН-значения в пределах 1 до 6 после частичного взаимодействия может повторяться как угодно часто. Это означает, что установленное с начала взаимодействия рН-значение от 1 до 6 после частичного взаимодействия каждый раз изменяется один или несколько раз до другого рН-значения в пределах от 1 до 6, причем каждый раз изменяемое рН-значение сохраняется постоянным до следующего изменения.

В особенно предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению установленное с начала взаимодействия рН-значение от 1 до 6 после частичного взаимодействия изменяется один раз до другого рН-значения в пределах 1 до 6.

В качестве другой предпочтительной формы осуществления возможны все варианты, которые находятся среди указанных выше предпочтительных форм осуществления, вследствие чего могут также происходить скачки рН-значения в пределах от 1 до 6.

Все эти предпочтительные формы осуществления могут как угодно часто комбинироваться друг с другом и/или как угодно часто повторяться.

Установленное с начала взаимодействия рН-значение от 1 до 6 может находиться выше, чем рНзначение установленное посредством изменения рН-значения или чем установленные рН-значения посредством изменений рН-значения.

Кроме того, установленное с начала взаимодействия рН-значение от 1 до 6 может находиться ниже, чем рН-значение, установленное посредством изменения рН-значения или чем установленные рНзначения посредством изменений рН-значения.

В добавок к этому установленное с начала взаимодействия рН-значение от 1 до 6 может находиться между рН-значениями, установленными посредством изменений рН-значения.

Особенно предпочтительно установленное с начала взаимодействия рН-значение от 1 до 6 находится выше, чем рН-значение, установленное посредством изменения рН-значения или чем установленные рН-значения посредством изменений рН-значения.

рН-значение может быть установлено специалистом в данной области техники с помощью известных обычных методов, например посредством периодического или непрерывного измерения рНзначения.

Для взаимодействия 3-фенилурацилы формулы II, алкилирующие агенты формулы III и основание могут вступать в контакт друг с другом любым способом, причем добавление основания происходит порционно.

Это означает, что реагенты и основание могут вводиться в реакционный сосуд и приводиться в реакцию раздельно, одновременно или друг за другом и причем добавление основания происходит порционно.

Предпочтительно 3-фенилурацилы формулы II и алкилирующие агенты формулы III помещают в реакционном сосуде при необходимости с желаемым растворителем и затем благодаря порционному добавлению основания устанавливают условия реакции.

Однако возможно также внесение главного количества или общего количества 3-фенилурацилов формулы II и алкилирующих агентов формулы III при необходимости в растворителе при установлении желаемых условий реакции благодаря порционному добавлению основания в реакционный сосуд.

Взаимодействие 3-фенилурацилов II с алкилирующим агентом III выгодно происходит в присутствии растворителя.

В качестве растворителей для этих взаимодействий применяют в зависимости от температурного интервала алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклопентан, циклогексан, толуол, ксилол, хлорированные алифатические и ароматические углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, хлорбензол, 1,2-, 1,3- или 1,4-дихлорбензол, хлортолуолы, дихлортолуолы, нециклические простые диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-третбутиловый эфир, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, анизол, гликолевые эфиры, такие как диметилгликолевый эфир, диэтилгликолевый эфир, диэтилгликольдиметиловый эфир, диэтиленгликольдиэтиловый эфир, С1-С₄-спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изо

- 7 012441 пропанол, н-бутанол, алифатические С1 -Сб-алкиловые эфиры карбоновых кислот, такие как метилацетат, этилацетат или н-бутилацетат; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон, бутанон, карбонаты, такие как диэтилкарбонат и этиленкарбонат, Ν,Ν-диалкиламиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-алкиллактамы, такие как Ν-метилпирролидон, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, тетраалкилмочевины, такие как тетраметилмочевина, тетраэтилмочевина, тетрабутилмочевины, диметилэтиленмочевина, диметилпропиленмочевина или смеси этих растворителей.

В качестве растворителей предпочтительны Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, ацетон, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, хлорбензол, метилацетат, этилацетат, бутилацетат или смеси этих растворителей.

