FI113178B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokas 5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d]-, -oksatsolo[4,5-d]- tai - imidatso[4,5-d][1]-bentsatsepiini-6-fenyylikarbonyylijohdannainen - Google Patents

Description

113178

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokas 5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4 —d]-oksatsolo[4,5-d]- tai -imidatso[4,5-d][1]-bentsatsepiini-6-fenyylikarbonyylijohdannainen - Förfarande för framställning av ett terapeutiskt värdefull 5,6-dihydro-5 4H-tiazolo[5,4—d]-oxazolo[4,5-d]- eller -imidazo[4,5-d][1]-benzazepin-6-fenylkarbonylderivat Tämä keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia aromaattisia ja heterosyklisia rengas-kondensoituneita bentsatsepii-10 nijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä arginiinivasopressiini-antagonisteina, niiden suolat, farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät näitä yhdisteitä aktiivisena ainesosana ja välituotteisiin, jotka ovat hyödyllisiä näiden yhdisteiden synteesissä .

15

Arginiinivasopressiini (AVP) on peptidi, joka käsittää 9 ami-nohapporyhmää ja syntetisoituu ja erittyy hypotalamus-neuro-hypofysisessä järjestelmässä. Antagonistina arginiinivasopres-siinille, on peptidityyppisiä yhdisteitä ja ei-peptidityyppi-20 siä yhdisteitä syntetisoitu. Esimerkiksi, yhdiste, joka on kuvattu julkaisussa JP-A-232098 on tunnettu peptidityyppisenä : ,·’ yhdisteenä (termi "JP A" tässä yhteydessä käytettynä tarkoit- : : taa "tutkimatonta julkaistua japanilaista patenttihakemusta").

: Toisaalta, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentsatsepiinijohdannaisia, 25 joilla on seuraava yleiskaava, on kuvattu julkaisussa EP-A-

t f I

; 0514667 ja JP-A-5-132466 ei-peptidityyppisinä vasopressiini- antagonisteina. 4 5

·.· · R R

o» cö

*:··: r1 I

] c= o

• i * I I

Lf; O 35 2 113178 (Symbolien merkityksestä edellisessä kaavassa, katso edellä mainitut patenttijulkaisut.)

Myös kansainvälinen patenttijulkaisu No. 91/05549 kuvaa yhdis-5 tettä, jolla on seuraava yleiskaava, ja 2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentsodiatsepiinijohdannaisia ja 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepiinijohdannaisia on tunnettu julkaisusta JP-A-4-154765.

w —"N.

10 . I )

Rl I

c= o is (Symboleina edellisessä kaava, katso edellä mainitut patenttijulkaisut . ) 20 Vaikkakin monia tutkimuksia on tehty kuten edellä on kuvattu, uusien arginiinivasopressiiniantagonistien, joilla on vielä : paremmat profiilit, luominen on yhä vielä tärkeä kliininen : : : kohde.

' 25 Toisaalta, ei oikeastaan tunneta yhdistettä, joka käsittää typpeä sisältävän aromaattisen 5-jäsenisen rengas-kondensoidun bentsatsepiinirungon, joka on keksinnön mukaisen yhdisteen perusrakenne, ja ainostaan menetelmiä muutaman yhdisteen, jolla .. . on tällainen rengasrakenne, valmistamiseksi on selostettu 30 Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1978) No. 8, 862-70 ja Org. Prep.

*; Proced. Int., 25 (5), 602-6 (1993), mutta niiden rakenteet eroavat selvästi keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteista. Lisäksi, näiden yhdisteiden käyttö farmaseuttisina valmisteina ; ei tunneta.

« t » * # 35 3 113178

Esillä olevan keksinnön keksijät ovat laajasti tutkineet yhdisteitä, jotka ovat arginiinivasopressiiniantagonisteja ja ovat päätyneet esillä olevaan keksintöön havainnon perusteella, jonka mukaan uudella aromaattisella ja heterosyklisella 5 rengaskondensoituneella bentsatsepiinijohdannaisilla, joilla on seuraava yleiskaava (I), yllättäen on erinomainen arginii-nivasopressiiniantagonismi.

Näin ollen esillä olevan mukaan saadaan terapeuttisesti arvo-10 kas 5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d]-, -oksatsolo[4,5-d]- tai -imidatso[4,5-d] [1]bentsatsepiini-6-fenyylikarbonyylij ohdan-nainen, jolla on yleiskaava (I) <6

N

(I)

20 ΓcT

; : jossa rengas B on * i * R6 R6 R6 R6 25 s /k xik 5

R N X N N X NR5 N X S O

i M . M . M “ M

i i » r . R1 ja R2 ovat vetyatomi, k · 30 A on yksinkertainen sidos tai ryhmä, jonka kaava on -NHCO-(CR3R4)n-

I I

. n on 0 tai 1, »ti»» . R3 ja R4 kukin on vetyatomi, tai muodostavat yhdessä alempi al- :,· · kyleeniryhmän, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia, 35 rengas C on bentseenirengas, jossa valinnaisesti orto-asemassa voi olla substituentti valittuna ryhmästä: alempi alkyyli, 4 113178 alempi alkoksi, halogeeniatomi, alkyyli-imidatsoli tai fenyy-li, joka voi olla subsituoitu alempi alkyyliryhmällä, R5 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja R6 on a) alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 5 substituoitu seuraavilla ryhmillä, aminoryhmä; morfolinoryhmä; fenyyli-, imidatsolyyli-tai pyridyyliryhmä, joka valinnaisesti voi olla substituoitu alempi alkyyliryhmällä, b) sykloalkyyliryhmä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, 10 c) aminoryhmä; aminoryhmä mono- tai di-substituoitu alempi alkyyliryhmällä tai alempi alkanoyyliryhmällä, jotka ryhmät voivat edelleen olla substituoitu amino-ryhmällä tai mono- tai dialempi alkyyliaminoryhmällä; d) guanidinoryhmä, 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Esillä olevan keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden kemiallinen rakenne on tunnettu siitä, että sen perusrakenne on typpeä sisältävä aromaattinen 5-jäseninen rengas-kondensoitu bentsat-20 sepiinirengas, johon on liittynyt substituoitu tai substituoimaton bifenyylikarbonyyliryhmä, substituoitu tai substituoima-ton bentsoyyliaminobentsoyyliryhmä tai substituoitu tai subs-; : : tituoimaton fenyylialkanoyyliaminobentsoyyliryhmä.

"h 25 Keksinnön mukaisella yhdisteellä, jolla on tällainen perusra kenne, on erinomainen arginiinivasopressiiniantagonismi, oraalinen absorptio on erinomainen ja sillä on sopiva pidentynyt * vaikutus johtuen sen stabiilisuudesta metaboliaa vastaan ke-- , hossa.

30

Ellei muuta ole mainittu termi "alempi" esillä olevan keksin-’*’d non yleiskaavan määrittelyssä tarkoittaa suoraa tai haarautu- d‘‘: nutta hiiliketjua, jossa on 1 - 6 hiiliatomia.

I i « * · i ,*·, 35 Esimerkkejä "alkyyliryhmästä" ovat suorat tai haaraketjuiset alkyyliryhmät, edullisesti alempi alkyyliryhmä. Havainnollis- 5 113178 tavia esimerkki "alempi alkyyliryhmästä" on alkyyliryhmät, jotka kukin sisältää 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, tert-pentyyli, 5 1-metyylibutyyli, 2-metyylibutyyli, 1,2-dimetyylipropyyli, heksyyli, isoheksyyli, 1-metyylipentyyli, 2-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyyli-butyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 1-etyylibutyyli, 2-etyyli-10 butyyli, 1,1,2-trimetyylipropyyli, 1,2,2-trimetyylipropyyli, 1-etyyli-l-metyylipropyyli, l-etyyli-2-metyylipropyyli ja vastaava, joista metyyli- ja etyyli- ryhmät ovat suositeltavia.

"Sykloalkyyliryhmä" tai "sykloalkenyyliryhmä" on sopivimmin 15 sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmät, joka sisältää 3-8 hiiliatomia, kuten syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklopropenyyli, syklobutenyyli, syklopentenyyli, sykloheksenyyli, syklohepte-nyyli, syklo-oktenyyli ja vastaava, joista sykloheksyyli ja 20 sykloheksenyyliryhmät ovat suositeltavia.

. ; Esimerkkejä "alkoksiryhmästä" ovat suorat tai haaraketjuiset ; alkoksiryhmät, edullisesti alempi alkoksiryhmä. "Alempi alkok- ;\j syyliryhmä" on edullisesti alempi alkoksyyliryhmä, jossa on 25 edellä mainittu alempi alkyyliryhmä sen alkyyliosana, ja esimerkkejä "alempi alkoksyyliryhmästä" ovat metoksi, etoksi, ;·, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert- butoksi, pentyylioksi (amyylioksi), isopentyylioksi, tert-pen-. tyylioksi, neopentyylioksi, 2-metyylibutoksi, 1,2-dimetyyli- 30 propoksi, 1-etyylipropoksi, heksyylioksi ja vastaava, joista metoksi ja isopropoksiryhmät, erityisesti metoksiryhmä, ovat d": suositeltavia.

: Esimerkkejä "alkanoyyliryhmästä" ovat suorat tai haaraketjui- ,··’ 35 set alkanoyyliryhmät, edullisesti alempi alkanoyyliryhmä. Ha vainnollistavia esimerkkejä "alempi alkanoyyliryhmästä" ovat 6 113178 alempi asyyliryhmät, jotka kukin sisältää 1-6 hiiliatomia, perustuen tyydyttyneeseen alifaattiseen karboksyylihappoon, kuten formyyli, asetyyli, propionyyli, bytylyyli, isobutyl-yyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli, heksanoyyli ja vas-5 taava.

Esimerkkejä "halogeeniatomista" ovat fluori, kloori, bromi ja j odi.

10 Termi "mono- tai di-alempi alkyyliaminoryhmä" tarkoittaa ami-noryhmää mono- tai di-substituoitu edellä mainitulla alempi alkyyliryhmällä, sen havainnollistaviin esimerkkeihin kuuluu mono- alempi alkyyliaminoryhmät, kuten metyyliamino, etyyli-amino, propyyliamino, isopropyyliamino, butyyliamino, isobu-15 tyyliamino, sek-butyyliamino, tert-butyyliamino, pentyyli- (amyyli)amino, isopentyyliamino, neopentyyliamino, tertpentyy-liamino, heksyyliamino ja vastaava ja symmetriset tai asymmetriset di-alempi alkyyliaminoryhmät, kuten dimetyyliamino, di-etyyliamino, dipropyyliamino, di-isopropyyliamino, dibutyyli-20 amino, di-isobutyyliamino, etyylimetyyliamino, metyylipropyy-liamino ja vastaava.

» ; Havainnollistavia esimerkkejä "suojattu aminoryhmästä" ovat : aminoryhmät, joista kukin on suojattu alifaattisella tai aro- 25 maattisella asyyliryhmällä, karbamoyyliryhmällä, karbamidiryh- • « mällä, ftaloyyliryhmällä, tai vastaavalla.

"Alempi alkyleeniryhmä" on suora tai haarautunut kaksivalens-,, , sinen hiiliketju, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, jonka havainnol- *ti; 30 listavana esimerkkinä on metyleeni, etyleeni, propyleeni, tet- rametyleeni, 2-metyylitrimetyleeni, 1-etyylietyleeni, pentame-tyleeni, 1,2-dietyylietyleeni, heksametyleeni ja vastaava. 1

Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen suola on happoaddi- ’!!, 35 tiosuola epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa tai suola epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa, ja farmaseutti- 7 113178 sesti hyväksyttävä suola on suositeltava. Havainnollistavia esimerkkejä suoloista ovat: happoadditiosuola mineraalihapon, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo tai vastaava, kanssa, orgaanisen ha-5 pon, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, maleiini-happo, maitohappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, me-taanisulfonihappo, etaanisulfonihappo tai vastaava, kanssa tai happaman aminohapon, kuten asparagiinihappo, glutaamihappo tai 10 vastaava, kanssa; ja suola epäorgaanisen emäksen, kuten natrium, kalium, magnesium, kalsium, alumiini tai vastaava, kanssa, orgaanisen emäksen, kuten metyyliamiini, etyyliamiini, etano-liamiini tai vastaava, kanssa tai emäksisen aminohapon, kuten lysiini, ornitiini tai vastaava, kanssa. Hyödyllisiä ovat myös 15 kvaternääriset ammoniumsuolat. Havainnollistavia esimerkkejä kvaternäärisista ammoniumsuoloista ovat alempi alkyylihaloge-nidi, alempi alkyylitrifuraatti, alempi alkyylitosylaatti, bentsyylihalogenidi ja vastaava, suositeltavia ovat metyylijo-didi, bentsyylikloridi ja vastaava.

20

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa optisia ; isomeerejä niiden asymmetrisen hiiliatomin johdosta tai geo- ; metrisiä isomeerejä kaksoissidoksen tai sykloheksaanirenkaan i .

: johdosta. Erinäisten isomeerien seokset ja erotetut muodot i » 25 mukaan lukien sellaiset geometriset isomeerit ja optiset iso- t r i , ,·, meerit ovat myös sisällytetty esillä olevan keksinnön piiriin.

Esillä olevaan keksintöön on myös sisällytetty yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen hydraatit, solvaatit, tautomeerit ja vas-,, . taavat. Joillakin esillä olevan keksinnön yhdisteillä esiintyy 30 polymorfismia ja kaikki keksinnön mukaisen yhdisteen polymor-*·;·’ fismityypit ovat sisällytetty esillä olevaan keksintöön.

Keksinnön mukainen yhdiste ja sen suolat voidaan valmistaa erilaisilla synteesimenetelmillä käyttäen hyväksi sen emäksi-;’·, nen rungon ominaispiirteitä tai substituenttien tyyppejä. Tuo- I I 1 35 tantotekniikan kannalta voi olla tehokasta substituoida amino-ryhmä, karbonyyliryhmä, hydroksyyliryhmä ja merkaptoryhmä vä- 8 113178 lituotteessa tai keksinnön mukaisessa yhdisteessä sopivalla suojaryhmällä, nimittäin funktionaalisilla ryhmillä, joita helposti voidaan muuntaa aminoryhmäksi, karbonyyliryhmäksi, hydroksyyliryhmäksi ja merkaptoryhmäksi. Suojaryhmiä, joita on 5 kuvannut, esimerkiksi, Greene ja Wuts teokessa "Protective

Groups in Organic Synthesis, 2nd ed." voidaan vaihtoehtoisesti käyttää reaktio-olosuhteiden mukaan. Näiden ryhmien lisäksi, hydroksimetyleeniryhmä (CH-OH) on myös funktionaalinen ryhmä, joka voidaan helposti muuntaa karbonyyliryhmäksi, ja näin täl-10 laista funktionaalista ryhmää voidaan käyttää karbonyyliryhmän suojaryhmänä.

Seuraavassa kuvataan tyypillisiä esimerkkejä menetelmästä valmistaa keksinnön mukaista yhdistettä.

15

Ensimmäinen menetelmä (amidointi A) 20 fY^ /J\

C I

H

(III) (IV) .···. 25 . tai sen reaktiivinen johdannainen tai sen suola ;v. /¾ * 30 \ o Rl_b X / , mikäli tarpeen poistetaan ;·: suo5~ jCj ° : ; : 35 ^ (I) 9 113178 (Edellisessä kaavassa, R1, R2, A, rengas B ja rengas C tarkoittavat samaa kuin edellä.)

Esillä olevan keksinnön yhdiste (I) voidaan valmistaa amidoi-5 maila substituoitu bentsoehappo, jonka kaava on (III), joka valinnaisesti voi olla suojattu, tai sen reaktiivinen johdannainen, ja 5-jäseninen typpeä sisältävä aromaattinen ja hete-rosyklinen rengas-kondensoitu bentsatsepiinijohdannainen, jonka kaava on (IV), joka valinnaisesti voi olla suojattu, tai 10 sen suola, tavanomaisella tavalla, ja tarvittaessa, poistamalla suojaryhmä.

Esimerkkejä yhdisteen (III) reaktiivisista johdannaisista ovat: sen tavalliset esterit, kuten metyyliesteri, etyylieste-15 ri, isobutyyliesteri, tert-butyyliesteri ja vastaava; sen hap-pohalogenidit, kuten happokloridi, happobromidi ja vastaava; sen happoatsidit; sen aktiiviset esterit, jotka on saatu saattamalla reagoimaan fenolisen yhdisteen, kuten p-nitrofenolin tai N-hydroksyyliamiiniyhdisteen, kuten 1-hydroksisukkinimi-20 din, 1-hydroksibentsotriatsolin tai vastaavan, kanssa; sen symmetriset happoanhydridit; ja sen sekahappoanhydridit, mu-kaan lukien orgaaninen happo-tyyppiset sekahappoanhydridit, F i t , jotka on saatu saattamalla reagoimaan halokarboksyylihappoal-

> I I

.·, : kyyliestereiden, kuten alkyylihiilihappohalogenidien tai piva- ,·*·, 25 loyylihalogenidien ja fosforihappo-tyyppisten sekahappoanhyd- ridien kanssa, jotka on saatu saattamalla reagoimaan difenyy-lifosforyylikloridin tai N-metyylimorfoliinin kanssa.

* * · » · ·

Lisäksi, kun yhdiste (III) saatetaan reagoimaan vapaana happo- » * * • ’ 30 na, aktiivisena esterinä ilman eristämistä, tai vastaava, on '···' toivottavaa käyttää kondensointiainetta, kuten disykloheksyy- ‘: likarbodi-imidia, karbonyylidi-imidatsolia, difenyylifosforyy- ’;·· liamidia, dietyylifosforyylisyanidia, l-etyyli-3-(3-dimetyyli- . \ aminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia tai vastaavaa.

35 * * · 10 113178

Reaktio voidaan yleensä suorittaa inertissä orgaanisessa liu-ottimessa, valittuna esimerkiksi, seuraavista halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi ja vastaava, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, toluee-5 ni, ksyleeni ja vastaavat, eetterit, kuten eetteri, tetrahyd-rofuraani ja vastaavat, esterit, kuten etyyliasetaatti ja vastaavat, N,N-dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi riippuen käytetystä reaktiivisesta johdannaisesta, kondensointlaineesta ja vastaavasta, ja alennetussa lämpötilassa tai lämpötilassa 10 alennetusta lämpötilasta huoneenlämpötilaan tai huoneenlämpö-tilasta korotettuun lämpötilaan riippuen reaktiivisesta johdannaisesta .

Reaktion vaivattoman etenemisen varmistamiseksi voi joskus ol-15 la suotavaa käyttää ylimäärää yhdistettä (III) tai suorittaa reaktio emäksen läsnäollessa, kuten N-metyylimorfoliini, tri-metyyliamiini, trietyyliamiini, N,N-dimetyylianiliini, pyri-diini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, pikoliini, lutidiini tai vastaava. Pyridiinia voidaan myös käyttää liuottimena.

20

Reaktio voidaan edullisesti suorittaa merkaptoryhmän ja reak-tiivisen amino-, karboksi-, hydroksi- ja vastaavien ryhmien ; : : läsnäollessa, mutta kiinnostava tuote voidaan saada suoritta- maila reaktio suojaryhmän liitännän jälkeen ja poistamalla 25 suojaryhmät reaktion loputtua.

;·. Menetelmä suojaryhmien poistamiseksi vaihtelee riippuen käyte tyn suojaryhmän tyypistä.

