MX2015002111A - Proceso para la fabricacion de benzoxazinonas. - Google Patents

Proceso para la fabricacion de benzoxazinonas.

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Bernd Wolf
Uwe Josef Vogelbacher
Joachim Gebhardt
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Basf Se
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    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de benzoxazinonas de la Fórmula (I), (ver Fórmula) en donde las variables se definen de acuerdo con la descripción, haciendo reaccionar los carbamatos de la Fórmula (II) con las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) en presencia de una base.

Description

PROCESO PARA LA FABRICACIÓN DE BENZOXAZINONAS La invención se refiere a un proceso para la fabricación de benzoxazinonas de la Fórmula (I), que son compuestos activos como herbicidas.
WO 2010/145992 describe una síntesis de benzoxazinonas herbicidas de amino-benzoxazinonas mediante los isocianatos correspondientes. Este proceso requiere del uso de difosgeno. Por ende, aún existe la posibilidad de que se produzca una mejora, específicamente, teniendo en cuenta los aspectos económicos y ecológicos.
Un objeto de la presente invención es proveer un proceso eficaz para la fabricación de benzoxazinonas de la Fórmula (I), que tambien ofrece una alternativa al uso de difosgeno.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las benzoxazinonas de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los carbamatos de la Fórmula (II) con las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) en presencia de una base.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R1 es H, halógeno o Ci-C6-alquilo; R2 es H, halógeno o Ci-C6-alquilo; R3 es H, halógeno o Ci-C6-alquilo; R4 es H, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-alquenilo, C3-C6-haloalquenilo, C3-C6-alqumilo, C3- Ce-haloalquinilo, Ci-C6-alcoxi o C3-C6-cicloalquil-Ci-C6- alquilo; R5 es H o Ci-C6-alquilo; R6 es H o Ci-C6-alquilo; W es O o S; y Z es O o S; en donde los carbamatos de la Fórmula (II), en donde R5 y R6 se definen como en la Fórmula (I); y R7 es Ci-Ce-alquilo, Ci-CB-haloalquilo, Ci-C6-cianoalquilo, Ci- Ce-nitroalquilo, arilo, heteroarilo 5 o 6 miembros o ari l-C 1 - C6-alquilo; en donde los anillos de arilo o heteroarilo son no sustituidos, parcial o totalmente halogenados, o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Ci-C6-alquilo, Ci-C6- haloalquilo, OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, formilo, C!-Ce-alquilcarbonilo, hidroxicarbonilo y Ci-Ce- alcoxicarbonilo; e hacen reaccionar con carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), R8 es Ci-Cf -haloalquilo, CT-Ce-cianoalquilo, C^Ce-nitroalquilo, arito, heteroarilo de 5 o 6 miembros o aril-Ci-Ce-alquilo, en donde los anillos de arito o heteroarilo son no sustituidos, parcial o totalmente halogenados, o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Ci-Ce-alquilo, Ci-Ce- haloalquilo, OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, formilo, C!-Ce-alquilcarbonilo, hidroxicarbonilo y CrC6- alcoxicarbonilo; en presencia de una base.
Además, la presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de benzoxazinonas de la Fórmula (I) a partir de carbamatos de la Fórmula (II), que se prepararon haciendo reaccionar compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) con esteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) en presencia de una base.
Asimismo, la presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de benzoxazinonas de la Fórmula (I) a partir de carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), que se prepararon haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) con compuestos de la Fórmula (Vil), opcionalmente en presencia de una base.
Las porciones orgánicas mencionadas en la definición de los compuestos y los sustituyentes de acuerdo con la invención, en especial de las variables R1 a R8, son (como el término halógeno) términos colectivos para las enumeraciones individuales de cada uno de los miembros del grupo. El término “halógeno” indica, en cada caso, flúor, cloro, bromo o yodo. Todas las cadenas de hidrocarburos, es decir, todos los alquilos, pueden ser de cadena lineal o ramificada; el prefijo Cn-Cm indica, en cada caso, la cantidad posible de átomos de carbono en el grupo.
Los ejemplos de esos significados son: C1-C4-alquilo: por ejemplo, CH3, C2H5 n-propilo, CH(CH3)2, n-butilo, CH(CH3)-C2H5, CH2-CH(CH3)2 y C(CH3)3; C!-Cs-alquilo y también las porciones Ci-Ce-alquilo de C3-C6- cicloalquil-Cí-Ce-alquilo, Ci-Ce-cianoalquilo, (VCe-nitroalquilo, aril-Ci-Ce- alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo: C1-C4-alquilo como se mencionó anteriormente, y también, por ejemplo, n-pentilo, 1 -metil buti lo , 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 1 , 1- dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3- metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1- etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 - metilpropilo o 1-etil-2-metilpropilo, preferentemente, metilo, etilo, n-propilo, 1— metiletilo, n-butilo, 1 , 1— dimetiletilo, n-pentilo o n-hexilo; C1-C4-haloalquilo: un radical C1-C4-alquilo, como se mencionó anteriormente, que se sustituye parcial o totalmente con flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, bromometilo, iodometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, un radical CTCs-haloalquilo como se mencionó anteriormente, y también, por ejemplo, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1 -(clorometil)-2-cloroetilo, 1-(bromometil)-2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, nonafluorobutilo, 1 ,1 ,2,2,-tetrafluoroetilo y 1 - trifluorometil-1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo; Ci-Ce-haloalquilo: C -C4-haloalquilo como se mencionó anteriormente y también, por ejemplo, 5-fluoropentilo, 5-cloropentilo, 5- bromopentilo, 5-iodopentilo, undecafluoropentilo, 6-fluorohexilo, 6- clorohexilo, 6-bromohexilo, 6-iodohexilo y dodecafluorohexilo; C3-C6-cicloalquilo y también las porciones cicloalquilo de C3-C6- cicloalquil-Ci-Ce-alquilo: hidrocarburos monocíclicos saturados que tienen de 3 a 6 miembros del anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenti lo y ciclohexilo; C3-C6-alquenilo: por ejemplo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -metiletenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -met¡l-1-propenilo, 2-metil-1 -propen¡lo, 1-met¡l-2-propen¡lo, 2-metil-2-propenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenílo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1 -buten¡lo, 2-metil-1-buten¡lo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1 -metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1 ,1 -dimetil-2-propen¡lo, 1 ,2-dimetil-1 -propen¡lo, 1 ,2-dimetil-2-propen¡lo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -et¡ I-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1 -metil-1 -pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-met¡l-1 -penten¡lo, 4-metil-1-pentenilo, 1 -metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3- pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-met¡l-4-penten¡lo, 2-metil-4-pentenilo, 3- metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1 ,1 -dimetil-2-butenilo, 1 , 1 -dimetil-3- butenilo, 1 ,2-dimetil-1 -buten¡lo, 1 ,2-dimetil-2-butenilo, 1 ,2-dimetil-3- butenilo, 1 ,3-dimetil-1 -butenilo, 1 ,3-dimetil-2-butenilo, 1 , 3-d i metil-3- butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimet¡l-1-buten¡lo, 2,3-dimetil-2- butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2- butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1 - butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 , 1 ,2-trimetil-2-propenilo, 1 - etil-1 -metil-2propenilo, 1-etil-2-metil-1 -propenilo y 1 -etil-2-metil-2- propenilo; C2-C6-alquenilo: un radical C3-C6-alquenilo, como se mencionó anteriormente, y también etenilo; C3-C6-haloalquenilo: un radical C3-C6-alquenilo, como se mencionó anteriormente, que se sustituye parcial o totalmente con flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo, 2-cloroprop-2-en-1-ilo, 3-cloroprop-2-en-1-ilo, 2,3-d icloro prop-2-en-1 -ilo, 3,3-dicloroprop-2-en-1 -ilo, 2,3,3-tricloro-2-en-1 -i lo, 2,3-diclorobut-2-en-1 -ilo, 2-bromoprop-2-en-1 -ilo, 3-bromoprop-2-en-1 -ilo, 2,3-dibromoprop-2-en-1-ilo, 3,3-dibromoprop-2-en-1 -ilo, 2,3,3-tribromo-2-en-1 -ilo o 2,3-dibromobut-2-en-1 -ilo; C3-C6-alqumilo: por ejemplo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1 -butinilo, 1 ,1-dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 1 - hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 1- metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4- pentinilo, 3-metil-1 -pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1 -pentinilo, 4- metil-2-pentinilo, 1 ,1 -dimetil-2-butinilo, 1 , 1 -dimetil-3-butinilo, 1 , -d imetil-3- butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil- 3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1 -etil-1-metil-2-propinilo; C2-C6-alquinilo: C3-C6-alquinilo, como se mencionó anteriormente, y también etinilo; - C3-C6-haloalquinilo: un radical de C3-C6-alquinilo radical como se mencionó anteriormente, que se sustituye parcial o completamente por flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo 1 ,1-difluoroprop-2-in-1-ilo, 3- cloroprop-2-in-1 -ilo, 3-bromoprop-2-in-1 -ilo, 3-iodoprop-2-in-1 -ilo, 4- fluorobut-2-in-1-ilo, 4-clorobut-2-in-1 -ilo, 1 ,1-difluorobut-2-in-1-ilo, 4- iodobut-3-in-1 -ilo, 5-fluoropent-3-in-1 -ilo, 5-iodopent-4-in-1 -ilo, 6- fluorohex-4-in-1 -ilo o 6-iodohex-5-in-1 -ilo; C1-C4-alcoxi: por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 1 -metiletoxi butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi y 1 , 1-dimetiletoxi; Ci-C6-alcoxi y también las porciones (VCe-alcoxi de Ci-Ce-alcoxi-C!-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo: C -C4-alcoxi como se mencionó anteriormente y también, por ejemplo, pentoxi, 1 -metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metoxilbutoxi, 1 ,1 -dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexoxi, 1 -metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1 , 1-dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1 -etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1.1.2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi; C1-C4-haloalcoxi: un radical C1-C4-alcoxi, como se mencionó anteriormente, que se sustituye parcial o totalmente con flúor, cloro, bromo y/o yodo, es decir, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorodifluorometoxi, bromodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2- cloroetoxi, 2-bromometoxi, 2-iodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2- fluoroetoxi, 2,2,2-tricloro-etoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3- fluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3- bromopropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 3.3.3-trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 1-(fluorometil)-2-fluoroetoxi, 1 -(clorometil)-2- cloroetoxi, 1 -(bromometil)-2-bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4- bromobutoxi y nonafluorobutoxi; C- -C6-haloalcoxi: C1-C4-haloalcoxi, como se mencionó anteriormente, y también, por ejemplo, 5-fluoropentoxi, 5-cloropentoxi, 5-bromopentoxi, 5-iodopentoxi, undecafluoropentoxi, 6-fluorohexoxi, 6-clorohexoxi, 6-bromohexoxi, 6-iodohexoxi y dodecafluorohexoxi; - arilo y también las porciones arilo de aril-C Ce-alquilo: un carbociclo aromático mononuclear a trinuclear que tiene de 6 a 14 miembros del anillo, tales como, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros: un heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que, además de átomos de carbono, comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo azufre, un átomo de nitrógeno y un átomo o de oxígeno, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre, como miembros del anillo, por ejemplo, anillos aromáticos de 5 miembros, tales como furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo), isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo), isotiazolilo (por ejemplo, isotiazol-3-i lo , isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-i lo) , imidazolilo (por ejemplo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo), oxazolilo (por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo), tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-i lo , tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3- oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4- oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3- tiadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5- ilo, 1 ,3,4-tiadiazolil-2-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4- triazol-3-ilo); y, por ejemplo, anillos aromáticos de 6 miembros, tales como piridilo (por ejemplo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo), pirazinilo (por ejemplo piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo), pirazin-2-ilo, triazinilo (por ejemplo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo, 1 , 2 , 4-triazin— 5-¡ lo , 1 ,2,4-triazin-6-ilo).
La reacción de los carbamatos de la Fórmula (II) con las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) en presencia de una base, en general, se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -20 °C hasta el punto de ebullición del solvente usado; preferentemente, en el rango de -20 a 150 °C, con particular preferencia, en el rango de 0 a 120 °C, con mayor preferencia, en el rango de 20 a 80 °C.
En una forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, los carbamatos de la Fórmula (II) y las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se usan en cantidades equimolares.
En otra forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se usan en exceso con respecto a los carbamatos de la Fórmula (II).
En otra forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, los carbamatos de la Fórmula (II) se usan en exceso con respecto a las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III). Se prefiere esta forma de realización.
Preferentemente, la relación molar entre los carbamatos de la Fórmula (II) y las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se encuentra en el rango de 1 ,5 : 1 a 1 . 0,9, preferentemente, de 1 ,1 : 1 a 1 : 0.9, con especial preferencia, 1 : 0,9, también con especial preferencia, 1 : 1.
La reacción de los carbamatos de la Fórmula (II) con las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de una base.
Los ejemplos de las bases adecuadas incluyen bases que contienen metal y bases que contienen nitrógeno.
Los ejemplos de bases adecuadas que contienen metales son compuestos inorgánicos, tales como los hidróxidos de metales álcali y metales alcalinoterreos, y otros hidróxidos de metal, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio e hidróxido de aluminio; óxidos de metales álcali y metales alcalinotérreos, y otros óxidos de metal, tales como óxido de litio, óxido de sodio, óxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio y óxido de óxido de magnesio, óxido de hierro, óxido de plata; hidruros de metales álcali y metales alcalinotérreos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; formiatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, acetatos y otras sales de metal de ácidos carboxílicos, tales como formiato de sodio, benzoato de sodio, acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de magnesio y acetato de calcio; carbonatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, así como carbonatos ácidos de metales álcali (bicarbonatos), tales como carbonato ácido de litio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio; fosfatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, tales como fosfato de sodio, fosfato de potasio y fosfato de calcio; arilóxidos de metales álcali y metales alcalinotérreos, tales como fenolato de sodio y fenolato de potasio; además de bases orgánicas, tales como amoníaco, aminas terciarias, como Ci-C6-alquilaminas, preferentemente, trialquilaminas, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-etildiisopropilamina; y tambien N-metilpiperidina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), imidazol, piridina, piridinas sustituidas, tales como colidina, lutidina, N-metilmorfolina y 4-dimetilaminopiridina, y también aminas bicíclicas, tales como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) Las bases preferidas son arilóxidos de metales álcali y metales alcalinotérreos, carbonatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, y acetatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, como se definieron anteriormente.
Las bases de especial preferencia son arilóxidos de metales álcali y metales alcalinotérreos, y acetatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, como se definieron anteriormente.
Como se usa en la presente, el término "base" también incluye mezclas de dos o más, preferentemente, dos de los compuestos anteriores. Se prefiere, en particular, el uso de una base.
En general, las bases se usan en cantidades catalíticas, en función de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III); sin embargo, también se pueden usar en cantidades equimolares o en exceso.
Preferentemente, la cantidad de base es de 1 ,5 equivalentes molares a cantidades catalíticas, con mayor preferencia, de 0,3 a 0,01 equivalentes molares, con especial preferencia, de 0,3 a 0, 1 equivalentes molares, en función de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III).