Предпочтительно алкилирование 3-фенилурацилов формулы II осуществляют при температурах от -5 до 100°С, предпочтительно при температурах от 0 до 80°С и в особенности при температурах от 20 до 70°С, весьма предпочтительно от 20 до б0°С. Время реакции может быть установлено специалистом в данной области обычным способом с помощью известных методов, таких как тонкослойная хроматография или ВЭЖХ.

Взаимодействие может происходить непрерывно или дискретно при нормальном давлении, сниженном давлении или при повышенном давлении, при необходимости под инертным газом.

Переработка реакционной смеси для получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I может осуществляться в соответствии с обычными методами. Как правило, применяемый растворитель удаляют обычным способом, например дистилляцией. Затем 1-алкил-3-фенилурацилы формулы I можно ресуспендировать в не смешиваемом с водой органическом растворителе, удалить возможно имеющиеся примеси с помощью при необходимости подкисленной воды, высушить и удалить растворитель при сниженном давлении. Для последующего очищения можно применять обычные способы, такие как кристаллизация, осаждение или хроматография.

В другом варианте способа согласно изобретению взаимодействие можно осуществлять также в многофазной системе.

Этот вариант способа согласно изобретению является предпочтительным.

Прежде сказанное относится и к алкилирующим агентам, рН-значению, основанию, температуре, давлению и переработке. Как правило, при применении двухфазной системы для переработки фазы разделяют и разделенные друг от друга фазы перерабатывают известными методами.

Предпочтительно взаимодействие проводят в водно-органической многофазной системе в присутствии межфазных катализаторов.

Примерами межфазных катализаторов являются четвертичные аммониевые соли, соли фосфония, краун-эфиры или полигликоли.

Пригодные четвертичные аммониевые соли включают, например, фториды, хлориды, бромиды, йодиды, тетрафторбораты, дибораты, гидросульфаты, гидроксиды, перхлораты и бораты тетра(С₁С₁₈)алкиламмония, такие как, например, тетраметиламмонийфторидтетрагидрат, тетраметиламмонийфторид, тетрабутиламмонийфторид, тетрабутиламмонийфторидтригидрат, тетраметиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийхлорид, тетрапропиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийхлорид, додецилтриметиламмонийхлорид, метилтрибутиламмонийхлорид, метилтриоктиламмонийхлорид, метилтрикаприламмонийхлорид; тетраметиламмонийбромид, тетраэтиламмонийхлоридгидрат, тетраэтиламмонийбромид, тетрапропиламмонийбромид (ТРАВ), тетрабутиламмонийбромид (ТЕАВ), тетрагексиламмонийбромид, тетраоктиламмонийбромид, гексадецилтриметиламмонийбромид (СТАВ), додецилтриметиламмонийбромид, тетраметиламмониййодид, тетрабутиламмониййодид, тетрагексиламмониййодид, тетрабутиламмонийтетрафторборат, С₁₂-С₁₄-триметиламмонийдиборат, тетрабутиламмонийгидросульфат (ΤΒΆΗ8), тетраметиламмонийгидроксид (ТМАОН), тетраэтиламмонийгидроксид, тетрапропиламмонийгидроксид, тетрабутиламмонийгидроксид, тетрабутиламмонийперхлорат, С₁₂-С₁₄-алкилтриметиламмонийборат, С₁₂-С₁₄-алкилтриметиламмонийдиборат;

хлориды, бромиды или фториды Х-бензилтри(С.'|-С.'|_Х)алкиламмония. такие как, например, бензилтриметиламмонийхлорид (ВТМАС), бензилтриэтиламмонийхлорид (ВТЕАС), бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтрибутиламмонийхлорид, бензилтрибутиламмонийбромид;

хлориды, бромиды или фториды фенилтри(С₁-С₁₈)алкиламмония, такие как, например, фенилтриметиламмонийхлорид (РТМАС);

ароматические аммониевые соли, такие как, например, гексадецилпиридинийхлорид, Ν,Ν-диметилпиперидинийгидроксид, фториды, хлориды или бромиды пиридиния, такие как, например, 1-цетилпиридинийхлоридмоногидрат, цетилпиридинийбромид;

предпочтительно тетрабутиламмонийхлорид, метилтрибутиламмонийхлорид, метилтриоктиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрагексиламмонийбромид, тетраоктиламмонийбромид, тетрабутиламмониййодид, тетрагексиламмониййодид, тетрабутиламмонийгидросульфат и тетрабутиламмонийгидроксид.