30 Esimerkiksi, kun aminoryhmän suojaryhmä on substituoitu tai substituoimaton bentsyylioksikarbonyyliryhmä tai vastaava, ka-·' · talyyttinen pelkistys voi olla tehokas ja, joissakin tapauk- sissa, happokäsittely bromivetyhapolla/etikkahapolla, bromive-! tyhapolla/trifluorietikkahapolla, fluorivetyhapolla ja vastaa- 35 villa. Jos käytetään muita uretaanityyppisiä suojaryhmiä, ku- * » ten tert-butoksikarbonyyliryhmää ja vastaavaa, on edullista 11 113178 käyttää happokäsittelyä bromivetyhapolla/etikkahapolla, tri-fluorietikka-hapolla, suolahapolla, suolahapolla/etikka-hapolla, suolahapolla/dioksaani ja vastaavilla.

5 Kun aminoryhmän suojaryhmä on ryhmä, joka muodostaa ftalimido-ryhmä yhdessä aminoryhmän typpiatomin kanssa, primäärinen ami-noryhmä voi olla muodostettu poistamalla ftaloyyliryhmä käsittelemällä sitä hydratsiineilla, kuten hydratsiini, metyylihyd-ratsiini, etyylihydratsiini ja vastaava, ammoniakilla tai pri-10 määrisillä amiineilla, kuten metyyliamiini, etyyliamiini, pro-pyyliamiini ja vastaava.

Karboksyyliryhmän suojaryhmä voidaan helposti poistaa saippuoimalla kun suojaryhmä on metyyli- ja etyyliryhmiä; katalyyt-15 tisella pelkistyksellä tai saippuoimalla kun suojaryhmä on bentsyyliryhmä ja erilaisia substituoituja bentsyyliryhmiä; edellä mainitulla happokäsittelyllä kun suojaryhmä on tert-butyyliryhmä; ja saattamalla kosketukseen veden kanssa kun suojaryhmä on trimetyylisilyyliryhmä.

20

Kun kysymyksessä on merkaptoryhmän ja hydroksyyliryhmän suoja-: ryhmät, ne voidaan poistaa useimmissa tapauksissa natrium/nes- : temäinen ammoniakkikäsittelyllä tai fluorivetyhappokäsittelyl- lä, tietyn tyyppisiä suojaryhmiä (esimerkiksi, O-bentsyyli, f"; 25 O-bentsyylioksikarbonyyli ja S-p-nitrobentsyyli) voidaan pois- . taa katalyyttisellä pelkistyksellä, ja asyyli-tyyppiset suoja- ryhmät voidaan poistaa niitä hydrolysoimalla hapon tai emäksen läsnäollessa.

*..! 30 Nämä käsittelyt voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.

• · · * *'* Tässä yhteydessä, lähtöyhdisteitä (III) ja (IV) voidaan hel- posti valmistaa edellä mainitulla amidointireaktiolla tai syk-: ,·, lisointireaktiolla, jota kuvataan etäämpänä.

35 12 113178

Toinen menetelmä (amidointi B) 5 ^ Ub\ (CR3R4 ) n-COOH \ YJ + R'-t I \

10 L . I

(V) Η2Ν/^>ς2 (VI) tai sen reaktiivinen johdannainen tai sen suola " _. ^ mikäli tarpeen poistetaan R-- \ suojaryhmät JL /

N

20

(CR3R4) n-CONH

c li : : : da)

·’”; 25 (Edellisissä kaavoissa R1, R2, R3, R4, n, rengas B ja rengas C

; tarkoittavat samaa kuin edellä.)

Yhdiste (Ia), yksi keksinnön mukaisista yhdisteistä, jossa A . on - (CR3R4) n-CONH-, voidaan valmistaa saattamalla vastaava kar- 30 boksyylihappo (V), jossa valinnaisesti voi olla suojaryhmä, *;* tai sen reaktiivinen johdannainen, ja vastaava amiini (VI), jossa valinnaisesti voi olla suojaryhmä, tai sen suola, ami-* i * *: dointireaktioon tavanomaisella tavalla, tarvittaessa, poista- : maila suojaryhmä.

35 13 113178

Reaktiivisten johdannaisten tyypit, reaktio-olosuhteet, suoja-ryhmien poisto ja vastaavat ovat samat kuin ensimmäisessä menetelmässä ja reaktio voidaan suorittaa sammalla tavalla.

5 Tässä yhteydessä, lähtöyhdiste (VI) voidaan helposti saada edellä mainitulla amidointireaktiolla tai syklisointireaktiol-la, joita kaikkia kuvataan jäljempänä.

Kolmas menetelmä (amidointi C) 10 A1 -nh2 ( r1--C jf \ R«-COOH + f 15 fr (vii)

c I

(Ib) 2Q tai sen reaktiivinen johdannainen tai sen suola \ / A1-NHCO-R3 & Λ ‘: mikäli tarpeen poistetaan R*—— I j 25 suojaryhmät Jv / N"7 i··:·· 3o c ™

» I I

'·"· (Edellisissä kaavoissa R1, R2, rengas C ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja rengas B' on sama kuin rengas B paitsi että R6 ; ,·, poistetaan, R8 on alempi alkyyliryhmä, joka valinnaisesti voi 35 olla substituoitu amino- tai mono- tai di-alempi alkyyliamino- t » 14 113178 ryhmällä, joka valinnaisesti voi sisältää suojaryhmän, ja A1 on yksinkertainen sidos.

Yhdiste (Ie) yksi esillä olevan keksinnön yhdisteistä, jossa 5 substituoitu tai substituoimaton alempi alkanoyyliaminoryhmä on 5-jäsenisessä renkaassa, voidaan valmistaa saattamalla vastaava karboksyylihappo (VII), jossa valinnaisesti voi olla suojaryhmä, tai sen reaktiivinen johdannainen, ja vastaava amiini (Ib), jossa valinnaisesti voi olla suojaryhmä, tai sen 10 suola, amidointireaktioon tavalliseen tapaan ja, tarvittaessa, poistamalla suojaryhmä.

Reaktiivisten johdannaisten tyypit, reaktio-olosuhteet, suoja-ryhmien poisto ja vastaava ovat samat kuin ensimmäisessä mene-15 telmässä ja reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla.

Lisäksi yhdiste, jossa on substituoitu tai substituoimaton aminokarbonyyliryhmä 5-jäsenisessä renkaassa tai muu yhdiste, jossa -NHCO- tai -CONH- on renkaassa C, voidaan myös valmistaa 20 samalla tavalla kuin ensimmäisessä menetelmässä.

; ; Neljäs menetelmä (syklisointi) I * ' ’ V2 :v; / 30 I + R —

c I

35 (VIII) (IX) 15 113178 -· nr^

suojaryhmä VN. J

N''

C I

,o ^ (Edellisissä kaavoissa R1, R2, rengas C, A ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on =NH, =0 tai =s ja yksi substituenteis— ta Y ja Y , ja Y ja Y muodostavat oksoryhmän (=0) yhdistelmänä ja muut yhdistelmäryhmät ovat 15 / /n^^' halogeeni\ halogeeniatomi ja vetyatomi \ h / ).

Esillä olevan keksinnön mukaan yhdiste (I) voidaan valmistaa 20 saattamalla vastaava haloketoni (Vili), jossa valinnaisesti voi olla suojaryhmä, reagoimaan vastaavien amidiinien, guani-diinien, amidien, ureoiden, tioamidien tai tioureoiden, joiden : : kaava on (IX) ja, tarvittaessa, poistamalla suojaryhmä.

. 25 Tässä reaktiossa, vastaava tioamidi- ja tiourea-, amidiini- ja , ,·. guanidiini- tai karboksyylihappoamidi- ja ureajohdannaiset voivat joskus muodostaa suolan hapon kanssa. Reaktion nopeuttamiseksi, reaktio voidaan suorittaa epäorgaanisen emäksen, , kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti,

• » I

30 kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti ;*’ tai vastaavan tai heikon hapon ja vahvan emäksen suolan tai ’··: orgaanisen emäksen, kuten pyridiini, di-isopropyylietyyliamii- ·:·*: ni, 1, 5-diatsabisyklo [4.3.0] non-5-eeni tai vastaavan läsnä ol- ; ,·, lessa.

35 16 113178

Reaktio voidaan edullisesti suorittaa inertissä liuottimessa käsittäen alkoholiliuottimet, kuten metyylialkoholi, etyylialkoholi, isopropyylialkoholi ja vastaava, eetteriliuottimet, kuten eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaava, ase-5 tonitriilin, dimetyyliformamidin ja dimetyylisulfoksidin, ja lämpötilassa huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen refluk-sointilämpötilaan. Tarvittaessa, reaktio voidaan suorittaa paineen alaisena.

10 Esimerkiksi oksatsoleja voi joskus muodostua kun amidiineja tai guanidiineja on käytetty reaktiossa. Siinä tapauksessa imidatsoleja voidaan saada pääasiallisena tunteena suorittamalla reaktio ammoniakkikaasukehässä ammoniumkarbonaatin, am-moniumasetaatin, formamidin tai vastaavan läsnä ollessa.

15 Lähtöyhdiste (VIII), jota käytetään tässä reaktiossa, voidaan valmistaa, kuten osoitetaan seuraavassa reaktiokaaviossa, saattamalla p-substituoitu bentsoehappo (X), jossa valinnaisesti voi olla suojaryhmä, tai sen reaktiivinen johdannainen, 20 ja bentsatsepiinijohdannainen (XI), jossa voi olla suojaryhmä, tai sen suola sen, amidointireaktioon samalla tavoin kuin en-simmäisessä menetelmässä ja antamalla saatu tuote reagoida ha-; logenointiaineen kanssa, ja tarvittaessa, poistamalla suoja- : ryhmä missä tahansa vaiheessa. Tässä yhteydessä yhdiste, jossa 25 A p-substituoidussa bentsoehapossa (X) on - (CR3R4)-CONH-, voi-(»t daan valmistaa saattamalla vastaava karboksyylihappo (XIII) !! tai sen reaktiivinen johdannainen ja vastaava p-aminobentsoe- happo (XIV) amidointireaktioon samalla tavoin kuin ensimmäi- ,, . sessä menetelmässä.

* < * * « 1 I t t » • I f ! k 17 113178

(CR3R4) n-COOH

Γε I (χιιΐ) 5 hjNA>< (XIV> ^ /^'\r^COOH R2 I (X) 10 C I 5 6 U. U Y Y6 ^ /....... ></’ R1 C |1 y-Y8 15 H (XI) V 5 6 R1—— I VY8 ^ I / halogenointiaine ^ (VIII)

N

20 L· :\S <XII> .'··.’ 25 (Edellisissä kaavoissa, R1, R2, R3, R4, rengas C ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja toinen yhdistelmästä Y5 ja Y6, ja Y7 ja Y8 muodostaa oksoryhmän ja muu ovat molemmat vetyatomeja Γ (χ)·.

: ’.t Reaktiivisten johdannaisten tyypit, reaktio-olosuhteet, suoja- 35 ryhmien poisto ja vastaavat ensimmäisen vaiheen amidointireak-tiossa ovat samat kuin ensimmäisessä menetelmässä.

18 113178

Mitä tulee halogenointivaiheessa käytetystä halogenointirea-genssista, mikä tahansa tyydyttyneiden syklisten ketonien ha-logenointiin tavanomaisesti käytettyä ainetta voidaan käyttää, mutta mieluummin metallireagenssia, kuten kupari(II)halogenidi 5 (esim., kupari (II)bromidi, kupari (II)kloridi tai vastaava), tai pyridiinin, α-pyrrolidonin, kvaternäärisen ammoniakin, dioksaanin tai vastaavan perbromidia, kuten dioksaanidibromi-di, fenyylitrimetyyliammoniumtribromidi, pyridiniumhydrobromi-diperbromidi, pyrrolidonihydrotribromidi tai vastaava, sekä 10 halogeenia itse, kuten kloori, bromi tai vastaava, tai halo-geenivetyhappoa, kuten suolahappo, bromivetyhappo tai vastaava .

Käyttämällä metallireagenssia tai perbromidia, yhdisteen (XII) 15 reaktio tällä halogenointireagenssilla on edullisesti suorittaa yleensä inertissä liuottimessa valittuna, esimerkiksi, joukosta halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi ja vastaava, eetteriliuottimet, kuten eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaava, alkoho-20 liliuottiimet, kuten metyylialkoholi, etyylialkoholi ja vastaava, aromaattiset hiilivetyliuottimet, kuten bentseeni, to-lueeni, ksyleeni ja vastaava, etikkahappo, etyyliasetaatti, * · vesi tai sekaliuotin, ja huoneenlämpötilassa tai lämmittäen, : : tarvittaessa katalyytin, kuten vetyhalogenidi tai vastaava, ! ; 25 pienen määrän läsnä ollessa.

Kyseeseen tuleva yhdiste voidaan myös saada antamalla yhdisteen (XII) reagoida halogeenin kanssa halogenointiaineena inertissä liuottimessa, kuten halogenoitu hiilivety (esim., 30 dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi ja vastaava) ja etyleeniglykoli, etikkahappo ja vastaava, tai antamalla yhdis-' teen (XII) reagoida halogeenivetyhapon kanssa halogenointiai- • neena sen happamassa liuoksessa tai emäksisessä liuoksessa, : kuten natriumhydroksidivesiliuos. Siinä tapauksessa reaktio 35 voidaan suorittaa lämpötilassa välillä edullisesti -30°C:sta käytetyn liuottimen refluksointilämpötilaan.

19 113178

Viides menetelmä (samanaikainen substituenttien muuntaminen aromaattisessa hiilirenkaassa) f B ) 01° ........

5 r1-- ) mi7 (XX) Λ J .......

-► (ij> r1—Γ K )

20 r1° r11 JL· A

r2

• I

Le' I

·; dk) : "· 25 (Edellisissä kaavoissa, R1, R2, rengas B ja A tarkoittavat sa- ,·. maa kuin edellä, ja rengas C on sama kuin rengas C paitsi et- ;·. tä yksi vetyatomi tai substituentti poistetaan, R10 ja R11 voi- t · daan viereisen typpiatomin kanssa yhdistää imidatsolirenkaak-.. . si, joka on substituoitu alempi alkyylilla.

30 T Keksinnön mukainen yhdiste, jossa aromaattisessa hiilirenkaas- • '· sa on substituentti, voidaan valmistaa valitsemalla vastaava V1: lähtöyhdiste ja toistamalla edellä mainittu menetelmä mutta, : ,·, kun substituentti aromaattisessa hiilirenkaassa sisältää omi- 35 naisen funktionaalisen ryhmän, se voidaan valmistaa samanai- 20 113178 kaisella muuntamisella, kuten substituentti liitämisellä tai substituoimisella aromaattiseen hiilirenkaaseen.

Esimerkiksi yhdiste (Ik), joka sisältää alkyylisubstituoidun imidatsoliryhmän substituenttina renkaassa C, voidaan myös 5 valmistaa antamalla fluoriyhdisteen (Ij), jossa on -CO- tai -C=N viereisessä asemassa kun A on yksinkertainen sidos tai -CONH-, reagoida imidatsolin, joka on substituoitu alempi al-kyylilla kanssa.

10 Tavanomaista N-alkylointimenetelmää voidaan käyttää tähän menetelmään. Toisin sanoen, vaikka reaktio etenee ilman liuotinta, reaktio voidaan yleensä suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa valittuna, esimerkiksi, joukosta dimetyyliforma-midi, dimetyylisulfoksidi, aromaattiset hiilivedyt, kuten 15 bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaava, halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi ja vastaava ja alkoholit, kuten metyylialkoholi, etyylialkoholi, isopropyylialkoholi ja vastaava. Reaktion sujuvan etenemisen varmistamiseksi, voi joskus olla suotavaa suorittaa reaktio 20 epäorgaanisen emäksen, kuten natriumhydridi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti tai vastaava, läsnäollessa. Tämä reak-tio suoritetaan yleensä huoneenlämpötilassa, kuumentamalla tai ; refluksointilämpötilassa.

25 Tätä konversiomenetelmää amiini-tyyppisen substituentin muo- , dostamiseksi aromaattiseen hiilirenkaaseen voidaan myös sovel- taa tapaukseen, jossa suoritetaan muuntaminen amiini-tyyppiseen substituenttiin ryhmänä R2.

30 I 1 35 » 21 113178

Muita menetelmiä.

Vaikka ainoastaan yksi amidointi, syklisointi ja amiinityyppi-nen substituentin liittäminen on kuvattu edellä, keksinnön mu-5 kainen yhdiste voidaan syntetisoida usealla tavanomaisella tavalla, koska keksinnöllinen yhdiste sisältää erilaisia ominaisia funktionaalisia ryhmiä.

Esimerkiksi yhdiste, jossa on karboksyyliryhmä, voidaan val-10 mistaa hydrolysoimalla sen vastaava esteri; esteriyhdiste voidaan valmistaa esteröimällä sen vastaava karboksyylihappo; al-koho-li-, fenoli-, merkaptaani- ja tiofenoliyhdisteitä voidaan valmistaa hydrolysoimalla eetteri- ja tioeetteri- yhdisteitä; ja eetteri- ja tioeetteriyhdisteitä voidaan valmistaa antamal-15 la vastaava alkoholi-, fenoli-, merkaptaani- ja tiofenoliyh-diste reagoida vastaavien halogenidien, kuten alkyylihalogeni-dien, kanssa.

Reaktiotuotteet, jotka on saatu edellä kuvatuilla menetelmil-20 lä, erotetaan ja puhdistetaan vapaiden yhdisteiden, niiden suolojen, hydraattien tai erilaisten solvaattien muodossa.

: Suoloja voidaan valmistaa tavallisilla suolan muodostusreakti- : r : oilla.

. ' . 25 Eristäminen ja puhdistaminen suoritetaan käyttämällä tavalli- . ,·. siä kemiallisia toimintoja, kuten uuttaminen, konsentroiminen, , = tislaus, kiteyttäminen, suodatus, uudelleenkiteyttäminen ja erilaisia kromatografiamuotoja.

30 Kuten edellä on mainittu isomeerit, kuten rasemaatit, optises-ti aktiiviset yhdisteet, diastereoisomeerit ja vastaavat ovat läsnä sellaisenaan tai seoksena keksinnön mukaisen yhdisteen suhteen. Raseeminen yhdiste voidaan muuntaa stereokemiallises-; ti puhtaaksi isomeeriksi käyttämällä sopivaa lähtöyhdistettä

> t i I

35 tai tavanomaista raseemista erottamista (esimerkiksi, menetelmää, jossa raseeminen yhdiste valmistetaan diastereoisomeeri- 22 113178 suolaksi tavallisella optisesti aktiivisella hapolla (viini-happo tai vastaava) ja sitten suoritetaan optinen erottaminen) . Myös diastereoisomeerien seos voidaan erottaa tavanomaisella tavalla kuten fraktiokiteytyksellä, kromatografiällä ja 5 vastaavalla.

Keksinnön mukaan saaduilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on erinomainen antagonismi arginiinivasopressiinin Vi- ja/tai V2-reseptoreita vastaan. Toisin sanoen, keksinnön mukaisiin yh-10 disteisiin kuuluu yhdiste, jolla on voimakas antagonismi sekä Vi~ että V2-reseptoreita vastaan, yhdiste, joka selektiivisesti osoittaa erinomaista antagonismia Vi-reseptoreihin ja yhdiste, joka selektiivisesti osoittaa erinomaista antagonismia V2-reseptoreihin.