La reacción de los carbamatos de la Fórmula (II) con las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) y una base, en general, se lleva a cabo en un solvente. Sin embargo, en principio, también es posible la reacción en fusión.
En principio, son adecuados todos los solventes que son capaces de disolver los carbamatos de Fórmula (II) y las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), al menos parcialmente y, con preferencia, por completo, en las condiciones de reacción.
Los ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos, tales como pentano, hexano, ciclohexano, nitrometano y mezclas de C5-C8-alcanos; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, clorobenceno, tolueno, cresoles, o-, m- y p-xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, ter- butilmetiléter (TBME), dioxano, anisol y tetrahidrofurano (THF); ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos, tales como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona, ter-butilmetilcetona, ciclohexanona; solventes apróticos dipolares, tales como sulfolano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMAC), 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N,N'- dimetilpropilenurea (DMPU), dimetilsulfóxido (DMSO) y 1-metil- 2pirrolidinona (NMP).
Los solventes preferidos son ésteres y solventes apróticos dipolares, como se describieron anteriormente.
Los solventes de mayor preferencia son acetato de etilo y DMF.
Como se usa en la presente, el término "solvente" también incluye mezclas de dos o más de los compuestos anteriores.
Para la reacción, los carbamatos de la Fórmula (II), las carbamatos-benzoxazinonas de la Fórmula (III) y la base se pueden poner en contacto entre sí de cualquier forma deseada, es decir, los reactivos y la base se pueden introducir en el recipiente de reacción en forma separada, simultánea o sucesiva, y hacer reaccionar.
Por ejemplo, los carbamatos de la Fórmula (II) y las carbamatos-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se pueden cargar inicialmente en el recipiente de reacción, si fuese adecuado con el solvente deseado, y luego se pueden lograr las condiciones de reacción deseadas. Sin embargo, también es posible introducir la mayoría o todos los carbamatos de la Fórmula (II) y, posteriormente, agregar las carbamatos-benzoxazinonas de la Fórmula (III), si fuese adecuado, en un solvente, en condiciones de reacción, en el recipiente de reacción.
Puede resultar conveniente agregar la base de a poco.
En una forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) y la base se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado con el solvente deseado, y posteriormente, se agregan los carbamatos de la Fórmula (II) en el recipiente de reacción.
En una forma de realización preferida del proceso de acuerdo con la invención, los carbamatos de la Fórmula (II) y la base se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado con el solvente deseado, y posteriormente, se agregan las carbamat- benzoxazinonas de ia Fórmula (III) en el recipiente de reacción.
En otra forma de realización particular del proceso de acuerdo con la invención, en caso de que R7, dentro de los carbamatos de la Fórmula (II), sea Ci-Ce-alquilo, con especial preferencia, metilo, los carbamatos de la Fórmula (II) y la base se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado con el solvente deseado, y posteriormente, se agregan las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), con mayor preferencia, se agregan de a poco, en el recipiente de reacción.
En otra forma de realización preferida de la invención, la mayoría, en particular, al menos 80 % y, con mayor preferencia, la totalidad o prácticamente la totalidad (> 95 %) de los carbamatos de la Fórmula (II) y la base se cargan de manera inicial, y se les agrega la mayoría, en particular, al menos 80 % y, con mayor preferencia, la totalidad o prácticamente la totalidad (> 95 %) de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) en condiciones de reacción durante la reacción, por ejemplo, durante un período de 0,5 a 20 h y, en particular, de 1 a 10 h. Para ello, las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se disolverán, con preferencia, en un solvente.
En otra forma de realización preferida del proceso de acuerdo con la invención, los carbamatos de la Fórmula (II) y las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III) se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado con el solvente deseado y, posteriormente, se agrega la base en el recipiente de reacción.
La temperatura de reacción dentro de esa forma de realización preferida se encuentra, preferentemente, en el rango de 0 a 120 °C, con mayor preferencia, en el rango de 20 a 80 °C.
Esta forma de realización es de particular preferencia en caso de que R7, dentro de los carbamatos de la Fórmula (II), sea arilo, con especial preferencia, fenilo.
En otra forma de realización preferida de la invención, los carbamatos de la Fórmula (II) y las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se cargan de manera inicial, y luego se les agrega la mayoría, en particular, al menos el 80 % y, con mayor preferencia, la totalidad o prácticamente la totalidad (> 95 %) de la base. Si fuese adecuado, la reacción se puede completar mediante la medición en otra base.
La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosferica, presión reducida o a presión elevada, si fuese adecuado, en un gas inerte, de manera continua o por lotes.
Se prefiere retirar parcial o completamente el compuesto RyO-H formado durante la reacción de los carbamatos de la Fórmula (II) con carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en especial, cuando el compuesto R70-H es un CTCA-alcanol, tal como metanol o etanol.
Para ello, la reacción se llevará a cabo de una manera conocida per se a una temperatura y presión a las cuales los compuestos R70-H, si fuese adecuado, se destilen parcial o completamente de la mezcla de reacción, opcionalmente, como un azeótropo con el solvente.
Si fuese adecuado, se puede incorporar un nuevo solvente en la mezcla de reacción para compensar, o el solvente destilado con los compuestos R70-H se puede recielar en la reacción después de la reducción de destilación opcional de los compuestos R70-H.
Por estos motivos, es conveniente cuando el solvente usado tiene un punto de ebullición de al menos 10 °C, en particular, al menos 30 °C, sobre el punto de ebullición de los compuestos R70-H formados en la reacción (cada uno a presión atmosférica).
De manera adecuada, la reacción de los carbamatos de la Fórmula (II) con las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se lleva a cabo en un aparato equipado con al menos un aparato de destilación o rectificación, por ejemplo, una columna de destilación, que primero permite que el compuesto R70-H, si fuese adecuado junto con el solvente, se destile y, simultáneamente, permite retirar y recielar cualquier solvente destilado con el compuesto R70-H.
Después de completar la reacción o de completarla en forma parcial, la mezcla de reacción se puede preparar con los métodos habituales para tales fines mediante téenicas estándares. Los ejemplos de estos incluyen filtración, preparación acuosa y evaporación de los solventes y/u otros compuestos volátiles. Estos métodos también se pueden combinar entre si.
En general, el solvente utilizado se elimina por medio de métodos habituales, por ejemplo, por destilación. Luego el producto crudo se puede absorber en un solvente orgánico no miscible en agua, las impurezas se pueden extraer con agua acidificada o no acidificada, y el sistema luego se puede secar, y el solvente retirar a presión reducida.
Para la purificación adicional, se pueden usar los métodos habituales, tales como cristalización, precipitación (por ejemplo, mediante la adición de un solvente apolar, tal como pentano, ciclohexano, heptano, tolueno o mezclas de estos solventes) o cromatografía.
En una forma de realización preferida de la reacción, en caso de que la reacción se lleve a cabo en DMF, la mezcla de reacción, en general, se concentrará y/o se enfriará y/o se agregará un precipitado. Los precipitados adecuados son solventes en donde las benzoxazinonas de la Fórmula (I) se disuelven en menor medida, si es que llegan a disolverse, al menos a temperaturas inferiores a 25 °C.
Estos incluyen, en particular, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, ter-butanol, agua y similares; o mezclas de estos; preferentemente, metanol, isobutanol y agua, o mezclas de estos.
Luego de la precipitación o cristalización pueden tener lugar otras medidas de purificación.
En otra variante de la reacción en el proceso de acuerdo con la invención y en función de la base que se use, después de la finalización de la reacción, puede resultar conveniente diluir la mezcla de reacción agregando agua y/o ácidos, y el pH de la fase acuosa se ajusta a un pH entre 6 y 8, preferentemente, pH = 7.
Los ácidos adecuados para tal fin son ácidos orgánicos y ácidos minerales acuosos conocidos por las personas del oficio de nivel medio, tales como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico.
La mezcla de reacción se puede preparar mediante los métodos habituales. En general, las fases se separan, y el solvente usado se retira mediante los procesos habituales, por ejemplo, destilación. Para la purificación adicional, se pueden utilizar los procesos habituales, tales como cristalización (por ejemplo, también mediante adición de un solvente no polar, tal como pentano, ciclohexano, heptano o tolueno, o mezclas de los solventes mencionados).
Las formas de realización preferidas de la invención que se mencionan en la presente deben considerarse preferidas ya sea en forma independiente entre sí o combinadas entre sí.
De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, también se prefiere la preparación de aquellas benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde las variables, ya sea independientemente entre sí o combinadas entre sí, tienen los siguientes significados: R1 es, preferentemente, H o F; con particular preferencia, H; también es, preferentemente, halógeno; con particular preferencia, F o Cl; con especial preferencia, F; R2 es, preferentemente, halógeno; con particular preferencia, Cl o F; con especial preferencia, F; R3 es, preferentemente, H, Cl o F; con particular preferencia, H o F; con especial preferencia, H; también es, preferentemente, halógeno, con particular preferencia, F o Cl, con especial preferencia, F; R4 es, preferentemente, C3-C6-alqumilo o C3-C6-haloalquinilo, con mayor preferencia, C3-alquinilo o C3-haloalquinilo, con particular preferencia, CH2C=CH, CH2CºCCI o CH2C=CBr; también es, preferentemente, C3-C6-alquinilo o Cü-Ce-cicloalquü-C!- C6-alquilo, con particular preferencia, propargilo o ciclopropilmetilo; también es, preferentemente, C3-C6-alquinilo, con mayor preferencia, C3-alqumilo; con particular preferencia, CH2CºCH; también es, preferentemente, C3-C6-halolquinilo, con mayor preferencia, C3-halolquinilo, con particular preferencia, CH2CºCCI o CH2CºCBr; R5 es, preferentemente, C^Ce-alquilo; con mayor preferencia, C -C4- alquilo; con máxima preferencia, CH3; R6 es, preferentemente, C!-Ce-alquilo; con mayor preferencia, C -CÍ- alquilo; con máxima preferencia, CH3; W es, preferentemente, O; también es, preferentemente, S; Z es, preferentemente, O; también es, preferentemente, S.
También se prefiere, en particular, la preparación de benzoxazinonas de la Fórmula (l.a), que corresponden a las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R2 es F, R5 y R6 son CH3, W es O, y Z es S: en donde las variables R1 , R3 y R4 tienen los significados, en particular los significados preferidos, definidos anteriormente; con máxima preferencia, a la preparación de benzoxazinonas de las Fórmulas (I . a .1 ) a (l.a.54) de la Tabla A, enumeradas a continuación, en donde las variables R1, R3 y R4 juntas tienen los significados indicados en una fila de la Tabal A (benzoxazinonas de las Fórmulas l.a.1 a I . a .54) ; y en donde las definiciones de las variables R1 ,R3 y R4 son de particular importancia para el proceso y los compuestos de acuerdo con la invención no solo combinados entre sí sino, en cada caso, independientemente: Tabla A 5 Se prefiere, más en particular, la preparación de las benzoxazinonas de las Fórmulas (l.a.28) y (l.a.35) como se definieron anteriormente: (l.a.28) (l.a.35) Se prefiere, aún más en particular, la preparación de la benzoxazinona de la Fórmula (l.a.28) como se definió anteriormente.
También se prefiere, aún más en particular, la preparación de la benzoxazinona de la Fórmula (l.a.35) como se definió anteriormente.
Con respecto a los sustituyentes dentro de los carbamatos de la Fórmula (II) necesarios para el proceso de acuerdo con la invención, las formas de realización de particular preferencia de los carbamatos de la Fórmula (II) corresponden, ya sea independientemente entre sí o en combinación entre sí, a las variables de R5, R6 y Z de la Fórmula (I); y R7 es, preferentemente, Ci-Ce-alquilo, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o aril-C^Ce-alquilo; en donde el anillo e heteroarilo o arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, C^Ce-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, OH, OtOb-bIooc? y Ci-C6-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo CrC6- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo C^Ce-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; con particular preferencia, Ci-Ce-alquilo o arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, Ci-C6-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, OH, C^Ce-alcoxi y Ci-C6-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo C^Ce- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo C^Ce-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; asimismo, con particular preferencia, arilo o aril-C^-Ce-alquilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Ci-Ce-alquilo, C!-Ce-haloalquilo, OH, Ci-Ce-alcoxi y C^Ce-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo C^-Cs- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo Ci-Ce-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo asimismo, con particular preferencia, C^Cg-alquilo o aril-Ci-C6-alquilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Ci-Ce-alquilo, C^-Ce-haloalquilo, OH, CT-Ce-alcoxi y CT-Ce-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo Ci-Ce- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo Ci-Ce-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; con especial preferencia, CT-Ce-alquilo; con mayor preferencia, CH3; asimismo, con especial preferencia, arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, Ci-Ce-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, OH, C^Ce-alcoxi y CT-Ce-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo C -C6- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo C^Ce-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; asimismo, con particular preferencia, aril-CrCe-alquilo, en donde el anillo de aril-Ci-Ce-alquilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, C^Ce-alquilo, C!-Ce- aloalquMo, OH, C Ce-alcoxi y C^Ce-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo Ci-C6- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo C^Ce-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; R7 también es, preferentemente, Cí-Ce-alquilo, fenilo o bencilo; con mayor preferencia, metilo, etilo, fenilo o bencilo; con especial preferencia, metilo, fenilo o bencilo; en donde el anillo de fenilo o bencilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo (^-Ce-alquilo; con particular preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo Ci-C6-alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con mayor preferencia, no sustituido; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un grupo CH3; con particular preferencia, Ci-C6-alquilo o fenilo, en donde el anillo de fenilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo C!-Ce-alquilo; con particular preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo Ci-Ce-alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con mayor preferencia, no sustituido; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un grupo CH3; asimismo, con particular preferencia, fenilo o bencilo, en donde el anillo de fenilo o bencilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo Ci-Ce-alquilo; con particular preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo CrCe-alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con mayor preferencia, no sustituido; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un grupo CH3; asimismo, con particular preferencia, Ci-Ce-alquilo o bencilo, en donde el anillo de bencilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo C^-Ce-alquilo; con particular preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo Ci-C6-alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con mayor preferencia, no sustituido; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un grupo CH3; con especial preferencia, fenilo, en donde el anillo de fenilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo C!-Ce-alquilo; con particular preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo (VCe-alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con mayor preferencia, no sustituido; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con mayor preferencia, sustituido con un grupo CH3; es, preferentemente, O; tambien es, preferentemente, S.
En particular, también se prefieren los carbamatos de las Fórmulas (11.1 ) a (II.8) de la Tabla B enumeradas a continuación, en donde las variables R5, R6, R7 y Z juntas tienen los significados indicados en una fila de la Tabla B (carbamatos de las Fórmulas 11.1 a II.8); y en donde las definiciones de las variables R5, R6, R7 y Z son de particular importancia para los compuestos de acuerdo con la invención no solo combinadas entre si sino, en cada caso, independientemente: (II) Tabla B 5 Se prefieren, más en particular, los carbamatos de las Fórmulas (II.5) y (II.7), como se definieron anteriormente: Se prefiere, aún más en particular, el carbamato de la Fórmula (11.5), 0 como se definió anteriormente.
Asimismo, se prefiere, aún más en particular, el carbamato de la Fórmula (11.7), como se definió anteriormente.