Пригодные соли фосфония включают, например, хлориды, бромиды, ацетаты С₁-С₁₈алкилтрифенилфосфония, такие как, например, метилтрифенилфосфонийбромид, этилтрифенилфосфо

- 8 012441 нийбромид, этилтрифенилфосфониййодид, этилтрифенилфосфонийацетат, бутилтрифенилфосфонийхлорид, бутилтрифенилфосфонийбромид, хлорид или бромид тетра(С1-С1₈)алкилфосфония, такой как тетрабутилфосфонийбромид, тетрафенилфосфонийхлорид или -бромид, бензилтрифенилфосфонийхлорид или -бромид.

Пригодные краун-эфиры включают, например, 18-краун-6, дибензо-18-краун-6. Пригодные полигликоли включают, например, диэтиленгликольдибутиловый эфир (=бутилдиглимы), тетраэтиленегликольдиметиловый эфир (= тетраглимы), триэтиленгликольдиметиловый эфир (= триглимы), полигликольдиметиловый эфир.

Как правило, межфазный катализатор используют в количестве до 20 моль%, предпочтительно от 1 до 15 моль% и в особенности от 2 до 12 моль% в пересчете на 3-фенилурацилы II.

Многофазная система включает одну водную фазу и по меньшей мере одну органическую жидкую фазу. Наряду с этим, могут также встречаться твердые фазы. Водная фаза является предпочтительным раствором оснований.

В качестве оснований для этого предпочтительного варианта способа согласно изобретению пригодны все обычные органические и неорганические основания, как приведены выше, в особенности приведенные как предпочтительные или особенно или весьма предпочтительные основания.

Предпочтительно в качестве оснований пригодны гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат кальция и гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия.

Особенно предпочтительно применяют гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, весьма предпочтительно гидроксиды щелочных металлов, такие как, например, гидроксид натрия.

Основания, в общем, используют в эквимолярных количествах в пересчете на 3-фенилурацилы формулы II, однако они могут также применяться каталитически, в избытке или при необходимости в качестве растворителя.

Предпочтительно используют по меньшей мере одно эквимолярное количество основания в пересчете на соединение II. Количество основания, как правило, составляет не более чем 1,3 моль в пересчете на 1 моль соединения II.

Водная фаза является особенно предпочтительным раствором основания, таким как, например, гидроксиды, карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, гидрокарбонаты щелочных металлов, аммиак или водорастворимые первичные, вторичные или третичные амины в воде.

Водная фаза является особенно предпочтительным раствором гидроксидов, карбонатов щелочных и щелочно-земельных металлов или гидрокарбонатов щелочных металлов в воде.

Для органической фазы в качестве растворителя в зависимости от температурного интервала предпочтительно пригодны алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклопентан, циклогексан, толуол, ксилол, хлорированные алифатические и ароматические углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, хлорбензол, 1,2-, 1,3- или 1,4-дихлорбензол, хлортолуолы, дихлортолуолы, нециклические простые диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-третбутиловый эфир, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) и анизол, алифатические сложные С1-С₆-алкиловые эфиры карбоновых кислот, такие как метилацетат, этилацетат или н-бутилацетат или смеси этих растворителей.

Для органической фазы в качестве растворителя предпочтительно пригодны этилацетат, н-бутилацетат, хлорбензол, ТГФ, толуол или смеси этих растворителей; весьма предпочтительны этилацетат, н-бутилацетат, хлорбензол и ТГФ-смеси этих растворителей, а также толуол и ТГФ-смеси толуола.

Во время взаимодействия могут встречаться твердые фазы, когда, например, 1-алкил-3-фенилурацил формулы I, 3-фенилурацил формулы II, алкилирующий агент формулы III, основание и/или межфазный катализатор не растворены полностью.

В предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению многофазная система в качестве водной фазы состоит из водного раствора гидроксида щелочного металла, например раствора гидроксида натрия, и в качестве органической фазы из толуола и тетрагидрофурана или дихлорметана и тетрагидрофурана, хлорбензола и тетрагидрофурана или из этилацетата или н-бутилацетата.

Для взаимодействия 3-фенилурацилы формулы II, алкилирующие агенты формулы III, основание и при необходимости межфазный катализатор могут быть введены в контакт друг с другом любым способом, причем добавление основания происходит порционно.

Реагенты, основание и при необходимости межфазный катализатор могут помещаться в реакционный сосуд и приводиться в реакцию раздельно, одновременно или друг за другом и причем добавление основания происходит порционно.

Например, 3-фенилурацилы формулы II могут быть представлены в виде растворов в одном из вышеуказанных органических растворителей или смеси растворителей. В соответствии с этим водный раствор основания, алкилирующий агент III и при необходимости межфазный катализатор добавляют порционно при перемешивании.

- 9 012441

Предпочтительно 3-фенилурацилы формулы II и алкилирующие агенты формулы III, а также межфазный катализатор помещают в реакционном сосуде с желаемым растворителем и затем благодаря порционному добавлению основания устанавливают желаемые условия реакции.

Однако также возможно вводить в реакционный сосуд главное количество или общее количество 3-фенилурацилов формулы II и алкилирующие агенты формулы III, а также при необходимости межфазный катализатор при необходимости в растворителе при установлении желаемых условий реакции благодаря порционному добавлению основания.

Следующие примеры служат для пояснения изобретения.

В частности, было определено соотношение целевых 3-фенилурацилов I к соответствующим диал-

1. Взаимодействие согласно изобретению при различных постоянных значениях рН.

12,5 г (24,5 ммоль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]4-фтор№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 0,8 г (2,5 ммоль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) и 3,7 г (29,7 ммоль) диметилсульфата при 25 °С растворяли в смеси из толуола, воды и ТГФ и исходную смесь нагревали в течение 6 ч до 40°С. Затем посредством добавления водного 10%-ного раствора ΝαΟΙ I в реакционной смеси устанавливали желаемое рН-значение.

Далее, в течение всего времени реакции добавляли водный 10%-ный раствор ΝαΟΗ, так что рНзначение в течение общего хода реакции было постоянным при установленном прежде рН-значении.

После окончания реакции фазы разделяли, органическую фазу высушивали и удаляли растворитель.

Выход, а также соотношение целевого 3-фенилурацила I к нежелательному продукту диалкилирования А было определено количественной ВЭЖХ (НРЬС) (8ушше!гу С18 5мкм 250 х 4,6 мм фирмы Ψα1егз; длина волны: 205 нм; растворитель: градиент из А (0,1 об.% Н₃РО₄ в Η₂Ο) и В (0,1 об.% Н₃РО₄ в СН₃С^; В за 25 мин с 35 до 100% повышен, затем через 2 мин обратно до 35%; скорость элюирования: 1 мл/мин) или качественной ВЭЖХ (НРЬС) (8ушше!гу С18 5мкм 250 х 4,6 мм фирмы ^а!ег§; длина волны: 220 нм; растворитель: 40 мас.% ацетонитрил/60 мас.% вода/0,1 мас.% 85%-ной Н₃РО₄; скорость элюирования: 1,5 мл/мин).

Выход 1-алкил-3-фенилурацила Ба.23 (КТ: 12,0 мин; К_эдукт: 10,0 мин), а также соотношение целевого 3-фенилурацила I к нежелательному продукту диалкилирования А с К¹ = СН3, К² = СТ3, К³ = Н, К⁴ = Т, К⁵ = С1, К⁶ = СН(СН3)2, К⁷ = СН3; в дальнейшем «продукт диалкилирования А.а.23» (КТ: 13,4 мин) при различных константных значениях рН могут быть взяты из табл. 2

Таблица 2

№	рН- значение	Выход [%]	Соотношение [%]
1 -алкил-3-фенилурацил 1.а.23	Продукт диалкилирования А.а.23
2.1	4	95	99,0	0,9
2.2	4,5		99,0	1,1
2.3	5	94	98,3	1,6
2.4	5,5		96,8	3,1
2.5	6	95	97,0	3,2
2.6	6,5	81	90,5	9,4
2.7	8	31	51,9	48,1

2. Взаимодействие согласно изобретению при переменном рН-значении.