15

Erityisen suositeltava on yhdiste, jolla on voimakas antagonismi sekä Vi- että V2-reseptoreita vastaan.

Uusilla yhdisteillä on erinomainen oraalinen absorptio ja 20 osoittavat pidennettyä vaikutusta johtuen niiden stabiilisuu-desta metaboliaa vastaan elävässä kehossa.

> t * · : Näiden funktioiden perusteella esillä olevan keksinnön mukai- silla yhdisteillä on vesi-diureesivaikutus, virtsan erittymis- 25 tä edistävä vaikutus, tekijä VHI-eritystä inhiboiva vaikutus, . .·. vasodilatiovaikutus, sydänfunktiota kiihdyttävä vaikutus, me- sangial-solun supistusta inhiboiva vaikutus, mesangial-solun lisääntymistä inhiboiva vaikutus, maksan glukoneogenesistä in- ... hiboiva vaikutus, verihiutaleiden kasautumista inhiboiva vai- • · * 30 kutus, aldosterone-eritystä inhiboiva vaikutus, endoteliini-•y’ tuotantoa inhiboiva vaikutus, keskeistä verenpainetta säätele- vä vaikutus, munuaiseritystä säätelevä vaikutus, muistia sää-televä vaikutus, termoreguloiva vaikutus, prostaglandiinin ; .·, valmistusta säätelevä vaikutus ja vastaava, ja ovat hyödylli- 35 siä ominaisina vesi-diureetteina, virtsan erittymiskiihdyttä-jinä, vasodilatoreina, hypotensiivisinä aineina, aineina, joi- 23 113178 ta käytetään sydämen toimintahäiriön ja munuaisen toimintahäiriön hoitoon ja veren koagulointi-inhibiittoreina, ja ovat tehokkaita sydämen vajaatoiminnan, hyponatremian, riittämättömän vasopressiini-erityssyndrooman (SIADH), hypertension, munuais-5 sairauksien (nefroosis, nefriitis, diabeettinen nefropatia, krooninen tai akuutti munuaisvajaatoiminta), edeman, aivoede-man, vesivatsan, maksakirroosin, veren kaliumniukkuuden, vesi-metabolian häiriöiden, diabeeteksen, erilaisten iskeemisten sairauksien, aivovaskulaarisen taudin, kiihko-masennusmieli-10 syysvajaatoiminnan, vatsahaavan, pahoinvoinnin, oksennuksen, pyörtymisen, munuaistoiminnan häiriöiden ja vastaavien ennak-koehkäisyyn ja hoitoon sekä aivoinfarktin, aivoverenvuodon ja vastaavien jälkitilan helpottamiseksi.

15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden hyödyllisyys on osoitettu seu-raavissa kokeissa.

(1) Vi-reseptorin sitoutumiskoe 20 Rotan maksakalvonäyte valmistettiin menetelmällä, jonka on kuvannut Nakamura et ai. (J. Biol. Chem., 258, 9283 (1983)), ja : [3H]-Arg-vasopressiinia (2 nM, ominaisaktiivisuus = ; ; : 75,8 Ci/mmol), 70 μg kalvonäytettä ja kutakin koeyhdistettä !/· (10_8 -10~4 M) inkuboitiin lämpötilassa 30°C 30 minuuttia 25 250 μ1:3Ξ3 100 mM Tris-HCl-puskuria (pH=8,0), joka sisälsi 5 mM magnesiumkloridia, 1 mM etyleenidiamiinitetraetikkahappoa ; (EDTA) ja 0.1% nautaseerumialbumiinia (BSA) . Tämän jälkeen, inkubointiliuos erotettiin imulla käyttämällä solukeräilijää ja vapaa ligandi ja ylimääräinen puskuri poistettiin johtamal-j”'j 30 la reaktioseos lasisuodattimen (GF/B) läpi, jolloin resepto-' . risidottu merkitty ligandi kiinnittyi lasisuodattimeen. La- , sisuodatin poistettiin, kuivattiin kuvin ja sekoitettiin sit ten nestemäisellä skintillatioseoksella, ja kalvoon sidottu j j | [3H]-vasopressiinin määrä mitattiin käyttämällä nesteskintil- : : 35 latiolaskinta inhibointisuhteen laskemiseksi seuraavan kaavan mukaan.

24 113178

Ci - Βχ inhibointisuhde (%) = 100 - _ x 100

Co - Bi 5

Ci: [3H]-vasopressiinin kalvoon sidottu määrä kun mukana on tunnettu määrä koeyhdistettä ja [3H]-vasopressiiniä Co: [3H] -vasopressiinin kalvoon sidottu määrä kun mukana ei ole koeyhdistettä.

10 Bi: [3H]-vasopressiinin kalvoon sidottu määrä vasopressiinin (10“6 M) ylimäärän läsnäollessa

Koeyhdisteen pitoisuus, joka antaa 50 % inhibointisuhteen edellä kuvatulla laskutavalla merkitään IC50 ja käytetään seu-15 raavassa kaavassa ei-radioaktiivisen ligandin sitoutumisakti-viteetin, nimittäin dissosiaatiovakion (Ki) , laskemiseksi.

IC50

Ki = _

20 1 + [L]/KD

[L] : radioaktiivisen ligandin pitoisuus KD: dissosiaatiovakio laskettu Scatchard-käyrästä : 25 Näin lasketun arvon negatiivista logaritmia käytetään pKi- ar- ; vona. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

(2) V2-reseptorin sitoutumiskoe ,···, 30 Kanin munuaisydinkalvonäyte valmistettiin menetelmällä, jonka '·’ on kuvannut Campbell et ai. (J. Biol. Chem., 247, 6167(1972)), ' ' ja [3H]-Arg-vasopressiini (2 nM, omianisaktiivisuus = t 75,8 Ci/mmol), 100 μg of kalvonäytettä ja kukin koeyhdiste : (10"8 -10”4 M) alistettiin määritysmenetelmään samalla tavalla 35 kuin edellä mainittu Vi-reseptorin sitoutumismääritysmenetel- 25 113178 mä ja pKi-arvot laskettiin samalla tavoin. Tulokset on annettu taulukossa 1.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat erin-5 omaista arginiinivasopressiinin antagonismia. Esimerkiksi yhdisteet esimerkeissä 17, 18(2), 20, 21, 23 ja 37 osoittavat erinomaista antagonismia sekä Vi~ ja V2~reseptoreita vastaan, joka oli huomattavan vahva verrattuna sekä V2-reseptorianta-gonistiyhdisteeseen OPC-31260 ja Vi-reseptoriantagonistiyhdis-10 teeseen OPC-21268, jotka ovat kehittelyn alaisina arginiini-vasopressiini-antagonisteina (katso taulukko 1).

I i· 26 113178

Taulukko 1

Antagonismi arginiinivasopressiinin Vi- ja V2-reseptoreihin sitoutumisaktiivisuus sitoutumisaktiivisuus 5 arginiinivasopressiinin arginiinivasopressiinin esimerkki No. Vi-reseptoriin (pki) V2-reseptoriin (pki) 1 8,33 7,21 2 8,82 8,25 10 4 8,36 8,69 6 7,95 8,62 8 7,74 8,25 10 8,61 8,59 12 8,52 8,01 15 15 8,91 8,93 17 9, 04 9,11 18(1) 8,37 8,59 18(2) 9,05 8,83 20 9, 18 9, 04 20 21 8,74 8,42 22 8,11 8,07 23 8,91 8,98 : 24 7,77 8,64 ; 27 8,21 7,23 ; 25 37 9,49 9, 30 : 38 8,24 7,31 : vertailu- 6,71 8,01 : yhdiste (1)* 30 vertailu- 7,85 4,29 yhdiste (2)** * OPC-31260 (WO 9105549, esimerkin 408 yhdiste, hydrokloridi) : 35 27 113178 ^ Me

N

\^Me . \J S hci 10 * OPC-21268 (EP 0382185, esimerkin 141 yhdiste)

OCX

Λ i^nC^ö CH--CONH- (CH,) ,-Ο-/- 20 (3) Vi-antagonismi tajuissaan olevissa rotissa (oraalinen an- j.' taminen) * · > » ; 25 Vi-antagonismia tutkittiin käyttämällä Wister-koirasrottia ; (ruumiinpaino, 300 - 320 g), joista jokainen, 2-3 päivää en- nen koetta, oli kanuloitu vasempaan kaulavaltimoon verenpai- » neen mittaamiseksi ja vasempaan kurkkuvaltimoon arginiinivaso-pressiinin (AVP) antamiseksi. Verenpaine mitattiin ilman nuku-

* I

[·'>' 30 tusta kaulavaltiomkanyylista paineanturin avulla. Jokainen ko-

• I

keiltava yhdiste suspendoitiin 0,5% metyyliselluloosa-vesiliu- • : osta ja annettiin oraalisesti annoksena 1 tai 10 mg/kg.

• I

j Diastolisen verenpaineen lisäys johtuen AVP:n 30 mU/kg suonen- 35 sisäisestä antamisesta ennen koeyhdisteen antamista määritel- » « tiin 100%:ksi, ja verenpaineen lisäys johtuen AVP:n 30 mU/kg 28 113178 suonensisäisestä antamisesta mitattiin jaksoittain 30 minuutista koeyhdisteen antamisen jälkeen 8 tuntiin koeyhdisteen antamisen jälkeen koeyhdisteen paineenlisäyksen inhibointisuh-teen laskemiseksi, nimittäin koeyhdisteen Vi-antagonismi.

5 AVP:n paineenlisäys pakotettiin arvoon 50 % tai alla ajanjaksona 30 minuuttia koenäyteen antamisesta 6 tuntiin koeyhdisteen antamisesta antamalla 1 mg/kg esimerkkien 18(2), 21 ja 23 mukaisia koeyhdisteitä, osoittaen näin keksinnön mukaisen yh-10 disteen pidennettyä vaikutusta. Toisaalta, OPC-21268 oraalinen annos 10 mg/kg, joka oli kymmenen kertaa suurempi kuin keksinnön mukaisten yhdisteiden annos, oli tehokas AVP:n paineenlisäyksen pakottamiseksi arvoon 50% tai sen alle, mutta ajanjaksona ainoastaan 30 minuuttia - 1 tunti antamisen jälkeen, 15 ja AVP:n paineenlisäys palautui 100% tasolle 4 tunnin kuluessa antamisesta, osoittaen näin Vi-antagonismin häviämistä.

Nämä tulokset vahvistavat, että keksinnön mukaisten yhdisteiden Vx-antagonismi oraalisesti annettuna tajuissaan oleviin 20 rottiin on voimakas ja pitkävaikutteinen verrattuna OPC-21268-yhdisteeseen.

; .· (4) V2-antagonismi (vesidiuresia) tajuissaan olevissa rotissa (oraalinen antaminen) 25 ; Jokainen koeyhdiste suspendoitiin 0,5 % metyyliselluloosavesi- liuosta ja annettiin oraalisesti annoksena 3 mg/kg Wister-koi- » rasrotille (ruumiinpaino, 270 - 300 g), joille ei 16 - 20 tun-nin aikana oltu annettu vettä. Käyttämällä metabolista häkkiä, » » 30 otettiin virtsanäytteitä heti koeyhdisteen antamisen jälkeen • · *!* ja kunnes 4 tuntia on kulunut antamisesta virtsamäärän mittaa- *’ * miseksi.

: Koeryhmässä, jossa kukin esimerkin 18(2), 20, 21 ja 23 mukai- .···. 35 sista yhdisteistä oli annettu, kerätty virtsamäärä ajanjaksona » · heti antamisesta 2 tuntiin antamisesta oli 47 - 95 kertaa suu- 29 113178 rempi kuin liuotinta saaneessa ryhmässä, ja kertynyt virtsan määrä ajanjaksona 2 tuntia - 4 tuntia antamisesta oli 8-10 kertaa suurempi kuin liuotinta saaneessa ryhmässä, osoittaen näin pidentynyttä vesidiuresiaa tehostavaa vaikutusta. Toi-5 saalta OPC-31260 saaneessa ryhmässä, kertyneen virtsan määrä ajanjaksona heti antamisen jälkeen - 2 tuntia antamisen jälkeen oli 11 kertaa suurempi kuin liuotinta saaneessa ryhmässä, mutta kertyneen virtsan määrä ajanjaksona 2 tuntia - 4 tuntia antamisen jälkeen oli lähes sama kuin liuotinta saaneessa ryh-10 mässä, osoittaen näin vesidiuresiaa tehostavan vaikutuksen häviämistä .

Edellä esitettyjen tulosten perusteella on siis vahvistettu, että esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vesi-diure-15 siaa tehostava vaikutus oraalisesti annettuina tajuisaan oleville rotille on voimakas ja pitkävaikutteinen verrattuna OPC 31260-yhdisteeseen.

Farmaseuttinen seos, joka sisältää aktiivisena ainesosanaan 20 yhtä tai useampaa yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tehdään erilaisiksi annos- ' > * tusmuodoiksi, kuten tabletit, jauheet, hienot rakeet, rakeet, : kapselit, pillerit, liuokset, ruiskeet, peräpuikot, voiteet, laastarit ja vastaavat, hyödyntäen tavanomaisesti käytettyjä 25 farmaseuttisia kantajia, apuaineita ja muita lisäaineita, ja , annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti.

Kliininen annos keksinnön mukaista yhdistettä ihmiselle voi-.. . daan valinnaisesti määrät ottamalla huomioon kunkin potilaan 30 oireet, paino, ikä, sukupuoli ja vastaava, mutta se voi yleen-‘l' sä olla 0,1 - 500 mg aikuista ja päivää kohden oraalisena an- t noksena, ja päivittäisenä annoksena voidaan käyttää yhtä an- 'ϊ”ί nosta tai jaettuja annoksia. Koska annos vaihtelee vaihtele- ; vissa olosuhteissa, riittävä teho voidaan saada joissakin ta- .·>·, 35 pauksissa pienimmillä annoksilla kuin edellä esitetty.

» I

30 113178

Kiinteänä kokoonpanona oraalista antamista varten keksinnön mukaisesti voidaan käyttää tabletteja, jauheita, rakeita ja vastaavia. Tällaisissa kiinteissä kokoonpanoissa yksi tai useampi aktiivinen aineosa voidaan sekoittaa ainakin yhden iner-5 tin laimentimen, kuten laktoosi, mannitoli, glukoosi, hydrok-sipropyyliselluloosa, hieno kiteinen selluloosa, tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni tai magnesiumaluminaattimetasilikaatti, kanssa. Tavanomaisella tavalla seos voi sisältää inertin laimentimen lisäksi muita lisäaineita, joihin kuuluu voiteluaine, 10 kuten magnesiumstearaatti, disintegroiva aine, kuten fibriini-kalsiumglykolaatti, stabilisointiaine, kuten laktoosi ja liuotusaine tai liuosapuaine, kuten glutaamihappo tai asparagiini-happo. Tarvittaessa tabletit tai pillerit voivat olla päällystetty kalvolla, joka on gastriittista tai enteerista ainetta, 15 kuten sakkaroosi, gelatiini, hydroksipropyyliselluloosa, hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti tai vastaava.

Nestemäisiin kokoonpanoihin oraaliseen antamiseen kuuluu farmaseuttisesti hyväksyttävä emulsiot, liuokset, suspensiot, 20 siirapit, eliksiirit ja vastaavat, jotka sisältävät tavanomaisesti käytettyjä inerttejä laimentimia, kuten puhdistettu vesi ja etanoli. Inerttien laimentimien lisäksi kokoonpano voi myös : ·’ sisältää apuaineita, a liuotusaine tai liuosapuaine, kostutus- : : aine, suspendointiaine ja vastaava, sekä makeutusainetta, ma- : 25 kuainetta, aromaattista ainetta ja antiseptistä ainetta.

Ruiskeisiin parenteraaliseen antamiseen kuuluu aseptiset vesipitoiset tai ei-vesipitoiset liuokset, suspensiot ja emulsiot.

30 Esimerkkejä laimentimesta, jota käytetään vesiliuoksissa ja suspensioissa ovat tislattu vesi ruiskekäyttöön ja fysiologi- ' 1 nen suolaliuos. Esimerkkejä ei-vesipitoisesta laimentimesta, » ‘ · jota käytetään liuoksissa ja suspensioissa, ovat kasvisöljyt, kuten propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, oliiviöljy ja ' . 35 vastaava, alkoholit, kuten etanoli ja vastaava ja Polysorbate 80 (kauppanimi). Tällaiset kokoonpanot voivat myös sisältää 31 113178 lisäaineita, kuten virkistysaine, antiseptinen aine, kostutus-aine, emulgointiaine, dispergointiaine, stabilointiaine (esimerkiksi laktoosi), liuottusaine tai liuosapuaine ja vastaava. Nämä kokoonpanot steriloidaan bakteerisuodatuksella bakteereja 5 pidättävällä suodattimena, bakterisidisella valotuksella tai säteilyllä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää aseptisesti tuotettua kiinteää seosta liuottamalla se steriiliin veteen tai steriiliin ruiskeliuottimeen ennen käyttöä.

10 Täten esillä olevan keksinnön yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä on edelleen havainnollistettu yksityiskohtaisemmin seuraaviin esimerkkeihin viitaten. Kuitenkaan esillä olevaa keksintöä ei ole rajoitettu näihin esimerkkeihin. Koska eräät esillä olevan keksinnön lähtöyhdisteet ovat uusia yhdisteitä, 15 näiden valmistusmenetelmät on esitetty viite-esimerkeissä.

Viite-esimerkki 1 3,32 g:n annos 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-5-onia ja 20 4,31 ml trietyyliamiinia liuotettiin 33 ml:aan dikloorimetaa- nia, ja saatuun liuokseen lisättiin jäähauteessa sekoittaen ,· 4,59 g p-nitrobentsoyylikloridia. Reaktioliuosta sekoitettiin : : huoneenlämpötilassa vielä 60 minuuttia. Sitten reaktioliuos : : sekoitettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen 25 ja saatettiin faasin erotukseen. Dikloorimetaanikerros erotet-; ; tiin ja pestiin IN suolahapon vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kerran kummallakin. Täten pesty kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sit-ten väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös uudelleenki-30 teytettiin metyylialkoholista, jolloin saatiin 5,68 g l-(4-T nitrobentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-5-onia.

’ ' Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: ‘ ’ 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,17 (2H, m), 2,90 (kok. 3H) , 4,1 (1H) , 6,7 (1H, m), 35 7,2 - 7,55 (kok. 4H) , 7,78 - 8,15 (kok. 3H) .

MS (FAB): 311 (M+ + 1).

11317? 32

Viite-esimerkki 2 19,2 g:n annos 1-(4-nitrobentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-5-onia liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, joka 5 sisälsi 200 ml dimetyyliformamidia ja 100 ml metyylialkoholia, ja saatuun liuokseen lisättiin 3 ml Raney-nikkeliä hydrauksen suorittamiseksi normaalipaineessa. Vedyn absorption päättymisen jälkeen reaktioliuos suodatettiin ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja sitten pestiin 10 kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu di-kloorimetaanikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös uudelleenkiteytettiin metyylialkoholista, jolloin saatiin 15,5 g 1-(4-aminobentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-15 atsepin-5-onia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,15 (2H, m), 2,90 (2H, m), 4,05 (2H), 6,45 (2H, d), 6,77 (1H, m), 7,0 - 7,35 (kok. 4H), 7,88 (1H, m).