Los carbamatos de la Fórmula (II) necesarios para el proceso de acuerdo con la invención se pueden preparar haciendo reaccionar 5 compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) con ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) en presencia de una base: 0 La reacción de los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) con el éster de ácido clorofórmico de la Fórmula (V), en presencia de una base, en general, se lleva a cabo a un temperatura en el rango de -10 a 130 °C, preferentemente, en el rango de 15 a 110 °C, con mayor preferencia, en el 5 rango de 20 a 80 °C.
En una forma de realización del proceso de acuerdo con ia invención, los esteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) se usan en exceso con respecto a los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV).
En otra forma de realización de un proceso de acuerdo con la invención, los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) y los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) se usan en cantidades equimolares.
En otra forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) se usan en exceso con respecto a los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V).
Preferentemente, la relación molar entre los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) y el compuesto de (tio)urea de la Fórmula (IV) se encuentra en el rango de 0,9: 1 a 1 ,5 : 1 , preferentemente, de 1 ,05 : 1 a 1 , 15:1 , con especial preferencia, 1 , 1 : 1 , con mayor preferencia, 1 ,05:1.
La reacción de los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) con los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) se lleva a cabo en presencia de una base.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen bases que contienen metal y bases que contienen nitrógeno.
Los ejemplos de bases adecuadas que contienen metal son compuestos inorgánicos, tales como hidróxidos de metales álcali y metales alcalinotérreos, y otros hidróxidos de metal, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio e hidróxido de aluminio; óxido de metales álcali y metales alcalinoterreos, y otros óxidos de metal, tales como óxido de litio, óxido de sodio, óxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio y óxido de magnesio, óxido de hierro, óxido de plata; hidruros de metales álcali y metales alcalinotérreros, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio, amidas de metales álcali, tales como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio; acetatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, tales como acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de magnesio y acetato de calcio; carbonatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, así como carbonatos ácidos de metales álcali (bicarbonatos), tales como carbontato ácido de litio, carbonato ácido sodio, carbonato ácido de potasio; fosfatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, tales como fosfato de potasio, fosfato de calcio; compuestos de metales orgánicos, preferentemente, alquilos de metales álcali, tales como metil litio, butil litio y fenil litio; haluros de alquilmagnesio, tales como cloruro de metilmagnesio y cloruro de isopropilmagnesio, así como alcóxidos de metales álcali y metales alcalinotérreos, tales como metóxido de sodio, etóxído de sodio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, ter-pentóxido de potasio y dimetoximagnesio; y además, bases orgánicas, tales como aminas terciarias, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y N- metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas, tales como colidina, lutidina, N-metilmorfolina y 4-dimetilaminopiridina, y también aminas bicíclicas.
Los ejemplos de bases adecuadas que contienen nitrógeno son C^- Ce-alquilaminas, preferentemente, trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, N-etildiisopropilamina; piridina, lutidina, colidina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), imidazol, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN).
Las bases preferidas son carbonatos de metales álcali y metales alcalinotérreos, carbonatos ácidos de metales álcali (bicarbonatos) y Ci-Ce-alquilaminas.
Las bases de especial preferencia son los carbonatos de metal álcali y metal alcalinotérreo y los carbonatos ácidos de metal álcali (bicarbonatos).
Como se usa en la presente, el término "base" también incluye mezclas de dos o más de dos, preferentemente, dos de los compuestos anteriores. Se prefiere, en particular, el uso de una base.
En general, las bases se usan en cantidades equimolares; sin embargo, también se pueden usar en exceso o, de ser adecuado, como solventes.
Con preferencia, las bases se usan en exceso, con mayor preferencia, la relación del compuesto de (tio)urea (IV) con respecto a la base se encuentra en el rango de 1 : 2, preferentemente, de 1 : 1.8 , con particular preferencia, de 1 : 1.1 equivalentes molares basados en el compuesto de (tio)urea de la Fórmula IV.
Puede resultar conveniente agregar la base durante un período de tiempo.
La reacción de los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) con los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) y una base se lleva a cabo en un solvente.
En principio, son adecuados todos los solventes capaces de disolver los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) y los esteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V), al menos, parcialmente y, con preferencia, por completo, en las condiciones de reacción.
Los ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos, tales como pentano, hexano, ciclohexano, nitrometano y mezclas de C5-C8-alcanos; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, clorobenceno, tolueno, cresoles, o-, m- y p-xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, ter.- butil meti léter (TBME), dioxano, anisol y tetrahidrofurano (THF); ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos, tales como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona, ter-butilmetilcetona, ciclohexanona; y solventes apróticos dipolares, tales como sulfolano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformam¡da (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), dimetilsulfóxido (DMSO) y 1 -metil-2 pirrolidinona (NMP).
Los solventes preferidos son éteres, hidrocarburos aromáticos, nitrilos y ésteres, como se definieron anteriormente.
Los solventes de particular preferencia son THF, tolueno, acetonitrilo y etilacetato.
Como se usa en la presente, el término "solvente" también incluye mezclas de dos o más de los solventes anteriores.
Para la reacción, los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV), los ásteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) y la base se pueden poner en contacto entre sí de cualquier forma deseada, es decir, los reactivos y la base se pueden introducir en el recipiente de reacción en forma separada, simultánea o sucesiva, y hacer reaccionar. Por ejemplo, los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) y los esteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) se pueden cargar de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado, con el solvente deseado, y se pueden alcanzar las condiciones de reacción deseadas. Sin embargo, también es posible introducir la mayoría o todos los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) y, posteriormente, agregar los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V), si fuese adecuado, en un solvente, en condiciones de reacción, en el recipiente de reacción.
Puede resultar conveniente agregar la base de a poco.
En una forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) y la base se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado, con el solvente deseado, y posteriormente se agregan los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV), con mayor preferencia, se agregan de a poco, en el recipiente de reacción.
En una forma de realización preferida de un proceso de acuerdo con la invención, los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) y la base se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado, con el solvente deseado, y posteriormente se agregan los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V), con mayor preferencia, se agregan de a poco, en el recipiente de reacción.
Dicha forma de realización es de particular preferencia en caso de que R7, dentro de los ásteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V), sea Ci-C6-alquilo, con especial preferencia, metilo.
En otra forma de realización preferida de la invención, la mayoría, en particular, al menos 80 % y, con mayor preferencia, la totalidad o prácticamente la totalidad (> 95 %) de los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) y la base se cargan de manera inicial, y la mayoría, en particular, al menos 80 % y, con mayor preferencia, la totalidad o prácticamente la totalidad (> 95 %) de los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) se agregan a aquel en condiciones de reacción en el curso de la reacción, por ejemplo, durante un período de 0,5 a 20 h y, en particular, de 1 a 10 h. Con este objetivo, los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) se disolverán, con preferencia, en un solvente.
En otra forma de realización preferida del proceso de acuerdo con la invención, los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) y los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado, con el solvente deseado, y posteriormente se agrega la base en el recipiente de reacción; con mayor preferencia, se agrega de a poco en el recipiente de reacción.
Dicha forma de realización es de particular preferencia en caso de que R7, dentro de los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V), sea arilo, con especial preferencia, fenilo.
En otra forma de realización preferida de la invención, los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) y los ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) se cargan de manera inicial, y luego la mayoría, en particular, al menos el 80 % y, con mayor preferencia, la totalidad o prácticamente la totalidad (> 95 %) de la base se agrega a aquel. Si fuese adecuado, la reacción se podría completar mediante de la medición en otra base.
La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosferica, a presión reducida o a presión elevada, si fuese adecuado, en un gas inerte, continuamente o por lotes.
Después de completar la reacción o de completarla en forma parcial, la mezcla de reacción se puede preparar con los métodos habituales para tales fines mediante téenicas estándares. Los ejemplos de estas incluyen filtración, preparación acuosa y evaporación de los solventes y/u otros compuestos volátiles. Estos métodos también se pueden combinar entre sí.
En general, el solvente utilizado se elimina por medio de métodos habituales, por ejemplo, por destilación. El producto crudo luego se puede absorber en un solvente orgánico no miscible en agua, las impurezas se extraen con agua no acidificada o acidificada, el sistema luego se puede secar, y el solvente se puede retirar a presión reducida.
Para la purificación adicional, se pueden usar los métodos habituales, tales como cristalización, precipitación (por ejemplo, mediante la adición de un solvente apolar, tal como pentano, ciclohexano, heptano, tolueno o mezclas de estos solventes) o cromatografía.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I) se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) con ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) para obtener los carbamatos de la Fórmula (II); y b) haciendo reaccionar los carbamatos de la Fórmula (II) de la etapa a) con carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) para obtener benzoxazinonas de la Fórmula (I).
Los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) necesarios para la preparación de los carbamatos de la Fórmula (II) se encuentran disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante métodos conocidos en el estado de la téenica.
Los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar ¡so(tio)cianatos de la Fórmula (XIII) con aminas de la Fórmula (XIV): en donde R5, R6 y Z son como se definen en las Fórmulas (I) y (II) anteriores.
La reacción de iso(tio)cianatos de la Fórmula (XIII) con aminas de la Fórmula (XIV), por lo general, se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -10 a 130 °C, preferentemente, en el rango de 15 a 110 °C, con mayor preferencia, en el rango de 20 a 40 °C (por ejemplo, G. Kaupp et al., Tetrahedron 56, 2000, páginas 6899-6911 ).
La reacción de los iso(tio)cianatos de la Fórmula (XIII) con las aminas de la Fórmula (XIV) se llevó a cabo en un solvente.
Los ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos, tales como pentano, hexano, ciclohexano, nitrometano y mezclas de C5-C8-aleanos; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, clorobenceno, tolueno, cresoles, o-, m- y p-xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, ter.-butilmetiléter (TBME), dioxano, anisol y tetrahidrofurano (THF); ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos, tales como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona, ter-butilmetilcetona, ciclohexanona; y solventes apróticos dipolares, tales como sulfolano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), dimetilsulfóxido (DMSO) y 1-metil- 2pirrolidinona (NMP).
Los solventes preferidos son éteres, hidrocarburos aromáticos, nitrilos y ésteres, como se definieron anteriormente.
Los solventes de particular preferencia son THF, acetonitrilo y acetato de etilo.
Como se usa en la presente, el término "solvente" también incluye mezclas de dos o más de los solventes anteriores.
La preparación se puede llevar a cabo en una forma conocida.
Los iso(tio)cianatos de la Fórmula (XIII) necesarios para la preparación de los compuestos (tio)urea de la Fórmula (IV) se encuentran disponibles en el comercio.
Las aminas de la Fórmula (XIV) necesarias para la preparación de los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) se encuentran disponibles en el comercio.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I) se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar iso(tio)cianatos de la Fórmula (XIII) con aminas de la Fórmula (XIV) para obtener los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV); b) haciendo reaccionar los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) de la etapa a) con esteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) para obtener los carbamatos de la Fórmula (II); y c) haciendo reaccionar los carbamatos de la Fórmula (II) de la etapa b) con carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) para obtener benzoxazinonas de la Fórmula (I).
En una forma de realización de la presente invención, los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) se aíslan antes de usarlos en la etapa b), en donde los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) se hacen reaccionar con ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) para obtener los carbamatos de la Fórmula (II) descritos anteriormente.
En otra forma de realización, los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) no están aislados, y la mezcla de reacción obtenida en la etapa a) se usa directamente en la etapa b) y se hace reaccionar con ésteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) para obtener carbamatos de la Fórmula (II) descritos anteriormente.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I) se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar los iso(tio)cianatos de la Fórmula (XIII) con aminas de la Fórmula (XIV); b) haciendo reaccionar la mezcla de reacción resultante de la etapa a) con ásteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) para obtener los carbamatos de la Fórmula (II); y c) haciendo reaccionar los carbamatos de la Fórmula (II) de la etapa b) con carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) para obtener benzoxazinonas de la Fórmula (I).
Los ásteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) necesarios para la preparación de los carbamatos de la Fórmula (II) se encuentran disponibles en el comercio.
Con respecto a las variables dentro de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), las formas de realización de particular preferencia de las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III) corresponden, ya sea independientemente entre sí o en combinación entre sí, a las variables de R1, R2, R3, R4 y W de la Fórmula (I) y R8 es preferentemente Ci-Ce-haloalquilo, arilo o aril-Cí-Ce-alquilo, en donde el anillo de arito es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Ci-Ce-alquilo, C^Ce-haloalquilo, OH, CrCe-alcoxi y C^Ce-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo C -Ce- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo (VCe-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o con un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; con particular preferencia, Ci-Ce-haloalquilo o arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, Ci-Ce-alquilo, Ci-Cerhaloalquilo, OH, Ci-C6-alcoxi y C^Ce-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo C -Ce- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo Ci-Ce-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; con especial preferencia, Ci-C6-haloalquilo; asimismo, con especial preferencia, arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Ci-Ce-alquilo, CT-Ce-haloalquilo, OH, Ci-Ce-alcoxi y Ci-C6-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo Ci-C6- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o un grupo Ci-C6-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; con mayor preferencia, fenilo, en donde el anillo de fenilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, ( Ce-alquilo, C -C6-haloalquilo, OH, CrCe-alcoxi y Ci-Ce-haloalcoxi; con particular preferencia, no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo O^Ob- alquilo; con especial preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o un grupo C^Ce-alquilo; con mayor preferencia, no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o un grupo CH3; con máxima preferencia, no sustituido; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un átomo de cloro; asimismo, con máxima preferencia, sustituido con un grupo CH3; asimismo, con mayor preferencia, fenilo, en donde el anillo de fenilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Ci-C6-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, OH, C^-Ce-alcoxi y Ci-C6-haloalcoxi; con particular preferencia, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con un grupo Ci-Ce-alquilo; con especial preferencia, sustituido con un átomo de halógeno o un grupo CT-Ce-alquilo; con mayor preferencia, sustituido con un átomo de cloro o un grupo CH3; En particular, se prefieren las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III. a), que corresponden a carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R2 es F, R8 es fenilo y W es O: en donde las variables R1 , R3 y R4 tienen los significados, en particular los significados preferidos, definidos anteriormente; en especial, se prefieren las carbamat-benzoxazinonas de las Fórmulas (III. a.1 ) a (III. a.54) de la Tabla C enumeradas a continuación, en donde las variables R1 , R3 y R4 juntas tienen los significados indicados en una fila de la Tabla C (carbamat-benzoxazinonas de la Fórmulas III. a.1 a III. a.54); y en donde las definiciones de las variables R1, R3 y R4 son de particular importancia para el proceso de acuerdo con la invención, no solo en combinación entre sí, sino en cada caso, independientemente: Asimismo, son de particular preferencia las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula III. b, con particular preferencia, las carbamat-benzoxazinonas de las Fórmulas III. b.1 a III. b.54, que se diferencian de las carbamat-benzoxazinonas correspondientes de las Fórmulas III. a.1 a III. a.54 solo en que R8 es 4-cloro-fenilo: Asimismo, son de particular preferencia las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula III. c, con particular preferencia, las carbamat-benzoxazinonas de las Fórmulas lll.c.1 a III. c.54, que se diferencian de las carbamat-benzoxazinonas correspondientes de las Fórmulas III. a.1 a III. a.54 solo en que R8 es 4-CH3-fenilo: Asimismo, son de particular preferencia las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula III. d, con particular preferencia, las carbamat-benzoxazinonas de las Fórmulas III. d.1 a III. d.54, que se diferencian de las carbamat-benzoxazinonas correspondientes de las Fórmulas III. a.1 a III. a.54 solo en que R8 es 3-CH3-fenilo: Asimismo, son de particular preferencia las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula III. e, con particular preferencia, las carbamat-benzoxazinonas de las Fórmulas III. e.1 a III. e.54, que se diferencian de las carbamat-benzoxazinonas correspondientes de las Fórmulas III. a.1 a III. a.54 solo en que R8 es 2-CH3-fenilo: Se prefieren, más en particular, las carbamat-benzoxazinonas de las Fórmulas (III. a.28) y (lll.a.35), como se definieron anteriormente: Se prefiere, aun más en particular, la carbamat-benzoxazinona de la Fórmula (III. a.28).