40,0 г (0,0785 моль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]4фтор-№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 2,5 г (0,0078 моль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) и 12,1 г (0,0957 моль) диметилсульфата при 25°С растворяли в смеси из толуола, воды и

ТГФ и исходную смесь нагревали до 40°С. Затем посредством добавления водного 10%-ного раствора

ΝαΟΙ I в реакционной смеси устанавливали рН-значение в 5,3 - 5,5. Исходную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С, далее при этом добавляли водный 10%-ный раствор ΝαΟΙ I, так что рН-значение было постоянным при установленном прежде рН-значении. Спустя 1 ч добавление водного 10%-ного раствора NаΟΗ было приостановлено, после чего рН-значение снизилось до 4,4 - 4,5. Добавляли следующие

- 10 012441

0,9 г (0,0071 моль) диметилсульфата и перемешивали в течение 10 ч при рН-значение в 4,4 - 4,5 и 40°С. После окончания реакции фазы разделяли, органическую фазу высушивали и удаляли растворитель.

Выход, а также соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила 1.а.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 при переменном рН-значении были определены как и в эксперименте 1 и могут быть взяты из табл. 3

Таблица 3

№	Время реакции [час]	Выход [%]	Соотношение [%]
1 -алкил-3-фенилурацил Га.23	Продукт диалкилирования А.а.23
3.1	1		99,5	0,5
3.2	10	92,3	98,1	1,9

3. Сравнительный опыт: однократное добавление основания с начала взаимодействия.

12,5 г (24,5 ммоль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]4-фтор№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 0,8 г (2,5 ммоль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) и 3,7 г (29,7 ммоль) диметилсульфата, а также 11,6 г (2,9 ммоль) №011 растворяли при 25°С в смеси из толуола, воды и ТГФ и исходную смесь нагревали в течение 6 ч до 40°С. рН-Значение в начале взаимодействия составляло 6,3 и в конце 4,2.

Выход, а также соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила Та.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 при однократном добавлении основания с начала взаимодействия определяли, как указано для опыта 1, и могут быть взяты из табл. 4

Таблица 4

№	Выход [%]	Соотношение [%]
1-алкил-З-фенилурацил 1.а.23	Продукт диалкилирования А.а.23
4.1	4	94,4	5,5

4. Взаимодействие согласно изобретению с различными растворителями.

12,5 г (24,5 ммоль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,б-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]4-фтор№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 0,8 г (2,5 ммоль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) и 3,7 г (29,7 ммоль) диметилсульфата при 25°С растворяли в растворителе или смеси растворителей и исходную смесь нагревали до 40°С. Затем посредством добавления водного 10%-ного раствора №0Н в реакционной смеси устанавливали рН-значение в 5,3 -5,5. Далее, в течение всего времени реакции добавляли водный 10%-ный раствор №0Н, так что рН-значение в течение общего хода реакции было постоянным при установленном прежде рН-значении.

Соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила 1.а.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 при различных растворителях определяли, как указано для опыта 1, и может быть взято из табл. 5

