ES2311283T3 - Metodo para la produccion de 1-alquil-3-feniluracilos. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I (Ver fórmula) donde las variables son como se define más abajo: R 1 es C1-C6-alquilo; R 2 y R 3 independientemente el uno del otro son hidrógeno, C1-C6-alquilo o C1-C6-haloalquilo; R 4 y R 5 independientemente el uno del otro son hidrógeno, halógeno, ciano, C1-C6-alquilo o C1-C6-haloalquilo; R 6 y R 7 independientemente el uno del otro son hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alcoxi, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquenilo, fenilo o bencilo; haciendo reaccionar 3-feniluracilos de la fórmula II (Ver fórmula) donde las variables R 2 a R 7 son como se definió más arriba y agentes de alquilación de la fórmula III R 1 - L1 III, donde R 1 es como se definió más arriba y L1 es halógeno, hidrógenosulfato, C1-C6-alquilo sulfato, C1-C6-alquilo carbonato, C1-C6-alquilosulfoniloxi, C1-C6- haloalquilosulfoniloxi o fenilsulfoniloxi, donde el anillo fenilo puede portar uno o más sustituyentes del grupo consistente de halógeno, nitro, C1-C6-alquilo y C1-C6-haloalquilo, los unos con los otros en donde durante la reacción completa el pH es mantenido en un rango de 1 a 6 por adición de una base poco a poco.
Description
Método para la producción de
1-alquil-3-feniluracilos.
La presente invención se relaciona con un
proceso para la preparación de
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I
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donde las variables son según se
define más
abajo:
R^{1} es
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{2} y R^{3} independientemente uno del
otro son
hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-haloalquilo;
R^{4} y R^{5} independientemente uno del
otro
son hidrógeno, halógeno, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-haloalquilo;
R^{6} y R^{7} independientemente uno del
otro
son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{3}-C_{6}-alquenilo,
C_{3}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquenilo,
fenilo o bencilo;
haciendo reaccionar
3-feniluracilos de la fórmula II
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donde las variables R^{2} a
R^{7} son como se define más arriba y agentes de alquilación de
la fórmula
III
III,R'-L'
donde R^{1} es como se define más
arriba,
y
L1 es halógeno, hidrógenosulfato,
C_{1}-C_{6}-alquilo sulfato,
C_{1}-C_{6}-alquilo carbonato,
C_{1}-C_{6}-alquilsulfoniloxi,
C_{1}-C_{6}-haloalquilsulfoniloxi
o fenilsulfoniloxi,
donde el anillo fenilo puede portar uno o más
sustituyentes del grupo consistente de halógeno, nitro,
C_{1}-C_{6}-alquilo y
C_{1}-C_{6}-haloalquilo;
en donde durante la reacción completa el pH es
mantenido en un rango de 1 a 6 por la adición de base poco a
poco.
1-Alquil-3-feniluracilos
de la fórmula general I son conocidos en principio a partir de WO
01/83459. Pueden prepararse como se enseña en WO 01/83459.
Las N-alquilaciones en el átomo
de nitrógeno libre del uracilo haciendo reaccionar un compuesto
uracilo con un agente alquilante son descritas, por ejemplo, en US
4,943,309.
Además, la preparación de
1-alquil-3-feniluracilos
que tienen una cadena lateral de sulfamida es descrita en
PCT/EP/04/013615.
Sin embargo, estos procedimientos tienen la
desventaja de que, obedeciendo al hecho de que la cadena lateral de
sulfamida puede sufrir fácilmente alquilación, se presentan
reacciones laterales tales como, por ejemplo, alquilación en el
átomo de nitrógeno de la sulfamida o formación de productos
dialquilados. Correspondientemente, es también conocida la
alquilación de diamidas de ácido sulfúrico de una manera sencilla
utilizando diésteres de ácido sulfúrico o diésteres de ácido
arenosulfónico en presencia de una base (por ejemplo R. Sowada, J.
Prakt. Chem. 25, 88, 1964).
Además, para diamidas de ácido sulfúrico
trisustituidas, la formación de amidas de ácido sulfúrico
tetrasustituidas es conocida (por ejemplo B. Unterhalt, E. Seebach,
Arch. Pharm. 314, 51, 1981). También es posible someter a
alquilación diamidas de ácido sulfúrico donde la función amida ya
porta un radical acilo (por ejemplo K. C. C. Bancroft et
al., J. Heteroeyel. Chem. 15, 1521, 1978; A. Martinez et
al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 21,3133, 1999).
Así, es un objeto de la presente invención
proveer un proceso simple y económico para la preparación de
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I el cual suprime reacciones secundarias indeseadas,
tales como, por ejemplo, la formación de productos secundarios
dialquilados, y el cual, al mismo tiempo, permite que se obtengan
altos rendimientos y un producto de valor de alta pureza.
Sorprendentemente, se ha encontrado que este
objeto se alcanza mediante un proceso donde
3-feniluracilos de la fórmula II
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donde las variables R^{2} a
R^{7} son como se define más
arriba
y agentes de alquilación de la fórmula III
III,R^{1}-L\
1
donde R^{1} es como se define más
arriba
y
L1 es un grupo saliente nucleofílicamente
desplazable, se hacen reaccionar uno con otro,
en donde durante la reacción completa el pH es
mantenido en un rango de 1 a 6 por la adición de base poco a
poco.
Concordantemente, la presente invención se
relaciona con un proceso para la preparación de
1-alquil-3- feniluracilos de la
fórmula I el cual comprende la reacción de
3-feniluracilos de la fórmula II y agentes de
alquilación de la fórmula III, en donde durante la reacción
completa el pH es mantenido en un rango de 1 a 6 por la adición de
base poco a poco.
El proceso de acuerdo con la invención produce
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I en altos rendimientos y con alta pureza.
Esto es sorprendente si se tiene en cuenta el
hecho de que el 3-feniluracilo de la fórmula II
empleado tiene, tanto en el anillo uracilo como en la cadena
lateral, un grupo NH reactivo que puede ser sometido a
alquilación.
Así, la persona experta en la técnica esperaría
un gran número de reacciones secundarias, por ejemplo la formación
de N-alquilsulfonamidas correspondientes o mezclas
de N-alquilsulfonamidas o uracilos
N-alquil-sustituidos incluyendo la
formación de oligómeros o polímeros.
Dependiendo del patrón de sustitución, los
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I pueden contener uno o más centros de quiralidad, en
cuyo caso están presentes como mezclas de enantiómeros o
diastereómeros. Así, la invención provee un proceso para la
preparación tanto de los enantiómeros y diastereómeros puros como de
sus mezclas.
Los
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I también pueden estar presentes en la forma de sus
sales útiles en la agricultura, careciendo en general de
importancia el tipo de sal. Son adecuadas, en general, las sales de
aquellos cationes o sales de adición ácida cuyos cationes y aniones,
respectivamente, no tengan efectos adversos sobre la acción
herbicida de los compuestos l.
Cationes adecuados son en particular iones de
los metales alcalinos, preferiblemente litio, sodio y potasio, de
los metales alcalinotérreos, preferiblemente calcio y magnesio, y de
los metales de transición, preferiblemente manganeso, cobre, zinc y
hierro, y también amonio, donde, si se desea, uno a cuatro átomos de
hidrógeno pueden ser reemplazados por
C_{1}-C_{4}alquilo,
hidroxi-C_{1}-C_{4}-alquilo,
C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo,
hidroxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo,
fenilo o bencilo, preferiblemente amonio, dimetilamonio,
diisopropilamonio, tetrametilamonio, tetrabutilamonio,
2-(2-hidroxiet-1-oxi)et-1-ilamonio,
di(2-hidroxiet-1-il)amonio,
trimetilbencilamonio, además iones fosfonio, iones sulfonio,
preferiblemente
tri(C_{1}-C_{4}-alquil)sulfonio,
y iones sulfoxonio, preferiblemente
tri(C_{1}-C_{4}-alquil)sulfoxonio.