Asimismo, se prefiere, aun más en particular, I carbamat- benzoxazinona de la Fórmula (lll.a.35).
Las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) necesarias para 5 el proceso de acuerdo con la invención se pueden preparar haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) con compuestos de la Fórmula (Vil), opcionalmente, en presencia de una base: En caso de que la reacción de las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) con compuestos de la Fórmula (Vil) se lleve a cabo en presencia de una base, la reacción, en general, se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -40 °C al punto de ebullición del solvente usado, por ejemplo, de -40 a 150 °C, preferentemente, en el rango de - 20 a 100 °C, con mayor preferencia, en el rango de 0 a 70 °C.
En caso de que la reacción de las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) con los compuestos de la Fórmula (Vil) se lleve a cabo en ausencia de una base, la reacción, en general, se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -40 °C al punto de ebullición del solvente usado, por ejemplo, de -40 a 150 °C, preferentemente, en el rango de 0 a 150 °C, con mayor preferencia, en el rango de 50 a 130 °C.
En caso de que se use THF como solvente, la reacción se lleva a cabo, preferentemente, a temperatura ambiente, es decir, alrededor de 20 °C.
En una forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, los compuestos de la Fórmula (Vil) se usan en exceso con 5 respecto a las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI).
En otra forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, los compuestos de la Fórmula (Vil) y las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) se usan en cantidades equimolares.
En otra forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) se usan en exceso con respecto a los compuestos de la Fórmula (Vil).
Preferentemente, la relación molar de los compuestos de la Fórmula (VI) se encuentra en el rango de 0.9 : 1 a 1.5 : 1 , preferentemente, de 1.0 : 1 a 1.1 . : 1.
En una forma de realización, la reacción de la amino-benzoxazinona de la Fórmula (VI) con los compuestos de la Fórmula (Vil) se lleva a cabo en presencia de una base.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen bases que contienen metal y bases que contienen nitrógeno.
Los ejemplos de bases que contienen metal adecuadas son los compuestos inorgánicos, tales como hidróxidos de metal álcali y de metal alcalinotérreo, y otros hidróxidos de metal, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio e hidróxido de aluminio; óxido de metal álcali y de metal alcalinotérreo, y otros óxidos de metal, tales como óxido de litio, óxido de sodio, óxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio y óxido de magnesio, óxido de hierro, óxido de plata; hidruros de metal álcali y de metal alcalinotérrero, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; acetatos de metal álcali y de metal alcalinotérreo, tales como acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de magnesio y acetato de calcio; carbonatos de metal álcali y de metal alcalinoterreo, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, así como carbonatos de hidrógeno de metal álcali (bicarbonatos), tales como carbonato ácido de litio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio; fosfatos de metal álcali y de metal alcalinotérreo, tales como fosfato de potasio, fosfato de calcio; compuestos de metal orgánico, preferentemente, alquilos de metal álcali, tales como metil litio, butil litio y fenil litio; haluros de alquilmagnesio, tales como cloruro de metilmagnesio y cloruro de isopropilmagnesio, así como alcóxidos de metal álcali y de metal alcalinotérreo, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio y dimetoximagnesio.
Los ejemplos de bases que contienen nitrógeno adecuadas son C^Ce-alquilaminas, preferentemente, trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, N-etildiisopropilamina, amoníaco, N- metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas, tales como lutidina, colidina y 4-(dimetilamino)pirid¡na (DMAP), N-metilmorfolina, imidazol, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5- eno (DBN).
Las bases preferidas son las aminas terciarias y los carbonatos y bicarbonatos de metal álcali y metal alcalinotérreo mencionados anteriormente.
En especial, se prefieren las bases de trietilamina y carbonatos de metal álcali y metal alcalinotérreo mencionadas anteriormente.
Como se usa en la presente, el término "base" también incluye mezclas de dos o más, preferentemente, dos de los compuestos anteriores. Se prefiere, en particular, el uso de una base.
En general, las bases se usan en cantidades equimolares; sin embargo, también se pueden usar en cantidades catalíticas, en exceso o, de ser adecuado, como solvente.
En otra forma de realización, la reacción de la amino-benzoxazinona de la Fórmula (VI) con los compuestos de la Fórmula (Vil) se lleva a cabo en ausencia de una base. Se prefiere dicha forma de realización.
En principio, la reacción se puede llevar a cabo en sustancia. Sin embargo, se prefiere hacer reaccionar las amino-benzoxazinonas (VI) con los compuestos de la Fórmula (Vil), y opcionalmente una base, en un solvente orgánico. En principio, son adecuados todos los solventes que son capaces de disolver las amino-benzoxazinonas (VI) y los compuestos de la Fórmula (Vil), y opcionalmente una base al menos parcialmente, y con preferencia por completo, en las condiciones de reacción.
Los ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos, tales como pentano, hexano, ciclohexano, nitrometano y mezclas de C5- C8-alcanos; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, clorobenceno, tolueno, cresoles, o-, m- y p-xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, ter.-butilmetiléter (TBME), dioxano, anisol y tetrahidrofurano (THF); ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos, tales como acetonitrilo y propionitrílo; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona, ter-butilmetilcetona, ciclohexanona; y solventes apróticos dipolares, tales como sulfolano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimet¡lacetam¡da (DMAC), 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), dimetilsulfóxido (DMSO) y 1 -metil-2pirrolidinona (NMP).
Los solventes preferidos son éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos y nitrilos, como se describieron anteriormente.
Los solventes de particular preferencia son THF, acetato de etilo, tolueno y acetonitrilo.
Los solventes de especial preferencia son acetato de etilo y tolueno.
Como se usa en la presente, el término "solvente" también incluye mezclas de dos o más de los solventes anteriores.
Para la reacción, las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI), los compuestos de la Fórmula (Vil) y opcionalmente la base se pueden poner en contacto entre sí de cualquier forma deseada, es decir, los reactivos y opcionalmente la base se pueden introducir en el recipiente de reacción en forma separada, simultánea o sucesiva, y se pueden hacer reaccionar. Por ejemplo, las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) y los compuestos de la Fórmula (Vil) se pueden cargar de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado, con el solvente deseado, y se pueden alcanzar las condiciones de reacción deseadas. Sin embargo, también es posible introducir la mayoría o todas las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) y, posteriormente, agregar los compuestos de la Fórmula (Vil), si fuese adecuado, en un solvente, en condiciones de reacción, en el recipiente de reacción.
En una forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, los compuestos de la Fórmula (Vil) y opcionalmente la base se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado, con el solvente deseado y, posteriormente, se agregan las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI), con mayor preferencia, se agregan de a poco, en el recipiente de reacción.
En otra forma de realización del proceso de acuerdo con la invención, las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) y opcionalmente la base se cargan de manera inicial en un recipiente de reacción, si fuese adecuado, con el solvente deseado y, posteriormente, se agregan los compuestos de la Fórmula (Vil), con mayor preferencia, se agregan de a poco, en el recipiente de reacción. Se prefiere dicha forma de realización.
En otra forma de realización preferida de la invención, la mayoría, en particular, al menos 80 % y, con mayor preferencia, la totalidad o prácticamente la totalidad (> 95 %) de las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) y opcionalmente la base se cargan de manera inicial, y la mayoría, en particular, al menos 80 % y con mayor preferencia la totalidad o prácticamente la totalidad (> 95 %) de los compuestos de la Fórmula (Vil) se agregan a aquel en condiciones de reacción en el curso de la reacción, por ejemplo, durante un período de 0,5 a 20 h y, en particular, de 1 a 10 h. Con este objetivo, los compuestos de la Fórmula (Vil) se disolverán, con preferencia, en un solvente.
La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, a presión reducida o a presión elevada, si fuese adecuado, en un gas inerte, continuamente o por lotes.
Es posible que resulte conveniente retirar parcialmente, casi por completo o completamente el HCI formado durante el curso de la reacción.
Después de completar la reacción o de completarla en forma parcial, la mezcla de reacción se puede preparar con los métodos habituales para tales fines mediante téenicas estándares. Los ejemplos de estas incluyen filtración, preparación acuosa y evaporación de los solventes y/u otros compuestos volátiles. Estos métodos también se pueden combinar entre sí.
En general, el solvente utilizado se elimina por medio de métodos habituales, por ejemplo, por destilación. El producto crudo luego se puede absorber en un solvente orgánico no miscible en agua, las impurezas se extraen con agua no acidificada o acidificada, el sistema luego se puede secar, y el solvente se puede retirar a presión reducida.
En caso de que la reacción de las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) con compuestos de la Fórmula (Vil) se lleve a cabo en ausencia de una base, preferentemente, el solvente y opcionalmente el exceso de compuestos de la Fórmula (Vil) se retiran mediante métodos habituales, por ejemplo, destilación.
Otra opción para la preparación es retirar el HCI desarrollado durante la reacción al vacío o mediante un flujo de gas inerte, y luego se usa la solución obtenida sin purificación adicional en la reacción posterior.
En caso de que la reacción de las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) con compuestos de la Fórmula (Vil) se lleve a cabo en presencia de una base, después del final de la reacción, preferentemente, en una etapa adicional, la mezcla de reacción se diluye mediante la adición de agua y luego la separación de fases. Luego el solvente se puede retirar mediante métodos habituales.
En general, el producto se obtiene con alta pureza. Si fuese necesario, para la purificación adicional, se pueden usar los métodos habituales, tales como la cristalización, la precipitación (por ejemplo, mediante adición de un solvente apolar, tal como pentano, ciclohexano, heptano o tolueno, o mezclas de dichos solventes) o cromatografía.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I) se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas de la fórmula (VI) con compuestos de la Fórmula (Vil) para obtener las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III); y b) haciendo reaccionar las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), de la etapa a), con carbamatos de la Fórmula (II) para obtener las benzoxazinonas de la Fórmula (I).
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I) se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar los compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV) con esteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V) para obtener los carbamatos de la Fórmula (II); b) haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas de la fórmula (VI) con compuestos de la Fórmula (Vil) para obtener las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III); y c) haciendo reaccionar los carbamatos de la Fórmula (II) de la etapa a) con carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) de la etapa b) para obtener las benzoxazinonas de la Fórmula (I).
Las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) necesarias para la preparación de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se pueden preparar de la siguiente manera: La expresión “amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI)” combina NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI- 1 ) (que corresponden a amino- benzoxazinonas de la Fórmula (VI) en donde R4 es H), y amino- benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI-2) (que corresponden a amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) en donde R4 es R#).
Las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI-2) necesarias para la preparación de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (VI), en donde R4 es R#, se pueden preparar haciendo reaccionar NH-benzoxazinonas de la Fórmula ( V I - 1 ) con una base y con compuestos de la Fórmula (VIII), R#L#: (VI-1) (VI-2) en donde R# es Ci-Ce-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6- alquenilo, C3-C6-haloalquenilo, C3-C6-alqumilo, C3-C6- haloalquinilo, Ci-C6-alcox¡ o Cs-Ce-cicloalquil-C Ce-alquilo; L# es halógeno o OS(O)2R0; R9 es Ci-Ce-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, Ci-C6-nitroalquilo, O,-Ob- alcoxi-Ci-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, fenilo o fenil-C^Ce- alquilo, en donde cada anillo de fenilo es, independientemente entre sí, no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO2, 5 C!-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo o CT-Ce-alcoxi; y R1, R2, R3 y W se definen como en la Fórmula (I) anterior.
Las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI- 1 ) que se convierten en las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI-2) también se pueden usar en forma de una sal, por ejemplo, en forma de su sal de 0 metal álcali y de metal alcalinotérreo, preferentemente, en forma de sus sales de litio, sodio o potasio.
Si se usa una sal de la NH-benzoxazinona de la Fórmula (VI - 1 ) , no es necesaria la adición de una base.
Los compuestos de la Fórmula (VIII), R#L#, necesarios para la 5 preparación de las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI-2) se encuentran disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante metodos conocidos en el estado de la téenica, véase, por ejemplo, Houben-Wcyl 1985, E 1 1-2, página 1084.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es R#, se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ) con una base y compuestos de la Fórmula (VIII), R#L#, para obtener las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI- 2); b) haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI-2) de la etapa a) con compuestos de la Fórmula (Vil), para obtener las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es R#; y c) haciendo reaccionar las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es R#, de la etapa b) con carbamatos de la Fórmula (II), para obtener las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es R#.
Las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI - 1 ) (que corresponden a las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI), en donde R4 es H) necesarias para la preparación de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es H, o para las benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI-2), se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1 ) con un agente reductor para obtener compuestos de diamino de la Fórmula (IX) y, posteriormente, tratando los compuestos de diamino de la Fórmula (IX) con un ácido: en donde Rc, RD son, independientemente entre sí, Ci-Ce-alquilo, C2-C6- alquenilo, C2-C6-alqumilo, Ci-Ce-haloalquilo, C- -Ce- cianoalquilo, Ci-C6-nitroalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, Ci-C6- alcoxi-Ci-Ce-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, (C -Ce- alquilJamino-Ci-Ce-alquilo, d Ci-Ce-alqui amino-Ci-Ce- alquiio, C3-C6-cicloalquilo, fenilo o bencilo, en donde el anillo de fenilo y el de bencilo son, independientemente entre sí, no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, C,- C6-alquilo o C^Ce-alcoxi, o Rc y RD, junto con el átomo N al que están unidos, representan un anillo saturado o aromático de 3 a 6 miembros del anillo, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales del grupo O, S y N, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes O?- Ce-alquilo; y R1, R2, R3 y W se definen como en la Fórmula (I) anterior.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es H, se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1 ) 0 con un agente reductor para obtener compuestos de diamino de la Fórmula (IX); b) tratando los compuestos de diamino de la Fórmula (IX) con un ácido para obtener NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI- 1 ) ; c) haciendo reaccionar las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ) 5 con compuestos de la Fórmula (Vil) para obtener carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es H; y d) haciendo reaccionar las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es H, de la etapa c) con carbamatos de la Fórmula (II), para obtener las benzoxazinonas de la Fórmula (I), 0 en donde R4 es H.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es R#, se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1) 25 con un agente reductor para obtener compuestos de diamino de la Fórmula (IX); b) tratando los compuestos de diamino de la Fórmula (IX) con un ácido para obtener NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI- 1 ) ; c) haciendo reaccionar las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ) con una base y compuestos de la Fórmula (VIII), R#L#, para obtener amino-benzoxazinona 4-sustituida de la Fórmula (VI-2); d) haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI-2) con compuestos de la Fórmula (Vil) para obtener las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es R#; y e) haciendo reaccionar las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es R#, de la etapa d) con carbamatos de la Fórmula (II), para obtener las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es R#.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (I) se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1) con un agente reductor para obtener compuestos de diamino de la Fórmula (IX); b) tratando los compuestos de diamino de la Fórmula (IX) con un ácido para obtener las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ); c) opcionalmente, haciendo reaccionar las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ) con una base y compuestos de la Fórmula (VIII), R#L#, para obtener la amino-benzoxazinona 4-sustituida de la Fórmula (VI-2); d) haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) con compuestos de la Fórmula (Vil) para obtener las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III); y e) haciendo reaccionar las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), de la etapa d), con carbamatos de la Fórmula (II) para obtener benzoxazinonas de la Fórmula (I).