Таблица 5

№	Растворитель	Время реакции [час]	Соотношение [%]
1-алкил-З- фенилурацил Га.23	Продукт диалкилирования А.а.23
5.1	н-бутилацетат / н₂о	6	97,3	2,6
5.2	метилацетат/Н₂О	18	98,3	1,6
5.3	этилацетат / Н₂О	23	97,2	2,8
5.4	мгтиленхлорид / Н₂О	6,5	95,5	4,5
5.5	этилформиат / Н₂О	20	99,4	0,6
5.6	гексилацетат/Н₂О	22	98,4	1,6
5.7	ДМСО / Н₂О	23	99,5	< 0,5
5.8	2-метил-ТГФ / Н₂О	20	98,1	1,8
5.9	ДМФ / Н₂0^]	41	92,6	7,4
5.10	толуол / ДМФ / Н₂0	20	97,3	2,6
5.11	толуол / ДМФ / Н₂0	51	96,7	3,2
5.12	хлорбензол / ТГФ / Н₂0	18	94,0	6,0
5.13	хлорбензол / ТГФ / Н₂О	20	95,0	5,0
5.14	хлорбензол / ТГФ / Н₂О	32	97,2	2,8
5.15	толуол /Н₂О²/	22	91,9	8,1
5.16	ТГФ / Н₂О²	48	97,9	2,1

¹ без ТВАВ, темп. реакции 40 - 60°С ²рН = 5,0-5,5 ³ темп. реакции = 45°С

5. Взаимодействие согласно изобретению с различными алкилирующими агентами.

12,5 г (24,5 ммоль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]4-фтор№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 0,8 г (2,5 ммоль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) и желаемого алкилирующего агента растворяли при 25°С в смеси из толуола, воды и ТГФ и

- 11 012441 исходную смесь нагревали до указанной температуры. Затем посредством добавления водного 10%-ного раствора ΝιΟΙ I в реакционной смеси устанавливали рН-значение в 5,3 -5,5.

Далее, в течение всего времени реакции добавляли водный 10%-ный раствор ΝιΟΙ I, так что рНзначение в течение общего хода реакции было постоянным при установленном прежде рН-значении.

Соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила Ба.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 при различных алкилирующих агентах определяли, как указано для опыта 1, и может быть взято из табл. 6

Таблица 6

Л<2	Экв. алкилирующий агент	Усл. реакции	Соотношение [%]
[час ]	[°С]	1-алкил-Зфенилурацил 1.а.23	Продукт диалкилирования. А.а.23
6.1	1,2 Экв. диметилсульфат	6	40	96,8	3,1
6.2	1,5 Экв. метилйодид¹	6	40	96,2	3,8
6.3	1,5 Экв. метилйодид	27	40-70	94,9	5,1
6.4	1,2 Экв. (Н₃СО)₂СО₂	36	125	100	0

¹ Растворитель = ДМФ/Н₂О

6. Взаимодействие согласно изобретению различными межфазными катализаторами.

125 г (0,24 моль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]4-фтор№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида (0,02 моль) межфазного катализатора и 37 г (0,30 моль) диметилсульфата при 25°С растворяли в смеси из толуола, воды и ТГФ и исходную смесь нагревали до 40°С. Затем посредством добавления водного 10%-ного раствора ΝιΟΙ I в реакционной смеси устанавливали рН-значение в 5,0 - 5,5. Далее, в течение всего времени реакции добавляли водный 10%-ный раствор ΝιΟΙ I, так что рН-значение в течение общего хода реакции было постоянным при установленном прежде рН-значении.

Соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила Ба.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 при различных межфазных катализаторах определяли, как указано для опыта 1, и может быть взято из табл. 7

Таблица 7

№	Межфазный катализатор	Время реакции [час]	Соотношение [%]
1-алкил-Зфенилурацил 1.а.23	Продукт диалкилиров. А.а.23
7.1	тетрабутиламмонийхлорид	3	98,7	1,3
7.2	тетрабутиламмонийхлорид	6	97,8	2,2
7.3	тетрабутиламмонийбромид	3	98,6	1,4
7.4	тетрабутиламмонийбромид	6	97,5	2,5
7.5	тетрабутиламмонийгидроксид	3	96,8	3,2
7.6	тетрабутиламмонийгидроксид	6	95,1	4,9
7.7	тетрабутиламмонийгидросульфа т	3	97,7	2,2
7.8	тетрабутиламмонийгидросульфа т	6	94,0	6,0
7.9	тетрагексиламмонийбромид	3	96,9	3,1
7.10	тетрагексиламмонийбромид	6	96,2	3,8
7.11	метилтриоктиламмонийхлорид	3	97,3	2,7
7.12	метилтриоктил аммонийхлорид	6	95,8	4,0

7. Взаимодействие согласно изобретению при различных температурах реакции.

