MX2007013961A - Metodo para producir 1-alquil-3-feniluracilos. - Google Patents
Metodo para producir 1-alquil-3-feniluracilos.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la formula I (ver formula I), en donde los variables R1 a R7 son como se define en la descripcion al hacer reaccionar 3-feniluracilos de la formula II (ver formula II), y agentes alquilantes de la formula III (R-L III), entre si, en donde durante la reaccion entra el pH se mantiene en una escala de 1 a 6 al agregar base poco a poco.
Description
MÉTODO PARA PRODUCIR 1 -ALQUIL-3-FENflLURAC.LOS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCH
La presente invención se refiere a un proceso para preparar 1 alquil-3-feniluracilos de la fórmula I
en donde los variables son como se define más adelante: R1 es alquilo de C^Ce; R2 y R3 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de
R4 y R5 independientemente uno del otro son hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de CT-CT o haloalquilo de Ci-Ce; R6 y R7 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de CT-CB, alcoxi de C?-C6, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, fenilo o bencilo; al hacer reaccionar 3-feniluracilos de la fórmula II
en donde los variables R2 a R7 son como se define más adelante y agentes alquilantes de la fórmula lll R1-L1 lll,
en donde R1 es como se definió antes, y L1 es halógeno, hidrogensulfato, alquil sulfato de C?-C6, alquil carbonato de C^Ce, alquilsulfoniloxi de C^Ce, haloalquilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi de C?-C6, en donde el anillo de fenilo puede llevar uno o más sustitutos a partir del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de C?-C6 y haloalquilo de C^Ce; en donde durante la reacción entra el pH se mantiene en una escala de 1 a 6 al agregar base poco a poco. Se conocen 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula general I en principio a partir de WO 01/83459. Se pueden preparar como se enseña en WO 01/83459. Se describen n-alquilaciones en el átomo de nitrógeno de uracilo libre al hacer reaccionar un compuesto de uracilo con un agente alquilante, por ejemplo, en US 4,943,309. Además, la preparación de 1-alquil-3-feniluracilos teniendo una
cadena lateral de sulfamida se describe en PCT/EP/04/031615. Sin embargo, estos procedimientos tienen la desventaja que, debido al hecho de que la cadena lateral de sulfamida se puede alquilar con facilidad, ocurren cadenas laterales tales como, por ejemplo, alquilación en el átomo de nitrógeno de sulfonamida o formación de productos dialquilados. De manera correspondiente, ya se conoce alquilar diamidas de ácido sulfúrico en una manera simple usando diésferes de ácido sulfúrico o esteres de ácido arenosulfónico en presencia de una base (por ejemplo, R. Sowada, J. Prakt. Chem., 25, 88, 1964). Además, para diamidas de ácido sulfúrico trisusfifufido, la formación de diamidas de ácido sulfúrico tetrasustituido es conocido (por ejemplo, B. Unterhalt, E. Seebach, Arch. Pharm. 314, 51, 1981). También es posible alquilar diamidas de ácido sulfúrico en donde la función de amida ya lleva un radical de acilo (por ejemplo, K. C. C. Bancroft y otros, J. Heterocycl. Chem. 15, 1521, 1978; A. Martínez y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 21, 3133, 1999). De esta manera, un objeto de la presente invención es proveer un proceso simple y económico para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I que suprime reacciones laterales no deseadas, tal como, por ejemplo, la formación de productos laterales dialquilados, y que, al mismo tiempo, permite obtener altos rendimientos y un producto de valor de pureza alta. De manera sorprendente, se ha descubierto que este objeto se logra por un proceso en donde 3-feniluracilos de la fórmula ID
en donde los variables R2 a R7 son como se definió antes y agentes alquilantes de la fórmula lll R1-L1 lll,
en donde R es como se definió antes y L1 es un grupo saliente nucleofílicameníe desplazable se hacen reaccionar entre sí, en donde durante la reacción entera, el pH se mantiene en una escala de 1 a 6 al agregar base poco a poco. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I que comprende la reacción de 3-feniluracilos de la fórmula II y agentes alquilantes de la fórmula lll, en donde durante la reacción entera, el pH se mantiene en una escala de 1 a 6 al agregar base poco a poco. El proceso de conformidad con la invención permite 1 -alq u i I-3-feniluracilos de la fórmula I en altos rendimientos y purezas altas.
Esto es sorprendente con una vista del hecho de que el 3-feniluracilo de la fórmula empleado tiene, tanto en el anillo de uracilo como en la cadena lateral, un grupo NH reactivo que se puede alquilar. De esta manera, el experto en la técnica esperaría un número
grande de reacciones laterales, por ejemplo, la formación de N-alquilsulfonamídas correspondientes o mezclas de N-alquilsulfonamidas o uracilos N-alquil-sustifuidos incluyendo la formación de oligómeros o polímeros. Dependiendo del patrón de sustitución, los 1 -alquil-3-feniluracilos de la fórmula I pueden contener uno o más centros de quiralidad, en cuyo caso están presentes como enantiómeros o mezclas de diaestereómero. De esta manera, la invención provee un proceso para preparar tanto los enantiómeros puros como diaestereómeros y sus mezclas. Los 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I también pueden estar presentes en la forma de sus sales agrícolamente útiles, el tipo de sal por lo general siendo irrelevante. En general, son adecuadas las sales de aquellos cationes o las sales acidas de adición de aquellos ácidos cuyos cationes y aniones, respectivamente, no tienen efecto adverso en la acción herbicida de los compuestos I. Los cationes adecuados son en particular iones de los metales alcalinos, preferiblemente litio, sodio y potasio, de los metales alcalino férreos, preferiblemente calcio y magnesio, y de los metales de transición, preferiblemente manganeso, cobre, zinc y hierro, y también amonio, en donde, si se desea, uno a cuatro átomos de hidrógeno se puede reemplazar por alquilo de C^C.,, hidroxi-alquilo de C1-C , alcoxí de C?-C4-alquilo de C1-C4, hidroxi-alcoxi de C?-C -alquilo de C1-C , fenílo o bencilo, preferiblemente amonio, dimetilamonio, diisopropilamonio, tetrametilamonio, tetrabutilamonio,