Los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1) necesarios para preparar los compuestos de diamino de la Fórmula (IX) se pueden obtener haciendo reaccionar las haloacetamidas de la Fórmula (XI) con fenoles de la Fórmula (XII) en presencia de una base para obtener las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X) y, si RA y/o RB en la Fórmula (X) son H, posteriormente, tratando las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X) con HN03/H2SO4: , en donde RA, RB son independientemente H o NO2; L es halógeno; R1 , R2, R3 y W se definen como en la Fórmula (I) anterior; y Rc y RD se definen como se indicó anteriormente.
Las haloacetamidas de la Fórmula (XI) y los fenoles de la Fórmula (XII) se encuentran disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante los métodos conocidos en el estado de la téenica.
Los fenoles de la Fórmula (XII) que se convierten en las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X) también se pueden usar en forma de una sal, por ejemplo, en forma de su sal de metal álcali o de metal alcalinotérreo, preferentemente, en forma de su sal de sodio, potasio, magnesio o calcio.
Si se usa una sal del fenol de la Fórmula (XII), no es necesaria la adición de una base.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es H, se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar las haloacetamidas de la Fórmula (XI) con fenoles de la Fórmula (XII) en presencia de una base para obtener las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X); b) si RA y/o RB en la Fórmula (X) son H, haciendo reaccionar las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X) con HN03/H2SO4 para obtener los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1 ); c) haciendo reaccionar los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1 ) con un agente reductor para obtener compuestos de diamino de la Fórmula (IX); d) tratando los compuestos de diamino de la Fórmula (IX) con un ácido para obtener las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ); e) haciendo reaccionar las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ) con compuestos de la Fórmula (Vil) para obtener carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es H; y f) haciendo reaccionar las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es H, de la etapa e), con carbamatos de la Fórmula (II), para obtener las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es H.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es R#, se preparan de la siguiente manera: a) haciendo reaccionar las haloacetamidas de la Fórmula (XI) con fenoles de la Fórmula (XII) en presencia de una base para obtener las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X); b) si RA y/o RB en la Fórmula (X) son H, haciendo reaccionar las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X) con HN03/H2SO4 para obtener los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1); c) haciendo reaccionar los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1) con un agente reductor para obtener compuestos de diamino de la Fórmula (IX); d) tratando los compuestos de diamino de la Fórmula (IX) con un ácido para obtener las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ); e) haciendo reaccionar las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1 ) con una base y compuestos de la Fórmula (VIII), R#L#, para obtener amino-benzoxazinona 4-sustituida de la Fórmula (VI-2); f) haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la Fórmula (VI-2) con compuestos de la Fórmula (Vil) para obtener las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es R#; y g) haciendo reaccionar las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R4 es R#, de la etapa d), con carbamatos de la Fórmula (II) para obtener las benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R4 es R#.
En consecuencia, en otra forma de realización preferida del proceso de la invención, las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (I) se preparan a) haciendo reaccionar las haloacetamidas de la Fórmula (XI) con fenoles de la Fórmula (XII) en presencia de una base para obtener las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X); b) si RA y/o RB en la Fórmula (X) son H, haciendo reaccionar las ariloxiacetamidas de la Fórmula (X) con HN03/H2SO4 para obtener los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1 ); c) haciendo reaccionar los compuestos de dinitro de la Fórmula (X-1) con un agente reductor para obtener compuestos de diamino de la Fórmula (IX); d) tratando los compuestos de diamino de la Fórmula (IX) con un ácido para obtener las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (VI-1); e) opcionalmente, haciendo reaccionar las NH-benzoxazinonas de la Fórmula (V I - 1 ) con una base y los compuestos de la Fórmula (VIII), R#L#, para obtener la amino-benzoxazinona 4-sustituida de la Fórmula (VI-2); f) haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas de la Fórmula (VI) con los compuestos de la Fórmula (Vil) para obtener las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (III); y g) haciendo reaccionar las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), de la etapa d), con los carbamatos de la Fórmula (II) para obtener las benzoxazinonas de la Fórmula (I).
Con respecto a las variables en los compuestos de las Fórmulas (VI-1 ), (VI-2), (VIII), (IX), (X), (X-1 ), (XI) o (XII), las formas de realización de particular preferencia de los compuestos de las Fórmulas (VI-1 ), (VI-2), (VIII), (IX), (X), (X-1 ), (XI) o (XII) corresponden, independientemente entre sí o en combinación entre sí, a las de los sustituyentes de las Fórmulas (I), (II) o (III), o tienen, independientemente entre si o en combinación entre sí, los siguientes significados: Preferentemente, Rc y R° son, independientemente entre sí, CT- Ce-alquilo, Ci-Ce-cianoalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6- alquilo, C3-C6-cicloalquMo, fenilo o bencilo, en donde los anillos de fenilo o de bencilo son, independientemente entre sí, no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, Ci-Ce-alquilo o C!-Ce-alcoxi, o Rc y RD, junto con el átomo N al que están unidos, representan un anillo saturado o aromático de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional del grupo O y N, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes de Ci-C6-alquilo; se prefieren, en particular, independientemente entre sí, ?1-?4-alquilo, Ci-C4-hidroxialquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo o bencilo, en donde el anillo de bencilo es no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C1-C4-alquilo o Ci-C^alcoxi, En especial, se prefiere que el anillo de bencilo sea no sustituido, o Rc y RD, junto con el átomo N al que están unidos, representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 átomo de oxígeno adicional, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes de Ci-C6-alquilo; es, preferentemente, Cl, Br o I; con particular preferencia, Cl o Br; especial preferencia, Br; es, preferentemente, C3-C6-alqumilo o C3-C6-haloalquinilo; con mayor preferencia, C3-alquinilo o C3-haloalquinilo; con particular preferencia, CH2CºCH, CH2CºCCI o CH2CºCBr; también es, preferentemente, C3-C6-alquinilo o C3-C6-cicloalquil·^- C6-alquilo; con particular preferencia, propargilo o ciclopropilmetilo; también es, preferentemente, C3-C6-alquinilo; con mayor preferencia, C3-alquinilo; con particular preferencia, CH2C=CH; también es, preferentemente, C3-C6-haloalqumilo; con mayor preferencia, C3-haloalquinilo; con particular preferencia, CH2CºCCI o CH2CºCBr; L# es, preferentemente, halógeno o 0S(02)R9; en donde R9 es Ci-Ce-alquilo, fenilo o fenil-C^Ce-alquilo; en donde cada anillo de fenilo es, independientemente entre sí, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes de Ci-Ce- alquilo; es, con particular preferencia, halógeno o 0S(02) R9, en donde R9 es Ci-C6-alquilo o fenilo, en donde el anillo de fenilo es no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes de Ci-Ce-alquilo; es, con especial preferencia, Cl, Br, OS(O)2CH3 o OS(0)2(C6H4)CH3.
Los compuestos de la Fórmula (Vil) necesarios para la preparación de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) están disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante métodos conocidos en el estado de la téenica, véase, por ejemplo, J.-P- G. Senet, Science of Synthesis, 2005, 18, página 334.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos sin limitarse a ellos.
Ejemplos El rendimiento de las benzoxazinonas de la Fórmula (I), los carbamatos de la Fórmula (II) y las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se determinó por medio de HPLC cuantitativa, a menos que se indicara lo contrario: Metodo A Preparación de muestra: Las muestras de los productos que se desean determinar se pesaron en un matraz estándar de 100 mi que contenía 100 mi de acetonitrilo.
Condiciones de cromatografía: Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18 1 ,8 mm 50 x 4,6 mm de Agilent® Longitud de onda: 210 nm Eluyente: gradiente de A (0, 1 % en volumen de H3P04 en H2O) y B (0,1 % en volumen de H3P04 en acetonitrilo); a partir de 2 % de B, luego se continuó con B, que aumentó de 2 % a 30 % en 2 min, luego B aumentó de 30 % a 100 % en 6 min, y en 2 min se obtuvo el 100 % de B, luego se volvió a 2 % en 0, 1 min.
Velocidad de flujo: 1 ,4 ml/min Presión: aprox. 210 bar Calibración: La calibración se efectuó con el estándar externo. Para establecer el estándar, se pesaron un total de 5 muestras de sustancias puras en las siguientes concentraciones (precisión +/- 0, 1 mg): aprox. 0,02 g/l, aprox. 0,04 g/l, aprox. 0,06 g/l, aprox. 0,08 g/l, aprox. 0, 10 g/l. Con la ayuda de un programa para PC adecuado, se estableció una línea de calibración. Para las sustancias descritas anteriormente, esta era una función lineal. Se calcularon la desviación estándar, el coeficiente de correlación y la ecuación de línea recta. Por ende, la concentración de cada uno de los componentes se puede determinar en función del estándar externo particular.
Metodo B Preparación de muestra: Las muestras de los productos que se desean determinar se pesaron en un matraz estándar de 100 mi que contenía 100 mi de acetonitrilo.
Condiciones de cromatografía: Columna: Zorbax SB-Phenyl 1 ,8 mm 50 x 4,6 mm de Agilent® Longitud de onda: 210 nm Eluyente: gradiente de A (0, 1 % en volumen de H3P04 en H2O) y B (acetonitrilo): a partir de 15 % de B, luego se continuó con B, que aumentó de 15 % a 50 % en 5 min, luego B aumentó de 50 % a 100 % en 5 min, y en 2 min se obtuvo el 100 % de B, luego se volvió a 15 % en 0, 1 min.
Velocidad de flujo: 1 ,3 ml/min Presión: aprox. 365 bar Calibración: La calibración se efectuó con el estándar externo. Para establecer el estándar, se pesaron un total de 5 muestras de sustancias puras en las siguientes concentraciones (precisión +/- 0,1 mg): aprox. 0,01 g/l, aprox. 0,05 g/l, aprox. 0, 10 g/l, aprox. 0,15 g/l, aprox. 0,20 g/l. Con la ayuda de un programa para PC adecuado, se estableció una línea de calibración. Para las sustancias descritas anteriormente, esta era una función lineal. Se calcularon la desviación estándar, el coeficiente de correlación y la ecuación de línea recta. Por ende, la concentración de cada uno de los componentes se puede determinar en función del estándar externo particular. 1. Preparación de benzoxazinonas de la Fórmula (I) Ejemplos 1.1 a 1.7: 1 ,5-dimetil-6-tioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-1 ,3,5-triazinan-2,4-diona Ejemplo 1.1 : Se disolvieron 4,49 g (20,0 mmol) N-metil-N- (metilcarbamotioil)carbamato de fenilo y 7,84 g (20,0 mmol) de N-[2,2,7- trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6- iljcarbamato de fenilo (pureza de 96 %) en 40 mi de N,N- dimetilformamida (DMF), se agregaron 0,33 g (4,0 mmol) de acetato de sodio, y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 3,5 h, se retiraron 32 mi de DMF mediante destilación a 50 °C a presión. El producto precipitó después de la adición de una mezcla de 25 mi de metanol y 25 mi de H2O. LOS sólidos se recolectaron y se lavaron con 10 mi de agua y 10 mi de metanol. Se obtuvieron 7,8 g (pureza de acuerdo con la HPLC cuantitativa: 97,8 % en peso, correspondiente a 93 % de rendimiento químico; HPLC-método A; tR = 5,9 min) del compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7.27 (1 H, d), 7.18 (1 H, d), 4.76 (2H, s), 3.80 (6H, s), 2.38 (1 H, s) Ejemplo 1.2: Se disolvieron 0,56 g (2,5 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de fenilo y 0,98 g (2,5 mmol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-iljcarbamato de fenilo (pureza de 96 %) en 20 mi de tetrahidrofurano (THF). Se agregaron 49 mg (0,50 mmol) de acetato de potasio, y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 4 h, se retiró el solvente. El producto se solidificó después de la adición de 10 g de 60 % de metanol acuoso. Los sólidos se recolectaron y se lavaron dos veces con 2 mi de 60 % de metanol acuoso. Se obtuvieron 0,95 g (pureza de acuerdo con la HPLC: 99,5 % en peso, correspondiente a 92 % de rendimiento químico; método A HPLC; tR = 5,9 min) del compuesto del título.
Ejemplo 1.3: Se disolvieron 1 ,03 g (4,02 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4- (prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3-ona en 20 mi de THF. Una solución de 0,63 g (4,02 mmol) de cloroformiato de fenilo en THF se agregó a 55 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a esta temperatura.
El HCI formado se despojó mediante un flujo de nitrógeno. Se agregaron 8 mi de DMF, y se destiló THF al vacío. Se agregaron 65 mg (0,79 mmol) de acetato de sodio y 0,97 g (4,02 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de fenilo (pureza de 93 %), y la mezcla se agitó a 45 °C hasta que la HPLC mostró una conversión completa. Se retiraron 6 g de DMF mediante destilación a presión reducida, y el producto se precipitó despues de la adición de 8 g de metanol acuoso al 60 %. Los sólidos se recolectaron, se lavaron dos veces con 60 % de metanol acuoso y se secaron al vacío. Se obtuvieron 1 ,51 g (pureza de acuerdo con la HPLC: 97,3 %, correspondiente a 97 % de rendimiento químico; HPLC-método A; tR = 5,9 min) del compuesto del título.