12,5 г (24,5 ммоль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]4-фтор№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 0,8 г (2,5 ммоль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) и 3,7 г (29,7 ммоль) диметилсульфата при 25°С растворяли в смеси из толуола, воды и ТГФ и исходную смесь нагревали до указанной температуры. Затем посредством добавления водного 10%-ного раствора ΝιΟΙ I в реакционной смеси устанавливали рН-значение в 5,3 - 5,4.

Далее, в течение всего времени реакции добавляли водный 10%-ный раствор Ν1ΟΙΙ, так что рН-значение в течение общего хода реакции было постоянным при установленном прежде рН-значении.

Выход, а также соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила Ба.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 определяли, как указано для опыта 1, и может быть взято из табл. 8

- 12 012441

Таблица 8

№	Темп. [°С]	Выход [%]	Соотношение [%]
1 -алкил-3-фенилурацил 1.а.23	Продукт диалкилирования А.а.23 '
8.1	30	89	99,0	1,0
8.2	50	89	98,7	1,3
8.3	60	86	98,4	1,6

| 8.4 [ 70 | 54 ______________99,3_____________________________0,7__

8. Вариантность добавления метилирующего агента.

8а. Добавление метилирующего агента с начала взаимодействия.

50,0 г (0,98 моль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]-4-фтор№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 3,2 г (0,0089 моль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) и 15,1 г (0,12 моль) диметилсульфата при 25°С растворяли в смеси из толуола, воды и ТГФ и исходную смесь нагревали до 40°С. Затем посредством добавления водного 10 %-ного раствора ΝαΟΗ в реакционной смеси устанавливали рН-значение в 5,3 - 5,5.

Далее, в течение всего времени реакции добавляли водный 10%-ный раствор ΝαΟΗ, так что рН-значение в течение общего хода реакции было постоянным при установленном прежде рН-значении.

Соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила Та.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 определяли, как указано для опыта 1, и может быть взято из табл. 9

Таблица 9

№	Время реакции [час]	Соотношение [%]
1 -алкил-3-фенилурацил 1.а.23	Продукт диалкилирования А.а.23
9.1	0	0	0
9.2	0,5	99,4	0,6
9.3	1	99,4	0,6
9.4	1,5	99,0	0,9
9.5	2	98,3	1,7
9.6	2,5	97,5	2,5
9.7	3	97,0	3,0
9.8	3,5	97,0	3,0

8б. Добавление метилирующего агента порционно в течение взаимодействия.

70,0 г (0,1321 моль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]-4фтор-№-{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 4,3 г (0,0132 моль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) при 25°С растворяли в смеси из толуола, воды и ТГФ и исходную смесь нагревали до 40°С. Затем посредством добавления водного 10%-ного раствора ΝαΟΗ в реакционной смеси устанавливали рН-значение в 5,3 - 5,5.

В течение 8 ч добавляли по каплям 21,0 г (0,17 моль) диметилсульфата в толуол. После окончания реакции фазы разделяли, органическую фазу высушивали и удаляли растворитель.

Соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила Та.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 определяли, как указано для опыта 1, и может быть взято из табл. 10

Таблица 10

№	Время реакции [час]	Соотношение [%]
1 -алкил-3-фенилурацил 1.а.23	Продукт диалкилирования А.а.23
10.1	8	99,0	1,0
10.2	12	96,9	3,0

9. Взаимодействие согласно изобретению с различными основаниями.

35,0 г (68,6 ммоль) 2-хлор-5-[3,6-дигидро-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1(2Н)-пиримидинил]4-фтор№{[метил-(1-метилэтил)амино]сульфонил}бензамида, 2,2 г (6.9 ммоль) тетрабутиламмонийбромида (= ТБАБ) и 10,6 г (85,1 ммоль) диметилсульфата при 25°С растворяли в растворителе или смеси растворителей и исходную смесь нагревали до 40°С. Затем посредством добавления 10%-ного водного раствора основания в реакционной смеси устанавливали рН-значение в 5,3 - 5,5.