20 MS (FAB): 281 (M+ + 1).

...·’ Viite-esimerkki 3 ·/· Liuokseen, joka oli valmistettiin liuottamalla 3,4 g o-fenyy- : : 25 libentsoehappoa 34 ml:aan dikloorimetaania, lisättiin sekoit- ’taen -15°C:ssa 2,25 ml oksalyylikloridia ja katalyyttisesti : tehokas määrä N, N-dimetyyliformamidia, ja saatu seos lämmitet tiin huoneenlämpötilaan 2 tunnin aikana ja sekoitettiin vielä 2 tuntia. Reaktioliuos väkevöitiin alipaineessa ja saatettiin 30 atseotrooppiseen käsittelyyn kolme kertaa dikloorimetaanilla.

’ . Näin saatu jäännös liuotettiin 34 ml:aan dikloorimetaania, ja saatu liuos lisättiin jäähauteessa sekoittaen tipottain 40 ml:aan dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 4,0 g l-(4-ami-; ‘ j nobentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-5-onia ja : : 35 3,0 ml trietyyliamiinia. Reaktioliuos lämmitettiin huoneenläm pötilaan, ja sekoitusta jatkettiin 120 minuuttia. Saatu reak- 33 113178 tioliuos sekoitettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesi-liuokseen ja saatettiin faasin erotukseen. Dikloorimetaaniker-ros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sitten vä-kevöitiin. Näin saatu jäännös uudelleenkiteytettiin tolueenis-5 ta, jolloin saatiin 5,82 g 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-1-yyli)karbonyyli]bentsanilidia. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,23 (2H, m), 2,87 (2H, m), 4,1 (2H), 6,75 (1H, m), 6,8 - 7,7 10 (kok. 15H), 7,85 (1H, m) .

MS (FAB): 461 (M+ + 1).

Viite-esimerkki 4 15 Viite-esimerkin 3 menetelmä toistettiin käyttäen o-(4-metyyli-fenyyli)bentsoehappoa ja 1-(4-aminobentsoyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l-bentsatsepin-5-onia lähtöaineina, jolloin saatiin 2-(4-metyylfenyyli)-4-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-atsepin-1-yyli)karbonyyli]bentsanilidia.

20 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,18 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,88 (2H, m), 4,1 (2H), 6,72 / (1H, m), 6,85 - 7,7 (kok. 13H) , 7,85 (2H) .

:. | MS (FAB) : 475 (M+ + 1) .

25 ; ; : Esimerkki 1 500 mg 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-• atsepin-l-yyli) karbonyyli] bentsanilidia liuotettiin sekoitet- 30 tuun liuottimeen, joka sisälsi 15 ml kloroformia ja 1,5 ml • , etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin 560 mg:aan kupari(II)bromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytet-; : tiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines 35 poistettiin suodattamalla, ja saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen 34 113178 kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöi-tiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 12 ml:aan etyylialkoholia, ja saatu liuos sekoitettiin 100 mg:aan tioureaa 5 ja saatettiin 3 tunnin kuumennukseen refluksoiden. Värittömät kiteet saostuivat refluksoinnin aikana. Reaktioliuosta jäähdytettiin jäähauteessa, minkä jälkeen kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä tilavuudella etyylialkoholia, jolloin saatiin 540 mg 4'-[(2-amino-5,6-dihydro-4H-10 tiatsolo[5,4—d] [1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyyli-bentsanilidihydrobromaattia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >250°C

Alkuaineanalyysin tiedot (CsiP^N^S'HBr) 15 C(%) H (%) N (%) S(%) Br (%) lask.: 62,31 4,22 9, 38 5,37 13, 37 saatu: 62,39 4,42 9, 18 5,21 13, 51 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,8 - 3,4 (kok. 3H), 5,0 (1H), 6,6 - 7,8 (kok. 16H), 8,16 (1H, 20 m), 10,27 (1H, s).

MS (FAB): 517 (M+ + 1).

. * Esimerkki 2 :t>>·' 25 500 mg 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents- : : : atsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin sekoitet- tuun liuottimeen, joka sisälsi 15 ml kloroformia ja 1,5 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin j’.‘. 560 mg: aan kupari (11) bromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumen- 30 nukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos • , jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon ’ aines poistettiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kylläs tetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen ; : ; kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöi- 35 tiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin sekoitettuun 35 113178 liuottimeen, joka sisälsi 10 ml 2-propylialkoholia ja 2 ml metyylialkoholia, ja saatu liuos sekoitettiin 155 mg:aan guanyy-litio-ureaa ja saatettiin 6 tunnin kuumennukseen refluksoiden. Värittömät kiteet saostuivat refluksoinnin aikana. Reaktioliu-5 osta jäähdytettiin jäähauteessa, minkä jälkeen kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä tilavuudella kylmää 2-propyylialkoholia. Näin pestyt kiteet uudelleenkiteytettiin metyylialkoholista, jolloin saatiin 452 mg 4'-[(2-guanidino- 5,6-dihydro-4H-tiätsolo[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyy-10 li]-2-fenyylibentsanilidihydrobromaattia. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >250°C

1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,9 - 3,5 (kok. 3H) , 4,95 (1H), 6,7 - 7,8 (kok. 16H), 8,18 15 (kok. 5H), 10,32 (1H, s) .

MS (FAB): 559 (M+ + 1).

Esimerkki 3 20 Esimerkin 1 reaktio toistettiin paitsi, että lähtöaineena käytettiin 470 mg 2-(4-metyylifenyyli)-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetra-’··* hydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli) karbonyyli] bentsanilidia, saatu ·...· reaktioliuos väkevöitiin ja näin saatu jäännös saatettiin faa- ·.’ ; sin erotukseen etyyliasetaattia ja natriumbikarbonaatin vesi- 25 liuosta käyttäen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin : : : magnesiumsulfaatilla ja sitten väkevöitiin. Näin saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 358 mg 4'-[(2-amino-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d][ljbents-jV. atsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-(4-metyylifenyyli)bentsanilidia.

30 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 161 - 163°C

I I

, Alkuaineanalyysin tiedot (C32H26N4O2S) C(%) H (%) N(%) S(%) : : ] lask.: 72,43 4,94 10,56 6,04 ·’ : 35 saatu: 72,32 4,85 10, 52 5,78 36 113178 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2.27 (3H, s), 3,07 (2H), 5,0 (1H), 6,72 (1H, m), 6,8 - 7,7 (kok. 14H), 8,18 (1H, m), 10,29 (1H, s).

MS (FAB) : 531 (M+ + 1) .

5

Esimerkki 4

Esimerkin 2 menetelmä toistettiin käyttämällä 400 mg 2-(4-me-tyylifenyyli)— 4 * — [(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatse-10 pin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia lähtöaineena, jolloin saatiin 392 mg 4'-[(2-guanidino-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-(4-metyylifenyyli)-bentsanilidihydrobromaattia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

15 Sulamispiste: >230°C

Alkuaineanalyysin tiedot (C33H28N602S'HBr) C(%) H (%) N (%) S(%) Br (%) lask.: 60,64 4,47 12,86 4,91 12,23 saatu: 60,35 4,49 12,72 4,73 12,08 20 1H-NMR (δ ppm DMSO-de:ssa, TMS sisäinen standardi): 2.27 (3H, s), 3,30 (kok. 3H), 6,7 - 7,8 (kok. 15H), 7,92 (kok. 4H), 8,22 (1H, m), 10,29 (1H, s).

' : MS (FAB): 573 (M+ + 1).

25 Esimerkki 5 : 400 mg 2-fenyyli-4 ' - [ (5-okso-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-bentsatse- pin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin sekoitettuun ·*·’: liuottimeen, joka sisälsi 15 ml kloroformia ja 2 ml etyyliase- 30 taattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin 390 mg:aan ku-‘ , pari(II)bromidia ja saatetiin 3 tunnin kuumennukseen refluk- . soiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin

« « I ä I

huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistet-« tiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kyllästetyllä natri- : : 35 umbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kui vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipai- 37 113178 neessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 20 ml:aan 2-propyylialko-holia, ja saatu liuos sekoitettiin 372 mg:aan 4-imidatsolyyli-tioasetamidihydrokloridia ja saatettiin 24 tunnin kuumennuk-5 seen refluksoiden. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liuotin erotettiin tislaamalla, ja saatu jäännös sekoitettiin kloroformiin ja kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen saadun orgaanisen kerroksen erottamiseksi, joka seuraavaksi pestiin vedellä ja kyllästetyllä 10 natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatu jäännös saatettiin silikageelipylväs-kromatografiaan, ja eluointi suoritettiin kloroformi-metyyli-alkoholilla (25:1). Saatu eluaatti kloroformissa sekoitettiin 15 5 ml:aan 4N suolahappo-etyyliasetaattia, ja liuotin poistet tiin tislaamalla, ja näin saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etyylialkoholi-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 262 mg 4'-[(2-(4-imidatsolyylimetyyli)-5,6-dihydro-4H-tiatsolo-[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsani-20 lidi'2HCl:a.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 192 - 195°C

< Alkuaineanalyysin tiedot (C32H27N502S'2HC1'1,5H20) : C(%) H (%) N (%) S(%) Cl(%) j 25 lask.: 61,67 4,73 10,27 4,70 10,40 saatu: 61,82 4,37 10,27 4,79 10, 30 ; 1H-NMR (δ ppm DMS0-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 3,04 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,56 (2H, s), 5,00 (1H, m), 6,78 IV. (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,08 (1H, t) , 7,25 - 7,69 (kok. 14H) , 30 8,29 (1H, d), 10,35 (1H, s), 14,59 (1H, s).

» i MS (FAB): 582 (M+ + 1).

Esimerkki 6 j > * : ; 35 Esimerkin 5 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5- okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]- 38 113178 bentsanilidia ja 262 mg 4-(2-metyyli-imidatsolyyli)tioaset-amidihydrokloridia käyttäen, jolloin saatiin 263 mg 4'-[[2-[4-(2-metyyli-imidatsolyyli)metyyli]-5,6-dihydro-4H-tiatsolo-[5,4 —d] [1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsani-5 lidi'2HCl:a.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 197 - 200°C

Alkuaineanalyysin tiedot (C36H29N502S'2HC1'1/5H20) C(%) H (%) N (%) S(%) Cl(%) 10 lask.: 62,97 4,82 10,20 4,67 10, 33 saatu: 62,75 4,62 10,24 4,73 9,99 1H-NMR (δ ppm DMSO-dg:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,56 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,36 (2H, m), 4,48 (2H, s), 5,00 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,25 - 7,58 15 (kok. 13H), 8,33 (1H, d), 10,34 (1H, s), 14,20 (1H, s).

MS (FAB): 596 (M+ + 1).

Esimerkki 7 20 Esimerkin 5 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5- okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]- * bentsanilidia ja 370 mg 2-pyridyylitioasetamidihydrokloridia käyttäen, ja saatu vapaa emäs uudellenkiteytettiin kloroformi- j dietyylieetteristä, jolloin saatiin 300 mg 4'-[[2-(2-pyridyy- : I 25 limetyyli)-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4 d][1]bentsatsepin-6- : : yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia.

: ; Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 215 - 218°C

Alkuaineanalyysin tiedot (C37H28N4O2S) 30 C(%) H (%) N (%) S(%) ; lask.: 74,98 4,76 9,45 5,41 , saatu: 74,69 4,68 9,32 5,39 < * * : * . ΧΗ-ΝΜΚ (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): I u i 3,10 (2H, m), 3,49 (1H, m), 4,56 (2H, s), 5,17 (1H, dd) , 6,66 :,’j 35 (1H, d), 6,85 (1H, d) , 6,96 - 7,10 (5H, m), 7,22 - 7,49 (kok.

39 113178 8H), 7,46 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,61 (1H, t), 7,86 (1H, d) , 8,42 (1H, d), 8,63 (1H, d).

MS (FAB): 593 (M+ + 1).

5 Esimerkki 8

Esimerkin 5 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[ (5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-1-yyli)karbonyyli]-bentsanilidia ja 400 mg 3-pyridyylitioasetamidihydrokloridia 10 käyttäen, jolloin saatiin 100 mg 4'-[[2-(3-pyridyylimetyyli)- 5,6-dihydro-4H-tiätsolo[5,4 —d] [1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -2-fenyylibentsanilidihydrokloridia amorfisena kiinteänä aineena.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 15 1H-NMR (5 ppm DMSO-dg:ssa, TMS sisäinen standardi): 3.03 (1H, m), 3,29 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,99 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,25 - 7,58 (kok. 12H), 8.03 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,85 (1H, d), 9,04 (1H, s), 10,32 (1H, s).

20 MS (FAB): 593 (M+ + 1).

, Esimerkki 9 '! Esimerkin 5 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5- : 25 okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]- : : bentsanilidia ja 337 mg 4-morfolynobutaanitioamidihydroklori- ; dia käyttäen, ja saatu jäännös uudelleenkiteytettiin metyyli- alkoholi-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 360 mg 4*—[[2—(3— : V . morfolynopropyyli)-5, 6-dihydro-4H-tiatsolo[5, 4 —d] [1]bentsatse- · , 30 pin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydrokloridia.

·’ Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 215 - 218°C

Alkuaineanalyysin tiedot (C38H36N403S'2HC1'1,6H2O) i : : C(%) H (%) N (%) S(%) Cl(%) 35 lask. : 62,48 5, 68 7,67 4,39 9,71 saatu: 62,13 5,59 7,45 4,38 9,16 40 113178 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,27 (2H, m), 3,06 - 3,39 (kok. 9H), 3,45 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,85 (2H, t), 3,95 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,25 - 7,57 (kok. 12H) , 5 8,35 (1H, d), 10,34 (1H, s) .

MS (FÄB): 629 (M+ + 1).

Esimerkki 10 10 Esimerkin 5 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5- okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]-bentsanilidia ja 300 mg dimetyyliaminoetyylitioureahydroklori-dia käyttäen ja etyylialkoholia reaktioliuottimena käyttäen, ja saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-dietyy-15 lieetteristä, jolloin saatiin 300 mg 4'-[(2-dimetyyliamino- etyyliamino-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4 —d] [1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidi-2HC1:a. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 187 - 190°C 20 Alkuaineanalyysin tiedot (C35H33N502S'2HC1‘3H20) C(%) H(%) N(%) S (%) Cl(%) lask.: 58,82 5, 78 9,80 4,49 9,92 '·♦·’ saatu: 58,60 5,40 9, 73 4,53 9,51 1H-NMR (δ ppm DMSO-döissa, TMS sisäinen standardi): 25 2,85 (6H, s), 3,02 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,37 (2H, t), 3,76 (2H, m), 4,97 (1H, m), 6,74 (1H, d) , 6,93 (2H, d) , 7,04 : (1H, t), 7,24 - 7,58 (kok. 12H) , 8,24 (1H, d) , 10,35 (1H, s), 10,59 (1H, s).

MS (FAB) : 514 (M+ + 1) .

30

Esimerkki 11 i » . Esimerkin 5 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5-okso- : 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli) karbonyyli] bents- ·...· 35 anilidia ja 204 mg dimetyyliaminotioasetamidihydrokloridia käyttäen, jolloin saatiin 167 mg 4'-[(2-dimetyyliamino-5,6-di- 41 113178 hydro-4H-tiatsolo[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydrokloridia amorfisena kiinteänä aineena. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 5 3,04 (1H, m), 3,12 (6H, s), 3,29 (2H, d), 4,96 (1H, m), 6,73 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,04 (1H, t), 7,24 - 7,58 (kok. 12H), 8,24 (1H, d), 10,33 (1H, s).

MS (FAB): 545 (M+ + 1).

10 Esimerkki 12

Esimerkin 5 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]-bentsanilidia ja 285 mg dimetyyliaminobutaanitioamidihydroklo-15 ridia käyttäen, jolloin saatiin 212 mg 4'-[[2-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d][1]bentsatsepin- 6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydrokloridia amorfisena kiinteänä aineena.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 20 1H-NMR (δ ppm DMS0-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,19 (2H, m), 2,79 (6H, s), 3,10 (3H, m), 3,18 (2H, t), 3,27 (2H, m), 5,04 (1H, m), 6,77 (1H, d) , 6,90 (2H, d) , 7,08 (1H, t), 7,25 - 7,58 (kok. 12H) , 8,35 (1H, d) , 10,33 (1H, s).

O·! MS (FAB) : 587 (M+ + 1) .

25 : : : Esimerkki 13

Esimerkin 5 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5-j\'. okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]- , 30 bentsanilidia ja 185 mg 2-karboksipropaanitioamidia käyttäen, • _ ja saatu vapaa emäs uudelleenkiteytettiin metyylialkoholi-di- t » » . » etyylieetteristä, jolloin saatiin 186 mg 4'-[(2-metyyli-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-i ; : 2-fenyylibentsanilidia.

; 35 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 165 - 168°C

42 113178

Alkuaineanalyysin tiedot (C32H25N3O2S·0,4H20) C(%) H (% ) N (% ) S (%) lask.: 73,52 4,97 8,04 6,13 saatu: 73,35 5,08 7,56 5,88 5 XH-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,75 (3H, s), 3,07 - 3,19 (2H, m), 3,55 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d) , 6, 96 - 6,99 (3H, m), 7,01 - 7,85 (kok. 9H) , 8,38 (1H, d), 8,39 (1H, d) .

MS (FAB): 516 (M+ + 1).

10

Esimerkki 14 (1) 461 mg 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin se-15 koitettuun liuottimeen, joka sisälsi 14 ml kloroformia ja 1,4 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin 560 mg:aan kupari (II)bromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon 20 aines poistettiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöi-j : tiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua : * : käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 12 ml:aan 2-pro- ; 25 pyylialkoholia, ja saatu liuos sekoitettiin 220 mg:aan ftal- : imidotioasetamidia ja saatettiin 6 tunnin kuumennukseen ref- . luksoiden. Värittömät kiteet saostuivat refluksoinnin aikana.

Reaktioliuos jäähdytettiin jäähauteessa, minkä jälkeen kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä tilavuudel-,·· _ 30 la kylmää 2-propyylialkoholia, jolloin saatiin 410 mg 4 * — [ (2 — ftalimidometyyli-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4d][1]bentsatsepin-’ ' 6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia.

’·**· Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: ; 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 35 2,8 - 3, 8 (kok. 3H) , 5,21 (2H, s), 6,64 (1H, dd) , 6,75 - 8,1 (kok. 19H), 8,40 (1H, dd).

„ 113178 43 MS (FAB): 661 (M+ + 1).

(2) 390 mg 4'-[(2-ftalimidometyyli-5,6-dihydro-4H-tiatsolo-[5,4 —d] [1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanili-5 dia suspendoitiin 20 ml:ssa metyylialkoholia, minkä jälkeen saatu suspensio sekoitettiin 1,2 ml:aan sekoitettua liuotinta, joka sisälsi 40 paino-osaa metyyliamiinia ja 60 paino-osaa metyylialkoholia ja sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos väkevöitiin, ja näin saatu jäännös puhdistettiin 10 silikageelillä pylväskromatografisesti (kloroformi-metyylialkoholi = 20:1). Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 3,5 ml:aan metyylialkoholia, ja saatu liuos sekoitettiin 4N suolahappo-etyyliasetaattiliuokseen ja sitten asetonitriiliin sakan muodostumisen aikaansaamiseksi. Näin muodostunut saostuma otet-15 tiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä tilavuudella asetonitriiliä, jolloin saatiin 200 mg 4'-[(2-aminometyyli- 5,6-dihydro-4H-tiätsolo[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -2-fenyylibentsanilidihydrokloridia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 20 HPLC-puhtaus: >96%; ODS 80TM (Tosoh) 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): ** : 2,51 (1H, m), 3,09 (1H, m), 3,36 (kok. 2H) , 4,47 (2H, s), 5,02 (1H), 6,85 (2H), 7,11 (1H, t), 7,2 - 7,7 (kok. 13H), 7,9 (1H), . i 8,45 (1H, d), 8,81 (2H), 10,35 (1H, s).