Aniones de sales de adición ácida útiles son
primariamente cloruro, bromuro, fluoruro, hidrógeno sulfato,
sulfato, dihidrógenofosfato, hidrógenofosfato, nitrato,
hidrógenocarbonato, carbonato, hexafluorosilicato,
hexafluorofosfato, benzoato y los aniones de ácidos alcanóicos
C_{1}-C_{4}, preferiblemente formato, acetato,
propionato y butirato.
La unidades estructurales orgánicas mencionadas
para los sustituyentes R^{1} - R^{7} o como radicales sobre
anillos fenilo son términos colectivos para enumeraciones
individuales de los miembros individuales de los grupos. Todas las
cadenas de hidrocarburos, esto es, todas las unidades estructurales
alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo, pueden ser
cadenas rectas o ramificadas. A menos que se indique otra cosa, los
sustituyentes halogenados portan preferiblemente de uno a cinco
átomos de halógeno idénticos o diferentes. Halógeno significa en
cada caso flúor, cloro, bromo o yodo.
Ejemplos de otros significados son:
-
C_{1}-C_{4}-alquilo: por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo y 1,
1-dimetiletilo;
-
C_{1}-C_{6}-alquilo:
C_{1}-C_{4}-alquilo como se
mencionó más arriba, y también, por ejemplo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
n-hexilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,
1,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo
y
1-etil-3-metilpropilo;
-
C_{1}-C_{4}-haloalquilo: un
radical C_{1}-C_{4}-alquilo como
se mencionó más arriba el cual está parcial o completamente
sustituido con flúor, cloro, bromo flúor yodo, i.e. por ejemplo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, f1uorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo,
diclorofluorometilo, clorodifluorometilo,
2-fluoroetilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-yodoetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-cloro-2-f1uoroetilo,
2-cloro-2,2-difluoroetilo,
2,2-dicloro-2- fluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo,
2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo,
2,2-difluoropropilo,
2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo,
3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo,
2-bromopropilo, 3-bromopropilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
3,3,3-tricloropropilo,
2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo,
1-(fluorometil)-2-fluoroetilo,
1-(clorometil)-2-cloroetilo,
1-(bromometil)-2- bromoetilo,
4-fluorobutilo, 4-clorobutilo,
4-bromobutilo y nonafluorobutilo;
-
C_{1}-C_{6}-haloalquilo:
C_{1}-C_{4}-haloalquilo como se
mencionó más arriba, y también, por ejemplo,
5-fluoropentilo, 5-cloropentilo,
5-bromopentilo, 5-yodopentilo,
undecafluoropentilo, 6-fluorohexilo,
6-clorohexilo, 6-bromohexilo,
6-yodohexilo y tridecafluorohexilo;
-
C_{3}-C_{7}-cicloalquilo: un
hidrocarburo saturado monocíclico que tiene anillos de 3 a 7
miembros, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
-
C_{3}-C_{7}-cicloalquenilo: un
hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado que tiene anillos
de 3 a 7 miembros, tal como, por ejemplo,
cicloprop-1-enilo,
cicloprop-2-enilo,
ciclobut-1-enilo,
ciclobut-2-enilo,
ciclobut-1,3-dienilo,
ciclopent-1-enilo,
ciclopent-2-enilo,
ciclopent-3-enilo,
ciclopent-2,4-dienilo,
ciclohex-1-enilo,
ciclohex-2-enilo,
ciclohex-3-enilo;
ciclohex-1,3-dienilo,
ciclohex-1,5-dienilo,
ciclohex-2,4-dienilo o
ciclohex-2,5-dienilo;
-
C_{3}-C_{6}-alquenilo: por
ejemplo 1-propenilo, 2-propenilo,
1-metiletenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-metil-1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
1-metil-1- butenilo,
2-metil-1-butenilo,
3-metil-1-butenilo,
1-metil-2-butenilo,
2-metil-2- butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-metil-3-butenilo,
2-metil-3-butenilo,
3-metil-3-butenilo,
1,1-dimetil-2-propenilo,
1,2-dimetil-1-propenilo,
1,2-dimetil-2-propenilo,
1-etil-1-propenilo,
1-etil-2-propenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo,
5-hexenilo,
1-metil-1-pentenilo,
2-metil-1-pentenilo,
3-metil-1-pentenilo,
4-metil- 1-pentenilo,
1-metil-2-pentenilo,
2-metil-2-pentenilo,
3-metil-2-pentenilo,
4- metil-2-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
2-metil-3-pentenilo,
3-metil-3-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
2-metil-4-pentenilo,
3-metil-4- pentenilo,
4-metil-4-pentenilo,
1,
1-dimetil-2-butenilo,
1,
1-dimetil-3-butenilo,
1,2- dimetil-1-butenilo,
1,2-dimetil-2-butenilo,
1,2-dimetil-3-butenilo,
1,3-dimetil-1- butenilo,
1,3-dimetil-2-butenilo,
1,3-dimetil-3-butenilo,
2,2-dimetil-3-butenilo,
2,3-dimetil-1-butenilo,
2,3-dimetil-2-butenilo,
2,3-dimetil-3-butenilo,
3,3-dimetil-1- butenilo,
3,3-dimetil-2-butenilo,1-etil-1-butenilo,
1-etil-2-butenilo,
1-etil-3- butenilo,
2-etil-1-butenilo,
2-etil-2-butenilo,
2-etil-3-butenilo,
1,1,2-trimetil-2- propenilo,
1-etil-1-metil-2-propenilo,
1-etil-2-metil-1-propenilo
y 1-etil-2-
metil-2-propenilo;
-
C_{2}-C_{6}-alquinilo: por
ejemplo etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo.
1-metil-2-propinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo,4-pentinilo, 1-
metil-2-butinilo,
1-metil-3-butinilo,
2-metil-3-butinilo,
3-metil-1-butinilo,
1,1- dimetil-2-propinilo,
1-etil-2-propinilo,
1-hexinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo,
5-hexinilo,
1-metil-2-pentinilo,
1-metil-3-pentinilo,
1-metil-4-pentinilo,
2-metil- 3-pentinilo,
2-metil-4-pentinilo,
3-metil-1-pentinilo,
3-metil-4-pentinilo,
4- metil-1-pentinilo,
4-metil-2-pentinilo,
1,1-dimetil-2-butinilo,
1, 1-dimetil-3- butinilo,
1,2-dimetil-3-butinilo,
2,2-dimetil-3-butinilo,
3,3-dimetil-1-butinilo,
1- etil-2-butinilo,
1-etil-3-butinilo,
2-etil-3-butinilo y
1-etil-1-metil-2-propinilo;
-
C_{1}-C_{4}-alcoxi: por ejemplo
metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi,
1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi y
1,1-dimetiletoxi;
-
C_{1}-C_{6}-alcoxi:
C_{1}-C_{4}-alcoxi como se
mencionó más arriba, y también, por ejemplo, pentoxi,
1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi,
3-metoxilbutoxi,
1,1-dimetil-propoxi,
1,2-dimetilpropoxi,
2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi,
hexoxi, 1-metilpentoxi,
2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi,
4-metilpentoxi, 1,
1-di-metilbutoxi,1,2-dimetilbutoxi,
1,3-dimetilbutoxi,
2,2-dimetilbutoxi,
2,3-dimetilbutoxi,
3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi,
2-etilbutoxi,
1,1,2-tri-metilpropoxi,
1,2,2-tri-metilpropoxi,
1-etil-1-metilpropoxi
y
1-etil-2-metilpropoxi.