Спустя 4 ч фазы разделяли, органическую фазу высушивали и удаляли растворитель.

Соотношение целевого 1-алкил-3-фенилурацила Та.23 к нежелательному продукту диалкилирования А.а.23 при проведении реакции с различными основаниями определяли, как указано для опыта 1, и может быть взято из табл. 11

- 13 012441

Таблица 11

№	Основание	Выход [%]	Соотношение [%]
1-алкил-З- фенилурацил 1.а.23	Продукт диалкилирования А.а.23
11.1	ЫОН	91,8	96,6	3,4
11.2	ΝαΟΗ	91,9	97,2	2,8
11.3	КОН	92,5	97,4	2,6
11.4	ΝΗ₃	90,5	96,8	3,2
11.5	Ν(Ο₂Η₅)₃*		98,4	1,6
11.6	ϋΑΒΟΟ		99,6	0,4

* значение рН было установлено посредством добавления 5%-ного раствора

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I где К¹ означает С₁-С₆-алкил;

К² и К³ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-галогеналкил;

К⁴ и К⁵ независимо друг от друга означают водород, галоген, циано, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆галогеналкил;

К⁶ и К⁷ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₃-С₆-алкенил, С₃С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкенил, фенил или бензил;

при котором 3-фенилурацилы формулы II в которой переменные от К² до К⁷ имеют значения, приведенные выше, и алкилирующий агент формулы III

Η¹-!? III, в которой К¹ имеет указанное выше значение и Б означает галоген, гидросульфат, С₁-С₆-алкилсульфат, С₁-С₆-алкилкарбонат, С₁-С₆-алкилсульфонилокси, С₁-С₆-галогеналкилсульфонилокси или фенилсульфонилокси, причем фенильное кольцо может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, С₁-С₆-алкил и С₁-С₆-галогеналкил, вводят во взаимодействие друг с другом, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при значении рН от 1 до 6 путем порционного добавления основания.
2. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по п.1, который отличается тем, что алкилирующий агент выбирают из группы С₁-С₆-алкилгалогенидов, ди-С₁-С₆-алкилсульфатов, С₁-С₄алкилового эфира С₁-С₆-алкилсульфокислоты и С₁-С₄-алкилового эфира фенилсульфокислоты.
3. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по п.1 или 2, который отличается тем, что алкилирующий агент является ди-С1-С6-алкилсульфатом.
4. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по одному из пп.1-3, который отличается тем, что взаимодействие осуществляют при рН от 3 до 6 путем порционного добавления основания.
5. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по одному из пп.1-4, который отличается тем, что в начале взаимодействия устанавливают значение рН от 1 до 6, которое сохраняется постоянным в процессе взаимодействия, как установлено вначале.
6. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по одному из пп.1-5, который отличается тем, что установленное в начале взаимодействия значение рН от 1 до 6 в течение взаимодействия непрерывно изменяется до другого значения рН в пределах от 1 до 6.
7. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по одному из пп.1-6, который отличается тем, что установленное в начале взаимодействия постоянным значение рН от 1 до 6 изменяется однократно или многократно каждый раз после частичного взаимодействия до другого значения рН в пределах 1 до 6, причем каждый раз изменяемое значение рН сохраняется постоянным до следующего изменения.
8. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по одному из пп.1-7, который отличается тем, что взаимодействие осуществляют в водно-органической многофазной системе в присутствии меж

- 14 012441 фазных катализаторов.
9. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по п.8, который отличается тем, что межфазный катализатор выбирают из группы четвертичных аммониевых солей, солей фосфония, краунэфиров и полигликолей.
10. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по п.8 или 9, который отличается тем, что водная фаза представляет собой раствор гидроксидов, карбонатов щелочных и щелочно-земельных металлов или гидрокарбонатов щелочных металлов в воде.
11. Способ получения 1-алкил-3-фенилурацилов формулы I по одному из пп.1-10, который отличается тем, что

Я² означает С1-С₄-галогеналкил;

Я³ означает водород;

Я⁴ означает водород или фтор;

Я⁵ означает хлор и

Я⁶ и Я⁷ означают С1-С₆-алкил.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2