: ; 25 MS (FAB): 531 (M+ + 1).

. Esimerkki 15

Esimerkin 14 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4 ' - [ (5-\.! 30 okso-2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli) karbonyyli] - bentsanilidia ja 300 mg 3-ftalimidopropaanitioamidia käyttäen, ’**'* jolloin saatiin 135 mg 4 ' - [ (2-aminoetyyli-5,6-dihydro-4H- tiätsolo[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyyli-: bentsanilidihydrokloridia.

35 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: HPLC-puhtaus: >91%; ODS 80TM (Tosoh) 44 113178 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 3.05 (1H, m), 3,40 - 3,37 (kok. 6H), 5,01 (1H, m), 6,77 (1H, d), 6,91 (2H, d) , 7,09 (1H, t), 7,25 - 7,58 (kok. 12H), 8,14 (1H, leveä), 8,38 (1H, d), 10,33 (1H, s).

5 MS (FAB) : 545 (M+ + 1) .

Esimerkki 16

Esimerkin 14 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5-10 okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]-bentsanilidia ja 376 mg 4-ftalimidobutaanitioamidia käyttäen, jolloin etyylialkoholi-etyyliasetaattia uudelleenkiteytysliu-ottimena käyttäen saatiin 193 mg 4'-[(3-aminopropyyli-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4 —d] [1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-15 2-fenyylibentsanilidihydrokloridia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 185 - 188°C

Alkuaineanalyysin tiedot (C34H3oN402S'HC1'H20) C(%) H (%) N (%) S(%) Cl (%) 20 lask.: 62,50 5,29 8,41 6, 39 7,90 saatu: 62,27 5, 09 8,51 5, 17 8,15 1H-NMR (δ ppm DMS0-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 1 2,09 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,10 (1H, t), 3,34 i (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,77 (1H, d) , 6,89 (2H, d) , 7,08 (1H, 25 t), 7,26 - 7,58 (kok. 12H) , 7,99 (2H, leveä), 8,33 (1H, d) , 10,33 (1H, s).

: MS (FAB) : 559 (M+ + 1) .

Esimerkki 17 i"': 30 ‘ . 17 6 mg t-butoksikarbonyyliglysiiniä, 205 mg 1-hydroksibents- triatsolia ja 0,15 ml N-metyylimorfoliinia liuotettiin 3.5 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen saatuun liuokseen ; ' j lisättiin jäähauteessa sekoittaen 192 mg l-etyyli-3-(3-dime- : 35 tyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia, ja seos lämmi tettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 60 minuuttia. Tähän 45 113178 jälleen jäähauteessa jäähdytettyyn reaktioliuokseen lisättiin tipottain 4 ml dikloorimetaania, johon oli liuotettu 400 mg 4'-[(2-amino-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydrobromidia, kuvattu 5 esimerkissä 1 ja 0,103 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos sekoitettiin veteen, sekoitettiin 60 minuuttia ja sitten saatettiin faasin erotukseen. Dikloorimetaanikerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä 10 natriumkloridin vesiliuoksella, kerran kummallakin, ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen näin saatu jäännös suspendoi-tiin 3 ml:ssa metyylialkoholia. Suspensio sekoitettiin jäähauteessa jäähdyttäen 4,4 ml:aan 4N suolahappo-dioksaaniin ja se-15 koitettiin 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioliuos väkevöi-tiin, ja näin saatu jäännös uudelleenkiteytettiin 2-propyyli-alkoholista, jolloin saatiin 250 mg 4'-[(2-glysyyliamino-5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidi-2-propyylialkoholihydrokloridia.

20 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >230°C

: Alkuaineanalyysin tiedot (C33H27N6C>3S'HC1'C3H80) : C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) : lask.: 64,51 5, 41 10, 45 4,78 5,29 ·"; 25 saatu: 64,35 5, 19 10,20 4,80 5,10 ; ;1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 1,04 (6H, d), 3,80 (1H, m), 5,05 (1H), 6,7 - 7,8 (kok. 16H) , 8,24 (1H, dd), 10,30 (1H, s).

:·.·. MS (FAB) : 574 (M+ + 1) .

• # 30 * Esimerkki 18 46 113178 midia ja saatetiin 3 tunnin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin 5 vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 10 ml:aan asetonitriiliä, ja saatu liuos sekoitettiin 750 mg:aan kaliumkarbonaattia ja 510 mg:aan ase-10 toamidiinihydrokloridia ja saatettiin 90 minuutin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja sitten liuotin erotettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin kloroformiin, 15 ja saatu liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin erotettiin tislaamalla, minkä jälkeen näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväs-kromatografisesti (kloroformi-metyylialkoholi = 20:1), jolloin saatiin eluoinnin mukaan 4'-[(2-metyyli-5,6-dihydro-4H-oksat-20 solo[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibents- anilidia ja 4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d]-: [l]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia.

: 4'-[(2-Metyyli-5,6-dihydro-4H-oksatsolo[4,5-d][1]bentsatsepin- 25 6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidi uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 40 mg kiteitä (esimerkki . ;·. 18(1)).

. 4'-[(2-Metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d] [1]bentsatse- 30 pin-6-yyli) karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidi liuotettiin 5 ml:aan etyylialkoholia, saatu liuos sekoitettiin 0,19 ml:aan 4N suolahappo-etyyliasetaattia ja jäähdytettiin jäähauteessa, *:**: ja sitten näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamal- • la ja pestiin pienellä tilavuudella etyylialkoholia, jolloin D.’ 35 saatiin 220 mg 4’-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso- 47 113178 [4,5-d][l]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanili-dihydrokloridia (esimerkki 18(2)).

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

4'-[(2-Metyyli-5,6-dihydro-4H-oksatsolo[4,5-d][1]bentsatsepin-5 6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidi Sulamispiste: 234-236°C

1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,57 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,27 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,66 (1H, d), 6,8 - 7,0 (kok. 6H), 7,23 (1H), 7,3 - 7,6 (kok. 8H), 10 7,7-7,9 (kok. 2H).

MS (FAB): 500 (M+ + 1) (CI) : 499 (M+) .

Suuren erotuskyvyn MS (FAB): saatu 500, 200597 lask. 500, 197417 15 rakennekaava C32H25N3O3

4'-[(2-Metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydrokloridi Sulamispiste: >230°C

1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 20 2,70 (3H, s), 2,99 (1H, t), 3,17 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,8 - 7,0 (kok. 3H), 7,14 (1H, t), 7,2 - 7,7 (kok. 12H), 8,02 (1H, d) , 10,31 (1H, s), 14,6 (kok. 2H).

MS (FAB): 499 (M+ + 1) ' c (Cl) : 498 (M+) .

25 Suuren erotuskyvyn MS (FAB): saatu 499, 215808 : lask. 499, 213401 • · : rakennekaava C32H26N4O2 : ‘ : Esimerkki 19 1 * -. - - 30 [ : 800 mg 2-(4-metyylifenyyli)-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH- , 1-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin se- , koitettuun liuottimeen, joka sisälsi 24 ml kloroformia ja ; * 2,4 ml etyyliasetaattia, saatu liuos sekoitettiin 560 mg:aan 35 kupari (II) bromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumennukseen ref- 48 113178 luksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kui-5 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 16 ml:aan asetonitriiliä, ja saatu liuos sekoitettiin 1,17 g:aan kaliumkarbonaattia ja 800 mgraan asetoamidiinihydrokloridia ja saatettiin 120 minuu-10 tin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reak-tioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja sitten liuotin erotettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin kloroformiin, ja saatu liuos pestiin vedellä ja kuivattiin ve-15 dettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin erotettiin tislaamalla, minkä jälkeen näin saatu jäännös puhdistettiin silikagee-lillä pylväskromatografisesti (kloroformi-metyylialkoholi = 30:1), jolloin saatiin eluoinnin mukaan 2-(4-metyylifenyyli)-4'-[(2-metyyli-5,6-dihydro-4H-oksatsolo[4,5-d][1]bentsatsepin-20 6-yyli)karbonyyli]bentsanilidia (esimerkki 19(1)) ja 2— (4 — metyylifenyyli)-4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso-; [4,5-d][l]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]bentsanilidia.

2-(4-Metyylifenyyli)—4'—[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimid-25 atso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin 10 ml:aan etyylialkoholia, saatu liuos sekoitettiin 0,37 ml:aan 4N suolahappo-etyyliasetaattia ja jäähdytettiin jäähauteessa, ja sitten näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä tilavuudella etyyli-* ; 30 alkoholia, jolloin saatiin 500 mg 2-(4-metyylifenyyli)-4'-[ (2- y' metyyli-1,4,5, 6-tetrahydroimidatso[4,5-d] [1]bentsatsepin-6- yyli)karbonyyli]bentsanilidihydrokloridia (esimerkki 19(2)). v · Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1 2-(4-Metyylifenyyli)-4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimid- ,V 35 atso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]bentsanilidi- hydrokloridi 49 113178

Sulamispiste: 220 - 223°C

1H-NMR (δ ppm DMSO-d6: ssa, TMS sisäinen standardi): 2,25 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,16 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,8 - 7,0 (kok. 3H), 7,15 (kok. 3H), 7,2 - 7,6 (kok.

5 9H), 8,04 (1H, d), 10,33 (1H, s), 14,6 (kok. 2H).

MS (FAB): 513 (M+ + 1)

Esimerkki 20 10 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsat- sepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, joka sisälsi 15 ml kloroformia ja 2 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin 390 mg:aan kupari ( II ) bromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumennukseen refluk-15 soiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipai-20 neessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 20 ml:aan asetonitriiliä, ja saatu liuos sekoitettiin 1,1 g:aan kaliumkarbonaattia ja ,·,· 371 mg:aan etyylikarbamidiinikarbonaattia ja saatettiin 1 tun- :'·' nin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reak- f 25 tioliuos suodatettiin, minkä jälkeen liuotin saadussa suodok-:sessa erotettiin tislaamalla, ja saatu jäännös sekoitettiin ;‘j’: kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja klorofor miin orgaanisen kerroksen erottamiseksi, joka seuraavaksi pes-tiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella » .» « * ,···, 30 ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin ero- ’»* tettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu ’ 1 jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan ja eluoi- ‘ ‘ tiin sekoitetulla liuottimena, jossa oli kloroformia ja me- • tyylialkoholia (20:1). Saatu eluaatti sekoitettiin 5 ml: aan 35 4N suolahappo-etyyliasetaattia ja jäähdytettiin jäähauteessa, ja näin saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja saa 50 113178 tettiin uudelleenkiteytykseen etyylialkoholia uudelleenkitey-tysliuottimena käyttäen, jolloin saatiin 248 mg 4'-[(2-etyyli- 1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)-karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydrokloridia.

5 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >230°C

Alkuaineanalyysin tiedot (C33H28N402'HC1'1, 6H20) C(%) H (%) N (% ) Cl(%) lask.: 68,59 5,62 9,69 6,13 10 saatu: 68,28 5,54 9, 62 6, 48 1H-NMR (δ ppm DMS0-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 1,38 (3H, t), 2,99 (1H, t), 3,08 (2H, q), 3,12 (2H, m), 4,98 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,93 (2H, d) , 7,14 (1H, t), 7,26 - 7,58 (kok. 12H), 8,13 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,70 (1H, leveä).

15 MS (FAB): 513 (M+ + 1).

Esimerkki 21

Esimerkin 20 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5-20 okso-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]-bentsanilidia, 597 mg propyylikarbamidiinikarbonaattia ja 1,2 g kaliumkarbonaattia käyttäen, jolloin etyyliasetaatti-etyylialkoholia uudelleenkiteytysliuottimena käyttäen saatiin 243 mg 4'-[(2-propyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatse-25 pin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydrokloridia.

; Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

; Sulamispiste: >230°C

Alkuaineanalyysin tiedot (C34H3oN402'HCl'2H20) ·'*: C(%) H (%) N (%) Cl(%) : 30 lask.: 68,16 5,89 9,35 5, 92 saatu: 68,86 5,61 9,62 6,00 , 1H-NMR (δ ppm DMSO-dg:ssa, TMS sisäinen standardi): 1,00 (3H, t), 1,80 (2H, q) , 2,99 (3H, m), 3,56 (2H, m), 4,99 I (1H, m), 6,86 (1H, d), 6,93 (2H, d) , 7,13 (1H, t), 7,23 - 7,58 35 (kok. 12H), 8,08 (1H, d), 10,32 (1H, s), 14,60 (1H, leveä).

51 113178 MS (FAB): 527 (M+ + 1).

Esimerkki 22 5 Esimerkin 20 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]-bentsanilidia, 576 mg bentsyylikarbamidiinikarbonaattia ja 740 mg kaliumkarbonaattia käyttäen, jolloin etyyliasetaatti-etyylialkoholia uudelleenkiteytysliuottimena käyttäen saatiin 10 225 mg 4'-[(2-bentsyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]- bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydroklo-ridia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >230°C

15 Alkuaineanalyysin tiedot ^βί^οΝ^ΉΟΙΊ, 5H2O) C(%) H (% ) N (% ) Cl(%) lask.: 71,52 5,37 8,78 5,56 saatu: 71,55 5,22 8,82 5,59 1H NMR (δ ppm DMS0-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 20 2,97 (1H, m), 3,09 (2H, m), 3,41 (2H, s), 4,96 (1H, m), 6,86 - 7,58 (kok. 22H), 8,14 (1H, d), 10,32 (1H, s), 15,00 ·' (1H, leveä) .

7 MS (FAB): 575 (M+ + 1).

,* 25 Esimerkki 23 ; : Esimerkin 20 menetelmä toistettiin 400 mg 2-fenyyli-4'-[(5- okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]-bentsanilidia, 585 mg syklopropyylikarbamidiinikarbonaattia ja 30 750 mg kaliumkarbonaattia käyttäen, jolloin etyyliasetaatti- ' , etyylialkoholia uudelleenkiteytysliuottimena käyttäen saatiin • · » I · 276 mg 4'-[(2-syklopropyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d]-[1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydro-: : : kloridia.

35 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >230°C

52 113178

Alkuaineanalyysin tiedot (Ca^e^CVHCl'l, 5H20) C(%) H(%) N(%) Cl (%) lask.: 69, 44 5, 48 9,53 6, 03 saatu: 69,10 5,39 9,42 6,15 5 1H-NMR (δ ppm DMSO-döissa, TMS sisäinen standardi): 1,28 - 1,37 (kok. 4H), 1,99 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,09 (1H, m), 4,96 (1H, m), 6,83 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,21 - 7,58 (kok. 12H), 8,17 (1H, d), 10,33 (1H, s), 14,60 (1H, leveä).

10 MS (FAB): 525 (M+ + 1).

Viite-esimerkki 5

Viite-esimerkin 3 menetelmä toistettiin käyttämällä o-metyyli-15 bentsoehappoa ja 1-(4-aminobentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1- bentsatsepin-5-onia lähtöaineina, jolloin saatiin 2-metyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbo-nyyli]bentsanilidia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 20 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,47 (3H, s), 2,90 (2H, m), 4,1 (2H), 6,8 (1H, m), 7,1 - 7,7 (kok. 10H), 7,82 (2H).

MS (EI) : 398 (M+) .

25 Viite-esimerkit 6-11

Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin viite-esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti.

• » · » * 30 Viite-esimerkki 6 > : » i · 2- Isopropyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatse- » ' ’ pin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidi ; 35 Viite-esimerkki 7 53 113178 2-Metoksi-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidi

Viite-esimerkki 8 5 2-Etoksi-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidi

Viite-esimerkki 9 10 2-Isopropyylioksi-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-atsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidi

Viite-esimerkki 10 15 2-Metyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]fenyyliasetoanilidi

Viite-esimerkki 11 20 2-Metoksi-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-: yyli)karbonyyli]fenyyliasetoanilidi ] Viite-esimerkki 12 : 25 1,67 g:n annos 2'-metoksibifen-4-yylikarboksyylihappoa liuotettiin 17 ml:aan dikloorimetaania, saatuun liuokseen lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen 0,95 ml oksalyylikloridia ja ka-,, , talyyttisesti tehokas määrä dimetyyliformamidia, ja saatu seos 30 lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Vaahtoamisen päättymisen var-';· mistuttua reaktioliuos väkevöitiin alipaineessa ja saatettiin atseotrooppiseen käsittelyyn tolueenilla kahdesti. Näin saatu jäännös liuotettiin 8,4 ml:aan dikloorimetaania, ja saatu liu- t ; ,·, os lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen tipottain liuokseen, jo- • » » _·>’ 35 ka saatiin liuottamalla 1,0 g 5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l- bentsatsepiinia ja 1,53 ml trietyyliamiinia 10 mlraan dikloo- 54 113178 rimetaania. Reaktioliuos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, ja sekoitusta jatkettiin tunnin ajan. Saatu reaktioliuos sekoitettiin veteen ja saatettiin faasin erotukseen dikloorime-taanikerroksen erottamiseksi, joka seuraavaksi pestiin 0,5N 5 suolahapolla ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen näin saatu jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 1,65 g 1-(2'-metoksi-bifen-4-yylikarbonyyli)-5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bent-10 satsepiinia raakoina kiteinä.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1H-NMR (5 ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,17 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,75 (3H, s), 6,7 - 7,7 (kok. 8H), 7,79 (1H, d), 7,89 (2H) , 8,2 (1H, d) .

15 MS (EI): 371 (M+) .

Esimerkki 24 2,0 g 2-metyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentsatse-20 pin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, joka sisälsi 30 ml kloroformia ja 3 ml etyyliase-taattia, minkä jälkeen saatua liuos sekoitettiin 2,47 g:aan ' kupari (II)bromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumennukseen ref- : luksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin 25 huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistet-j tiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kyllästetyllä natri- . umbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kui vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipai-neessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. 30 Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 80 ml:aan kloroformia, ja 1 saatu liuos sekoitettiin 2,37 g:aan asetamidiinihydrokloridia * ja 4,86 g:aan kaliumkarbonaattia ja saatettiin 20 tunnin kuu- ”· mennukseen refluksoiden argonvirrassa. Saatu reaktioluos se- : koitettiin veteen ja saatettiin faasin erotukseen orgaanisen . * . 35 kerroksen erottamiseksi, joka seuraavaksi kuivattiin vedettö mällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla 55 113178 alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 1,41 g 2-metyyli-4'-[(2-metyyli- 1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbo-nyyli]bentsanilidia. 1,0 g:n annos tätä yhdistettä liuotettiin 5 10 ml:aan etyylialkoholia, sekoitettiin 0,86 ml:aan 4N suola happo-etyyliasetaattia ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 860 mg 2-metyyli-4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso [4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyi)karbonyyli]bentsanilidihydro-kloridia.

10 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >230°C

1H-NMR (8 ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,33 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, t), 5,0 (1H, m), 6,99 (2H, d), 7,14 (1H, t), 7,27 (1H, t), 8,17 (1H, d), 10,40 (1H, 15 s), 14,9 (1H, leveä).

MS (FAB): 437 (M+ + 1).