En una modalidad particularmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención, las variables R^{1} a
R^{6} tienen los siguientes significados, en cada caso por sí
mismas o en combinación:
R^{1} es
C_{1}-C_{4}-alquilo;
preferiblemente metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo;
muy preferiblemente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es hidrógeno,
C_{1}-C_{4}-alquilo o
C_{1}-C_{4}-haloalquilo;
preferiblemente hidrógeno, metilo o
C_{1}-C_{4}-haloalquilo;
muy preferiblemente
C_{1}-C_{4}-haloalquilo;
en particular preferiblemente difluorometilo o
trifluorometilo;
lo más preferiblemente trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{4}-alquilo o
C_{1}-C_{4}-haloalquilo;
preferiblemente hidrógeno, metilo o
trifluorometilo;
muy preferiblemente hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es hidrógeno o halógeno;
preferiblemente hidrógeno, flúor o cloro;
muy preferiblemente hidrógeno o flúor;
en particular preferiblemente flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} es halógeno, ciano o
C_{1}-C_{4}-haloalquilo;
preferiblemente flúor, cloro, ciano o
trifluorometilo;
también preferiblemente halógeno o ciano;
muy preferiblemente flúor, cloro o ciano;
en particular preferiblemente cloro o ciano;
lo más preferiblemente cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo;
también preferiblemente
C_{1}-C_{6}-alquilo;
muy preferiblemente
C_{1}-C_{4}-alquilo;
en particular preferiblemente metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo,
lo más preferiblemente isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} es hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo;
también preferiblemente
C_{1}-C_{6}-alquilo;
muy preferiblemente
C_{1}-C_{4}-alquilo;
en particular preferiblemente metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo,
lo más preferiblemente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad preferida de la misma forma del
proceso de acuerdo con la invención, R^{2} tiene los siguientes
significados:
R^{2} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-haloalquilo,
preferiblemente
C_{1}-C_{6}-haloalquilo,
muy preferiblemente
C_{1}-C_{4}-haloalquilo,
en particular preferiblemente difluorometilo o
trifluorometilo,
lo más preferiblemente trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad igualmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención, R^{2} tiene los siguientes
significados:
R^{2} es
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{4}-haloalquilo,
preferiblemente
C_{1}-C_{4}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-haloalquilo,
muy preferiblemente
C_{1}-C_{4}-haloalquilo,
en particular preferiblemente difluorometilo o
trifluorometilo,
lo más preferiblemente trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad igualmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención, R^{4} tiene los siguientes
significados:
R^{4} es hidrógeno o halógeno,
preferiblemente hidrógeno,
de la misma forma preferiblemente halógeno,
muy preferiblemente flúor o cloro.
\newpage
En una modalidad particularmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención,
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I.a (corresponde a la fórmula I donde R^{2} =
CF_{3}, R^{3} = H y R^{7} = CH_{3}), en particular los
1-alquil-3-feniluracilos
Se prepararon l.a.1 a l.a.24 de la Tabla 1, donde las definiciones
de las variables R^{1} R^{4}, R^{5} y R^{6} son de
particular importancia para el proceso de acuerdo con la invención
no sólo en combinación una con otra, sino en cada caso también por
sí mismas.
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El proceso de acuerdo con la invención comprende
la reacción de 3-feniluracilos de fórmula II y
agentes de alquilación de la fórmula III en donde durante la
reacción completa el pH es mantenido en un rango de 1 a 6 por la
adición de base poco a poco:
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El grupo L1 en el agente alquilante de la
fórmula III es un un grupo saliente nucleofílicamente
desplazable,
preferiblemente halógeno, hidrógenosulfato,
C_{1}-C_{6}-alquilo sulfato,
C_{1}-C_{6}-alquilo carbonato,
C_{1}-C_{6}-alquilsulfoniloxi,
C_{1}-C_{6}-haloalquilsulfoniloxi
o fenilsulfoniloxi,
donde el anillo fenilo puede portar uno o más
sustituyentes del grupo consistente de halógeno, nitro,
C_{1}-C_{6}-alquilo y
C_{1}-C_{6}-haloalquilo;
muy preferiblemente halógeno,
C_{1}-C_{4}-alquilo sulfato,
C_{1}-C_{6}-alquilsulfoniloxi,
C_{1}-C_{6}-haloalquilsulfoniloxi,
fenilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi,
p-clorofenilsulfoniloxi,
p-bromofenilsulfoniloxi o
p-nitrofenilsulfoniloxi;
en particular preferiblemente halógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo sulfato,
C_{1}-C_{6}-alquilsulfoniloxi,
C_{1}-C_{6}-haloalquilsulfoniloxi
o fenilsulfoniloxi;
muy preferiblemente
C_{1}-C_{6}-alquilo sulfato;
lo más preferiblemente
C_{1}-C_{6}-alquilo sulfato;
también en particular preferiblemente cloro,
bromo o yodo, metilo sulfato, metilsulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi.
3-feniluracilos de la fórmula II
son conocidos a partir de WO 01/83459 y WO 04/39768 y pueden ser
preparados de acuerdo con la literatura citada.
Agentes preferidos de alquilación son
C_{1}-C_{6}-alquilo haluros,
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfatos, di-C_{1}-C_{6}alquilo
carbonatos, ácidos
C_{1}-C_{6}-alquilsulfónicos,
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}-alquilo sulfonatos,
ácidos
C_{1}-C_{6}-haloalquilsulfónicos,
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}-haloalquilsulfonatos
o C_{1}-C_{4}-alquilo
fenilsulfonatos,
Agentes muy preferidos de alquilación son
C_{1}-C_{4}-alquilo haluros,
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfatos, C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}-alquilsulfonatos o
C_{1}-C_{4}-alquilo
fenilsulfonatos.
De la misma forma, agentes muy preferidos de
alquilación son
C_{1}-C_{6}-alquilo haluros,
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfatos,
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
carbonatos, C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}-alquilsulfonatos o
C_{1}-C_{4}-alquilo
fenilsulfonatos.
Agentes particularmente preferidos de
alquilación son
C_{1}-C_{6}-alquilo haluros y
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfatos; lo más preferiblemente
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfatos.
De la misma forma, agentes particularmente
preferidos de alquilación son
C_{1}-C_{6}-alquilo haluros,
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfatos y
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
carbonatos; muy preferiblemente
C_{1}-C_{6}-alquilo haluros y
di-C_{1}-C_{6}-alquilsulfatos;
lo más preferiblemente
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfatos.
Agentes particularmente preferidos de
alquilación son agentes de metilación o agentes de etilación, tal
como yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de metilo, cloruro
de metilo, bromuro de etilo, cloruro de etilo, dimetilo sulfato,
sulfato de dietilo, metilo o etilo
C_{1}-C_{6}-alquilsulfonato o
los ésteres metílicos o etílicos de los ácidos fenilsulfónicos
antes mencionados.
Un agente de metilación muy particularmente
preferido es sulfato de dimetilo.
En el proceso de acuerdo con la invención, el
agente de alquilación puede ser empleado bien en una cantidad
equimolar, con base en los 3-feniluracilos de la
fórmula II, y en una cantidad estequiométrica o
superestequio-
métrica.
métrica.