2-(2-hidroxiet-1-oxi)et-1 -ilamonio, di(2-hidroxiet-1-il)amonio, tri meti I-bencílamonio, además iones de fosfonio, iones de sulfonio, preferiblemente tri(alq ui lo de C?-C )sulfonio, y ¡ones de sulfoxonio, preferiblemente tri(alqu ilo de C1-C4)sulfoxonio. Los aniones de sales acidas de adición úfiles son primariamente cloruro, bromuro, fluoruro, hidrogen sulfato, dihidrogenfosfato, hidrogenfosfato, nitrato, hidrogencarbonato, carbonato, hexafluorosilicato, hexafluorofosfato, benzoato y los aniones de ácidos alcanoicos de C1-C , preferiblemente formato, acetato, propionato y butirato. Las porciones orgánicas mencionadas para los sustitutos R1 -R7 o como radicales en anillos de fenilo son términos colectivos para enumeraciones individuales de los miembros de grupo individuales. Todas las cadenas de hidrocarburo, es decir, todas las porciones de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo, pueden ser de cadena recta o ramificada. A menos que se indique lo contrario, los sustitutos halogenados llevan preferiblemente uno a cinco átomos de halógeno diferentes o idénticos. Halógeno significa en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo. Ejemplos de otros significados son: alquilo de d-C-,: por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1- metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y 1,1- dimetilef ilo; alquilo de C?-C6: alquilo de C1-C4 como se mencionó antes, y también, por ejemplo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-
metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 , 1-dimetibutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2, 3-dimeti tbutilo , 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo , 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-3-metilpropilo; haloalquilo de C!-C : un radical de alquilo de C!-C como se mencionó antes que es parcial o completamente sustituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, es decir, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-f luoroetilo, 2-cloro-2,2-difl uoro etilo, 2, 2-dicloro-2 -fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1 -(fluoro metil)-2-fluoroetilo, 1 -(clorometil)-2-cloroetilo, 1 -(bromometil)-2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo y nonafluorobutilo; haloalquilo de Ci-Ce; haloalquilo de C!-C como se mencionó antes, y también, por ejemplo, 5-fluoropentilo, 5-cloropentilo, 5-bromopentilo, 5-yodopentilo, undecafluoropentilo, 6-
fluorohexilo, 6-clorohexilo, 6-bromohexilo, 6-yodohexilo y tridecaf luorohexilo; cicloalquilo de C3-C : un hidrocarburo saturado monocíclico teniendo 3 a 7 miembros de anillo, tales como, por ejemplo, ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; cicloalquenilo de C3-C7. un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado teniendo 3 a 7 miembros de anillo, tales como, por ejemplo, cicloprop-1-enilo, cicloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclobut-1 ,2-dienilo, ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclopent-2,4-dienilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enílo, ciclohex-3-enilo; ciclohex-1 ,3-dienilo, ciclohex-1 ,5-dienilo, ciclohex-2,4-dienilo o ciclohex-2,5-dienilo; alquenilo de C3-C6: por ejemplo 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-1 -propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 1 ,2-dimetil-1-propenilo, 1 ,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenílo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-
pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenílo, 1 ,1-dimetil-3-butenilo, 1 ,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenílo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1, 3-dimet il-1 -butenílo, 1 ,3-dimetil-2-butenilo, 1 ,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dímetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenílo, 3, 3-dimet il-1 -butenílo, 3,3-dímetil-2-butenílo, 1-etil-1-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 ,1 ,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metíl-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo; alquinilo de C2-C6: por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo , 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1 -butinilo, 1 , 1 -dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1 ,1-dimetil-2-butinilo, 1 ,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-d imeti l-3-but inilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3, 3-dimet il-1 -but inilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -eti l-3-buti n i lo , 2-etil-3-butinilo y 1 -etil-1 -metil-2-propinilo; alcoxi de C^C,»: por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 1-
metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi y 1,1- dimetiletoxi; alcoxi de CrC6: alcoxi de C?-C como se mencionó antes, y también, por ejemplo, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3- metoxilbutoxi, 1 ,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropo?i, 2,2- dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1-metilpentoxi, 2- metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1 , 1 -dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3- dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2- trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi y 1- etil-2-metilpropoxi. En una modalidad particularmente preferida del proceso de conformidad con la invención, los variables R1 a R6 tienen los siguientes significados, en cada caso por sí solos o en combinación:
R1 es alquilo de C?-C4; preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; muy preferiblemente metilo.
R" es hidrógeno, alquilo de d-C-, O haloalquilo de C!-C ; preferiblemente hidrógeno, metilo o haloalquilo de C C4; muy preferiblemente haloalquilo de C^d; en particular preferiblemente difluorometilo o trifluorometilo; muy preferiblemente trifluorometilo.
R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de d-C ; preferiblemente hidrógeno, metilo o trifluorometilo; muy preferiblemente hidrógeno.
R4 es hidrógeno o halógeno; preferiblemente hidrógeno, flúor o cloro; muy preferiblemente hidrógeno o flúor; en particular preferiblemente flúor.
R! es halógeno, ciano o haloalquilo de C C ; preferiblemente flúor, cloro, ciano o trifluorometilo; también preferiblemente halógeno o ciano; muy preferiblemente flúor, cloro o ciano; en particular preferiblemente cloro o ciano; muy preferiblemente cloro.
R6 es hidrógeno o alquilo de d-C4; también preferiblemente alquilo de d-C6; muy preferiblemente alquilo de d-C4; en particular preferiblemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; también preferiblemente alquilo de C?-C6; muy preferiblemente alquilo de C?-C ;
en particular preferiblemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; muy preferiblemente metilo.
En una modalidad asimismo preferida del proceso de conformidad con la invención, R2 tiene los siguientes significados: R2 es hidrógeno o haloalquilo de 0,-06, preferiblemente haloalquilo de CrC6, muy preferiblemente haloalquilo de C?-C4, en particular preferiblemente difluorometilo o trifluorometilo, muy preferiblemente trifluorometilo.
En una modalidad asimismo preferida del proceso de conformidad con la invención, R2 tiene los siguientes significados: R2 es alquilo de C?-C6 o haloalquilo de C?-C6, preferiblemente alquilo de C?-C o haloalquilo de d-d, muy preferiblemente haloalquilo de d-C , en particular preferiblemente difluorometilo o trifluorometilo, muy preferiblemente trifluorometilo.
En una modalidad asimismo preferida del proceso de conformidad con la invención, R4 tiene los siguientes significados: R4 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno, asimismo preferiblemente halógeno,
muy preferiblemente flúor o cloro.