Ejemplo 1.4: Se disolvieron 3,24 g (20,0 mmol) de N-metil-N- (metilcarbamotioil)carbamato de metilo en 30 g de DMF y se agregaron 0,21 g (2,0 mmol) de Na2CO3. La presión se redujo a 12 mbar, y la mezcla se calentó a reflujo (40-42 °C). Se agregaron 7,96 g (20,0 mmol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il]carbamato de fenilo (pureza de 94,5 %) en 20 g de DMF continuamente durante 60 min. El metanol formado durante la reacción se retiró mediante codestilación con DMF. El volumen de solvente se mantuvo constante mediante la adición de DMF pura de un segundo recipiente de alimentación. La mezcla se agitó durante otros 30 min a esta temperatura y durante 90 min a 25 °C. La solución resultante (39,5 g) contenía 20,2 % en peso del compuesto del título, correspondiente a 96,5 % de rendimiento químico (HPLC-método A; tR = 5.9 min) Ejemplo 1.5: En un reactor agitado e inerte de nitrógeno, se colocaron previamente 118,7 g de acetato de etilo seco (100 %) y 59,3 g (0,375 mol) de fenilcloroformiato (99 %) y se calentaron a 85 °C (condiciones de reflujo). Una solución de 100 g (0,354 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3-ona (90,7 %) en 400 g de acetato de etilo se precalentó a 60 °C y se dosificó durante 2,5 h. Durante la dosificación, se formó gas de HCI como coproducto y se envió a un depurador operado con NaOH (10 %). Después de un tiempo posterior a la reacción de 0,5 h a 79 °C (condiciones de reflujo), se destilaron 400 g del solvente a presión normal. Posteriormente, se agregaron 400 g de acetato de etilo fresco y se volvieron a destilar. Se agregaron 441 ,4 g de DMF, y se destilaron 162,8 g de solvente (principalmente, acetato de etilo) a 120-10 mbar y a temperaturas internas de hasta 50 °C. A 50 °C, se agregaron 80, 1 g (0,350 mol) de N- metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de fenilo (98,1 %) y luego 5,8 g (0,071 mol) de acetato de sodio seco (100 %). La mezcla se agitó durante 3,5 h a 50 °C. Luego, se destilaron 258,0 g de DMF a 5-10 mbar y a temperaturas internas de hasta 55 °C. Para la precipitación del compuesto del título, se agregaron previamente 601 ,8 g de una mezcla de metanol/agua 3:2 en un segundo reactor, y se calentó hasta 50 °C.
A 50 °C, se agregaron 1 ,8 g (0,0044 mol) de 1 ,5-dimetil-6-tioxo-3- [2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6 - i I ] - 1 ,3,5-triazinan-2,4-diona. Luego, la solución de DMF concentrada del producto crudo se dosificó durante 1 ,5 h a 50 °C. Luego, la mezcla se enfrió a 10 °C y se agitó durante 0,5 h a 10 °C. El producto precipitado se aisló mediante filtración y se lavó dos veces con 150 g de una mezcla 3:2 de metanol / agua enfriada previamente a 0 °C. La torta de filtro húmeda se secó en un horno de secado al vacío. Se obtuvieron 134,9 g (0,315 mol) del compuesto del título (96,3 % en peso de pureza determinada mediante HPLC cuantitativa (método B de HPLC; tR = 7.1 min) (correspondiente a 89 % de rendimiento químico).
Ejemplo 1.6: Se agregaron 44 g (0,27 mol) de N-metil-N- (metilcarbamotioil)carbamato de metilo, pureza de 94, 1 %, en 414 g de DMF en un recipiente de vidrio de laboratorio. Se agregaron 4,64 g (44 mmol) de Na2CO3. La mezcla se calentó a reflujo a 10 mbar / 40 °C. Después, se dosificaron 1 11 g (0,27 mol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4- (prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il]carbamato de fenilo (pureza de 91 ,6 %) en 372 g de DMF a 40 °C a reflujo de DMF durante 4 h (40 °C, 10 mbar). El metanol generado no se condensó junto con la DMF; por lo tanto, se retiró de la mezcla. Después de agitar durante 30 min, la mayor parte de la DMF se destiló (10-20 mbar, 50 °C). El contenido del recipiente se enfrió a 20 °C, y se agregó una mezcla de 487 g de MeOH y 487 g de agua desmineralizada a la precipitación. La suspensión resultante se enfrió a 3 °C, y el producto se filtró, se lavó con agua y se secó en un gabinete de vacío a 50 °C.
Se obtuvieron 107 g (0,255 mol) del producto con una pureza de 98,4 % determinada mediante HPLC cuantitativa (método A de HPLC; tR = 5,9 min) (correspondiente a 94,5 % de rendimiento químico).
Ejemplo 1.7: Se agregaron 0,38 g (2,0 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de etilo con una pureza de 91 ,9 % a 3,5 g de DMF. Mientras se agitaba, se agregaron 0,76 g (2,0 mmol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin- 6-il]carbamato de fenilo (98,5 % de pureza) y 0,01 g (0,14 mmol) de NaOH en polvo a 35 °C. Después de un período de 2 h posterior a la agitación, se determinó un rendimiento químico de 70,1 % mediante análisis de HPLC cuantitativa (método A de HPLC; tR = 5,9 min) de la solución del producto.
Ejemplo 1.8: 1 ,5-dimetil-6-tioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il]-1 ,3,5-triazinan-2,4-diona Se disolvieron 0,97 g (5,0 mmol) de N-metil-N- (metilcarbamotioil)carbamato de metilo con una pureza de 83,3 % en 4,2 g de DMF. Se agregaron 0,14 g (1 ,7 mmol) de acetato de sodio. La mezcla se agitó a 60 °C a una presión de 25 mbar. A través de una jeringa, se agregó una solución de 1 ,32 g (3,7 mmol) de N-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)carbamato de fenilo (pureza de 95,7 %) en 4,2 g de DMF durante 2 h. De vez en cuando, se agregó DMF fresco para mantener el volumen de solvente. Después de un período de 1 h posterior a la agitación, se determinó un rendimiento químico del 73 % mediante análisis de HPLC cuantitativa (método A de HPLC; tR = 4,9 min) de la solución del producto. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 11.98 (1 H, br), 10.07 (1 H, br), 7.54 (1 H, d), 7.40-7.49 (3H, m), 7.20-7.30 (3H, m). 2. Preparación de los carbamatos de la Fórmula (II) Ejemplo 2.1 : N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de metilo Se agregaron 420,9 g (4,00 mol) de N,N-dimetiltiourea con una pureza de 99 % a 2000 g de tolueno. Se agregaron 507 g (4,78 mol) de carbonato de sodio, y la suspensión se calentó a 65 °C. Luego, se dosificaron 432,2 g (4,60 mol) de cloroformiato de metilo durante 5 h a 65 °C. La mezcla se agitó posteriormente a la misma temperatura durante 0,5 h. Para la elaboración, se agregó agua desmineralizada mientras se agitaba, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 800 g de tolueno, y las fases orgánicas se combinaron. El contenido de producto de la solución orgánica se determinó en 15, 15 % mediante HPLC cuantitativa (método A de HPLC; tR = 3,6 min), que corresponde a un rendimiento químico de 90,3 %. 1H-NMR (CDCIs, 400 MHz): 10.1-10.3 (1 H, s), 3.82 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.17 (3H, d).
Ejemplos 2.2 y 2.3: N-metil-N-(metilcarbamotio¡l)carbamato de metilo 0 Ejemplo 2.2: Se agregaron 50,0 g (0,66 mol) de metllisotiocianato con una pureza de 97 % a xileno (mezcla isomérica). Se introdujeron 20,6 g (0,66 mol) de metilamina a 20-30 °C con un tubo de inmersión, lo cual produjo la formación de dos capas. La capa inferior de color amarillo 5 claro se separó, se transfirió a un evaporador giratorio y se trató con un vacío de 10 mbar a 50 °C durante 30 min. El análisis cualitativo (HPLC, GC) mostró una conversión completa a N,N'-dimetiltiourea (no se detectó MITC), la composición era de 88 % de DMTU y 12 % de xileno (GC-área-%). 0 La N,N'-dimetiltiourea obtenida (0,66 mol) se disolvió en acetato de etilo. Se agregaron 106,0 g (1 ,00 mol) de carbonato de sodio, y se dosificaron 156,6 g (1 ,00 mol) de cloroformiato de fenilo durante un período de 30 min, y la temperatura aumentó a 63 °C. La mezcla se agitó luego a 66 °C durante 0,5 h. Se agregó agua desmineralizada 25 mientras se agitaba a la misma temperatura, y las fases se separaron.
Se aplicó un vacío a la fase orgánica, y se destilaron 200 mi de un líquido bifásico. El recipiente se enfrió a 5 °C y se agitó durante 1 h a esta temperatura. El producto se recolectó mediante filtración y se lavó una vez con ciclohexano. El sólido resultante se secó para obtener 114,0 g (0,50 mol) de cristales incoloros con una pureza de 98 % (metodo B de HPLC; tR = 5,93 min) y un punto de fusión de 133-135 °C (rendimiento químico correspondiente: 75 %). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 10.5-10.6 (1 H, s), 7.38-7.46 (2H, m), 7.24-7.32 (1 H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.17 (3H, d).
Ejemplo 2.3: Se agregaron 50,0 g (0,66 mol) de metilisotiocianato con una pureza de 98 % a acetato de etilo. Se introdujeron 22,0 g (0,71 mol) de metilamina a 20-30 °C con un tubo de inmersión. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 14 h. Se agregaron 106,0 g (1 ,00 mol) de carbonato de sodio y se dosificaron 156,6 g (1 ,00 mol) de cloroformiato de fenilo durante un período de 30 min, en donde la temperatura aumentó de 30 °G a 60 °C. Luego, la mezcla se agitó a 70 °C durante 0,5 h. Se agregó agua desmineralizada mientras se agitaba a la misma temperatura, y las fases se separaron Se aplicó un vacío a la fase orgánica, y se destilaron 100 mi de un líquido bifásico. El recipiente se enfrió a 5 °C y se agitó durante 1 h a esta temperatura. El producto se recolectó mediante filtración y se lavó una vez con 50 g de ciclohexano. El sólido resultante se secó para obtener 124,0 g (0,54 mol) de cristales incoloros con una pureza de 98 % (método B de HPLC; tR = 5,93 min; rendimiento químico correspondiente: 82, 1 %). 3. Preparación de precursores e intermediarios para los carbamatos de la Fórmula (II) Ejemplo 3.1 : N,N'-dimetiltiourea Se agregaron 50,0 g (0,66 mol) de metilisotiocianato con una pureza de 97 % a xileno (mezcla isomérica). Se introdujeron 20,6 g (0,66 mol) de metilamina a 20-30 °C con un tubo de inmersión, lo cual produjo la formación de dos capas. La capa inferior de color amarillo claro se separó, se transfirió a un evaporador giratorio y se trató con un vacío de 10 mbar a 50 °C durante 30 min. El análisis cualitativo (HPLC, GC) mostró una conversión completa a N,N'-dimetiltiourea (no se detectó MITC), la composición era de 88 % de DMTU y 12 % de xileno (GC-área-%). 4. Preparación de las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) Ejemplos 4.1 a 1.5: N-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-prop-2-inil-1 ,4-benzoxazin- 6-il)carbamato de fenilo Ejemplo 4.1 : Se disolvieron 182,9 g (0,700 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona con una pureza de 98, 1 % en 521 ,1 g de tolueno y se calentó a reflujo (110 °C) mientras se agitaba. Se agregaron 122,1 g de (0,780 mol) de cloroformiato de fenilo durante 1 h a 107 - 112 °C (reflujo), y la mezcla luego se agitó durante 1 h a la misma temperatura (gas emitido de HCI). Se retiraron los calentadores con un evaporador giratorio al vacio. Se obtuvieron 281 ,3 g (0,707 mol) del producto con 94,6 % de pureza mediante el método A de la HPLC preparativa (tR = 5,7 min; rendimiento químico correspondiente, 100 %). 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3): d (ppm) = 2.31 (t.1 H), 4.76 (d, 2H), 7.07 (d, 1 H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.43 (t, 2H), 8.28 (d,1 H).
Ejemplo 4.2: Se disolvieron 53,2 g (0,200 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4- prop-2-inil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona con una pureza de 96,3 % en 500 mi de acetonitrilo. Se agregaron 18,48 g (0,22 mol) de bicarbonato de sodio. Se agregaron lentamente 34,4 g (0,22 mol) de cloroformiato de fenilo a 22 °C, y la temperatura se mantuvo constante mediante un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron mediante filtración. Se agregaron 500 mi de diclorometano a la solución, y la fase orgánica se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó en MgSO4 y se evaporó hasta secarse. El residuo se trituró con ciclohexano caliente. El residuo se retiró mediante filtración y se lavó con ciclohexano. Se obtuvieron 74,0 g del producto como un sólido blancuzco, con una pureza del 96,3 %, que se determinó mediante el método A de HPLC cuantitativa (tR = 5,7 min), que corresponde a un rendimiento químico de 94,7 %.
Ejemplo 4.3: Se disolvieron 1 ,5 g (5,8 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona con una pureza de 98,4 % en 6 g de THF. Se agregaron 0,95 g (6,1 mmol) de cloroformiato de fenilo. Se observó un aumento de temperatura de 23 °C a 32 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta secarse. Se obtuvieron 2,2 g del producto con una pureza de 96,2 % determinada mediante el método A de HPLC cuantitativa (tR = 5,7 min), que corresponde a un rendimiento químico de 97 %.
Ejemplo 4.4: Se disolvieron 6,5 g (24,9 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop- 2-inil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona con una pureza de 98,1 % en 18,8 g de acetato de etilo. La solución se calentó a 77 °C, y se agregaron 4,3 g (27,5 mmol) de cloroformiato de fenilo en 30 min. La mezcla se agitó durante 1 h a 77 °C y se evaporó hasta secarse. Se obtuvieron 9,95 g del producto con una pureza de 94,6 % determinada mediante el método A de HPLC cuantitativa (tR = 5.7 min), que corresponde a un rendimiento químico de 100 %.
Ejemplo 4.5: En un reactor agitado e inerte de nitrógeno, se colocaron previamente 119,8 g de acetato de etilo seco (100 %) y 119,8 g (0,758 mol) de cloroformiato de fenilo (99 %) y se calentaron a 85 °C (condiciones de reflujo). Se calentaron previamente 868,8 g (0,702 mol) de una solución al 20,7 % de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en acetato de etilo a 60 °C y se dosificaron durante 2,5 h. Durante la dosificación, se formó gas de HCI como coproducto y se envió a un depurador operado con NaOH (10 %). Después de un tiempo posterior a la reacción de 0,5 h a 79 °C (condiciones de reflujo), se destilaron 634 g del solvente a presión normal. Posteriormente, se agregaron 698 g de acetato de etilo fresco (100 %) y se volvieron a destilar 647 g. Se agregaron 876,9 g de DMF seco (100 %), y se destilaron 280,8 g de solvente (principalmente, acetato de etilo) a 120 - 10 mbar y a temperaturas internas de hasta 50 °C. Se obtuvieron 1112,0 g de una solución de DMF que contenía 23,4 % del producto determinado mediante el método B de HPLC cuantitativa (tR = 6,9 min), correspondiente a 98,5 % de rendimiento químico. 5. Preparación de precursores e intermediarios de las carbamat- benzoxazinonas de la Fórmula (I) Ejemplo 5.1 : 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida A una solución de bromodifluoroacetato de etilo (370 g, 1 ,82 mol) en 1000 mi de THF, se agregó una solución de Me2NH en THF (2,0 M, 1000 mi, 2,0 mol). Se produjo una reacción levemente exotermica. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, el solvente se retiró cuidadosamente mediante destilación, y el residuo se purificó mediante rectificación. El producto se obtuvo como un líquido incoloro (343 g, >99 % puro de acuerdo con GC, 1 ,7 mol, 93 % de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d (ppm) = 3.18 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H). 13C NMR (DMSO-de, 125 MHz): d (ppm) = 158.6 (t, J = 25 Hz); 110.5 (t, J = 311 Hz); 37.3; 36.7.