Usualmente, se emplea al menos una cantidad
equimolar del agente de alquilación III, con base en los 3-
feniluracilos de la fórmula II.
Las relaciones molares para la proporción de
3-feniluracilos de la fórmula II frente al agente de
alquilación III están generalmente en el rango de 1 : 1 a 1 : 3,
preferiblemente de 1: 1 a 1: 1.3.
Bases adecuadas para la reacción de acuerdo con
la invención son todas las bases orgánicas e inorgánicas
acostumbradas.
Bases adecuadas son, en general, compuestos
inorgánicos, tales como hidróxidos de metales alcalinos y
alcalinotérreos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio e hidróxido de calcio, óxidos de metales
alcalinos y metales alcalinotérreos, tal como óxido de litio, óxido
de sodio, óxido de calcio y óxido de magnesio, hidruros de metales
alcalinos y alcalinotérreos, tal como hidruro de litio, hidruro de
sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio, fluoruros de metales
alcalinos y alcalinotérreos, tal como fluoruro de cesio, amidas de
metales alcalinos, tal como amida de litio, amida de sodio y amida
de potasio, carbonatos de metales alcalinos y metales
alcalinotérreos, tal como carbonato de litio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio y carbonato de calcio, y también bicarbonatos
de metales alcalinos, tal como bicarbonato de sodio, compuestos
organometálicos, en particular alquilos de metales alcalinos, tal
como metillitio, butillitio y fenillitio, haluros de alquilmagnesio,
tal como cloruro de metilmagnesio, y también alcóxidos de metales
alcalinos y metales alcalinotérreos, tal como metóxido de sodio,
etóxido de sodio, etóxido de potasio, tert-butóxido
de potasio, tert-pentóxido de potasio y
dimetoximagnesio, además de bases orgánicas, por ejemplo amoniaco,
aminas primarias, tal como, por ejemplo, metilamina, etilamina,
hexilamina, anilina, aminas secundarias, tal como, por ejemplo,
dimetilamina, dietilamina, aminas terciarias, tal como
trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, y
N-metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas,
tal como colidina, lutidina y
4-dimetilaminopiridina, y también aminas
bicíclicas, tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno
(DBN) o
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO).
(DABCO).
Bases preferidas son seleccionadas del grupo
consistente de hidróxidos de metales alcalinos y metales
alcalinotérreos, tal como sodio hidróxido, hidróxido de potasio e
hidróxido de litio, óxidos de metales alcalinos y metales
alcalinotérreos, tal como óxido de calcio, carbonatos de metales
alcalinos y metales alcalinotérreos, tal como carbonato de litio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio,
carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de zinc,
bicarbonatos de metales alcalinos, tal como bicarbonato de sodio y
también amoniaco o aminas terciarias, tal como trietilamina;
en particular preferiblemente seleccionadas del
grupo consistente de metales alcalinos y metales alcalinotérreos
hidróxidos, amoniaco y también aminas terciarias.
Especialmente preferidas son las bases
seleccionadas del grupo consistente de hidróxidos de metales
alcalinos y metales alcalinotérreos, tal como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio e hidróxido de litio, óxidos de metales
alcalinos y metales alacalinotérreos, tal como óxido de calcio,
carbonatos de metales alcalinos y metales alacalinotérreos, tal
como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio,
carbonato de zinc y también bicarbonatos de metales alcalinos, tal
como bicarbonato de
sodio.
sodio.
En una modalidad particularmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención, la base usada es hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de
potasio o bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio.
En una modalidad muy preferida del proceso de
acuerdo con la invención, la base usada es un hidróxido de un metal
alcalino o un hidróxido de un metal alcalinotérreo, preferiblemente
un hidróxido de un metal alcalino.
\newpage
Las bases son en general empleadas en cantidades
equimolares, con base en los 3-feniluracilos de la
fórmula II; sin embargo, también pueden ser empleadas en cantidades
catalíticas, en exceso o, si es apropiado, como
solvente.
solvente.
Preferiblemente, se usa al menos una cantidad
equimolar de base, con base en el compuesto II. LA cantidad de base
es generalmente no mayor de 1.3 mol por mol del compuesto II.
En la reacción de acuerdo con la invención, el
pH es mantenido, durante la reacción completa, en el rango de 1 a 6
por la adición de base poco a poco.
Durante la reacción completa, el pH es
mantenido, por la adición de base poco a poco, preferiblemente en un
rango de 2 a 6;
muy preferiblemente de 3 a 6;
particularmente preferible de 4 a 6.
"Adición de base poco a poco" significa que
la adición de base durante la reacción es en porciones individuales.
Esto es, en al menos 2 porciones, o en más de 2 hasta muchas
porciones, o de manera continua.
En modalidades particulares del proceso de
acuerdo con la invención, el pH puede mantenerse, durante la
reacción, mediante diferentes medios, por la adición de base poco a
poco, en el rango de 1 a 6, siendo estas modalidades particulares
del proceso de acuerdo con la invención, tanto por sí mismas como en
combinación.
En una modalidad preferida del proceso de
acuerdo con la invención, en el comienzo de la reacción, el pH es
ajustado a entre 1 y 6 y entonces, durante la reacción, se mantiene
constante en el valor ajustado al comienzo.
En una modalidad adicionalmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención, el pH ajustado entre 1 y 6
durante e comienzo de la reacción se cambia continuamente a otro pH
en el rango de 1 a 6 durante la reacción.
En una modalidad adicionalmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención, el cambio continuo del pH
durante la reacción es repetido, donde esta repetición puede ser
ejecutada tantas veces como se desee.
En una modalidad adicionalmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención, el pH es ajustado a entre 1 y
6 e inicialmente se mantiene constante en el valor ajustado. Después
de una reacción parcial, se cambia entonces a un pH diferente en el
rango de 1 a 6, el cual es entonces mantenido también constante en
el nuevo valor ajustado. Este nuevo valor ajustado puede entonces,
después de una reacción parcial, ser cambiado de nuevo a un pH
diferente en el rango de 1 a 6, esto es, el pH ajustado en el rango
de 1 a 6 puede ser cambiado, después de una reacción parcial,
tantas veces como se desee. Esto significa que el pH ajustado entre
1 y 6 durante el comienzo de la reacción se cambia una o más veces,
en cada caso después de una reacción parcial, a un pH diferente que
es mantenido constante hasta el siguiente cambio.
En una modalidad especialmente preferida del
proceso de acuerdo con la invención, el pH ajustado a entre 1 y 6
durante el comienzo de la reacción se cambia una vez, después de una
reacción parcial, a un pH diferente en el rango de 1 a 6.
Posibles modalidades preferidas adicionales son
variantes que son formas intermedias de las modalidades preferidas
mencionadas anteriormente, siendo también posible, por tanto, que el
pH salte a un valor diferente dentro del rango de 1 a 6.
Todas estas modalidades preferidas pueden ser
combinadas unas con otras tan frecuentemente como se desee o pueden
ser repetidas tan frecuentemente como se desee.
El pH ajustado durante el comienzo de la
reacción a entre 1 y 6 puede ser más alto que el valor de pH
ajustado por el cambio de pH o que los valores de pH ajustados por
los cambios de pH.
Además, el pH ajustado durante el comienzo de la
reacción a entre 1 y 6 puede ser más bajo que el pH ajustado por el
cambio de pH o que los valores de pH ajustados por los cambios de
pH.
Además, el pH ajustado durante el comienzo de la
reacción a entre 1 y 6 puede estar entre los valores de pH
ajustados por los cambios de pH.