Esimerkki 25 20 Käyttämällä 2,0 g 2-metoksi-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1- bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia saatiin 890 mg raakoja kiteitä toistamalla esimerkin 24 menetelmä, ja 360 mg 2- metoksi-4'-[(2-metyyli-l,4,5,6 tetrahydroimidatso[4,5-d][1]- ; bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]bentsanilidihydrokloridia saa- / 25 tiin 400 mg:sta näin saatuja kiteitä.

: Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

: Sulamispiste: >210°C

1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): f\: 2,69 (3H, s), 3,00 (1H, t) , 3,85 (3H, s), 5,01 (1H, m), 6,88 30 (1H, d) , 7,36 (1H, t) , 7,48 (1H, t) , 8,14 (1H, d) , 10,20 (1H, . s), 14,83 (1H, leveä).

MS (FAB) : 453 (M+ + 1) .

i » i t: : Esimerkki 26 \!!: 35 56 113178 Käyttämällä 2,0 g 2-etoksi-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1- bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia saatiin 927 mg raakoja kiteitä toistamalla esimerkin 24 menetelmä, ja 465 mg 2- etoksi-4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1] -5 bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]bentsanilidihydrokloridia saatiin 500 mg:sta näin saatuja kiteitä.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >220°C

1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 10 1,344 (3H, t), 2,70 (3H, s), 3,00 (1H, t), 4,16 (3H, q), 5,02 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,03 (3H, m), 7,13 (1H, t), 7,35 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,54 (1H, d), 8,18 (1H, d), 10,19 (1H, s), 14,86 (1H, leveä).

MS (FAB): 467 (M+ + 1) .

15

Esimerkki 27 2 ml:aan kloroformia liuotettu 410 mg:n annos bromia lisättiin tipottain vähitellen (aikaa kului noin 60 minuuttia) 20 ml:aan 20 kloroformiliuosta, joka sisälsi 1,0 g 2-isopropoksi-4'-[(5- okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]-.* bentsanilidia huoneenlämpötilassa. Bromin värin häviämisen varmistuttua reaktioliuos pestiin kyllästetyllä natriumbikar-·· bonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin : : 25 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipaineessa ja : sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 40 ml:aan kloroformia, ja saatu liuos sekoitettiin 1,10 g:aan asetamidiinihydrokloridia ja 2,25 :·.·. g:aan kaliumkarbonaattia ja saatettiin 20 tunnin kuumennukseen .·*·. 30 refluksoiden argonvirrassa. Saatu reaktioliuos sekoitettiin • __ veteen ja sekoitettiin saostuneen kiinteän aineen ottamiseksi

talteen suodattamalla, ja siten talteenotettu yhdiste suspen-’ * doitiin 20 ml:ssa etyylialkoholia, sekoitettiin 0,58 ml:aan 4N

suolahappo-etyyliasetaattia ja uudelleenkiteytettiin, jolloin 35 saatiin 600 mg 2-isopropoksi-4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetra- 57 113178 hydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]bents-anilidihydrokloridia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >300°C

5 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6: ssa, TMS sisäinen standardi): 1,30 (6H, d) , 2,68 (3H, s), 3,02 (1H, t), 4,72 (1H, q) , 5,0 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,65 (1H, d), 8,10 (1H, d), 10,18 (1H, s), 14,7 (1H, leveä).

MS (FAB) : 481 (M+ + 1) .

10

Esimerkki 28 1,32 g:n annos bromia, joka oli liuotettu 6,6 ml:aan kloroformia, lisättiin tipoittain vähitellen (aikaa kului noin 60 mi-15 nuuttia) 36 ml:aan kloroformiliuosta, joka sisälsi 3,55 g 4'-[ (5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli ]-2-isopropoksibentsanilidia huoneenlämpötilassa. Bromin värin häviämisen varmistuttua reaktioliuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros 20 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttä-' en. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 40 ml: aan kloroformia, : :,· ja saatu liuos sekoitettiin 5,0 g:aan syklopropyylikarbamidii- : '·· nihydrokloridia ja 8,02 g:aan kaliumkarbonaattia ja saatettiin : : 25 20 tunnin kuumennukseen refluksoiden argonvirrassa. Saatu re- : aktioliuos sekoitettiin veteen faasin erottamisen suorittama- seksi, ja erotettu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipai-neessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös kiteytettiin toluee-30 nista, jolloin saatiin 2,96 g 4 ' - [ (2-syklopropyyli-l, 4,5,6-

» I

• t tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2- » * « ♦ » isopropoksibentsanilidia. 1,08 g:n annos tätä yhdistettä liuo-

I I I I I

‘ ’ tettiin 20 ml:aan etyylialkoholia, sekoitettiin 0,8 ml:aan • 4N suolahappo-etyyliasetaattia ja uudelleenkiteytettiin, joi-

I i i- I

35 loin saatiin 916 mg 4-[(2-syklopropyyli-l,4,5,6-tetrahydro- 58 113178 imidatso[4,5—d] [1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-isopro-poksibentsanilidihydrokloridia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >210°C

5 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): n. 1,36 (kok. 10H), 2,98 (1H, t), 3,46 (1H, leveä), 4,72 (1H, q), 5,0 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,66 (1H, d), 8,17 (1H, d), 10,18 (1H, s), 14,4 (1H, leveä).

MS (FAB): 507 (M+ + 1).

10

Esimerkki 29 Käyttämällä 5,0 g 2-fluori-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1- bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia saatiin 4,76 g 15 raakoja kiteitä toistamalla esimerkin 24 menetelmä, ja 1,02 g 2- fluori-4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]bentsanilidihydrokloridia saatiin 1,0 g:sta näin saatuja kiteitä.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

20 Sulamispiste: >270°C

XH-NMR (8 ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,70 (3H, s), 3,01 (1H, t) , 5,02 (1H, m), 6,87 (1H, d) , 7,02 ‘:[ (2H, m), 7,14 (1H, t), 8,18 (1H, d), 10,55 (1H, s), 14,8 (1H, ' · leveä).

25 MS (FAB) : 440 (M+ + 1) .

’,* · Esimerkki 30 ] ‘ : 793 mg:n annos fenyylitrimetyyliammoniumtribromidia lisättiin : : 30 jäähauteessa jäähdyttäen 20 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 1,0 g 4 ' - [ (5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-_ . atsepin-l-yyli) karbonyyli]-2-isopropyylibentsanilidia, ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Suodatus suoritettiin bromin i värin häviämisen varmistetuttua noin 60 minuutin kuluttua.

35 Suodatettu aines pestiin tetrahydrofuraanilla, ja suodokset 59 113178 yhdistettiin ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin erotettiin tislaamalla, minkä jälkeen edelleen jäännös haihdu-5 tettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 40 ml:aan kloroformia, ja saatu liuos sekoitettiin 1,11 g:aan asetamidiinihydrokloridia ja 2,26 g:aan kaliumkarbonaattia ja saatettiin 20 tunnin kuumennukseen refluksoiden argonvirrassa. Saatu reaktioliuos sekoitettiin veteen faasin 10 erottamiseksi, ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 640 mg 2-isopropoksi-4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5—d][1]bentsatsepin-6-15 yyli)karbonyyli]bentsanilidia. 563 mg:n annos tätä yhdistettä liuotettiin 5,5 ml:aan etyylialkoholia, sekoitettiin 0,45 ml:aan 4N suolahappo-etyyliasetaattia ja uudelleenkitey-tettiin, jolloin saatiin 400 mg 2-isopropyyli-4'-[(2-metyyli- 1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbo-20 nyyli]bentsanilidihydrokloridia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 251 - 253°C

• 1H-NMR (δ ppm DMSO-derssa, TMS sisäinen standardi): ; 1,18 (6H, t), 3,00 (1H, t), 3,38 (2H, leveä), q), 5,0 (1H, m) 25 6, 89 (1H, d) , 7,16 (1H, t) , 7,55 (2H, d) , 8,11 (1H, d) , 10,47 ; : (1H, s), 14,7 (1H, leveä).

: MS (FAB) : 4 65 (M+ + 1) .

Esimerkki 31 :·:· 30 - » · t Toistamalla esimerkin 30 menetelmä 2,0 g 2-metoksi-4'-[(5-

* ’ > * I

okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]- • * » i · fenyyliasetanilidia käyttäen saatiin 1,19 g raakoja kiteitä, i ja 1,19 g:sta näin saatuja kiteitä saatiin 1,25 g 2-metoksi- ; 35 41-[ (2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d] [1]bentsatse- pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyliasetanilidihydrokloridia.

60 113178

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: >200°C

1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,68 (3H, s), 2,98 (1H, t), 3,60 (2H, s), 3,73 (3H, s), 5,0 5 (1H, m), 7,12 (1H, t), 8,10 (1H, d), 10,26 (1H, s), 14,7 (2H, leveä).

MS (FAB) : 4 67 (M+ + 1) .

Esimerkki 32 10

Toistamalla esimerkin 30 menetelmä 2,0 g 2-metyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l-yyli)karbonyyli]-fenyyliasetanilidia käyttäen saatiin 1,26 g raakoja kiteitä, ja 1,2 g:sta näin saatuja kiteitä saatiin 898 mg 2-metyyli-15 4'-[(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatse- pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyliasetanilidihydrokloridia. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 201 - 203°C

1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 20 2,25 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,98 (1H, t), 3,66 (2H, s), 5,0 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,34 (1H, t) , 8,09 (1H, d) , 10,44 (1H, s), 14,7 (2H, leveä).

! MS (FAB) : 451 (M+ + 1) .

' · ’ 25 Esimerkki 33 · 3 ml:n annos kloroformiliuosta, joka sisälsi 300 mg bromia, lisättiin tipoittain vähitellen (aikaa kului noin 60 minuut-• ’/ tia) huoneenlämpötilassa 700 mg:aan 1-(2'-metoksibifenyl-4-

» I I

30 yylikarbonyyli) -5-okso-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepii-nia, joka oli liuotettu 0,7 ml:aan kloroformia. Reaktioliuos » · iti<; pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella bro- . min värin häviämisen varmistuttua. Saatu orgaaninen kerros F kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin ali- ·...· 35 paineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttä- 61 113178 en. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 28 ml:aan kloroformia, ja saatu liuos sekoitettiin 714 mg:aan asetamidiinihydroklori-dia ja 1,46 g:aan kaliumkarbonaattia ja saatettiin 20 tunnin kuumennukseen refluksoiden argonvirrassa. Saatu reaktioliuos 5 sekoitettiin veteen faasin erottamisen suorittamiseksi, ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin erotettiin tislaamalla, minkä jälkeen näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromato-grafisesti (kloroformi-metyylialkoholi = 20:1), jolloin saa-10 tiin eluoinnin mukaan 210 mg (lasimainen kiinteä aine) 6—[(2'— metoksi-4-bifenylyyli)karbonyyli]-2-metyyli-5,6-dihydro-4H-oksatsolo[4,5-d] [1]bentsatsepiinia (esimerkki 33(1)) ja 390 mg (lasimainen kiinteä aine) 6-[(2'-metoksi-4-bifenylyyli)karbonyyli] -2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][l]bents-15 atsepiinia.

6-[(2'-Metoksi-4-bifenylyyli)karbonyyli]-2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepiini liuotettiin 4,8 ml:aan etyylialkoholia, liuos sekoitettiin 0,44 ml:aan 4N suo-20 lahappo-etyyliasetaattiin ja jäähdytettiin jäähauteessa kide-muodostuksen suorittamiseksi, ja sitten näin muodostuneet ki-: teet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä tila- ; vuudella etyylialkoholia, jolloin saatiin 260 mg 6-[(2'- ;' ' metoksi-4-bifenylyyli)karbonyyli]-2-metyyli-l,4,5,6-tetrahyd- 25 roimidatso-[4,5-d][1]bentsatsepiinihydrokloridia (esimerkki //. 33(2)).

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 6-[(2'-metoksi-4-bifenylyyli)karbonyyli]-2-metyyli-5,6-... dihydro-4H-oksatsolo[4,5-d][1]bentsatsepiini 30 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): ’t’ 2,57 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,22 (1H, m), 6,78 (1H, dd), 7,82 · : (1H, dd) .

MS (EI) : 410 (M+) .

j 6-[(2-Metoksi-4-bifenylyyli)karbonyyli]-2-metyyli-l,4,5,6-tet-

35 rahydroimidatso [4,5-d] [1]bentsatsepiinihydrokloridia Sulamispiste: >240°C

62 113178 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2.69 (3H, s), 3,03 (1H, t), 3,70 (3H, s), 5,02 (1H, m), 6,9 - 7,4 (kok. 11H), 8,12 (1H, d), 14,7 (kok. 2H).

MS EI: 409 (M+) 5

Esimerkki 34 1,0 g:n annos esimerkissä 29 saatuja 2-fluori-4-[(2-metyyli- 1,4,5,6-tetrahydroimidatso[5,4d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbo-10 nyyli]bentsanilidin kiteitä ja 1,1 g 2-etyyli-imidatsolia liuotettiin 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sekoitettiin 24 tuntia 120°C:ssa. Reaktioliuos lisättiin veteen ja uutettiin kahdesti kloroformilla. Kloroformikerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivat-15 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografisesti käyttämällä liuotinsys-teemiä, jossa oli kloroformi-metyylialkoholi-28 % ammoniakki-liuosta (10:1:0,1), jolloin saatiin 1,02 g lasimaista kiinteää 20 ainetta. Tämä yhdiste liuotettiin 20 ml:aan etyylialkoholia, sekoitettiin 1,42 ml:aan 4N suolahappo-etyyliasetaattia ja sitten väkevöitiin. Näin saatu jäännös tehtiin amorfiseksi ,· jauheeksi isopropyylialkoholia käyttäen ja sitten otettiin -j talteen suodattamalla, jolloin saatiin 460 mg 2-(2-etyyli-lH- I : 25 imidatsol-l-yyli)-4'-(2-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso- : [4,5-d] [1] bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] bentsanilidi’2HCl: a.

: Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1H-NMR (δ ppm DMS0-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 2.70 (3H, s), 3,01 (1H, t) , 5,02 (1H, m), 7,12 (1H, t) , 8,24 • · ;*·*. 30 (1H, d) , 10,93 (1H, s) .

MS (FAB): 517 (M+ + 1)

Viite-esimerkki 13 : : 35 5, 46 g:n annos 3-ftalimidopropionitriiliä liuotettiin 35 ml:aan kuivaa kloroformia, liuokseen lisättiin 1,76 ml kuivaa 63 113178 etanolia, ja sitten saatuun seokseen kuplitettiin suolahappo-kaasua 30 minuutin ajan jäähauteessa jäähdyttäen, minkä jälkeen sekoitettiin 12 tuntia. Reaktioliuos sekoitettiin eetteriin, näin muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja 5 liuotettiin 150 ml:aan etanolia, ja sitten saatu liuos sekoitettiin 3 g:aan ammoniumkarbonaattia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Liuotin erotettiin reaktioliuoksesta tislaamalla, jolloin saatiin 5,5 g 3-ftaiimidopropioniamidiini-1/2-karbonaattia.

10 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Massa (FAB): 218 (M+ + 1)

Viite-esimerkki 14 15 Viite-esimerkin 13 menetelmä toistettiin käyttämällä 2,963 g 4-ftalimidobutylonitriiliä lähtöaineena, jolloin saatiin 3,162 g 4-ftalimidobutaaniamidiini-l/2-karbonaattia. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: MS (FAB): 232 (M+ + 1) 20

Viite-esimerkki 15 ; Viite-esimerkin 13 menetelmä toistettiin käyttämällä 4,472 g ; 5-ftalimidovaleronitriiliä lähtöaineena, jolloin saatiin 4,364 i * .·*. 25 g 5-ftalimidopentaaniamidiini-l/2-karbonaattia.

» 4 » , ,·, Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: ms (fab) : 245 (m+ + d ,, , Viite-esimerkki 16 30 » · 3,03 g 2-fenyyli-4 ' - [ (5-okso-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l-bents- ' atsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin sekoitet- ’:·: tuun liuottimeen, joka sisälsi 120 ml kloroformia ja 15 ml ; '·( etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin » · 35 2,95 g:aan kupari (II)bromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumen nukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos 64 113178 jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöi-5 tiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. 500 mg:n annos näin saatua vaahtomaista ainetta liuotettiin 150 ml:aan kloroformia, ja saatu liuos sekoitettiin 900 mgraan kaliumkarbonaattia ja 1,3 g:aan viite-esimerkissä 13 saatuun 3-ftalimidopropioniamidiini-l/2-karbonaattiin, ja 10 saatettiin 16 tunnin kuumennukseen refluksoiden. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Saatu suodos sekoitettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, ja orgaaninen kerros erotettiin. Saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä 15 ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin erotettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, jolloin saatiin 221 mg 4'-[[2-(2-ftalimidoetyyli)-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d]-20 [1]bentsatsepin-β-yyli]karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia klo roformi-metyylialkoholin (50:1)-eluaatista. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: . ,s. MS (FAB) : 658 (M+ + 1) 25 Viite-esimerkki 17 » t > i « < * I * '//, 3,03 g 2-fenyyli-4 ' - [ (5-okso-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l-bents-

i i I

atsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, joka sisälsi 120 ml kloroformia ja 15 ml i ♦ • ·' 30 etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin 2,95 g: aan kupari (II) bromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumen-’ '* nukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos ';··· jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kylläs- » 35 tetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöi- 65 113178 tiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Viite-esimerkin 16 menetelmä toistettiin käyttämällä 500 mg:n annosta näin saatua vaahtomaista ainetta ja 1,758 g viite-esimerkissä 14 saatua 4-ftalimidobutaaniamidiini-l/2-5 karbonaattia lähtöaineina, jolloin saatiin 389 mg 4' — [[2— (3 — ftalimidopropyyli)-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bents-atsepin-6-yyli]karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: MS (FAB): 672 (M+ + 1) 10

Viite-esimerkki 18 3,03 g 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-atsepin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin sekoitet-15 tuun liuottimeen, joka sisälsi 120 ml kloroformia ja 15 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin 2,95 g:aan kuparibromidia ja saatettiin 3 tunnin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines 20 poistettiin suodattamalla. Saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saatu orgaaninen kerros : kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin ali- ; paineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttä- ’ en. Viite-esimerkin 16 menetelmä toistettiin käyttämällä , , 25 500 mg:n annosta näin saatua vaahtomaista ainetta ja 1,424 g viite-esimerkissä 15 saatua 5-ftalimidopentaaniamidiini-l/2-karbonaattia lähtöaineina, jolloin saatiin 316 mg 4* — [[2—(4 — ftalimidobutyyli)-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d] [ljbents-, atsepin-6-yyli]karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia.