Punto de fusión: 71 -76 °C (56 mbar) Ejemplo 5.2: 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dietil-acetamida Se agregó Et2NH (7,9 g, 108 mmol) a bromodifluoroacetato de etilo (20,1 g, 99 mmol) a 30 °C. La mezcla se agitó durante 60 min; luego se retiraron todos los volátiles a presión reducida. Al residuo se agregaron 7,9 g más de Et2NH, y la mezcla se agitó durante 60 min más. Nuevamente, todos los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo (16,3 g, >90 % de pureza según NMR) se usó en etapas posteriores sin purificación adicional 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.43 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 158.7 (t, J = 26 Hz); 1 11.2 (t, J 313 Hz); 43.0; 42.1 ; 13.9; 11.9.
Ejemplo 5.3: 2-bromo-2,2-difluoro-1-pirrolidin-1 -il-etanona Se agregó pirrolidina (7,7 g, 108 mmol) a bromodifluoroacetato de etilo (20,2 g, 100 mmol) a 30 °C. La mezcla se agitó durante 60 min; luego, todos los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo (24,0 g, >90 % de pureza según NMR) se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. 1H NMR (CDCIs, 500 MHz): d (ppm) = 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 2.03 (tt, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.92 (tt, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2 H). 13C NMR (CDCIs, 125 MHz): d (ppm) = 158.0 (t, J = 28 Hz); 111.4 (t, J = 313 Hz); 48:0, 47:7, 26:5, 23:4.
Ejemplo 5.4: 2-bromo-2,2-difluoro-N-isopropil-N-metil-acetamida Se agregó metilisopropilamina (7,9 g, 108 mmol) a bromodifluoroacetato de etilo (20,0 g, 99 mmol) a 30 °C. La mezcla se agitó durante 60 min; luego todos los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo (10,4 g, >90 % de pureza según NMR) se usó en etapas posteriores sin purificación adicional.
Mezcla 52:48 de rotámeros 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 4.54-4.56 (m, 1 H); 4.48-4.50 (m, 1 H); 3.01 (s, 3 H); 2.88 (s, 3 H); 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6 H). 13C NMR (CDCIs, 125 MHz): d (ppm) = 158.8 (t, J = 26 Hz); 111.4 (t, J = 313 Hz); 110.8 (t, J = 313 Hz); 49.0; 47.1 ; 29.0; 27.6; 19.9; 18.8.
Ejemplo 5.5: 2-bromo-2,2-difluoro-1 -morfolin-1 -il-etanona 0 Se agregó morfolina (9,4 g, 108 mmol) a bromodifluoroacetato de etilo (20,0 g, 99 mmol) a 30 °C. La mezcla se agitó durante 60 min; luego se retiraron todos los volátiles a presión reducida, y el residuo (13,0 g, >90 % de pureza según NMR) se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3 500 MHz): d (ppm) = 3.75-3.82 (m, 4 H); 3.63-3.69 (m, 4 H). 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 157.1 (t, J = 26 Hz); 110.2 (t, J = 310 Hz); 65.7; 65.4; 46.8; 43.4.
Ejemplo 5.6: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida de 3-fluorofenol Una mezcla de 3-fluoro-fenol (9,8 g, 87,4 mmol), 2-bromo-2,2-d¡fluoro-A/,/\/-d¡metil-acetam¡da (18,3 g, 89,6 mmol) y K2CO3 (13,3 g, 96,2 mmol) en 75 g de DMAC se calentó a 100 °C durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 250 mi de H2O y 50 mi de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con 5 % de NaOH (20 g) y H20 (2 x20 g) y se secaron en Na2SO4. El producto (18,5 g, >98 % de pureza mediante HPLC cuantitativa, 77,8 mmol, 89 % de rendimiento) se obtuvo despues de retirar todos los volátiles a presión reducida como un líquido levemente amarillo. El material podría usarse en etapas posteriores sin purificación adicional o podría purificarse mediante destilación fraccionada. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 7.52-7.57 (m, 1 H); 7.18-7.26 (m, 3 H); 3.27 (s, 3 H); 3.04 (s, 3 H). 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 162.9 (d, J = 245 Hz); 158.3 (t, J = 35 Hz); 150.3 (d, J = 11 Hz); 131.6 (d, J = 9 Hz); 117.6 (d, J = 3 Hz); 115.7 (t, J = 271 Hz); 113.8 (d, J = 21 Hz); 109.5 (d, J = 25 Hz); 37.1 ; 36.5.
Punto de fusión: 102 °C (0,5 mbar) Ejemplo 5.7: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dietil-acetamida de 3-fluorofenol A una mezcla de 3-fluoro-fenol (4,9 g, 43,5 mmol) y K2CO3 (6,6 g, 47,8 mmol) en 43 g de DMAC a 100 °C, se agregó 2-bromo-2,2-difluoro- h/,/V-dietil-acetamida (10 g, 43,5 mmol). La mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 120 i de H2O y 50 mi de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con 5 % de NaOH (20 g) y H20 (2 x 20 g) y se secaron en Na2SO4. El producto (10,2 g, >90 % de pureza según NMR) se obtuvo después de retirar todos los volátiles a presión reducida como un líquido levemente amarillo. El material podría usarse en etapas posteriores sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.02-7.05 (m, 1 H); 6.95-6.99 (m, 2 H); 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 162.8 (d, J = 246 Hz); 158.3 (t, J = 31 Hz); 150.4 (d, J = 10 Hz); 130.5 (d, J = 9 Hz); 116.8 (d, J = 3 Hz); 115.4 (t, J = 273 Hz); 113.1 (d, J = 21 Hz); 109.2 (d, J = 25 Hz); 42.2; 41.5; 14.0; 12.2. 25 Ejemplo 5.8: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1 -pirrolidin-1 -il-etanona de A una mezcla de 3-fluoro-fenol (4,5 g, 40,0 mmol) y K2CO3 (6,1 g, 44,0 mmol) en 40 g de DMAC a 100 °C, se agregó 2-bromo-2,2-difluoro-1-pirrolidin-1-il-etanona (9, 1 g, 40,0 mmol). La mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 120 mi de H2O y 30 mi de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con 10 % de NaOH (10 g) y H20 (2 x 15 g) y se secaron en Na2SO4. El producto (8,3 g, >90 % de pureza según NMR) se obtuvo después de retirar todos los volátiles a presión reducida como un líquido levemente amarillo. El material podría usarse en etapas posteriores sin purificación adicional.
? NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 7.32-7.36 (m, 1 H); 7.02-7.06 (m, 1 H); 6.95-7.00 (m, 2 H); 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 1.98-2.03 (m, 2 H); 1.88-1.94 (m, 2 H). 13C NMR (CDC , 125 MHz): d (ppm) = 162.8 (d, J = 246 Hz); 157.6 (t, J = 35 Hz); 150.4 (d, J = 10 Hz); 130.5 (d, J = 10 Hz); 1 17.0 (d, J = 4 Hz); 115.3 (t, J = 273 Hz); 113.2 (d, J = 21 Hz); 109.3 (d, J = 25 Hz); 47.4; 47.0; 26.4; 23.5.
Ejemplo 5.9: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)- N-isopropil-N-metil- acetamida de 3-fluoro-fenol A una mezcla de 3-fluoro-fenol (4,9 g, 43,5 mmol) y K2CO3 (6,6 g, 47,8 mmol) en 46 mi de DMF a 100 °C, se agregó 2-bromo-2,2-difluoro- A/-isopropil-/\/-met¡l-acetamida (10 g, 43 mmol). La mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 120 mi de H2O y 30 mi de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 30 mi de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con 10 % de NaOH (16 g) y H20 (2 x 15 g) y se secaron en MgSO4. El producto (8,6 g, >90 % de pureza según NMR) se obtuvo despues de retirar todos los volátiles a presión reducida como un líquido levemente amarillo. El material podría usarse en etapas posteriores sin purificación adicional. Mezcla 51 :49 de rotámeros 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 7.31 -7.36 (m, 2 H); 7.02-7.05 (m, 2 H); 6.94-6.99 (m, 4 H); 4.79 (sept., J = 7.0 Hz, 1 H); 4.53 (sept., J = 7.0 Hz, 1 H); 3.05 (s, 3 H); 2.90 (s, 3 H); 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6 H). 13c NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 162.9 (d, J = 246 Hz); 162.8 (d, J = 246 Hz); 158.6 (t, J = 35 Hz); 158.5 (t, J = 35 Hz); 150.5; 150.4; 130.6 (d, J = 9 Hz); 130.5 (d, J = 9 Hz); 116.8 (d, J = 3 Hz); 116.6 (d, J = 3 Hz); 115.6 (t, J = 273 Hz); 115.5 (t, J = 273 Hz); 113.2 (d, J = 21 Hz); 113.1 (d, J = 21 Hz); 109.2 (d, J = 25 Hz); 109.1 (d, J = 25 Hz); 48.4; 46.4; 28.2; 27.3; 20.3; 18.9.
Ejemplo 5.10: 2,2-d¡fluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1-morfolino-1 -il-etanona de 3-fluoro-fenol Una mezcla de 3-fluoro-fenol (5,6 g, 48,3 mmol), 2-bromo-2,2- d¡fluoro-1 -morfolin-1-il-etanona (1 1 ,7 g , 48 mmol) y K2CO3 (8,0 g, 57,9 mmol) en 50 g de DMAC se calentó a 100 °C durante 1 h y luego se 0 calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 250 mi de H2O y 50 mi de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con 5 % de NaOH (20 g) y H20 (2 x 20 g) y se secaron en Na2SO4. El producto crudo se obtuvo después de retirar 5 todos los volátiles a presión reducida como un líquido levemente amarillo. El material podría usarse en etapas posteriores sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 7.31 -7.36 (m, 1 H); 7.01 -7.04 (m, 1 H); 6.94-6.99 (m, 2 H); 3.68-3.78 (m, 8 H). 0 13c NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 162.9 (t, J = 246 Hz); 157.6 (t, J = 35 Hz); 150.3 (d, J = 11 Hz); 130.7 (d, J = 9 Hz); 116.7 (d, J = 4 Hz); 115.3 (t, J = 273 HZ); 113.3 (d, J = 20 Hz); 109.0 (d, J = 25 Hz); 66.7; 66.6; 46.8; 43.6. 25 Ejemplo 5.11 : 2,2-difluoro-2-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-N,N-dimetil- acetamida Una mezcla de 2-nitro-5-fluoro-fenol (3,0 g, 19,1 mmol), 2-bromo- 2,2-difiuoro-A/,A/-dimetil-acetamida (3,9 g, 19, 1 mmol) y Na2CO3 (2, 1 g, 19,8 mmol) en 30 mi de DMAC se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se vertió en 50 mi de H2O y se extrajo con TBME (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 % de NaOH (50 mi) y se secaron en Na2SO4. El producto crudo se obtuvo después de la evaporación de todos los volátiles. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el producto (1 ,8 g, 6,4 mmol, 38 % de rendimiento) como un aceite amarillo que se solidificó en reposo. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 8.04 (dd, J = 5.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.26-7.29 (m, 1 H); 7.13 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.25 (s, 3 H); 3.09 (s, 3 H). 13C NMR (CDC , 125 MHz): d (ppm) = 164.5 (d, J = 258 Hz); 157.9 (t, J = 34 Hz); 143.9 (d, J = 11 Hz); 138.9; 127.9 (d, J = 11 Hz); 115.5 (t, J = 278 Hz); 1 13.6 (d, J = 10 Hz); 110.9 (d, J = 28 Hz); 37.2; 37.1.
Ejemplo 5.12: 2,2-difluoro-2-(5-fluoro-4-nitro-fenoxi)-N,N-dimetil- acetamida 5 Se enfrió ácido nítrico (100 %, 200 mi, 4,8 mol) a -5 °C. Se agregó 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-A/,A/-dimetil-acetamida (19,0 g, 81 ,5 mmol) a velocidad para mantener la temperatura por debajo de -2 °C. Después de que se completó la adición, se continuó agitando durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en 450 mg de agua helada. La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 100 mi); las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), y se secaron en MgSO4. La evaporación del solvente produjo el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa. El producto (6,5 g, >98 % según HPLC, 28 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 500 MHz): d (ppm) = 8.31 (t, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.68 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.0 Hz, 1 H); 7.38-7.41 (m, 1 H); 3.21 (s, 3 H), 3.00 (m, 3 H).
Ejemplo 5.13: 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil- acetamida A una mezcla de H2S04 (98 %, 34,5 g, 345 mmol) y HN03 (100 %, 11 ,0 g, 175 mmol) a temperatura ambiente, se agregó 2,2-difluoro-2-(3- fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida (8,7 g, 37 mmol). La temperatura aumentó a 40 °C y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h más. La mezcla luego se vertió en 100 g de agua helada. El precipitado se absorbió en 50 g de tolueno, y la fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y agua. El producto crudo (11 ,5 g, 82 % de pureza según HPLC cuantitativa, 29 mmol, 78 % de rendimiento) se obtuvo despues de retirar todos los volátiles como un sólido amarillento. El material crudo puro desde el punto de vista analítico se podría obtener después de la recristalización de cicIohexano/EtOAc (80:20). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.26 (s, 3 H); 3.11 (s, 3 H). 13C NMR (CDCI3, 100 MHz): d (ppm) = 157.1 (d, J = 276 Hz); 156.7 (d, J = 34 Hz); 147.6 (td, J = 3 Hz, J = 11 Hz); 136.9; 132.9 (d, J = 9 Hz); 124.2; 115.3 (t, J = 281 Hz); 1 11.7 (td, J = 3 Hz, J = 26 Hz); 36.8; 36.7.
Punto de fusión; 66 °C Ejemplo 5.14: 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dietil- acetamida A una mezcla de H2SO4 (98 %, 261 g, 2,61 mol) y HN03 (100 %, 107 g, 1 ,7 mol) a O °C, se agregó 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-A/,/V- dietil-acetamida (34 g, 130 mmol) con enfriamiento. La mezcla luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h más. Luego, la mezcla se vertió en 750 g de agua helada. Se agregó TBME (250 mi), y la fase acuosa se extrajo con TBME (200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mi), solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Después de secar en Na2SO4 y de evaporar todos los volátiles, se obtuvo el producto como un sólido amarillo. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz); 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 157.6 (d, J = 268 Hz); 156.6 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 11 Hz); 137.3; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.8 (t, J = 281 Hz); 112.3 (d, J = 26 Hz); 42.3; 42.0; 14.1 ; 12.2.