Preferiblemente de manera particular, el pH
ajustado durante el comienzo de la reacción a entre 1 y 6 es más
alto que el valor de pH ajustado por el cambio de pH o que los
valores de pH ajustados por los cambios de pH.
Además al comienzo de la reacción el ajuste del
pH de 1 a 6 produce el pH ajustado en función de los cambios en los
niveles de pH.
De manera particular preferiblemente el pH
ajustado al comienzo de la reacción es apropiado para un valor de 1
a6 y es más alto que el pH ajustado por los cambios de valor de pH
y/o que el valor de pH ajustado por los valores de los cambios de
pH.
El valor de pH puede ser determinado por métodos
de rutina bien conocidos, por ejemplo, por medición periódica o
continua del pH.
La persona versada en la técnica puede
determinar el pH por métodos estándar, por ejemplo por medición
continua o periódica del pH.
Para la reacción, los
3-feniluracilos de la fórmula II, los agentes de
alquilación de la fórmula III y la base pueden ser puestos en
contacto de cualquier manera per se, siendo añadida la base
poco a poco.
Esto significa que los participantes en la
reacción y la base pueden ser introducidos en el recipiente de
reacción y hacerse reaccionar separada, simultánea o sucesivamente,
siendo la base añadida poco a poco.
Preferiblemente, los
3-feniluracilos de la fórmula II y los agentes de
alquilación de la fórmula III son cargados inicialmente en un
recipiente de reacción, si es apropiado con el solvente deseado, y
se establecen entonces las condiciones de reacción deseadas por la
adición de base poco a poco.
Sin embargo, es también posible introducir en el
recipiente de reacción la cantidad principal o cantidad total de
3-feniluracilos de la fórmula II y los agentes de
alquilación de la fórmula III, si es apropiado en un solvente, y
establecer las condiciones de reacción deseadas por la adición de
base poco a poco.
La reacción de los
3-feniluracilos 11 con el agente de alquilación III
es llevada a cabo ventajosamente en la presencia de un
solvente.
Solventes adecuados para estas reacciones son,
dependiendo del rango de temperatura, hidrocarburos alifáticos,
cicloalifáticos o aromáticos, tal como pentano, hexano,
ciclopentano, ciclohexano, tolueno, xileno, hidrocarburos clorados
alifáticos y aromáticos, tal como diclorometano, triclorometano,
1,2-dicloroetano, 1,1,2,2- tetracloroetano,
clorobenceno, 1,2-, 1,3- o 1,4-diclorobenceno,
clorotoluenos, diclorotoluenos, dialquiléteres de cadena abierta,
tal como dietiléter,
di-n-propiléter, diisopropiléter,
metil tert-butiléter, éteres cíclicos, tal como
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, anisol, glicol
éteres, tal como dimetil glicol éter, dietil glicol éter,
dietilenglicol dimetiléter, dietilenglicol dietiléter, alcoholes
C_{1}-C_{4}, tal como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
carboxilatos de alquilo C_{1}-C_{6} alifáticos,
tal como acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de
n-butilo; cetonas, tal como acetona, metil etil
cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona, butanona,
carbonatos, tal como carbonato de dietilo y carbonato de etileno,
N,N-dialquilamidas, tal como
N,N-dimetilformamida o
N,N-dimetilacetamida, N-alquil
lactamas, tal como N-metilpirrolidona, sulfóxidos,
tal como sulfóxido de dimetilo, tetraalquil ureas, tal como
tetrametil urea, tetraetil urea, tetrabutil ureas, urea,
dimetilpropilen urea o mezclas de estos solventes.
Solventes preferidos son
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, acetona, diclorometano,
tetrahidrofurano, tolueno, clorobenceno, acetato de metilo, etilo
acetato, acetato de butilo o mezclas de estos solventes.
Preferiblemente, la alquilación de los
3-feniluracilos de la fórmula II es llevada a cabo a
temperaturas entre
-5ºC y 100ºC preferiblemente a temperaturas entre 0ºC y 80ºC y en particular a temperaturas entre 20ºC y 70ºC muy preferiblemente entre 20ºC y 60ºC. El tiempo de reacción puede ser determinado por la persona versada en la técnica de una manera acostumbrada per se, por métodos estándar, tales como cromatografía de capa delgada o HPLC.
-5ºC y 100ºC preferiblemente a temperaturas entre 0ºC y 80ºC y en particular a temperaturas entre 20ºC y 70ºC muy preferiblemente entre 20ºC y 60ºC. El tiempo de reacción puede ser determinado por la persona versada en la técnica de una manera acostumbrada per se, por métodos estándar, tales como cromatografía de capa delgada o HPLC.
La reacción puede ser llevada a cabo a presión
atmosférica, presión reducida, o bajo presión elevada, si es
apropiado bajo un gas inerte, de forma continua o por lotes.
La manipulación de la mezcla de reacción para
obtener los
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I puede ser llevada a cabo por los métodos
acostumbrados para este propósito. En general, el solvente usado es
retirado por procesos acostumbrados, por ejemplo por destilación.
Los 1-alquil- 3-feniluracilos I
pueden entonces ser extraídos con un solvente orgánico inmiscible
con el agua, cualquier impureza es eliminada usando agua, la cual,
si es apropiado, es acidificada, el producto es secado y el solvente
es eliminado bajo presión reducida. Para una mayor purificación, es
posible usar procedimientos acostumbrados tales como cristalización,
precipitación o cromatografía.
En otra variante del proceso de acuerdo con la
invención, la reacción puede también ser llevada a cabo en un
sistema de fases múltiples.
Esta variante del proceso de acuerdo con la
invención es preferida.
Con respecto a los agentes de alquilación, pH,
base, temperatura, presión y manipulación se aplica lo dicho
anteriormente. En general, cuando se usa un sistema de dos fases,
para la manipulación las fases son separadas y manipuladas una
separadamente de la otra por métodos conocidos.
\newpage
Preferiblemente, la reacción es llevada a cabo
en un sistema multifase acuso-orgánico en presencia
de catalizadores de transferencia de fase.
Ejemplos de catalizadores de transferencia de
fase son sales de amonio cuaternarias, sales de fosfonio, éteres
corona o poliglicoles.