30 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

< I

MS (FAB) : 686 (M+ + 1) r · 1 » 1 ;"; Viite-esimerkki 19 i * * • * 35 Argonvirrassa 60 % natriumhydridiä liuotettiin 10 ml: aan tet-rahydrofuraania, ja liuos sekoitettiin 2,0 g:aan bentsyylisyanidia, sekoitettiin tunnin ajan 66 113178 nidia, sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa, edelleen sekoitettiin 3,69 g:aan 1,4-dibromibutaania ja jälleen sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos sekoitettiin veteen ja etyyliasetaattiin, ja saatu orgaaninen kerros 5 erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografi-aan, ja saatu heksaanieluaatti sekoitettiin 45 ml:aan rikki-10 happoa ja saatettiin 24 tunnin kuumennukseen refluksoiden. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioliuos sekoitettiin jääveteen ja etyyliasetaattiin vesikerroksen erottamiseksi, joka seuraavaksi sekoitettiin väkevöityyn suolahappoon ja etyyliasetaattiin, ja saatu orgaaninen kerros 15 erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin tislaamalla alipaineessa saatiin 978 mg 1-fenyylisyklopen-taanikarboksyylihappoa. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 20 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 1,84 - 2,08 (m, 8H), 7,21 - 7,45 (m, 4H) MS (EI) : 190 (M+) t : Viite-esimerkki 20 « » --———— ; > 25

Viite-esimerkin 19 menetelmä toistettiin 2,0 g bentsyylisyani- ' dia ja 3,9 g 1,5-dibromipentaania käyttäen, jolloin saatiin 980 mg 1-fenyylisykloheksaanikarboksyylihappoa.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 30 1H-NMR (δ ppm CDCl3.*ssa, TMS sisäinen standardi): 1,26 - 1, 87 (m, 10H) , 7,22 - 7,52 (m, 4H) ! MS (EI) : 204 (M+) • · :‘: Viite-esimerkki 21 35 67 113178 20 ml:ssa dikloorimetaania sekoitettiin 978 mg:n annos viite-esimerkissä 19 saatua 1-fenyylisyklopentaanikarboksyylihappoa 0,7 ml:aan oksatsyylikloridia ja sekoitettiin tunnin ajan jää-hauteessa. Reaktioliuotin erotettiin tislaamalla, minkä jäl-5 keen näin saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin 20 ml:aan dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 1,24 g 1-(4-aminobentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-atsepin-5-onia ja 0,72 ml trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu reaktioliuos se-10 koitettiin kyllästettyyn natriumkarbonaatin vesiliuokseen orgaanisen kerroksen erottamiseksi, joka seuraavaksi pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös 15 saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, jolloin saatiin 759 mg 1-[4-(1-fenyylisyklopentan-l-yyli)aminobentsoyyli]-5-okso-2,3,4,5-lH-l-bentsatsepiinia kloroformi-metyylialkoholin (50:l)-eluaatista.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 20 MS (FAB): 453 (M+ + 1)

Viite-esimerkki 22 | Viite-esimerkin 21 menetelmä toistettiin käyttäen 980 mg 1-fe- 25 yylisykloheksaanikarboksyylihappoa ja 1,2 g 1 -(4- aminobentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatspin-5-onia lähtöaineina, jolloin saatiin 1,453 g 1—[4—(1— fenyylisykloheksan-l-yyli)aminobentsoyyli]-5-okso-2,3, 4,5-1H- , . 1-bentsatsepiinia.

* · * 30 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: MS (FAB) : 467 (M+ + 1) s · t

Viite-esimerkki 23 35 2, 966 g 1-(4-nitrobentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents- atsepin-5-onia liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, joka si- 68 113178 sälsi 925 ml kloroformia ja 9,2 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin 5,34 g:aan kuparibromidia ja saatettiin 2 tunnin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, 5 minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä 10 aine liuotettiin 250 ml:aan kloroformia, ja saatu liuos sekoitettiin 10,5 g:aan kaliumkarbonaattia ja 5,12 g:aan asetami-diinihydrokloridia ja saatettiin 20 tunnin kuumennukseen refluksoiden. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja 15 saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös saatettiin silikageelipylväskromato-20 grafiaan, jolloin saatiin 2,077 g 6-(4-nitrobentsoyyli)-2-metyyli-1,4,5,6-tetrahydroimidatso-[4,5-d][1]bentsatsepiinia : kloroformi-metyylialkoholin (30:1)-eluaatista.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: .I MS (FAB) : 34 9 (M+ + 1) ·.’ 25

Viite-esimerkki 24

Argonvirrassa 144 mg 60 % natriumhydridiä suspendoitiin pie-. , nessä tilavuudessa N,N-dimetyyliformamidia, johon jäähauteessa 30 jäähdyttäen lisättiin tipoittain liuos, joka oli valmistettu y liuottamalla 500 mg 6-(4-nitrobentsoyyli)-2-metyyli-l,4,5,6- tetrahydroimidatso [ 4,5-d] [ 1 ] bentsatsepiinia 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpöti-: lassa, minkä jälkeen reaktioliuos sekoitettiin 0,11 ml:aan me- '"t 35 tyylijodidia ja sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa.

i t

Reaktio-liuos sekoitettiin veteen ja kloroformiin, ja saatu 69 113178 orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös saatettiin silikageeli-5 pylväskromatografiaan, jolloin saatiin 351 mg 6-(4-nitrobent-soyyli)-2,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]-bentsatsepiinia kloroformi-metyylialkoholin (30:1)-eluaatista. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1H-NMR (δ ppm CDClsissa, TMS sisäinen standardi): 10 2,37 (3H, s), 2,85 - 2,90 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,36 - 3,51 (1H, m), 3,59 (3H, s), 5,14 - 5,17 (1H, dd), 6,57 (1H, d), 6,83 (1H, t), 7,22 - 7,26 (3H, m), 7,92 (2H, d), 7,26 (1H, d) MS (FAB): 303 (M+ + 1) 15 Viite-esimerkki 25 1,421 g:n annos 6-(4-nitrobentsoyyli)-2,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepiinia liuotettiin 50 ml:aan metyylialkoholia, ja liuos sekoitettiin 300 mgraan 20 palladium/hiiltä ja saatettiin hydraukseen normaalipaineessa. Vedyn absorption päätyttyä reaktioseos saatettiin suodatuk-,· seen, ja saatu suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 571 mg 6- .· (4-aminobentsoyyli)-2,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydroimidatso- j [ 4,5-d] [1]bentsatsepiinia.

25 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: : MS (FAB) : 333 (M+ + 1) * » ·

Esimerkki 35 ,***, 30 392 mg:n annnos viite-esimerkissä 16 saatua 4 ' - [ [2-(2-ftalimi- ·’ doetyyli)-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][ 1]bentsatsepin-6- yyli]karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia liuotettiin 10 ml:aan ’ ’ metyylialkoholia, ja saatu liuos sekoitettiin 10 ml:aan metyy- • liamiini-metyylialkoholiliuosta ja sekoitettiin huoneenlämpö- 35 tilassa 4 tuntia. Reaktioliuos sekoitettiin kloroformiin ja IN suolahappoon vesikerroksen erottamiseksi, joka sitten sekoi- 70 113178 tettiin kloroformiin ja neutraloitiin IN natriumhydroksidilla orgaanisen kerroksen erottamiseksi. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten liuotin 5 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin pieneen tilavuuteen etyyliasetaattia ja sekoitettiin 4N suolahappo-etyyliasetaattiin, ja näin muodostunut sakka pestiin etyylialkoholilla, jolloin saatiin 70 mg 4*—[[2—(2— aminoetyyli)-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-10 6-yyli]karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidi'2HCl:a amorfisena kiinteänä aineena.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 1,44 - 1,64 (m, 3H), 2,06 - 2,11 (m, 2H), 2,26 - 2,30 (m, 2H), 15 4,96 (m, 1H), 6,86 - 7,58 (kok. 17H), 8,14 (d, 1H), 15,0 (br, 1H) MS (FAB): 528 (M+ + 1)

Esimerkki 36 20

Esimerkin 35 menetelmä toistettiin käyttämällä 389 mg viite-,* esimerkissä 17 saatua 4'-[[2-(3-ftalimidopropyyli)-1,4,5,6- ,· tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli]karbonyyli]-2- fenyylibentsanilidia lähtöaineena, ja tuote uudelleenkiteytet-25 tiin etyyliasetaatti-etyylialkoholista, jolloin saatiin 90 mg 4'—[[2-(3-aminopropyyli)-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]-. ; bentsatsepin-6-yyli]karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidi'2HCl: a.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: j‘.‘. Sulamispiste: 220 - 223°C

30 Alkuaineanalyysin tiedot (C34H3iN502’2HCl‘3H20) *·’. C(%) H (%) N (%) Cl(%) [ lask.: 60,79 5,88 10,37 10,60 saatu: 60,51 5,76 9, 94 10, 30 ’ ; · 1H-NMR (6 ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): * » 71 113178 1,44 - 1,64 (3H, m), 2,14 - 2,17 (2H, m), 3,40 - 3,45 (4H, m), 4,96 (1H, m), 6,82 - 7,54 (kok. 17H), 8,14 (1H, d), 15,0 (1H, leveä).

MS (FAB) : 542 (M+ + 1) .

5

Esimerkki 37

Esimerkin 35 menetelmä toistettiin käyttämällä 316 mg viite-esimerkissä 18 saatua 4'-[[2-(4-ftalimidobutyyli)-1,4,5,6-10 tetrahydroimidatso[4,5—d] [1]bentsatsepin-6-yyli]karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia lähtöaineena, jolloin saatiin 136 mg 4'-[[2-(4-aminobutyyli)-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]-bentsatsepin-6-yyli]karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidi'2HCl: a amorfisena jauheena.

15 Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: HPLC-puhtaus: >90% (TOSOH ODS-80T) 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 1,20 - 1,26 (2H, m), 1,44 - 1,64 (3H, m), 2,14 - 2,17 (2H, m), 3,40 - 3,43 (4H, leveä), 4,99 (1H, m), 6,86 - 7,58 (kok. 17H), 20 8,14 (1H, d), 15,0 (1H, leveä).

MS (FAB): 556 (M+ + 1).

Esimerkki 38 25 726 mg viite-esimerkissä 21 saatua 1-[4-(1-fenyylisyklopentan- 1-yyli)karboksamidobentsoyyli]-5-okso-2,3,4,5-lH-l-bentsatse-. piinia liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, joka sisälsi 35 ml kloroformia ja 4 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu ;·,·. liuos sekoitettiin 717 mg:aan kuparibromidia ja saatettiin 1 ·.’ 30 tunnin kuumennukseen refluksoiden voimakkaasti sekoittaen. Re- aktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen * · liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja saatu suodos ’·” pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella.

] Saatu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsul- 35 faatilla, väkevöitiin alipaineessa ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjöpumppua käyttäen. Näin saatu kiinteä aine liuo- 72 113178 tettiin 50 ml:aan kloroformia, ja saatu liuos sekoitettiin 1,6 g:aan kaliumkarbonaattia ja 780 mg:aan asetamidiinihydro-kloridia ja saatettiin 20 tunnin kuumennukseen refluksoiden. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen 5 liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja saatu suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu 10 jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, kloroformi-metyylialkoholin (30:1)-eluaatti sekoitettiin etyyliasetaatissa 4N suolahappo-etyyliasetaattiin, ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen saatu jäännös uudelleenki-teytettiin etyylialkoholista, jolloin saatiin 181 mg N—[4—[(2— 15 metyyli-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6- yyli)karbonyyli]fenyylisyklopentaanikarboksamidohydrokloridia. Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 213 - 216°C

Alkuaineanalyysin tiedot (C3iH3oN402'HCl'2,5H20) 20 C (%) H(%) N (%) Cl(%) lask.: 65,08 6,34 9,79 6,20 saatu: 65, 09 5, 98 9, 73 6,28 .,· 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): '.'•j 1, 54 - 1, 64 (8H, m), 1,90 - 2,00 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,97 - 25 3,12, (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,82 - 7,41 (kok. 13H) , 8,08 (1H, : : d) , 14,6 (1H, leveä) .

MS (FAB) : 4 91 (M+ + 1) .

I'.·. Esimerkki 39 !·". 30 • · 1 t Esimerkin 38 menetelmä toistettiin käyttämällä 1,38 g 1—[4—(1— ; t ; » fenyylisykloheksan-l-yyli)karboksamidobentsoyyli]-5-okso- r ) > it 2,3,4,5-lH-l-bentsatsepiinia, 1,32 g kuparibromidia ja 1,4 g * Γ: asetamidiinihydrokloridia lähtöaineina, jolloin saatiin 877 mg ; 35 N-[4-[ (2-metyyli-l, 4,5, 6-tetrahydroimidatso [4,5- 73 113178 d] [1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-1-fenyylisyklo-heksaanikarboksamidohydrokloridia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 222 - 225°C 5 Alkuaineanalyysin tiedot (C32H32N402'HC1'1, 4H20) C(%) H (%) N (%) Cl(%) lask.: 67,87 6,37 9,89 6,26 saatu: 67,53 6,76 9,64 6,21 1H-NMR (δ ppm DMSO-d6:ssa, TMS sisäinen standardi): 10 1,27 - 1,73 (10H, m), 1,90 - 2,00 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,97 - 3,12 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,82 - 7,41 (kok. 13H), 8,08 (1H, d), 14,6 (1H, leveä).

MS (FAB): 505 (M+ + 1).

15 Esimerkki 40 512 mg:n annos o-fenyylibentsoehappoa liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania, ja saatu liuos sekoitettiin jäähauteessa jäähdyttäen 0,45 ml:aan oksatsyylikloridia ja sekoitettiin 20 tunnin ajan. Reaktioliuotin erotettiin tislaamalla alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan di->1 kloorimetaania ja jäähauteessa sekoittaen lisättiin tipoittain / 30 ml:aan dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 571 mg 6-(4- : · aminobentsoyyli)-2,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5— * 25 d] [1]bentsatsepiinia ja 0,72 ml trietyyliamiinia. Lämmitettiin ; ' : huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioliuosta sekoitettiin ; 6 tuntia. Saatu reaktioliuos sekoitettiin kyllästettyyn natri umbikarbonaatin vesiliuokseen orgaanisen kerroksen erottami-seksi, joka seuraavaksi pestiin vedellä ja kyllästetyllä nat-.“h 30 riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magne- • t siumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, * - > 1 » minkä jälkeen näin saaatu jäännös saatettiin silikageelipyl- (lift väskromatografiaan, saatu kloroformi-metyylialkoholin (30:1)— : eluaatti sekoitettiin 4N suolahappo-etyyliasetaattiin, ja sit- 35 ten liuotin poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etyylialkoholi-dietyylieetteristä, 74 113178 jolloin saatiin 230 mg 4'-[(2,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-imidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidihydrokloridia.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet:

5 Sulamispiste: 195 - 198°C

Alkuaineanalyysin tiedot (033Η28Ν4θ2Ί,1HC1‘2,8H2O) C(%) H (%) N (%) Cl(%) lask.: 65,71 5,80 9,29 6,47 saatu: 65,73 5,61 9,82 6,96 10 1H-NMR (δ ppm DMS0-d6: ssa, TMS sisäinen standardi): 2,37 (3H, s), 2,85 - 2,90 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,36 - 3,51 (1H, m), 3,59 (3H, s), 5,14 - 5,17 (1H, leveä), 6,72 - 7,57 (kok. 17H), 8,02 (1H, d).

MS (FAB): 513 (M+ + 1).

15

Viite-esimerkki 26 3,0 g:n annos o-fenyylibentsoehappoa liuotettiin 15 ml:aan me-tyleenikloridia, ja liuokseen lisättiin jäähauteessa jäähdyt-20 täen katalyyttisesti tehokas määrä dimetyyliformamidia ja 1,98 g tionyylikloridia. Lämmitettiin vähitellen huoneenlämpö-tilaan, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ,· samassa lämpötilassa, ja sitten liuotin erotettiin tislaamalla i alipaineessa. Saatu jäännös sekoitettiin 15 ml:aan bentseeniä : / 25 ja jälleen väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu öljymäinen ai- . 1 nes liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja jäähauteessa jäähdyttäen ; .: sekoitettiin 2,08 g:aan p-aminobentsoehappoa ja 2,02 g:aan N,N-dimetyylianiliinia, minkä jälkeen lämmitettiin vähitellen j .'. huoneenlämpötilaan. Sekoitettiin 1,5 tuntia samassa lämpöti- 30 lassa, minkä jälkeen reaktioliuos sekoitettiin 20 ml:aan vettä * · ‘ ' sakan ottamiseksi talteen suodattamalla. Kuivaamalla alipai- neessa saatiin 4,52 g 4-(bifen-2-yylikarboksiamidi)bentsoe- «11»· happoa valkoisen kiteisen jauheen muodossa.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: * · ; 35 NMR (δ ppm, DMSO-dö, TMS sisäinen standardi): 7,28 - 7,61 (9H), 7,66 (2H, d) , 7,86 (2H, d) , 10,57 (1H, s) 11317 f 75 MS (EI): 317 (M+)

Viite-esimerkki 27 5 500 mg:n annos 4-(bifen-2-yylikarboksiamidi)bentsoehappoa liu otettiin 5 ml:aan metyleenikloridia, ja liuokseen lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen katalyyttisesti tehokas määrä dime-tyyliformamidia ja 220 mg oksalyylikloridia. Lämmitettiin vähitellen huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseosta se-10 koitettiin 1,5 tuntia samassa lämpötilassa, ja sitten liuotin erotettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös sekoitettiin 10 mlraan bentseeniä ja jälleen väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu öljymäinen aines liuotettiin 5 ml:aan metyleenikloridia, jolloin saatiin happokloridiliuosta. Näin valmistettu 15 happokloridiliuos lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen 2,5 ml:aan metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 254 mg 5-okso-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-bentsatsepiinia ja 149 mg pyridiiniä. Lämmitettiin vähitellen huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin noin 2 tuntia samassa lämpötilassa.

20 Saatu reaktioliuos sekoitettiin 5 mlraan metyleenikloridia ja 10 mlraan vettä orgaanisen kerroksen erottamiseksi, joka seu-: raavaksi pestiin 10 ml :11a laimeaa suolahappoa ja 10 ml:11a : 5 % natriumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros väkevöi- ; tiin alipaineessa, minkä jälkeen näin saatu amorfinen jauhe 25 saatettiin silikageelipylväskromatografiaan (eluointiaine: me-. tyleenikloridi-etyyliasetaatti = 6:1), jolloin saatiin talteen , . jakeet, jotka sisälsivät haluttua yhdistettä, ja sitten liuo tin poistettiin jakeista tislaamalla, jolloin saatiin 530 mg 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-l- > · 30 yyli) karbonyyli]bentsanilidia amorfisen jauheen muodossa.

* · ’!* Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: » ' * 1H-NMR (δ ppm CDCl3:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,19 (2H, m), 2,86 (2H, m), 4,03 (2H) , 6,69 (1H, m), 6,8 - 7,6 • (15H) , 7,85 (1H, m) . h 35 76 113178

Esimerkki 41 2,7 g 2-fenyyli-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatse-pin-l-yyli)karbonyyli]bentsanilidia liuotettiin 40 ml:aan klo-5 roformia, minkä jälkeen saatu liuos sekoitettiin 1,92 g:aan pyridiniumhydrobromidiperbromidia ja sekoitettiin 40°C:ssa 60 minuuttia. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioliuos pestiin kahdesti vedellä ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin erotettiin tislaamal-10 la, minkä jälkeen näin saatu jäännös liuotettiin 120 ml:aan kloroformia, ja saatu liuos sekoitettiin 2,7 g:aan asetamidii-nihydrokloridia ja 5,52 g:aan kaliumkarbonaattia ja saatettiin 20 tunnin kuumennukseen refluksoiden argonvirrassa. Saatu reaktioliuos sekoitettiin veteen ja saatettiin faasin erottami-15 seen kloroformikerroksen erottamiseksi, joka seuraavaksi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen näin saatu jäännös uudelleenkitey-tettiin metyylialkoholista, jolloin saatiin 2,09 g 4'-[(2-me-tyyli-1,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-20 yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia. Tämä yhdiste kiteytettiin 31,5 ml:sta etyylialkoholia ja 27,2 ml:sta IN suola-happoa, jolloin saatiin 4 ' - [ (2-metyyli-l, 4,5,6-tetrahydro-', imidatso- [ 4,5-d] [1 ] bent sat sepin-6-yyl i) karbonyyli] -2-fenyyli- bentsanilidihydrokloridin raakoja kiteitä (β-kide) . Nämä ki-

I i I

25 teet suspendoitiin 45 mlrssa asetonitriiliä, kuumennettiin t 30 minuuttia refluksoiden, jäähdytettiin, otettiin talteen ; .: suodattamalla ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin raakoja kiteitä (γ-kide). Tämän jälkeen ne suspendoitiin 26 ml:ssa : ' .* etyylialkoholia, kuumennettiin 30 minuuttia refluksoiden, 30 jäähdytettiin, otettiin talteen suodattamalla ja sitten kui- » i » t vattiin, jolloin saatiin 1,6 g 4'-[ (2-metyyli-l, 4,5, 6-tetra- , hydroimidatso[4,5-d][1]bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2- » · ♦ * · » · , fenyylibentsanilidihydrokloridia kiteiden (α-kide) muodossa.