En una modalidad particularmente preferida del proceso de conformidad con la invención, 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I. a (corresponde a la fórmula I en donde R2 = CF3, R3 = H y R7 = CH3), en particular los 1-alquil-3-feniluracilos l.a.1 a l.a.24 de la tabla 1, se preparan, en donde las definiciones de los variables R1, R4, R5 y R6 son de particular importancia para el proceso de conformidad con la invención no solamente en combinación uno con el otro, sino en cada caso también por su cuenta.
Tabla 1
El proceso de conformidad con la invención comprende la reacción de 3-feniluracilos de la fórmula II y agentes alquilantes de la fórmula lll en donde durante la reacción entera el pH se mantiene en una escala de 1 a 6 al agregar base poco a poco.
El grupo L1 en el agente alquilante de la fórmula lll es un grupo saliente nucleofílicamenfe desplazable, preferiblemente halógeno, hidrogensulfato, alquil sulfato de C C6, alquil carbonato de C?-C6, alquilsulfoniloxi de d-C6, haloalquilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi de d-C6, en donde el anillo de fenilo puede llevar uno o más sustitutos a partir del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de C?-C6 y haloalquilo de d-C6;
muy preferiblemente halógeno, alquil sulfato de d-C6, alquilsulfoniloxi de d-C6, haloalquilsulfoniloxi de d-C6, fenilsulfonitoxi, p-toluensulfoniloxi, p-clorofenilsulfoniloxi, p- bromo-fenilsulfoniloxi o p-nitrofenilsulfoniloxi;
en particular preferiblemente halógeno, alquil sulfato de C?-C6,
alquilsulfoniloxi de C?-C6, haloalquilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi de d-C6;
muy preferiblemente alquil sulfato de d-C6;
más preferiblemente alquil sulfato de d-C6;
también en particular preferiblemente cloro, bromo o yodo, metil sulfato, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi.
Los 3-feniluracilos de la fórmula II son conocidos de WO 01/83459 y WO 04/39768 y se pueden preparar de conformidad con la literatura citada. Los agentes alquilantes preferidos son haluros de alquilo de
C?-C6, dialquilo de d-C6 sulfatos, dialquilo de C?-C6 carbonatos, ácidos alquilsulfónicos de d-Ce, alquilo de C?-C alquilo de d-C6 sulfonatos, ácidos haloalquilsulfónicos de d-C6, alquilo de C?-C4 haloalquilsulfonatos de d-C6 o alquilo de d-C fenilsulfonatos, en donde el anillo de fenilo puede llevar uno o más sustitutos a partir del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de d-C6 y haloalquilo de d-C6.
Los agentes alquilantes muy preferidos son haluros de alquilo de d-C6, dialquilo de d-C6 sulfatos, alquilo de C?-C4
alquilsulfonatos de d-C6 o alquilo de C1-C4 fenilsulfonatos. Asimismo, los agentes alquilantes muy preferidos son haluros de alquilo de d-C6, dialquilo de d-C6 sulfatos, dialquilo de Ci-Cß carbonatos, alquilo de C?-C4 alquilsulfonatos de d-C6 o alquilo de d-C fenilsulfonatos. Los agentes alquilantes particularmente preferidos son haluros de alquilo de d-C6 y dialquilo de C?-C6 sulfatos; muy preferiblemente dialquilo de d-C6 sulfatos. Asimismo, los agentes alquilantes particularmente preferidos son haluros de alquilo de d-C6, dialquilo de d-C6 sulfatos y dialquilo de C?-C6 carbonatos; muy preferiblemente haluros de alquilo de d-C6 y dialquilsulfatos de d-C6; más preferiblemente dialquilo de C?-C6 sulfatos. Los agentes alquilantes particularmente preferidos son agentes de mutilación o agentes de etilación, tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de metilo, cloruro de metilo, bromuro de etilo, cloruro de etilo, dimetil sulfato, dietil sulfato, metil o etil alquilsulfonato de d-C6 o los esteres de metilo o etilo de los ácidos fenilsulfónicos antes mencionados. Asimismo, los agentes alquilantes especialmente preferidos son agentes de mutilación o agentes de etilación, tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de metilo, cloruro de metilo, bromuro de etilo, cloruro de etilo, dimetil sulfato, dimetil carbonato, dietil sulfato, metil o etil alquilsulfonatos de 0,-06 o los esteres de metilo o etilo de los ácidos fenilsulfónicos antes mencionados.
Un agente de metilación muy particularmente preferido es dimefil sulfato. En el proceso de conformidad con la invención, el agente alquilante se puede emplear tanto en una cantidad equimolar, con base en los 3-feniluracilos de la fórmula II, como en una cantidad subestoiquiométrica o cantidad superestoiquiométrica. Usualmente, se emplea al menos una cantidad equimolar del agente alquilante lll, con base en los 3-feniluracilos de la fórmula II.
Las relaciones molares para la relación de 3-feniluracilos de la fórmula II a agenfe alquilante lll por lo general están en la escala de 1:1 a 1:3, preferiblemente de 1:1 a 1:1.3. Las bases adecuadas para la reacción de conformidad con la invención son todas bases orgánicas e inorgánicas de costumbre. Las bases adecuadas son, en general, compuestos inorgánicos, tales como hidróxidos de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio, óxidos de metal alcalino y metal alcalino férreo, tales como óxido de litio, óxido de sodio, óxido de calcio y óxido de magnesio, hidruros de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio, fluoruros de metal alcalino o metal alcalino férreo, fal como fluoruro de cesio, amidas de metal alcalino, tales como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio, carbonatos de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio, y
también bicarbonatos de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, compuestos organometálicos, en particular alquilos de metal alcalino, tales como meti 11 iti o, butillifio y fenillifio, haluros de alquilmagnesio, tal como cloruro de metilmagnesio, y también alcóxidos de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, ter-pentóxido de potasio y dimefoximagnesio, además bases orgánicas, por ejemplo, amoníaco, aminas secundarías, tales como, por ejemplo, dimetilamina, dietilamina, aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, y N-metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas, tales como colidina, lutidina y 4-dimetilaminopiridina, y también aminas bicíclicas, tale como 1 ,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabíciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN) o 1 ,4-diazabícilo[2.2.2]octano (DABCO). Las bases preferidas se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidróxidos de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio, óxidos de metal alcalino y metal alcalino terreo, fal como óxido de calcio, carbonatos de metal alcalino y metal alcalino férreo, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de zinc, bicarbonatos de metal alcalino, fal como bicarbonato de sodio y también amoníaco o aminas terciarias, fal como trietilamina; en particular preferiblemente seleccionadas a partir del grupo
que consiste de hidróxidos de metal alcalino y metal alcalino terreo, amoníaco y también aminas terciarias. En especial se prefieren las bases seleccionadas a partir del grupo que consiste de hidróxidos de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio, óxidos de metal alcalino y metal alcalino férreo, fal como óxido de calcio, carbonatos de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de zinc y también bicarbonatos de metal alcalino, fal como bicarbonato de sodio. En una modalidad particularmente preferida del proceso de conformidad con la invención, la base usada es hidróxído de sodio o hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio o bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. En una modalidad muy preferida del proceso de conformidad con la invención, la base usada es un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino terreo, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino. Las bases por lo general se emplean en cantidades equimolares, con base en los 3-feniluracilos de la fórmula II; sin embargo, también se pueden emplear en cantidades catalíticas, en exceso o, si es apropiado, como solvente. Preferiblemente, se usa al menos una cantidad equimolar de base, con base en el compuesto II. La cantidad de base por lo
general no es más de 1.3 mol por mol del compuesto II. En la reacción de conformidad con la invención, el pH, durante la reacción entera, se mantiene en la escala de 1 a 6 al agregar base poco a poco. Durante la reacción entera, el pH, al agregar base poco a poco, preferiblemente se mantiene en una escala de 2 a 6; muy preferiblemente de 3 a 6; en particular preferiblemente de 4 a 6.