Sales de amonio cuaternarias adecuadas
comprenden, por ejemplo, fluoruros, cloruros, bromuros, yoduros,
tetrafluoroboratos, diboratos, hidrógenosulfatos, hidróxidos,
percloratos y boratos de
tetra-(C_{1}-C_{18})-alquilamonio,
tal como, por ejemplo, tetrametilamonio fluoruro tetrahidrato,
tetrametilamonio fluoruro, tetrabutilamonio fluoruro,
tetrabutilamonio fluoruro trihidrato, tetrametilamonio cloro,
tetraetilamonio cloruro, tetrapropilamonio cloruro,
tetrabutilamonio cloruro, dodeciltrimetilamonio cloruro,
metiltributilamonio cloruro, metiltrioctilamonio cloruro,
metiltricaprilamonio cloruro; tetrametilamonio bromuro,
tetraetilamonio cloruro hidrato, tetraetilamonio bromuro,
tetrapropilamonio bromuro (TPAB), tetrabutilamonio bromuro (TEAB),
tetrahexilamonio bromuro, tetraoctilamonio bromuro,
hexadeciltrimetilamonio bromuro (CTABS), dodeciltrimetilamonio
bromuro, tetrametilamonio bromuro tetrabutilamonio yoduro,
tetrahexilamonio yoduro, tetrabutilamonio tetrafluoroborato,
C_{12}-C_{14}-trimetilamonio
diborato, tetrabutilamonio hidrógenosulfato (TBAHS),
tetrametilamonio hidróxido (TMAOH), hidróxido de tetraetilamonio,
hidróxido de tetrapropilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio,
perclorato de tetrabutilamonio, borato de
C_{12}-C_{14}-alquiltrimetilamonio,
diborato de
C_{12}-C_{14}alquiltrimetilamonio;
cloruros, bromuros o fluoruros de
N-benciltri-(C_{1}-C_{18})-alquilamonio,
tal como, por ejemplo,
benciltrimetilamonio cloruro (BTMAC),
benciltrietilamonio cloruro (BTEAC), benciltrietilamonio bromuro,
benciltributilamonio cloruro, benciltributilamonio bromuro;
cloruros, bromuros o fluoruros de
feniltri-(C_{1}-C_{18}}-alquilamonio, tal como,
por ejemplo,
feniltrimetilamonio cloruro (PTMAC);
sales aromáticas de amonio, tal como, por
ejemplo,
hexadecilpiridinio cloruro, 10 N,
N-dimetilpiperidinio hidróxido, fluoruros, cloruros
o bromuros de piridinio, tal como, por ejemplo,
1-cetilpiridinio cloruro monohidrato, cetilpiridinio
bromuro;
preferiblemente tetrabutilamonio cloruro,
metiltributilamonio cloruro, metiltrioctilamonio cloruro,
tetrabutilamonio bromuro, tetrahexilamonio bromuro,
tetraoctilamonio bromuro, tetrabutilamonio yoduro, tetrahexilamonio
yoduro, tetrabutilamonio hidrógenosulfato y tetrabutilamonio
hidróxido.
Sales de fosfonio adecuadas comprenden, por
ejemplo,
cloruros, bromuros, acetatos de
C_{1}-C_{18}-alquiltrifenilfosfonio,
tal como, por ejemplo, metiltrifenilfosfonio bromuro,
etiltrifenilfosfonio bromuro, etiltrifenilfosfonio yoduro,
etiltrifenilfosfonio acetato, butiltrifenilfosfonio cloruro,
butiltrifenilfosfonio bromuro,
tetra-(C_{1}-C_{18})-alquilfosfonio
cloruro o bromuro, tal como tetrabutilfosfonio bromuro,
tetrafenilfosfonio cloruro o bromuro, benciltrifenilfosfonio cloruro
o bromuro.
Éteres corona adecuados comprenden, por ejemplo,
18-corona-6,
dibenzo-18-corona-6.
Policglicoles adecuados comprenden, por ejemplo,
dietilenglicoldibutil éter (=butil diglima), tetraetilenglicol
dimetiléter (=tetraglima), trietilenglicol dimetiléter (=triglima),
poliglicol dimetiléter.
En general, el catalizador de transferencia de
fases es empleado en una cantidad de hasta 20% mol, preferiblemente
entre 1 y 15% mol y en particular entre 2 y 12% mol, con base en los
3-feniluracilos II.
El sistema multifásico comprende una fase acuosa
y al menos una fase orgánica líquida. Además, también pueden estar
fases sólidas.
La fase acuosa es preferiblemente una solución
de bases.
Bases adecuadas para esta variante preferida
proceso de acuerdo con la invención son todas bases orgánicas e
inorgánicas acostumbradas como se mencionó más arriba, en particular
las bases mencionadas más arriba como preferidas o particularmente
o muy preferidas.
Bases preferidas son hidróxidos de metales
alcalinos y metales alacalinotérreos, tal como hidróxido de litio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio;
carbonatos de metales alcalinos y metales alacalinotérreos, tal
como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y
carbonato de calcio y bicarbonatos de metales alcalinos, tal como
bicarbonato de sodio.
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Particular preferencia se da al uso de
hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, muy
preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos tal como, por
ejemplo, hidróxido de sodio.
Las bases son empleadas en general en cantidades
equimolares, con base en los 3-feniluracilos de la
fórmula II; sin embargo, también pueden ser empleadas en cantidades
catalíticas, en exceso o, si es apropiado, como solven-
tes.
tes.
Preferiblemente, al menos una cantidad equimolar
de base, con base en compuesto II, es empleada. La cantidad de base
es en general no más de 1.3 mol por mol del compuesto II.
La fase acuosa es en particular preferiblemente
una solución de bases, tal como, por ejemplo, hidróxidos de metales
alcalinos o metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos de
metales alcalinos, amoniaco a aminas primarias, secundarias o
terciarias solubles en agua.
La fase acuosa es en especial preferiblemente
una solución de hidróxidos de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos en
agua.
Solventes preferidos para la fase orgánica son,
dependiendo del rango de temperatura, hidrocarburos alifáticos,
cicloalifáticos o aromáticos, tal como pentano, hexano,
ciclopentano, ciclohexano, tolueno, xileno, hidrocarburos apáticos
y aromáticos clorados, tal como diclorometano, triclorometano,
1,2-dicloroetano, 1,1,2,2- tetracloroetano,
clorobenceno, 1,2-, 1,3- o 1,4-diclorobenceno,
clorotoluenos, diclorotoluenos, dialquiléteres de cadena abierta,
tal como dietiléter,
di-n-propiléter, diisopropiléter,
metilo tert-butiléter, éteres cíclicos, tal como
tetrahidrofurano (THF) y anisol, carboxilatos de alquilo
C_{1}-C_{6} alifáticos, tal como acetato de
metilo, acetato de etilo o acetato de n-butilo o
mezclas de estos solventes.
Solventes preferidos para la fase orgánica son
acetato de etilo, n-butilo acetato, clorobenceno,
THF, tolueno o mezclas de estos solventes; muy preferidos son
acetato de etilo, n-butilo acetato, clorobenceno y
mezclas en THF de estos solventes, y también tolueno y mezclas en
THF de tolueno.
Pueden presentarse fases sólidas la reacción,
por ejemplo si el
1-alquil-3-feniluracilo
de la fórmula I, los 3-feniluracilos de la fórmula
II, el agente de alquilación de la fórmula III, la base y/o el
catalizador de transferencia de fases no se disuelven
completamente.
En una modalidad preferida del proceso de
acuerdo con la invención, el sistema multifásico comprende, como
fase acuosa, una solución acuosa de un hidróxido de un metal
alcalino, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio y, como fase
orgánica, tolueno y tetrahidrofurano, o diclorometano y
tetrahidrofurano, clorobenceno y tetrahidrofurano, o acetato de
etilo o acetato de n-butilo.
Para la reacción, los
3-feniluracilos de fórmula II, los agentes de
alquilación de la fórmula III, la base y, si es apropiado, el
catalizador de transferencia de fases, pueden ponerse en contacto
uno con otro de cualquier manera per se, siendo añadida la
base poco a poco.
Los participantes en la reacción, la base y, si
es apropiado, el catalizador de transferencia de fases pueden ser
introducidos en el recipiente de reacción y hacerse reaccionar
separada, simultánea o sucesivamente, siendo añadida la base poco a
poco.
Por ejemplo, los 3-feniluracilos
de la fórmula II pueden ser cargados inicialmente en uno de los
solventes o mezclas de solventes orgánicos mencionados
anteriormente. Mezclando, se adicionan poco a poco la solución
acuosa de base, poco a poco, el agente de alquilación III y, si es
apropiado, el catalizador de transferencia de fases.
Preferiblemente, los
3-feniluracilos de la fórmula II y los agentes de
alquilación de la fórmula III y el catalizador de transferencia de
fases son cargados inicialmente en un recipiente de reacción con el
solvente deseado, y las condiciones de reacción deseadas son
establecidas entonces por la adición de base poco a poco.
