JP2006206605A - 代謝性症候群の治療薬 - Google Patents

Abstract

【課題】代謝性症候群といわれる危険因子に対する薬剤の提供。
【解決手段】II型糖尿病の内服治療、代謝性症候群（死の四重奏、X 症候群ないしインシュリン抵抗性症候群という名でも知られる）の危険因子にたいする対抗策として用いられる薬剤製造のため、コーティゾル拮抗薬であるケトコナゾール、またはケトコナゾール類似体の使用。ケトコナゾールおよびその近縁関連物質を含む薬剤は副腎のコーティゾル合成に影響を与え生物学的にその生産を一部抑制するため循環器疾患、脳卒中、下腹肥満、II型糖尿病等の軽減剤として使用できる。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＩＩ型糖尿病の内服治療に用いられる薬剤製造のための、ケトコナゾール、または、上記薬剤製造のために修正された、ケトコナゾールに類似するが、しかしいくつかの側鎖を持ち、ケトコナゾールと比べて生物活性に影響を及ぼさない、そのようなケトコナゾール類似物質の使用に関わる。

薬剤ケトコナゾール（商標名ファンゴラールＴＭ,（Fungoral））は、真菌感染の治療薬として詳しく調べられている。ケトコナゾールの製造法はよく知られ、記載されている。本発明では、経口服用のファンゴラールＴＭカプセルを使用することとする。すなわち、ファンゴラールＴＭは、一般に経口的に真菌感染治療のために投与される既知の方法があるが、そのものと同じ投与法（経口）、同じ組成で投与されることを意味する。したがって、ファンゴラールＴＭの製法をこれ以上記載する必要はないと考えられる。同じ理由で、本剤の、完全な、明解な、簡明な、また、正確な使用条件を示す必要もないと考えられる。なぜなら、それらは、内科処方に精通した人々には既知のことだからである。

ケトコナゾール（商標名ファンゴラールＴＭ,（Fungoral））および、それと化学的にきわめて近縁の関連物質を含む薬剤は、これは、その作用が副腎の正常なコーティゾル合成に影響を与え、生物学的に完全に作用するコーティゾルの生産を一部抑制するものであるが、そのような薬剤を、男女のII型糖尿病の内服治療薬として、および、代謝性症候群（これはまた、「死の四重奏」、「Ｘ症候群」あるいは「インシュリン抵抗性症候群」という名でも知られる）の一部を形成する危険因子にたいす対対抗策として（即ち、拮抗作用又は反作用のために）、さらに、後述の病気発生危険の軽減策として、使用することを目的とする。すなわち、この代謝性症候群は、循環器疾患、脳卒中、および、II型糖尿病すなわちインシュリン抵抗性、高インシュリン血症、下腹肥満症（下腹部に脂肪の蓄積することによって起こる）、高脂質血清症、および高血圧を誘導する危険因子の蓄積によって特徴づけられる。

本発明においては、ケトコナゾールは、経口的に、毎日100-800mg用量で投与される。本剤は、毎日、一回または数回投与してもよい。現在のところ、午後に400mg用量の投与を行うのが最善の処方と立証されている。しかしながら、その他の時間、その他の用量（100-800mg)による投与でも同様に効果的であるとわれわれは主張する。

ケトコナゾールはまた、男性の、テストステロンの正常な産生を抑制するものであるから、最善の治療効果を得るためには、男性をケトコナゾールで治療する場合、ある程度のテストステロン補給が必要となる可能性がある。

われわれは、一群のII型糖尿病患者を調べた。彼らに、それぞれ、２週間、および、６週間ケトコナゾールを投与した。投与前後の検査によって、絶食状態においても、グルコースの静注投与後２時間時においても、血糖値は減少すること、さらに、これがもっとも重要なことであるが、インシュリン感受性が著明に向上することが判明した。これらの検査から得られたさらに正確なデータに関しては、下記の試験の中で示す。

インシュリン感受性の低下は、代謝性症候群、これはまた、「死の四重奏」、「Ｘ症候群」あるいは「インシュリン抵抗性症候群」という名でも知られるものであるが、そのような疾患の中心部分を形成するものであるから、この症候群による危険因子を持つ患者にたいするファンゴラール治療は、個々の特異的危険因子（下腹部肥満症、高血圧、高脂質血症）の治療にも、また、それら危険因子によって引き起こされる病気（循環器系疾患、例えば、冠状動脈疾患、脳卒中を含む、その他の動脈硬化性異常症状）にたいする危険性の軽減にも効果的であると考える。

ケトコナゾールの作用機構は、次の通りである。すなわち、この物質が、副腎のコーティゾル合成に作用すると、正常のコーティゾル分子ではなく、コーティゾルに類似するが、生物的に不完全な物質、いわゆる、「跛行性コーティゾル」が形成される。