I I

* > · ' ' ! Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet (α-kide) : * »

‘ ‘’ 35 Sulamispiste: >300°C

77 113178 1H-NMR (δ ppm DMSO-dg:ssa, TMS sisäinen standardi): 2,66 (3H, s), 3,00 (1H, t), 4,99 (1H, m), 6,89 (2H), 7,14 (1H, t), 8,02 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,6 (1H, leveä).

5 MS (EI) : 498 (M+)

Formulaatioesimerkit

Injektiot 10

Koostumus

Formulaatio 1 Keksinnön yhdiste 1,5 mg

Maitohappo 0,2 mg 15 Laktoosi 200 mg tislattu vesi 2,0 ml yhteensä injektiota varten

Formulaatio 2 Keksinnön yhdiste 1,5 mg 20 Maitohappo 0,2 mg

Glyseroli 52 mg tislattu vesi 2,0 ml yhteensä injektiota varten * · 25 Noin 300 ml tislattua vettä injektiota varten, joka sisälsi : 0,75 g keksinnön yhdistettä ja 0,1 g maitohappoa sekoitettiin • *. noin 500 ml:aan tislattua vettä injektiota varten, joka sisäl si 100 g laktoosia (tai 26 g glyserolia), ja seosta sekoitet- ; ·, tiin. Saadun seoksen sisältö liuotettiin kuumentamalla seosta ; * , ’' 30 60°C:ssa. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liu- I f · 1 oksen kokonaistilavuus säädettiin 1,000 ml:aan. Näin valmis- * ' t - i * · tettu liuos suodatettiin mernbraanisuodattimen läpi, dispergoi-’ ‘ tiin ja suljettiin ampulleihin 2 ml:n annoksissa ja sitten : steriloitiin, jolloin saatiin injektioita, joissa kukin ampul- : 35 li sisälsi 1,5 mg keksinnön yhdistettä.

78 113178

Tabletit

Koostumus 5 [tabletti]

Keksinnön yhdiste 5,0 mg

Laktoosi 73,2

Maissitärkkelys 18,3

Hydroksipropyyliselluloosa 3,0 10 Magnesiumstearaatti__0,5 Välisumma 100 mg [Päällys]

Hydroksipropyyli- 15 metyyliselluloosa 2910 2,5 mg

Polyetyleeniglykoli 6000 0,5

Talkki 0,7

Titaanioksidi_0, 3 Välisumma_4 mg 20 yhteensä 104 mg : 25 g:n annos keksinnön yhdistettä sekoitettiin 366 g:aan lak- : ': toosia ja jauhettiin käyttämällä Sample Milliä (valmistanut > -,· Hosokawa Micron). 391 g näin jauhettua seosta sekoitettiin ta- 25 saisesti 91,5 g:aan maissitärkkelystä fluidisointi-granuloin-, ,·. ti-päällystyslaitteessa (valmistanut Okawara Mfg.), minkä jäl- , ·, keen 150 g 10 % hydroksipropyyliselluloosan vesiliuosta suih-

» I

kutettiin seokseen granuloinnin suorittamiseksi. Kuivauksen . . jälkeen näin valmistetut rakeet saatettiin 24-mesh seulan lä- i » 30 pi, sekoitettiin 2,5 giaan magnesiumstearaattia ja sitten teh- * » T tiin tableteiksi, kunkin painaessa 100 mg, pyörivällä table- tointikoneella (valmistanut Hata Tekko-sho) käyttämällä * ·’· 6,5 mmO x 7,8 R pestle/mortar-systeemiä. Päällystyslaitetta : ·*, (valmistanut Freund Sangyo) käyttäen 154 g vesipitoista pääl- 35 lystysliuosta, joka sisälsi 12,5 g hydroksipropyyliselluloo-saa, 2,5 g polyetyleeniglykolia 6000, 3,5 g talkkia ja 1,5 g 79 113178 titaanioksidia suihkutettiin näin valmistettuihin tablettei-hin, jolloin saatiin ohuella kalvolla päällystettyjä tabletteja, joissa kussakin on 4 mg päällyskalvoa ja jotka sisälsivät 5,0 mg keksinnön yhdistettä.

5

Viite-esimerkeissä 1 - 27 ja esimerkeissä 1-41 valmistetuilla yhdisteillä on alla esitetynlaiset rakenteet.

» > t * i » « * • 4 * 4 f » 80 113178

Taulukko 2 Viite- eslm· Kemiallinen kaava no.

oo

Tl Λ oo i ’

CH, QO

i 11 81 113178

Taulukko 3

Viite- esim.

n0> Kemiallinen kaava Π ö$ 5 C H, i o O'0 | ο6 6 CH, CH, i oi

7 L

CH, 0 0 (Of* 0

O

!: ~ c5 C, Hi 0 0 0 1 6rS^

* I

82 113178

Taulukko 4 Viite- esim. Kemiallinen kaava no.

_ CH, CH: Όo γ/ό 00

QjlO^0

C H3 H

:¾ Y

o ' OlXnOO»

C H 3 0 H

--^-5- : oo

1 2 L

';1·' C H 3 0 fY- 0 t t i » « t t t » » il»1» t § 83 113178

Taulukko 5 .Viite- es·*^· Kemiallinen kaava no.

9 NH

YTY \ /\ A · 1/2 H 2 C O 3 13 i li N/X/XNH,

O

O

AA/NH2 · 1/2 H 2 C O 3

14 [ J N/XXY

NH

O

NH

1 5 Y ΝΑ/νΙχΝΗ2

-1/2 H 2 C O 3 O

·::;= I Ö ·' ·* o =\ /= o -- , 6 ^

H N N

s Λ oö 84 113178

Taulukko 6 Viite- esim. Kemiallinen kaava no. ______ Ί m

H N N

’ Λ 00

Mca

Mj H

ö O =\ V= o \n/ 1 8 |

A

HN N

X r, CO

| gxM

- ~ A

M xc o2h

Taulukko 7 85 113178

Viite- ~ esim. Kemiallinen kaava no.

2 0 0 co o6 ;i " oy^cO- ö·; clö O A.

HN N

;c 2 · CO

rC»

.···. 0 2 N

86 113178

Taulukko 8 Viite- esim. Kemiallinen kaava no. _ O.

N N - C H,

CO

XO°

02 N

C H , N N - C H 3 ” oö xO°

H 2 N

rj^i CO OH

1 26 χχ s.O'' s Λ °6

2 ” I

Taulukko 9

Esim.

no. Kemiallinen kaava 87 113178 __ Λ O# f\\ L · H B r

H

— _ HN-^ N H 2 ’ n, S^CT°

kJJ H

nh, ö n^s :l! 3 ·

S

;;; h 88 113178

Taulukko 1 n

Esim.

no. Kemiallinen kaava

NH

HN^NH: 4 Jk1’ l1] L * H B r 1 0 fr ° oy " fTl L · 2 H C 1 :=::

’’•f N^A U-N

: · Λ oy ' [ · 2 H C 1

Taulukko 11

Esim.

no< Kemiallinen kaava 89 113178 ’ Λ „-γ° • Λ »y i · H C 1

SkNx^°

H

* · _

S j-O

:***: N

1Ϊ . ay rn i · H C 1 ^ | gy^°

Taulukko 1 2 90 113178 no " Kemiallinen kaava Ί TelT, hn/vn; nA ch-

OcV

· 2 H C 1 1 ° ° N.

^ VCii3

N^A

Λ otf L · H C 1 xx.No^°

E^JJ H

I * * ----- * » O ;/V\ /CH:

: N^A nC

S .. otf t^iA_ no Kemiallinen kaava

Taulukko 13 91 113178 C H 3 N^\

OcV

1 3 1 ° rr ° j— nh3

N A

0„ ^0 HC' 0 0^»^ 1 t t - ------------- --- :**! NH: % „ Λ ay ^ Γ · H C 1 ·:··! Y 0 ^[j 0 1 * * t * t s > »

Kemiallinen kaava 92 113178

Taulukko 14 N H z

OcV

1 6 ^ ril L · H C 1 Ä^°

^JJ H

0 Λ / N H 2 H N 7 ^ νΛ ::;·; 9ΑΰΑ -ho ;./ H · (CH3)2CH(0H) < t 1 « * ia· * · * · ·

Taulukko 15 93 113178

Esim. „ . ,,. .

nQ Kemiallinen kaava (1) CH3 o 1 8 (2) C H 3 HN^l o^.KC1 is

.·'··! H

» * >

Kemiallinen kaava

Taulukko 1fi 94 113178 (1) CH, οΊ CH, i 0 jCIi 0 1 9 (2) C H 3 / HN^\

c», ocV

, - H C 1 M o rV- o

Taulukko 17 95 113178 ^Qim' Kemiallinen kaava C 2H,

hnH

QrVN

20 'HC1 " n - C,H7 HN^ 21 HC1 O H C 1

I:!: OO

22 pc xfo V 1

Taulukko 1 ft 96 113178 ^8^111, Kemiallinen kaava no .

ai N · H C 1 __ c H ,

hnH

ai N · H C 1

Hl i 0 fT^° S 6^«"

Cl·,

o hnH

f N · H C 1 - .> οςί 7

Taulukko 1Q

97 113178

Esim. Kemiallinen kaava no.

C H,

hnH

ai N · H C 1

P

C 2 Hs 0 0 0 C H ,

hnH

ai N · H C ] N ^ H3 0 fY^ 0 | N - H C 1

S CO

2 8 C H: H3 0 0 2 0^»" i i t

Taulukko 2 0 ^Qlm‘ Kemiallinen kaava 98 113178 —-

hnH

I N - H C ] co F 0 0 C H 3

hnH

ai N · H C ]

CH3 CH3 I

CH3

hnH

a! N · H C 1 N ^ ·./ och3 i

Taulukko 21 99 113178 ^Slm· Kemiallinen kaava no.

C H 3

hnH

ai N · H C 1

^hT^H

C H 3

oH

ay ch3 o r ] o : 3 3 r. ch,

hnH

ai N · H C 1 CH3^° « * * L_I__________ ... '______ - . ________

Taulukko 2? 100 113178

Esim.

no. Kemiallinen kaava C H 3

hnH

ai N · 2 H C 1

P

c-Hs^n]0 fY^o ^nH! ηνΊ " Λ 06" .lHC1

·;: H

O ^Λ/\νη2 .hn v\ 2 * » I * » 101 113178

Taulukko 23 Esim.

no. Kemiallinen kaava /\y\/ N H!

H N vV

I · 2 H C 1 C H , HN^

.. ctV

· H C 1 , cy.,o"· CH3 ,7·. hnT^

'»·1 | N

T; .. oo · H C 1 g cy-,^· i i » I ' ____________ 1 » 1 ! t S 1 1 J^im’ Kemiallinen kaava

Taulukko 24 102 113178 C H 3 / l N - C H 3 OQ ..e,

H

C H 3 hn"/ \ N - H C 1 " CCi i 9 jQj 0 1

IMI

Claims (2)

103 113178

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokas 5,6-dihydro-4H-tiatsolo[5,4-d]-, -oksatsolo[4,5-d]- tai -imidatso[4,5-d][1]-5 bentsatsepiini-6-fenyylikarbonyylijohdannainen, jolla on yleiskaava (I) 10 (I) c I 15 jossa rengas B on R6 R6 R6 R6 5 s „ R N X N N ^ NR N ^ S O N !0 M . M . M “ M • * , R1 ja R2 on vetyatomi, .·. : A on yksinkertainen sidos tai ryhmä, jonka kaava on ,./ -NHC0- (CR3R4)n- * · "! 25 n on 0 tai 1, » » * R3 ja R4 kukin on vetyatomi, tai muodostavat yhdessä alempi al-* kyleeniryhmän, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia, rengas C on bentseenirengas, jossa valinnaisesti orto-asemassa * · * ’· ·' voi olla substituentti valittuna ryhmästä: alempi alkyyli, *···’ 30 alempi alkoksi, halogeeniatomi, alkyyli-imidatsoli tai fenyy- li, joka voi olla subsituoitu alempi alkyyliryhmällä, R5 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja « · » .R6 on a) alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai sub- » I · stituoitu seuraavilla ryhmillä, 113178 104 aminoryhmä; morfolinoryhmä; fenyyli-,imidatsolyyli-, tai pyridyyliryhmä, joka valinnaisesti voi olla substituoitu alempi alkyyliryhmällä, b) sykloalkyyliryhmä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, 5 c) aminoryhmä; aminoryhmä mono- tai di-substituoitu alempi alkyyliryhmällä tai alempi alkanoyyliryhmällä, jotka ryhmät voivat edelleen olla substituoitu aminoryh-mällä; tai mono- tai dialempi alkyyliaminoryhmällä, tai d) guanidinoryhmä, tai 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että a) substituoitu bentseenihappojohdannainen, jonka kaava (III)

15 COOH

15. II (III) LCT 20 (jossa R2, A ja rengas C on edellä määritelty), joka voi valin-naisesti olla suojattu tai sen reaktiivinen johdannainen saa-: tetaan reagoimaan 5,6-dihydro-4H-tiatsolo- [5,4-d] - , - .·. | oksatsolo [4,5-d] tai -imidatso [4,5-b] [1] bents- t I .···. atsepiinijohdannaisen, jonka kaava (IV) on • * . u 25 ^ f B Λ R~7 1^ y (iv) \ · : h ’·;·* 30 (jossa rengas B ja R1 on edellä määritelty) , joka voi valin- naisesti olla suojattu, tai sen suolan kanssa, I · • » * b) 5,6 -dihydro-4H-t iät solo- [5,4 - d] - , -oksatsolo [4,5-d] - tai . -imidatso[4,5-d] [1]bentsatsepiini-6-fenyylikarbonyylijohdan- 35 naisen, jonka kaava on (Ia) • · I 113178 105 /¾ 5 (Ia) —(CR3 R5) - CONH—^nX , c ^ (jossa rengas B ja R1, R2, R3, R4, A ja rengas C on edellä määritelty) valmistamiseksi, 10 karboksyylijohdannainen, jonka kaava (V) (CR3R4 ) n - COOH (V) 15 joka voi olla valinnaisesti suojattu tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan 5,6-dihydro-4H-tiatsolo-[5,4-d]-, -oksatsolo [4,5-d] - tai -imidatso[4,5-d] [l]bents-atsepiini-6-(4-amino-fenyylikarbonyyli)johdannaisen, jonka 20 kaava (VI) ·. r1— | y :::: 25 (VI) ;T: . joka valinnaisesti voi olla suojattu, tai sen suolan kanssa, * > ;·’ 30 c) 2-alkoksiamino-5,6-dihydro-4H-tiatsolo-[5,4-d] - , :,’*i -oksatsolo [4,5-d] - tai -imidatso[4,5-d][1]bentsatsepiini-6- (i>: f enyylikarbonyyli johdannaisen, jonka kaava on (Ie) 35 106 113178 /—vv^'A1-NHCO-R8 f Β· ) R1--C jf \ 5. dc) C I A 10 (jossa A, R1, R2 ja rengas C on edellä määritelty, B' on sama kuin rengas B lukuun ottamatta että R6 on poistettu, R8 on alempi alkyyliryhmä, joka valinnaisesti voi olla substituoitu aminolla tai mono- tai di(alempi)alkyyliaminolla, joka valinnaisesti voi sisältää suojaryhmän, A1 on yksinkertainen sidos), 15 valmistamiseksi karboksyylihappojohdannainen, jonka kaava on (VII) 8 R -COOH (VII) joka valinnaisesti voi sisältää suojaryhmän, tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan 2-amino-5,6-dihydro-20 4H-tiatsolo-[5,4-d]-, -oksatsolo[4,5-d]- tai -imidatso[4,5-d][1]-bentsatsepiini-6-fenyylikarbonyylijohdannaisen, jonka ;*·’ kaava on (Ib) '··! f B'J 25 T (Ib) .·! ; 30 joka valinnaisesti voi sisältää suojaryhmän, tai sen suolan 35 kanssa, 107 113178 d) 4-okso-5-halogeeni- tai 4-halogeeni-5-okso-l-bentsoyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepiinijohdannainen, jonka kaava on (VIII) (jossa A, R1, R2 ja rengas C on määritelty edellä, yksi substi-tuenteista Y1 ja Y2, ja Y3 ja Y4 muodostavat oksoryhmän (=0) yhdistelmänä ja muut ovat halogeeniatomi ja vetyatomi) joka va-15 linnaisesti voi sisältää suojaryhmän saatetaan reagoimaan, amidiinien, guanidiinien, amidien, ureoiden, tioamidien tai tioureoiden, joiden kaava on(IX) 20 »*-<( (IX> NH2 « (jossa R6 on sama kuin edellä ja Z on =NH, =0 tai =S), » « ,*·*. e) 5,6-dihydro-4H-tiatsolo-[5,4-d] - , -oksatsolo [4,5-d] - tai , 25 -imidatso[4,5-d] [1] bentsatsepiini-6-fenyylikarbonyylijoh- dannaisen, jolla on kaava (Ik) :· J5 L (ik) j: 35 108 113178 (jossa rengas B, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, A on yksinkertainen sidos tai -CONH- ja R10 ja R11 on yhdistetty viereiseen typpiatomiin muodostaen imidatsolin, joka on substi-tuoitu alempi alkyyliryhmällä, valmistamiseksi 5,6-dihydro-4H-5 tiatsolo- [5,4-b]-, -oksatsolo[4,5-d]- tai - imidatso [4,5-d] [1] -bentsatsepiini-6-fenyylikarbonyylijohdannainen, jonka kaava (Ij) 10 \ R k I ) X. (I^

15 J^Y Ä^>V O- tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan imidatsolin, joka on substituoitu alempi alkyyliryhmällä, kanssa. 20

2. Patentivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa • · · ; 4 ' - [ (2-metyyli-l, 4,5,6-tetrahydroimidatso [4,5-d] [l]bents- • · · | atsepin-6-yyli) karbonyyli] -2-fenyylibentsanilidia, • » 4 1-[ (2-etyyli-l, 4,5,6-tetrahydroimidatso [4,5-d] [l]bents- .·, 25 atsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia, ,·;· 4 ' - [ (2-syklopropyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso [4,5-d] [1] - • · bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia, . . 41-[(2-propyyli-l,4,5,6-tetrahydroimidatso[4,5-d] [l]bents- • I atsepin-6-yyli)karbonyyli]-2-fenyylibentsanilidia tai näiden *;*’ 30 suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia läh- /j töaineita. 109 113178