Sin embargo es también posible introducir la
cantidad principal o total de los 3- feniluracilos de la fórmula II
y los agentes de alquilación de la fórmula III y, si es apropiado,
el catalizador de transferencia de fases, si es apropiado en un
solvente, en el recipiente de reacción, estableciendo las
condiciones deseadas de reacción por la adición de base poco a
poco.
Los ejemplos más abajo sirven para ilustrar la
invención.
\newpage
Entre otras cosas, la proporción de los
3-feniluracilos I deseados con el subproducto
dialquilado A correspondiente fue determinada:
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\vskip1.000000\baselineskip
12.5 g (24.5 mmol) de
2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)-pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida,
0.8 9 (2.5 mmol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y 3.7 9 (29.7
mmol) de dimetilo sulfato fueron cargados inicialmente en una
mezcla de tolueno, agua y THF a 25ºC, y la mezcla fue calentada a
40ºC durante 6 h. Por adición de solución de NaOH acuoso al 10%, se
estableció el pH deseado en la mezcla de reacción.
Durante la duración total de la reacción, se
añadió solución acuosa de NaOH al 10% adicional, de modo que,
durante todo el transcurso de la reacción, el pH fue el pH
establecido de antemano.
Después de que la reacción hubo terminado, las
fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada y el solvente
fue eliminado.
El rendimiento y la proporción del deseado
3-feniluracilo I al producto de dialquilación no
deseado A fueron determinados por HPLC cuantitativa (Symmetry
C_{18} 5 \mum para 250 x 4.6 mm de Waters; longitud de onda:
205 nm; fase móvil: gradiente de A (0.1% en volumen de
H_{3}PO_{4} en H_{2}O) y B (0.1% en volumen de
H_{3}PO_{4} en CH_{3}CN); B se incrementa durante 25 min desde
35% a 100% y luego durante 2 min baja a 35%; rata de flujo: 1
ml/min) o por HPLC cualitativa (Symmetry C_{18} 5 \mum 250 x
4.6 mm de Waters; longitud de onda: 220 nm; fase móvil: 40% por
peso de acetonitrilo/60% por peso de agua/0.1% por peso de 85%
H_{3}PO_{4}; rata de flujo: 1.5 ml/min).
El rendimiento de
1-alquil-3-feniluracilo
1.a.23 (RT: 12.0 min; RT_{material\ de\ partida}: 10.0 min) y la
proporción del deseado 3-feniluracilo al producto
indeseado de dialquilación A donde R' = CH_{3}, R^{2} =
CF_{3}, R^{3} = H, R^{4} = F, R^{5} = CI, R^{6} =
CH(CH_{3})_{2} R7 = CH_{3}; en lo sucesivo
"producto de dialquilación A.a.23" (RT: 13.4 min), a diferentes
valores constantes de pH se muestran en la Tabla 2:
\newpage
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15 40.0 9 (0.0785 mol) de
2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)pirimidinil]-4-fluoro-N-{[me-
til-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida, 2.5 9 (0.0078 mol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y 12.1 9 (0.0957 mol) de sulfato de dimetilo se cargaron inicialmente en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25ºC y la mezcla fue calentada a 40ºC. Un pH de 5.3-5.5 fue establecido entonces en la mezcla de reacción por adición de solución acuosa de NaOH al 10%.
til-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida, 2.5 9 (0.0078 mol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y 12.1 9 (0.0957 mol) de sulfato de dimetilo se cargaron inicialmente en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25ºC y la mezcla fue calentada a 40ºC. Un pH de 5.3-5.5 fue establecido entonces en la mezcla de reacción por adición de solución acuosa de NaOH al 10%.
La mezcla fue agitada a 40ºC por 1 h, tiempo
durante el cual se añadió solución acuosa de NaOH al 10% adicional,
de modo que el pH fue constante al pH establecido de antemano.
Después de 1 h, se detuvo la adición de solución acuosa de NaOH al
10%, y el pH cayó 4.4-4.5. 0.9 g adicionales (0.0071
mol) de sulfato de dimetilo fueron añadidos, y la mezcla fue
agitada por otras 10 h a un pH de 4.4-4.5 y
40ºC.
Después de que la reacción hubo terminado, las
fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada y el solvente
fue eliminado.
El rendimiento y la proporción del deseado
1-alquil-3-feniluracil
1.a.23 al indeseado producto de dialquilación A.a.23 a pH variable
fueron determinados como se mencionó bajo el experimento 1 y se
muestran en la Tabla
3:
3:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12.5 g (24.5 mmol) de
2-cloro-5-[3,
6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)pirimidinil-1-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida,
0.8 g (2.5 mmol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y 3.7 g (29.7
mmol) de sulfato de dimetilo y 11.6 g (2.9 mmol) de NaOH se cargaron
inicialmente en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25ºC y la
mezcla fue calentada a 40ºC durante 6 h. Al comienzo de la reacción,
el pH era 6.3, y al final fue
4.2.
4.2.
Después de que la reacción hubo terminado, las
fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada y el solvente
fue eliminado.
El rendimiento y la proporción del deseado
1-alquil-3-feniluracilo
1.a.23 al producto no deseado de dialquilación Aa.23 en el caso de
una adición sencilla de base al comienzo de la reacción fueron
determinados como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestran
en la Tabla 4:
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\vskip1.000000\baselineskip
12.5 g (24.5 mmol) de
2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)-pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida,
0.8 g (2.5 mmol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y 3.7 g (29.7
mmol) de sulfato de dimetilo fueron cargados inicialmente en un
solvente o mezcla de solventes a 25ºC la mezcla fue calentada a
40ºC. Un pH de 5.3-5.5 fue establecido entonces en
la mezcla de reacción por adición de solución acuosa de NaOH al
10%.
Durante la duración total de la reacción, se
añadió solución adicional de NaOH al 10% de modo que, durante todo
el transcurso de la reacción, el pH fue el pH establecido de
antemano.
Después de que la reacción hubo terminado, las
fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada y el solvente
fue eliminado.
La proporción de
1-alquil-3-feniluracil
1.a.23 deseado al producto de dialquilación A.a.23 no deseado para
diferentes solventes fue determinado como se mencionó bajo el
experimento 1 y se muestra en la Tabla 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12.5 g (24.5 mmol) de
2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida,
0.8 g (2.5 mmol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y el agente
alquilante deseado se cargaron inicialmente en una mezcla de
tolueno, agua y THF a 25ºC y la mezcla fue calentada a la
temperatura indicada. Un pH de 5.3-5.5 fue
establecido entonces en la mezcla de reacción por adición de
solución acuosa de NaOH al 10%.
Durante la duración total de la reacción, se
añadió solución acuosa de NaOH al 10% adicional de modo que,
durante todo el transcurso de la reacción, el pH fue el pH
establecido de antemano.
Después de que la reacción hubo terminado, las
fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada y el solvente
fue eliminado. La proporción del
1-alquil-3-feniluracil
1.a.23 deseado frente al producto de dialquilación A.a.23 no
deseado para diferentes agentes de alquilación se determinó como se
menciona bajo el experimento 1 y se muestra en Tabla 6:
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
125 g (0.24 mol)
2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)-pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino
]sulfonil}benzamida, (0.02 mol) de catalizador de transferencia de
fase y 37 g (0.30 mol) de sulfato de dimetilo se cargaron
inicialmente en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25ºC y la mezcla
fue calentada a 40ºC. Un pH de 5.0-5.5 se
estableció entonces en la mezcla de reacción por adición de solución
acuosa de NaOH al 10%.