"Agregar base poco a poco" significa que la adición de base durante la reacción está en porciones individuales, es decir, en al menos 2 porciones, o en más de 2 hasta muchas porciones, o continuamente. En modalidades particulares del proceso de conformidad con la invención, el pH, durante la reacción, se puede mantener por medios diferentes al agregar base poco a poco en la escala de 1 a 6, estas modalidades siendo modalidades particulares del proceso de conformidad con la invención, tanto por su cuenta como en combinación. En una modalidad preferida del proceso de conformidad con la invención, al inicio de la reacción, el pH se ajusta a entre 1 y 6 y entonces, durante la reacción, se mantiene constante al valor ajustado al inicio. En otra modalidad preferida del proceso de conformidad con la invención, el pH ajustado a entre 1 y 6 durante el comienzo de la
reacción se cambia continuamente a otro pH en la escala de 1 a 6 durante la reacción. En otra modalidad preferida del proceso de conformidad con la invención, el cambio continuo del pH durante la reacción se repite, en donde esta repetición se puede llevar a cabo tantas veces como se desee. En otra modalidad preferida del proceso de conformidad con la invención, el pH al inicio, durante el comienzo de la reacción, se ajusta a entre 1 y 6 y al inicio se mantiene constante al valor ajustado. Después de la reacción parcial, esto entonces cambia a un pH diferente en la escala de 1 a 6, que después se mantiene constante una vez más al valor recientemente ajustado. Este pH recientemente ajustado entonces, después de la reacción parcial, una vez más se puede cambiar a un pH diferente en la escala de 1 a 6, es decir, el pH ajusfado en la escala de 1 a 6, después de la reacción parcial, se puede cambiar tantas veces como se desee. Esto significa que el pH ajustado a entre 1 y 6 durante el comienzo de la reacción se cambia una o más veces, en cada caso después de la reacción parcial, a un pH diferente en la escala de 1 a 6, el pH cambiado respectivo siendo mantenido constante hasta el siguiente cambio. En una modalidad especialmente preferida del proceso de conformidad con la invención, el pH ajustado a entre 1 y 6 durante el comienzo de la reacción se cambia una vez, después de la reacción parcial, a un pH diferente en la escala de 1 a 6.
Otras posibles modalidades preferidas son todas variantes que son formas intermedias de las modalidades preferidas mencionadas antes, también así siendo posible para el pH saltar a un valor diferente en la escala de 1 a 6. Todas estas modalidades preferidas se pueden combinar enfre sí tanto como se desee y/o se pueden repetir tanto como se desee. El pH ajustado durante el comienzo de la reacción a entre 1 y 6 puede ser mayor que el valor de pH ajustado por el cambio de pH o que los valores de pH ajusfados por los cambios de pH. Además, el pH ajustado durante el comienzo de la reacción a entre 1 y 6 puede ser menor que el valor de pH ajustado por el cambio de pH o que los valores de pH ajustados por los cambios de pH. Además, el pH ajustado durante el comienzo de la reacción a entre 1 y 6 puede estar entre los valores de pH ajustados por los cambios de pH. En particular preferiblemente, el pH ajustado durante el comienzo de la reacción a entre 1 y 6 es mayor que el valor de pH ajustado por el cambio de pH o que los valores de pH ajustados por los cambios de pH. El experto en la técnica puede determinar el pH por métodos estándar, por ejemplo, por medición periódica o continua del pH. Para la reacción, los 3-feniluracilos de la fórmula II, los agentes alquilantes de la fórmula lll y la base se puede llevar en contacto en cualquier manera por sí misma, la base siendo agregada
poco a poco. Esto significa que las parejas de reacción y la base se pueden introducir en el recipiente de reacción y reaccionadas por separado, simultánea o sucesivamente, la base siendo agregada poco a poco. Preferiblemente, los 3-feniluracilos de la fórmula II y los agentes alquilantes de la fórmula lll se cargan al inicio en un recipiente de reacción, si es apropiado con el solvente deseado, y las condiciones de reacción deseadas entonces se establecen al agregar base poco a poco. Sin embargo, también es posible introducir en el recipiente de reacción la mayor canfidad o cantidad total de 3-feniluracilos de la fórmula II y los agentes alquilantes de la fórmula lll, si es apropiado en un solvente, y establecer las condiciones de reacción deseadas al agregar base poco a poco. La reacción de los 3-feniluracilos II con el agenfe alquilante lll se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un solvente. Los solventes adecuados para estas reacciones, dependiendo de la escala de temperatura, son hidrocarburos alifáficos, cicloalifáticos o aromáticos, tales como pentano, hexano, ciclopentano, ciciohexano, tolueno, xileno, hidrocarburos alifáticos y aromáticos clorinados, tales como diclorometano, triclorometano, 1 ,2-dicloroetano, 1 , 1 ,2,2-tetracloroetano, clorobenceno, 1,2-, 1,3- o 1 ,4-diclorobenceno, clorotoluenos, diclorotoluenos, éteres de dialquilo de cadena abierta, tal como éter dietílico, éter di-n-propílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, éteres cíclicos,
tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, anisol, éteres glicólicos, tales como éter de dimetil glicol, éter de dietil glicol, éter de diefilen glicol dimetilo, éter dietílico de dietilen glicol, éter de diefil glicol, éter dimetílíco de dietilen glicol, éter dietílico de dietilen glicol, alcoholes de C1-C4, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, carboxilatos de alquilo de C1-C6 alifáticos, tales como metíl acetato, etil acetato o n-butil acetato; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isopropilo cetona, metil isobutil cetona, butanona, carbonatos, tales como dietil carbonato y etilen carbonato, N,N-d¡alquilamidas, tal como N, N-dimetilformamida o N,N-dimetilacefamida, N-alquilacfamas, fal como N-metilpirrolidona, sulfóxidos tal como dimetil sulfóxido, tetraalquil ureas, tales como tetrametil urea, tetraetil urea, tetrabutil ureas, dimetíletilen urea, dimetilpropilen urea o mezclas de estos solventes. Los solventes preferidos son N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetona, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, clorobenceno, metil acetato, etil acetato, butil acetato o mezclas de estos solventes. Preferiblemente, la alquilación de los 3-feniluracilos de la fórmula II se lleva a cabo a temperaturas entre -5°C y 100°C, preferiblemente a temperaturas entre 0°C y 80°C y en particular a temperaturas entre 20°C y 70°C, muy preferiblemente entre 20°C y 60°C. El tiempo de reacción se puede determinar por el experto en la técnica en una manera de costumbre por sí misma, mediante métodos estándar, tal como cromatografía de capa delgada o HPLC.