本薬剤の、コーティゾルにたいする拮抗作用は、前述の危険因子にたいする積極的作用にとって核心的な重要性を持つものと考えられる。すなわち、腹腔内部の脂肪代謝活動を低下させ、これが次に、脂肪の肝臓侵潤の低下を招き、肝臓におけるグルコース・ホメオスターシスを改善し、末梢組織においてはII型糖尿病の改善（血糖値の低下とインシュリン感受性の上昇）を招き、肝臓での調節機構の改善によって血清脂質を低下させ、かつ、副腎にたいする直接作用によってコレステロール合成を抑制する。血圧にたいする陽性効果も、コーティゾル拮抗作用を介して起こるものと予想される。

これらの作用に関する科学的根拠としては、前述の状態時（代謝性症候群、および、それと同質の異常状態）に存在することが知られている、生理的に増大したコーティゾル分泌速度の抑制が挙げられる。この、コーティゾル分泌増大は、それだけで、II型糖尿病発症を含む前期症候群の各部をすべて説明する。II糖尿病治療におけるケトコナゾールの有効性に関し科学的説明を求めるとすれば、それは、その薬剤が、生物的に活性なコーティゾルの分泌を抑さえる作用を持つからである。

基本的な物質は、既知であり、文献でも十分に報告されている形態をそなえたケトコナゾールである。この物質は、同じ生物作用を維持させながら、様々な側鎖を交換することによってさらに修飾することができる。ケトコナゾールに類似するこれらの物質が、前述のコーティゾル抑制機構にたいし、同様の、および・または、さらに優れた作用を持つことが期待されてもよい。

ケトコナゾールの、II型糖尿病患者治療における陽性作用は、ケトコナゾール投与後、本疾患にしばしば観察されるインシュリン鈍感性（抵抗性）の低下が見られたことによって明らかになった。これは、いわゆる正常血糖値固定法で測定したところ、インシュリン抵抗の改善（すなわち、低下）として観察された。したがって、前述のやり方で測定すると、検査した患者では、糖尿病に関して改善が見られた。これは同時に、投与前と比べると、投与後に血糖低下をもたらした。

ケトコナゾールにたいし特に効果を示す患者グループは、インシュリン鈍感性II型糖尿病患者で、通常の糖尿病薬、および・または、インシュリンによる治療にもかかわらず、絶食状態でも、食後でも、高い血糖値を持つ人々であった。調査した患者は、正常血糖値固定法で測定したところ、健康人に比べてインシュリン感受性が低下していた。このグループの患者にケトコナゾールを与えると、そのインシュリン鈍感性にたいして、陽性で、特異的作用があり、それによってII型糖尿病に改善がもたらされることが分かった。この改善は、測定において、インシュリン感受性の改善、および、血糖低下として観察された。

上記患者の中には、その他にも陽性作用が検出された。すなわち、血漿コレステロール濃度の低下、および、血圧値の減少である。

II型糖尿病女性患者にたいする、ケトコナゾール投与による臨床試験結果
第１群は３人の患者から成り（平均年令４６才）、ケトコナゾールを、400mg用量で、午後（22:00）に経口的に投与し、これを２週間続けた。
第２群は５人の患者から成り（平均年令５１才）、ケトコナゾールを、400mg用量で、午後（22:00）に経口的に投与し、これを６週間続けた。
結果は、それぞれの群内における平均値として表わした。

Claims (8)

1. 代謝性症候群の治療用薬剤の製造のための、コーティゾル拮抗薬の使用。
2. 循環器系疾患、脳卒中及びＩＩ型糖尿病の危険因子が蓄積した患者におけるインシュリン抵抗性、高インシュリン血症、下腹部肥満症、高脂質血症及び高血圧から成る群から選ばれる少なくとも一つの症状を治療するための薬剤の製造のための、コーティゾル拮抗薬の使用。
3. 上記治療が循環器系疾患又は動脈硬化性症状の発症の危険性を軽減する、請求項１又は２に記載の使用。
4. 上記動脈硬化性症状の発症が脳卒中である、請求項３に記載の使用。
5. コーティゾル拮抗薬がケトコナゾールである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。
6. 上記薬剤の毎日の用量が１００ｍｇ−８００ｍｇのコーティゾル拮抗薬を含む、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。
7. 上記薬剤の毎日の用量が４００ｍｇのコーティゾル拮抗薬を含み、該用量が午後に投与される、請求項６に記載の使用。
8. 上記治療が更にテストステロンの投与を含む請求項１ないし７のいずれか１項に記載の使用。