Durante la duración total de la reacción, se
añadió solución acuosa de NaOH al 10% adicional de modo que,
durante todo el transcurso de la reacción, el pH fue el pH
establecido de antemano.
Después de que la reacción hubo terminado, las
fases fueron entonces separadas, la fase orgánica fue secada y el
solvente fue eliminado.
La proporción del
1-alquil-3-feniluracilo
1.a.23 deseado frente al producto no deseado de dialquilación A.a.23
para diferentes catalizadores de transferencia de se determinó como
se menciona bajo el experimento 1 y se muestra en la Tabla 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12.5 g (24.5 mmol) de
2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida,
0.8 g (2.5 mmol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y 3.7 g (29.7
mmol) de sulfato de dimetilo se cargaron inicialmente en una mezcla
de tolueno, agua y THF a 25ºC y la mezcla fue calentada a la
temperatura indicada. Un pH de 5.3-5.4 se estableció
entonces en la mezcla de reacción por adición de solución acuosa de
NaOH al 10%. Durante la duración total de la reacción, se añadió
solución acuosa de NaOH al 10% adicional de modo que, durante todo
el transcurso de la reacción, el pH fue el pH establecido de
antemano. Después de que la reacción hubo terminado, las fases
fueron separadas, la fase orgánica fue secada y el solvente
fue
eliminado.
eliminado.
\newpage
El rendimiento y la proporción del deseado
1-alquil-3-feniluracil
1.a.23 frente al producto no deseado de dialquilación A.a.23 se
determinaron como se menciona bajo el experimento 1 y son mostrados
en la Tabla 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
50.0 g (0.98 mol) de
2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)-pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida,
3.2 g (0.0089 mol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y 15.1 g
(0.12 mol) de sulfato de dimetilo se cargaron inicialmente en una
mezcla de tolueno, agua y THF a 25ºC y la mezcla fue calentada a
40ºC. Un pH de 5.3-5.5 se estableció entonces en la
mezcla de reacción por adición de solución acuosa de NaOH al
10%.
Durante la duración total de la reacción, se
añadió solución acuosa de NaOH al 10% adicional de modo que,
durante todo el transcurso de la reacción, el pH fue el pH
establecido de antemano.
Después de que la reacción hubo terminado, las
fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada y el solvente
fue eliminado.
La proporción de
1-alquil-3-feniluracil
1.a.23 deseado frente al producto no deseado de dialquilación A.a.23
se determinó como se menciona bajo el experimento 1 y se muestra en
la Tabla 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
70.0 g (0.1321 mol) de
2-cloro-5-(3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida,
4.3 g (0.0132 mol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) se cargaron
inicialmente en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25ºC y la
mezcla fue calentada a 40ºC. Un pH de 5.3-5.5 se
estableció entonces en la mezcla de reacción por adición de
solución acuosa de NaOH al 10%.
Durante la duración total de la reacción, se
añadió solución acuosa de NaOH al 10% adicional de modo que,
durante todo el transcurso de la reacción, el pH era el pH 10
establecido de antemano.
21.0 g (0.17 mol) de sulfato de dimetilo en
tolueno fueron adicionados gota agota durante un periodo de 8 h.
Después de que la reacción hubo terminado, las
fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada y el solvente
fue eliminado.
La proporción de
1-alquil-3-feniluracilo
1.a.23 deseado frente al producto no deseado de dialquilación A.a.23
se determinó como se menciona bajo el experimento 1 y se muestra en
la Tabla 10:
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\vskip1.000000\baselineskip
A 25ºC 35.0 g (68.6 mmol) de
2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1
(2H)-pirimidinil-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil}benzamida,
2.2 g (6.9 mmol) de tetrabutilamonio bromuro (= TBAB) y 10.6 g
(85.1 mmol) de sulfato de dimetilo se cargaron inicialmente en un
solvente o mezcla de solventes, y la mezcla fue calentada a 40ºC.
Por adición de solución acuosa al 10% de la base, el pH de la
mezcla de reacción fue ajustado entonces a 5.3-5.5.
Durante el tiempo completo de la reacción se adicionó más solución
acuosa de base al 10%, de modo que durante todo el transcurso de la
reacción el pH era constante en el pH ajustado de antemano. Después
de 4 h, las fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada y
el solvente fue eliminado.
La proporción de
1-alquil-3-feniluracilo
1.a.23 deseado frente al producto no deseado de dialquilación A.a.23
en la reacción con diversas bases se determinó como se menciona
bajo el experimento 1 y se muestra en la Tabla 11:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Un proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde las variables son como se
define más
abajo:
R^{1} es
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{2} y R^{3} independientemente el uno del
otro son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-haloalquilo;
R^{4} y R^{5} independientemente el uno del
otro son hidrógeno, halógeno, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-haloalquilo;
R^{6} y R^{7} independientemente el uno del
otro son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{3}-C_{6}-alquenilo,
C_{3}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquenilo,
fenilo o bencilo;
haciendo reaccionar
3-feniluracilos de la fórmula II
donde las variables R^{2} a
R^{7} son como se definió más
arriba
y agentes de alquilación de la fórmula III
III,R^{1}-L1
donde R^{1} es como se definió
más arriba
y
L1 es halógeno, hidrógenosulfato,
C_{1}-C_{6}-alquilo sulfato,
C_{1}-C_{6}-alquilo carbonato,
C_{1}-C_{6}-alquilosulfoniloxi,
C_{1}-C_{6}-haloalquilosulfoniloxi
o fenilsulfoniloxi,
donde el anillo fenilo puede portar uno o más
sustituyentes del grupo consistente de halógeno, nitro,
C_{1}-C_{6}-alquilo y
C_{1}-C_{6}-haloalquilo,
los unos con los otros
en donde durante la reacción completa el pH es
mantenido en un rango de 1 a 6 por adición de una base poco a
poco.
2. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el
agente de alquilación es seleccionado del grupo consistente de
C_{1}-C_{6}-alquilo haluros,
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfatos, C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{4}-alquilosulfonatos y
C_{1}-C_{4}-alquilo
fenilsulfonatos.
3. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el
agente de alquilación es un
di-C_{1}-C_{6}-alquilo
sulfato.
4. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, en donde durante la reacción completa el pH es mantenido en un
rango desde 3 a 6 adicionando base poco a poco.
5. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, en donde al comienzo de la reacción el pH es ajustado a entre 1
y 6 y luego durante la reacción mantenido constante en el valor
ajustado al comienzo.
6. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5, en donde el pH ajustado durante el inicio de la reacción a
entre 1 y 6 es, durante la reacción, cambiado continuamente a otro
pH en el rango de 1 a 6.
7. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, en donde el pH ajustado constantemente durante el inicio de la
reacción a entre 1 y 6 es cambiado una vez o más de una vez, en
cada caso después de reacción parcial, a otro pH en el rango de 1 a
6, siendo mantenido constante el respectivo pH cambiado hasta el
siguiente cambio.
8. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, en donde la reacción es llevada a cabo en un sistema
multifásico acuoso/orgánico en la presencia de catalizadores de
transferencia de fase.
9. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el
catalizador de transferencia de fase es seleccionado del grupo
consistente de sales de amonio cuaternarias, sales de fosfonio,
éteres corona y poliglicoles.
10. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la
fase acuosa es una solución de hidróxidos de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos, carbonatos o bicarbonatos de metales
alcalinos en agua.
11. El proceso para preparar
1-alquil-3-feniluracilos
de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 10, en donde
R^{2} es
C_{1}-C_{4}-haloalquilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno o flúor;
R^{5} es cloro y
R^{6} y R^{7} son
C_{1}-C_{6}-alquilo.
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