La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, presión reducida o bajo presión elevada, si es apropiado bajo un gas inerte, continuamente o en forma de lote. La preparación de la mezcla de reacción para obtener los 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I se puede llevar a cabo por los métodos de costumbre para este propósito. En general, el solvente usado es quitado por procesos de costumbre, por ejemplo por destilación. Los 1-alquil-3-feníluracilos I entonces pueden ser tomados en un solvente orgánico inmiscible en agua, después se puede extraer cualquier impureza usando agua que, si es apropiado, se acidifica, el producto se seca y el solvente se quita bajo presión reducida. Para purificación adicional, es posible usar procesos de costumbre tales como cristalización, precipitación o cromatografía. En otra variante del proceso de conformidad con la invención, la reacción también se puede llevar a cabo en un sistema multifásico. Se prefíere este variante del proceso de conformidad con la invención. Con respecto a agentes alquilantes, pH, base, temperatura, presión y preparación, lo que se dijo antes aplica. En general, cuando se usa un sistema de dos fases, para preparación, las fases se separan y por separado una de la otra se preparan mediante métodos conocidos. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un sistema multifásico acuoso/orgánico en presencia de catalizadores de
transferencia de fase. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase son sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio, éteres de corona o poliglicoles. Las sales de amonio cuaternario adecuadas comprenden, por ejemplo, fluoruros de tetra-alquilamonio de 0,-0,8, cloruros, bromuros, yoduros, tetrafluoroboratos, diboratos, hidrogensulfatos, hídróxidos, percloratos y boratos, tales como, por ejemplo, tetrahidrato de fluoruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio, cloro de tetrametilamonío, cloruro de tetraetilamonio, cloruro de tetrapropilamonio, cloruro de tetrabutilamonío, cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de metiltributilamonío, cloruro de metiltrioctilamonio, cloruro de metiltricaprilamonio; bromuro de tetrametilamonio, hidrato de cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, bromuro de tetrapropilamonio (TPAB), bromuro de tetrabutilamonio (TEAB), bromuro de tetrahexilamonio, bromuro de tetraoctilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB), bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de tetrametilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrahexilamonio, tetrafluoroborato de tetrabutilamonío, diborato de trimetilamonio de C12-C14, hidrogensulfato de
tetrabutilamonio (TBAHS), hidróxido de tetrametilamonio
(TMAOH), hidróxido de tetraetilamonio, hidróxido de tetrapropilamonio, hidróxído de tetrabutilamonio, perclorato de tetrabutilamonio, borato de alquiltrimetilamonio de C,2-C,4, diborato de alquiltrimetilamonío de C12-C1 ; cloruros, bromuros o fluoruros de N-benciltri-(C,-d8)-alquilamonio, tales como, por ejemplo, cloruro de benciltrimetilamonio (BTMAC), cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC), bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltríbutilamonío; cloruros, bromuros o fluoruros de feniltri-(C?-C,8)-alquilamonio tales como, por ejemplo, cloruro de feniltrimetilamonio (PTMAC); sales de amonio aromáticas, tales como, por ejemplo, cloruro de hexadecilpiridinio, hidróxido de N,N-dimetilpiperidinio, fluoruros, cloruros o bromuros de piridinio, tales como por ejemplo, monohidrato de cloruro de 1 -ceti I pi rid i n io , bromuro de cetilpiridinio;
preferiblemente cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de metiltributilamonio, cloruro de metiltríoctilamonío, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrahexilamonio, bromuro de
tetraoctilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrahexilamonio, hidrogensulfato de tetrabutilamonio e hidróxido de tetrabutilamonio. Las sales de fosfonio adecuadas comprenden, por ejemplo, cloruros de alquiltrífenilfosfonio de C1-C18, bromuros, acetatos, tales como, por ejemplo, bromuro de metíltrifenilfosfonio, bromuro de etiltrifenilfosfonio, yoduro de etiltrifenilfosfonio, acetato de etiltrifenilfosfonio, cloruro de butiltrifenilfosfonio, bromuro de butiltrifenilfosfonio, cloruro o bromuro de tetra-(C1-C18)-alquilfosfonio, tal como bromuro de tetrabutilfosfonio, cloruro o bromuro de tetrafenilfosfonio, cloruro o bromuro de be ncilt rif en ilf osf onio. Los éteres de corona adecuados comprenden, por ejemplo, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6. Los poliglicoles adecuados comprenden, por ejemplo, éter de dietilenglicoldibutilo (- butil diglima), éter de tetraetilen glicol dimetilo (= tetraglima), éter de trietilen glicol dimetilo (= triglima), éter de poliglicol dimetilo. En general, el catalizador de transferencia de fase se emplea en una cantidad de hasta 20% molar, preferiblemente entre 1 y 15% molar y en particular entre 2 y 12% molar, con base en los 3-feniluracilos II. El sistema multifásico comprende una fase acuosa y al menos