Ejemplo 5.15: 2,2-dif luoro-2-(2,4-d ¡n¡tro-5-f luoro-fenoxi)- 1 -pirrol¡d¡n-1-il- etanona A una mezcla de H2S04 (98 %, 22,0 g, 220 mmol) y HN03 (100 %, 8,5 g, 135 mmol) a 0 °C, se agregó 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1- pirroMdin-1-M-etanona (3,3 g, 12,7 mmol). La temperatura aumentó a 10 °C y se mantuvo en ese valor durante 16 h más. La mezcla luego se vertió en 150 g de agua helada y 80 mi de TBME. La fase acuosa se extrajo con 50 mi de TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 y agua. El producto crudo (3,6 g, >98 % de pureza según HPLC, 10,3 mmol, 81 % de rendimiento) se obtuvo después de retirar todos los volátiles como un sólido amarillo. 5 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.54 (d, combinadas se lavaron con agua (300 ml), solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Despues de secar en Na2SO4 y de evaporar todos los volátiles, se obtuvo el producto como un sólido amarillo. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz); 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 157.6 (d, J = 268 Hz); 156.6 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 1 1 Hz); 137.3; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.8 (t, J = 281 Hz); 112.3 (d, J = 26 Hz); 42.3; 42.0; 14.1 ; 12.2.
Ejemplo 5.15: 2,2-difluoro-2-(2,4-din¡tro-5-fluoro-fenoxi)-1-pirrolidin-1 -il- etanona A una mezcla de H2S04 (98 %, 22,0 g, 220 mmol) y HN03 (100 %, 8,5 g, 135 mmol) a 0 °C, se agregó 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1 - pirrolidin-1 -il-etanona (3,3 g, 12,7 mmol). La temperatura aumentó a 10 °C y se mantuvo en ese valor durante 16 h más. La mezcla luego se vertió en 150 g de agua helada y 80 mi de TBME. La fase acuosa se extrajo con 50 mi de TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 y agua. El producto crudo (3,6 g, >98 % de pureza según HPLC, 10,3 mmol, 81 % de rendimiento) se obtuvo después de retirar todos los volátiles como un sólido amarillo. 5 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.54 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.72-3.78 (m, 4 H); 3.54-3.59 (m, 4 H); 2.02-2.09 (m, 4 H); 1.92-1.98 (m, 4 H). 13C NMR (CDCI3 125 MHz): d (ppm) = 157.6 (d, J = 274 Hz); 155.7 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 11 Hz); 137.4; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.6 (t, J = 280 Hz); 112.5 (d, J = 32 Hz); 47.9; 47.0; 26.4; 23.5.
Punto de fusión: 78 °C Ejemplo 5.16: 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-1 -morfolin-1-il- etanona A una mezcla de H2SO4 (96 %, 68,8 g, 701 mmol) y HN03 (100 %, 13,3 g, 210 mmol) a 0 °C, se agregó 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1 - morfolin-1-il-etanona (18,3 g, 90 % puro, 60 mmol). La temperatura aumentó finalmente a 40 °C y se mantuvo a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se vertió en 160 g de agua helada y 80 g de clorobenceno. La fase acuosa se extrajo con clorobenceno (2 x 40 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y agua. El producto crudo (12,3 g, >90 % de pureza según HPLC) se obtuvo despues de retirar todos los volátiles como un sólido rojizo. La recristalización de n-BuOH (150 mi) produjo el producto como un sólido amarillo. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): ó (ppm) = 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 10.5 Hz, 1 H); 3.68-3.78 (m, 8 H). 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 157.5 (d, J = 274 Hz); 155.8 (t, J = 34 Hz); 147.6 (d, J = 11 Hz); 137.2; 135.3; 124.7; 115.4 (t, J = 281 Hz); 1 12.1 (d, J = 26 Hz); 66.5; 66.4; 46.6; 43.8.
Punto de fusión: 96 °C Ejemplo 5.17; 2,2-difluoro-2-(2,4-diamino-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil- acetamida 0 A una solución 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-/\/,A/- dimetil-acetamida (22,0 g, 68,1 mmol) en tolueno (200 g), se agregó Pd/C (10 % de Pd, catalizador seco, 0,7 g, 0,7 mmol). Posteriormente, se agregó MeOH (80 g), y la mezcla se agitó en una atmósfera de 5 hidrógeno (presión de 0,1 bar) a 45 °C durante 90 min. Después de que se completó la reacción, la presión se liberó, el catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse. El producto (17,3 g, 84 % puro según NMR, 55,2 mmol, 81 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blancuzco. Si se desea, la pureza se puede aumentar mediante 0 cromatografía (Si02, mezclas de cicIohexano/EtOAc). 1H NMR (DMSO-de, 500 MHz): d (ppm) = 6.79 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H); 6.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 4.95 (bs, 2 H); 4.60 (bs, 2 H); 3.19 (s, 3 H); 2.96 (bs, 3 H). 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): d (ppm) = 158.3 (t, J = 35 Hz); 141.7 (d, 5 J = 278 Hz); 137.6; 134.9 (d, J = 14 Hz); 123.9 (d, J = 9 Hz); 115.8 (t, J = 272 Hz); 109.2 (d, J = 22 Hz); 102.0 (d, J = 4 Hz); 36.9; 36.2.
Ejemplo 5.18: 2,2-difluoro-2-(2,4-diamino-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dietil- acetamida Una solución de 2 , 2-difluoro-2-(2 ,4-d initro-5-f luoro-fenoxi)-A/, h/- dietil-acetamida (13,5 g, 38,4 mmol) y Pd/C (10 % Pd, catalizador seco, 2.0 g, 1 ,9 mmol) en MeOH (395) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión de 0,1 bar) a 50 °C durante 2 h. Después de que se completó la reacción, la presión se liberó, el catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, mezclas de ciclohexano/EtOAc). El producto se obtuvo como un sólido blancuzco (11 ,0 g, 88 % puro según NMR, 33,2 mmol, 86 % de rendimiento). 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 3.71 (bs, 4 H); 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 158.8 (t, J = 35 Hz); 143.7 (d, J = 231 Hz); 136.5; 133.5 (d, J = 14 Hz); 126.9 (d, J = 9 Hz); 116.1 (t, J = 273 Hz); 110.3 (d, J = 23 Hz); 103.8 (d, J = 3 Hz); 42.4; 41.6; 14.1 ; 12.6.
Ejemplo 5.19: 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona de 5 2,2-difluoro-2(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)]-N,N-d¡metil-acetamida A una solución de 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-/V,/V- dimetil-acetamida (60,0 g, 186 mmol) en tolueno (432 g) se agregó Pd sobre carbón (5 % de Pd, 50 % de contenido de agua, 1 , 1 mmol). Posteriormente, se agregó MeOH (492 g), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (bajo presión de 0,1 bar) a 45 °C durante 2 h. Despues de que se completó la reacción, la presión se liberó, se agregó 0 HCI concentrado (36,5 %, 22 g, 220 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h más. El catalizador se filtró, el pH se ajustó con NaOH a 9, y el MeOH se destiló a presión reducida. Después de la adición de agua (200 g) y de la agitación durante 1 h, el precipitado se filtró, se lavó dos veces con agua (100 g) y se secó a 50 °C a presión 5 reducida. El producto se obtuvo como un sólido color tostado (38,9 g, 90 % puro según NMR, 160 mmol, 86 % de rendimiento).
? NMR (DMSO-de, 500 MHz): d (ppm) = 11.9 (bs, 1 H); 7.15 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 5.28 (bs, 2 H). 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): d (ppm) - 153.7 (t, J = 38 Hz); 146.1 (d, 0 J = 235 Hz); 133.9 (d, J = 15 Hz); 127.3 (d, J = 11 Hz); 120.9 (d, J = 3 Hz); 113.1 (t, J = 260 Hz); 104.9 (d, J = 24 Hz); 102.4 (d, J = 5 Hz).
Ejemplos 5.20 a 5.24: 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 5 Ejemplo 5.20 Se colocaron inicialmente 61 ,0 g (0,2678 mol) 6-amino-2,2,7- trifluoro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 360 g de acetato de etilo y 38,9 g (0,2815 mol) de carbonato de potasio a 25°C en un recipiente agitado. Se agregaron 43,8 g (0,2945 mol) de bromuro de propargilo (80 % p/p en 0 tolueno) a 25-30 °C durante 15 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a 78 °C durante 8 horas y luego se enfrió a 25 °C. La sal precipitada se filtró y se lavó con 360 g de acetato de etilo. Las soluciones combinadas de acetato de etilo se lavaron con 200 g de ácido clorhídrico (1 %) y dos veces con 200 g de agua. La fase orgánica 5 se secó mediante destilación azeotrópica (ca. 600 g de destilado). La solución restante (158,5 g) comprendió 40,3 % en peso del producto deseado (análisis mediante HPLC con estándar externo). El rendimiento (en función del compuesto amino usado) fue de 93,1 %.
De una pequeña cantidad de la solución, el solvente se destiló 0 completamente a presión reducida. El residuo restante se recristalizó de metanol y se secó. Los cristales obtenidos (punto de fusión: 239,2 °C) mostraron los siguientes datos espectroscópicos: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3.45 (s,1 H), 4.74 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H). 5 Ejemplo 5.21 Se colocaron inicialmente 219, 1 g (1 ,0 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 1100 g de dimetilformamida y 145,5 g (1 ,053 mol) de carbonato de potasio a 25 °C en un recipiente agitado. Se agregaron 163,2 g (1 , 1 mol) de bromuro de propargilo (80 % p/p en tolueno) a 25-30 °C durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas y luego se enfrió a 25 °C. La sal precipitada se filtró y se lavó con 3300 g de acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con 750 g de agua y 750 g de solución de sulfato de sodio (5 %). Las fases inorgánicas combinadas se extrajeron tres veces con 550 g de acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron medíate destilación aceotrópica. La solución restante (635,3 g) comprendió 40,05 % en peso del producto deseado (análisis mediante HPLC con estándar externo). El rendimiento (en función del compuesto amino usado) fue de 97,8%.
Ejemplo 5.22 Se disolvieron 0,8 g (0,00348 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (pureza: 94,9 %) en 19,76 g de acetato de etilo a 20 °C. Se agregaron 0,075 g de yoduro de etiltrimetilamonio y 0,284 g (0,00205 mol) de carbonato de potasio. Luego, se agregaron 0,463 g (0,00435 mol) de cloruro de propargilo (70 % en tolueno). La mezcla se calentó a reflujo (73-77 °C) durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, y se agregaron 20 g de agua mientras se agitaba. Las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó hasta secarse a 45 °C/4 mbar. Se aislaron 0,9 g de sólido con una pureza de 95,0 % (determinados mediante HPLC cuantitativa) (rendimiento: 95,9%).
Ejemplo 5.23 Se disolvieron 0,8 g (0,00348 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (pureza: 94,9 %) en 20 g de acetato de etilo a 20 °C. Se agregaron 0,505 g (0,00365 mol) de carbonato de potasio, y se agregaron 0,614 g (0,00435 mol) de mesilato de propargilo (95 %) como sólido. La mezcla se calentó a reflujo (77 °C) durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, y se agregaron 20 g de agua mientras se agitaba. Las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó hasta secarse a 45 °C/4 mbar. Se aisló 1 ,0 g de sólido con una pureza de 88, 1 % (determinado mediante HPLC cuantitativa) (rendimiento: 98,9%).
Ejemplo 5.24 Se disolvieron 13,22 g (0,06 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (pureza: 99 %) en 48 g de DMF a 20 °C. Se agregaron 10,67 g (0,077 mol) de carbonato de potasio y 7,98 g (0,075 mol) de cloruro de propargilo (70 % en tolueno). La mezcla se agitó a 72 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 3 °C, y se agregaron 120 g de agua mientras se agitaba durante un período de 2 h a 3-5 °C. La suspensión se agitó durante 3 h a 0-5 °C. El sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido húmedo se secó en una cabina de vacío a 50 °C/3 mbar durante 17 horas. Se aislaron 14,8 g de un sólido marrón claro con una pureza de 99,3 % (determinado mediante HPLC cuantitativa) (rendimiento: 95,6%). 0 5 0 5

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un proceso para la fabricación de benzoxazinonas de la Fórmula (I), en donde R1 es H,halógeno o Ci-Ce-alquilo; R2 es H,halógeno o Ci-Ce-alquilo; R3 es H,halógeno o C^Ce-alquilo; R4 es H, Ci-C6-alquilo, C^Ce-haloalquilo, C3-C6- cicloalquilo, C3-C6-alquenilo, C3-C6-haloalquenilo, C3- Ce-alqumilo, C3-C6-haloalquinilo, Ci-C6-alcoxi o C3-C6- cicloalquil-C^Ce-alquilo; R5 es H o Ci-C6-alquilo; R6 es H o Ci-Ce-alquilo; W es O o S; y Z es O o S; en donde los carbamatos de la Fórmula (II), en donde R5 y R6 se definen como en la Fórmula (I); y R7 es C!-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, CT-Ce-cianoalquilo, Ci-Ce-nitroalquilo, arilo, heteroarilo 5 o 6 miembros o aril- Ci-C6-alquilo; en donde los anillos de arilo o heteroarilo son no sustituidos, parcial o totalmente halogenados, o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, C!-Ce-alquilo, C!-Ce- haloalquilo, OH, C^Ce-alcoxi, Ci-Ce-haloalcoxi, formilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, hidroxicarbonilo y Cf Ce-alcoxicarbonilo; se hacen reaccionar con carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III), en donde R1, R2, R3, R4 y W son como se definen en la Fórmula (I); y R8 es Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-cianoalquilo, Ci-Ce- nitroalquilo, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o aril-Cn- C6-alquilo, en donde los anillos de arilo o heteroarilo son no sustituidos, parcial o totalmente halogenados, o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, Ci-Ce-alquilo, C^-Ce- haloalquilo, OH, C!-Ce-alcoxi, Ci-Ce-haloalcoxi, formilo, Ci-Ce-alquilcarbonilo, hidroxicarbonilo y Ci- C6-alcoxicarbon¡lo; en presencia de una base. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 , R2 y R3 son halógeno. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde W es O y Z es S. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R7 es C Ce-alquilo o arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Ci-C6-alquilo, C^Ce-haloalquilo, OH, Ci-C6-alcoxi y Ci-C6-haloalcoxi. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R7 es Ci-C6-alquilo. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R8 es arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, CT- C6-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, OH, C^Ce-alcoxi y Ci-Ce-haloalcoxi. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R8 es arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R7 y R8 son arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, Cr Ce-alquilo, C!-Ce-haloalquilo, OH, (VCe-alcoxi y CVCe-haloalcoxi. 9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R7 y R8 son arilo, en donde el anillo de arilo es no sustituido. 10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto R70-H formado durante la reacción se destila parcial o completamente de la mezcla de reacción. 11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde los carbamatos de la Fórmula (II) se preparan haciendo reaccionar compuestos de (tio)urea de la Fórmula (IV), en donde R5, R6 y Z se definen como en la reivindicación 1 ; con ásteres de ácido clorofórmico de la Fórmula (V), (V), en donde R3 se define como en la reivindicación 1 ; en presencia de una base. 12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (III) se preparan haciendo reaccionar amino-benzoxazmonas de la Fórmula (VI), (VI), en donde R1, R2, R3, R4 y W se definen como en la reivindicación 1 ; con compuestos de la Fórmula (Vil) (Vil), en donde R8 se define como en la reivindicación 1. 0 13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los carbamatos de la Fórmula (II) se preparan mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 11 , y las carbamat-benzoxazinonas de la Fórmula (II) se preparan mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 12. 5 0 5
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