una fase líquida orgánica. Además, también pueden estar presentes fases sólidas. La fase acuosa es preferiblemente una solución de bases. Las bases adecuadas para este variante preferido del proceso de conformidad con la invención son todas bases orgánicas e inorgánicas de costumbre como se mencionó antes, en particular las bases mencionadas antes como siendo preferidas o particularmente o muy preferidas. Las bases preferidas son hidróxidos de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como hidróxido de litio, hidróxído de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio; carbonafos de metal alcalino y metal alcalino terreo, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonafo de potasio y carbonato de calcio y bicarbonatos de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio. Se da particular preferencia a usar hidróxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo, muy preferiblemente hidróxidos de metal alcalino tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio. Por lo general se emplean las bases en cantidades equimolares, con base en los 3-feniluracilos de la fórmula II; sin embargo, también se pueden emplear en cantidades catalíticas, en exceso o, de ser apropiado, como solventes. Preferiblemente, se emplea al menos una cantidad equimolar de base, con base en el compuesto II. La canfidad de base por lo general no es más de 1.3 mol por mol del compuesto II. La fase acuosa es en particular preferiblemente una solución
de bases, tales como, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo, carbonatos, bicarbonatos de metal alcalino, aminas primarias, secundarias o terciarias de amonio o solubles en agua. La fase acuosa es en especial preferiblemente una solución de hidróxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo, carbonafos o bicarbonatos de metal alcalino en agua. Los solventes preferidos para la fase orgánica son, dependiendo de la escala de temperatura, hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos, tales como pentano, hexano, ciclopentano, ciciohexano, tolueno, xileno, hidrocarburos alifáticos y aromáticos clorinados, tales como diclorometano, triclorometano, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,2,2-tetracloroetano, clorobenceno, 1,2-, 1,3- o 1 ,4-diclorobenzeno, clorotoluenos, diclorotoluenos, éteres dialquílicos de cadena abierta, tales como éter dietílico, éter di-n-propílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, éteres cíclicos, tal como tetrahidrofurano (THF) y anisol, carboxilatos de alquilo de C,-C6 alifáticos, tales como metil acetato, etil acetato o n-butil acetato o mezclas de estos solventes. Los solventes preferidos para la fase orgánica son etil acetato, n-butil acetato, clorobenceno, THF, tolueno o mezclas de estos solventes; muy preferidos son etil acetato, n-butil acetato, clorobenceno y THF, mezclas de estos solventes, y también tolueno y THF y mezclas de tolueno. Las fases sólidas pueden ocurrir durante la reacción, por
ejemplo si el 1 -alquil-3-feniluracilo de la fórmula I, el 3-feniluracílo de la fórmula II, el agente alquilante de la fórmula II, la base y/o el catalizador de transferencia de fase no se disuelven por completo. En una modalidad preferida del proceso de conformidad con la invención, el sistema multifásico comprende, como fase acuosa, solución de hidróxido de metal alcalino acuoso, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio, y, como fase orgánica, tolueno y tetrahidrofurano, o diclorometano y tetrahidrofurano, clorobenceno y tetrahidrofurano, o etil acetato o n-butil acetato. Para la reacción, los 3-feniluracilos de la fórmula II, los agentes alquilantes de la fórmula lll, la base y, de ser apropiado, el catalizador de transferencia de fase se pueden llevar en contacto enfre sí en cualquier manera per se, la base siendo agregada poco a poco. Las parejas de reacción, la base y, de ser apropiado, el catalizador de transferencia de fase se pueden introducir en el recipiente de reacción y reaccionar por separado, simultánea o sucesivamente, la base siendo agregada poco a poco. Por ejemplo, los 3-feniluracilos de la fórmula II se pueden cargar al inicio en uno de los solventes orgánicos o mezclas de solvente mencionados antes. Con mezcla, la solución acuosa de la base, poco a poco, el agente alquilante lll y, de ser apropiado, el catalizador de transferencia de fase entonces se agregan. Preferiblemente, los 3-feniluracilos de la fórmula II y los agentes alquilantes de la fórmula lll y el catalizador de transferencia de fase se cargan al inicio en un recipiente de reacción con el
solvente deseado, y las condiciones de reacción deseadas entonces se establecen al agregar base poco a poco. Sin embargo, también es posible introducir la cantidad principal o cantidad total de 3-feniluracilos de la fórmula II y los agentes alquilantes de la fórmula lll y, de ser apropiado, el catalizador de transferencia de fase, de ser apropiado en un solvente, en el recipiente de reacción, estableciendo las condiciones de reacción deseadas al agregar base poco a poco. Los ejemplos más adelante sirven para ilustrar la invención. Entre otras cosas, la relación de 3-feniluracilos I deseados al subproducto A dialquilado correspondiente se determinó:
+ R1--.1 pH = 1=6
producto d© díalquilación
1. Reacción de conformidad con la invención a diferentes valores de pH constantes 12.5 g (24.5 mmol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifl uorometil)- 1 -(2 H)-pirim idi ni l]-4-fluoro-N-{[metil-( 1-metiletil )-amino]sulfonil}benzamída, 0.8 g (2.5 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio (= TBAB) y 3.7 g (29.7 mmol) de dimetil sulfato se cargaron al inicio en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25°C, y la mezcla se calentó a 40°C sobre 6 horas. Mediante la adición de solución acuosa de NaOH 10% de resistencia, el pH deseado entonces fue establecido en la mezcla de reacción. Durante la duración entera de la reacción, más solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia se agregó, de modo que, durante el curso entero de la reacción, el pH fue el pH establecido desde antes.
Después de haber terminado la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. El rendimiento y la relación de 3-feníluracil deseado I a productos de dialquilación A no deseado se determinaron por HPLC cuantitativa (simetría C18 5 µm por 250 x 4.6 mm de aguas; longitud de onda: 205 nm; fase móvil: gradiente de A (0.1% en volumen de H3PO4 en H2O) y B (0.1% en volumen de H3PO4 en CH3CN); B aumentando sobre 25 minutos de 35% a 100% y después sobre 2 minutos de nuevo a 35%; velocidad de flujo: 1 ml/min) o por HPLC cualitativa (Simetría C18 5 µm 250 x 4.6 mm de Waters; longitud de onda: 220 nm; fase móvil: 40% en peso de acetonitrilo/60% en peso de agua/0.1% en peso de H3PO4 de 85% de resistencia; velocidad de
flujo: 1.5 ml/min). El rendimiento de 1 -alquil-3-feniluracilo I. a.23 (RT: 12.0 min; Tmateriai de partida'- 10,0 min) y la relación de 3-fenilruracilo i deseado a producto de dialquilación A no deseado en donde R1 = CH3, R2 = CF3, R3 = H, R4 = F, R5 = Cl, R6 = CH(CH3)2, R7 = CH3; en lo sucesivo "producto de dialquilación A. a.23" (RT: 13.4 min), a diferentes valores de pH constantes se muestran en la tabla 2:
Tabla 2
2. Reacción de conformidad con la invención a pH variable 40.0 g (0.0785 mol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-(trifluorometil)-1-(2H)-pirim idini l]-4-fluoro-N-{[metil-( 1-metiletil)-
amino]sulfonil}benzamida, 2.5 g (0.0078 mol) de bromuro de tetrabutilamonio (= TBAB) y 12.1 g (0.0957 mol) de dimetil sulfato se cargaron al inicio en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25°C, y la mezcla se calentó a 40°C. Después se estableció un pH de 5.3-5.5 en la mezcla de reacción por adición de solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora, durante lo cual se agregó más solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia, de modo que el pH fue constante al pH establecido de antemano. Después de 1 hora, se detuvo la adición de la solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia, y el pH cayó a 4.4-4.5. Otro 0.9 g (0.0071 mol) de dimetil sulfato se agregó, y la mezcla se agitó durante otras 10 horas a un pH de 4.4-4.5 y 40°C. Después de que terminó la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue quitado. El rendimiento y la relación de 1-alquil-3-feniluracilo deseado I. a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 a pH variable se determinaron como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestran en la tabla 3:
Tabla 3
3. Experimento comparativo: adición individual de base al inicio de la reacción 12.5 g (24.5 mmol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4- (trif luorometil)- 1-(2H)-pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)-amino]sulfonil}benzamida, 0.8 g (2.5 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio (= TBAB) y 3.7 g (29.7 mmol) de dimetil sulfato y 11.6 g (2.9 mmol) de NaOH se cargaron al inicio en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25°C, y la mezcla se calentó a 40°C por 6 horas. Al inicio de la reacción, el pH fue 6.3, y al final fue 4.2. Después de terminada la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. El rendimiento y la relación de 1-alquil-3-feniluracilo deseado l.a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 en el caso de una adición individual al inicio de la reacción se determinaron como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestran en la tabla 4:
Tabla 4
4. Reacción de conformidad con la invención usando diferentes solventes 12.5 g (24.5 mmol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trif luorometí I)- 1 -(2 H)-p¡ rim idin i l]-4-fluoro-N-{[metil-(1 -meti let il)-amino]sulfonil}benzamida, 0.8 g (2.5 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio (= TBAB) y 3.7 g (29.7 mmol) de dimetíl sulfato se cargaron al inicio en un solvente o mezcla de solvente a 25°C, y la mezcla se calentó a 40°C. Un pH de 5.3-5.5 después se estableció en la mezcla de reacción mediante adición de solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia. Durante la duración entera de la reacción, se agregó más solución de NaOH de 10% de resistencia, de modo que durante el curso entero de la reacción, el pH fue el pH establecido de antemano. Después de terminada la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. La relación de 1-alquil-3-feniluracilo deseado 1.a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 para diferentes solventes se determinó como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestra en la tabla 5:
Tabla 5
2 pH = 5.0-5.5 3 temperatura de reacción = 45°C
5. Reacción de conformidad con la invención usando diferentes agentes alquilantes 12.5 g (24.5 mmol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(t rif luoromet il)-1-(2H)-pi rim idin il]-4-f luoro- N-{[metil-( 1-met i let i I )-amino]sulfonil}benzamida, 0.8 g (2.5 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio (= TBAB) y el agente alquilante deseado se cargaron al inicio en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25°C, y la mezcla se calentó a la temperatura calentada. Un pH de 5.3-5.5 después se estableció en la mezcla de reacción mediante adición de solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia. Durante la duración entera de la reacción, se agregó más solución de NaOH de 10% de resistencia, de modo que durante el curso entero de la reacción, el pH fue el pH establecido de antemano. Después de terminada la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. La relación de 1-alquil-3-feniluracilo deseado 1.a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 para diferentes solventes se determinó como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestra en la tabla 6:
Tabla 6
6. Reacción de conformidad con la invención usando diferentes catalizadores de transferencia de fase 125 g (0.24 mol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trif luorometi I)- 1-(2H)-pirim idini l]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)-amino]sulfonil}benzamida, (0.02 mol) de catalizador de transferencia de fase y 37 g (0.30 mol) de dimetil sulfato se cargaron al inicio en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25°C, y la mezcla se calentó a 40°C. Un pH de 5.0-5.5 después se estableció en la mezcla de reacción mediante adición de solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia. Durante la duración entera de la reacción, se agregó más solución de NaOH de 10% de resistencia, de modo que durante el
curso entero de la reacción, el pH fue el pH establecido de antemano. Después de terminada la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. La relación de 1-alquil-3-feniluracilo deseado 1.a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 para diferentes solventes se determinó como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestra en la tabla 7:
Tabla 7
7. Reacción de conformidad con la invención a diferentes temperaturas de reacción 12.5 g (24.5 mmol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4- (trif luorometi I)- 1 -(2 H)-pi rim id ini I] -4-f I uoro-N-{[metil-( 1-met iletil)-amino]sulfonil}benzamida, 0.8 g (2.5 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio (= TBAB) y 3.7 g (29.7 mmol) de dimetil sulfato se cargaron al inicio en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25°C, y la mezcla se calentó a la temperatura mencionada. Un pH de 5.3-5.4 después se estableció en la mezcla de reacción mediante adición de solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia. Durante la duración entera de la reacción, se agregó más solución de NaOH de 10% de resistencia, de modo que durante el curso entero de la reacción, el pH fue el pH establecido de antemano. Después de terminada la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. La relación de 1 -alquil-3-feniluracilo deseado 1.a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 para diferentes solventes se determinó como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestra en la tabla 8:
Tabla 8
8. Variación de la adición del agente de mutilación 8a. Adición del agente de metilación al inicio de la reacción 50.0 g (0.98 mol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-díoxo-4-(trifluorometil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)-amino]sulfonil}benzamida, 3.2 g (0.0089 mol) de bromuro de tetrabutilamonio (= TBAB) y 15.1 g (0.12 mol) de dimetil sulfato se cargaron al inicio en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25°C, y la mezcla se calentó a 40°C. Un pH de 5.3-5.5 después se estableció en la mezcla de reacción mediante adición de solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia. Durante la duración entera de la reacción, se agregó más solución de NaOH de 10% de resistencia, de modo que durante el curso entero de la reacción, el pH fue el pH establecido de antemano.
Después de terminada la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. La relación de 1-alquil-3-feniluracilo deseado 1.a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 para diferentes solventes se determinó como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestra en la tabla 9:
Tabla 9
8b. Adición del agente de metilación poco a poco durante la reacción 70.0 g (0.1321 mol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trif luorometil)- 1-(2H)-pirim id ¡nil]-4-f luoro-N-{[metil-(1-metiletil)-amino]sulfonil}benzamida, 4.3 g (0.0132 mol) de bromuro de
tetrabutilamonio (= TBAB) se cargaron al inicio en una mezcla de tolueno, agua y THF a 25°C, y la mezcla se calentó a 40°C. Un pH de 5.3-5.5 después se estableció en la mezcla de reacción mediante adición de solución acuosa de NaOH de 10% de resistencia. Durante la duración entera de la reacción, se agregó más solución de NaOH de 10% de resistencia, de modo que durante el curso entero de la reacción, el pH fue el pH establecido de antemano. 21.0 g (0.17 mol) de dimetil sulfato en tolueno se agregó en forma de gotas sobre un periodo de 8 horas. Después de terminada la reacción, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. La relación de 1-alquil-3-feniluracilo deseado 1.a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 para diferentes solventes se determinó como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestra en la tabla 10:
Tabla 10
9. Reacción de conformidad con la invención con varias bases A 25°C, 35.0 g (68.6 mmol) de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluoro-N-{[metil-(1-metiletil)-amino]sulfonil}benzamida, 2.2 g (6.9 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio (= TBAB) y 10.6 g (85.1 mmol) de dimetil sulfato se cargaron al inicio en un solvente o mezcla de solvente, y la mezcla se calenfó a 40°C. Mediante la adición de solución acuosa de 10% de resistencia de la base, el pH de la mezcla de reacción entonces se ajustó a 5.3-5.5. Durante la duración entera de la reacción, se agregó más solución de NaOH de 10% de resistencia, de modo que durante el curso entero de la reacción, el pH fue el pH establecido de antemano. Después de 4 horas, las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el solvente fue eliminado. La relación de 1 -alquil-3-feniluracilo deseado 1.a.23 a producto de dialquilación no deseado A. a.23 para diferentes solventes se determinó como se mencionó bajo el experimento 1 y se muestra en la tabla 11 :
Tabla 11
* el pH se ajustó por la adición de solución acuosa le 5% de resistencia
Claims (1)
1.- Un proceso para preparar 1-alquil-3-feníluracilos de la fórmula I en donde los variables son como se define más adelante: R es alquilo de C,-C6; R2 y R3 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C,-C6 o haloalquilo de C,-C6; R4 y R5 independientemente uno del otro son hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C,-C6 o haloalquilo de C,-C6; R6 y R7 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de d-C6, alcoxi de C?-C6, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3- C6, cicloalquílo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, fenilo o bencilo; al hacer reaccionar 3-feniluracilos de la fórmula II en donde los variables R2 a R7 son como se define más adelante y agentes alquilantes de la fórmula lll R'-L1 lll, en donde R1 es como se definió antes, y L1 es halógeno, hidrogensulfato, alquil sulfato de C,-C6, alquil carbonato de C,-C6, alquilsulfoniloxi de C,-C6, haloalquilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi de C,-C6, en donde el anillo de fenilo puede llevar uno o más sustitutos a partir del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de d- C6 y haloalquilo de C,-C6, entre sí, en donde durante la reacción entra el pH se mantiene en una escala de 1 a 6 al agregar base poco a poco. 2 - El proceso para preparar 1 -alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente alquilante se selecciona a partir del grupo que consiste de haluros de alquilo de C,-C6, di-C,-C6-alquil sulfatos, alquilo de C,-C6 alquilsufonatos de C,-C4 y fenilsulfonatos de alquilo de C,-C . 3.- El proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente alquilante es un di-d-C6-alquil sulfato. 4.- El proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde durante la reacción entera el pH se mantiene en una escala de 3 a 6 al agregar base poco a poco. 5.- El proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al inicio de la reacción el pH se ajusfa a eníre 1 y 6 y después durante la reacción se mantiene constante al valor ajusfado al comienzo. 6 - El proceso para preparar 1 -alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el pH ajustado durante el comienzo de la reacción a entre 1 y 6, durante la reacción, se cambia continuamente a otro pH en la escala de 1 a 6. 7 - El proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el pH ajustado constantemente durante el comienzo de la reacción a entre 1 y 6 cambia una vez o más de una vez, en cada caso después de reacción parcial, a otro pH en la escala de 1 a 6, el pH cambiado respectivo manteniéndose constante hasta el siguiente cambio. 8.- El proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la reacción se lleva a cabo en un sistema multifásico acuoso/orgánico en presencia de catalizadores de transferencia de fase. 9.- El proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, en donde el catalizador de transferencia de fase se selecciona a partir del grupo que consiste de sales de amonio cuaternario, sales de fosfonío, éteres de corona y poliglicoles. 10.- El proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde la fase acuosa es una solución de hidróxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo, carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino en agua. 11.- El proceso para preparar 1-alquil-3-feniluracilos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde R2 es haloalquilo de C?-C4; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o flúor; R5 es cloro y R6 y R7 son alquilo de C,-C6. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para preparar 1 alquil-3-feníluracilos de la fórmula I en donde los variables R1 a R7 son como se define en la descripción al hacer reaccionar 3-feniluracílos de la fórmula II y agentes alquilantes de la fórmula lll R1-L1 lll, entre sí, en donde durante la reacción entra el pH se mantiene en una escala de 1 a 6 al agregar base poco a poco.
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