TW202410887A - 用於治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之方法及組成物 - Google Patents

用於治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之方法及組成物 Download PDF

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Abstract

本文提供一種治療神經退化性疾病(例如：ALS)之方法及組成物。該方法可包括對該受試者投予膽汁酸或其醫藥上可接受之鹽及苯基丁酸鹽化合物。

Description

用於治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之方法及組成物
相關申請案之交叉文獻
本申請案主張2022年5月17日申請之美國申請案案號17/746,458之優先權，其內容已以全文引用方式併入本文中。
本揭露一般係有關治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之組成物及方法。
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)為最常見的進行性運動神經元疾病。ALS會引發運動神經元進行性退化，造成快速演進成肌肉無力及萎縮，最後造成局部或全身癱瘓。從症狀發病起的中值存活期為2至3年，以呼吸衰竭為主要死因。目前ALS治療法著重於症狀處理。目前針對ALS僅有兩種FDA核准的醫藥：利魯唑(riluzole)與依達拉奉(edaravone)。因此，需要改進治療ALS的療法。
本文提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，該方法包括：(a) 對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約1克牛磺二醇(Taurursodiol)(TURSO)與約3克苯基丁酸鈉，(b)測定該受試者具有(1)苯基丁酸鈉之C max為約3至約425 µg/mL，及/或(2)苯基乙酸鹽之C max為約5至約50 µg/mL，及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。有些實施例中，該方法進一步包括測定該受試者具有苯基丁酸鈉之C max為約90至約170 µg/mL。有些實施例中，該方法進一步包括測定該受試者具有苯基丁酸鈉之C max為約110至約150 µg/mL。有些實施例中，該方法進一步包括測定該受試者具有苯基乙酸鹽之C max為約10至約45 µg/mL。有些實施例中，C max為穩定態C max。
本文亦提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，該方法包括：(a)對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉，(b)測定該受試者具有(1)苯基丁酸鈉之AUC 0-last為約20至約550 μg*h/mL，及/或(2)苯基乙酸鹽之AUC 0-last為約20至約160 μg*h/mL，及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。有些實施例中，該方法進一步包括測定受試者具有苯基丁酸鈉之AUC 0-last為約140至約300 μg*h/mL。有些實施例中，該方法進一步包括測定受試者具有苯基乙酸鹽之AUC 0-last為約40至約80 μg*h/mL。
本文亦提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，該方法包括：(a) 對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉，(b) 測定該受試者具有(1)苯基丁酸鈉之AUC 0-∞為約25至約545 μg*h/mL，及/或(2)苯基乙酸鹽之AUC 0-∞為約21至約155 μg*h/mL，及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。有些實施例中，該方法進一步包括測定受試者具有苯基丁酸鈉之AUC 0-∞為約140至約300 μg*h/mL。有些實施例中，該方法進一步包括測定受試者具有苯基乙酸鹽之AUC 0-∞為約40至約80 μg*h/mL。
本文亦提供一種對患有一或多種ALS症狀之受試者投予TURSO與苯基丁酸鈉之方法，該方法包括：(a) 對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約1克牛磺二醇(TURSO)與約3克苯基丁酸鈉；(b)測定該受試者具有(i) 苯基丁酸鈉之C max為約3至約425 µg/mL，或苯基乙酸鹽之C max為約5至約50 µg/mL，(ii)苯基丁酸鈉之AUC 0-last為約20至約550 μg*h/mL，或苯基乙酸鹽之AUC 0-last為約20至約160 μg*h/mL，或(iii)苯基丁酸鈉之AUC 0-∞為約25至約545 μg*h/mL，或苯基乙酸鹽之AUC 0-∞為約21至約155 μg*h/mL；及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。
有些實施例中，上述任何方法中，步驟(a)包括投予該組成物一天一次或一天兩次約1天至約40週。有些實施例中，上述任何方法中，步驟(a)包括投予該組成物一天一次或一天兩次約10週至約26週。有些實施例中，上述任何方法中，步驟(a)包括投予該組成物 一天兩次約9週至約21週。有些實施例中，上述任何方法中，步驟(a)包括投予該組成物一天一次約3週後，接著一天兩次約9週至約21週。有些實施例中，上述任何方法中，步驟(b)包括在最後一劑組成物後約1小時取得受試者之血液樣本。有些實施例中，上述任何方法中，步驟(b)包括在最後一劑組成物後約4小時取得受試者之血液樣本。
本文亦提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法或對患有一或多種ALS症狀之受試者投予TURSO與苯基丁酸鈉之方法，該方法包括：(a)對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉；(b) 測定受試者中選自：TURSO、UDCA、或GUDCA之一或多種膽汁酸之血漿濃度；及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。有些實施例中，該血漿濃度為穩定態血漿濃度。有些實施例中，步驟(a)包括投予該組成物一天一次或一天兩次約1天至約40週。有些實施例中，步驟(a)包括投予該組成物一天一次或一天兩次約10週至約26週。有些實施例中，步驟(a)包括投予該組成物 一天兩次約9週至約21週。有些實施例中，步驟(a)包括投予該組成物一天一次約3週後，接著一天兩次約9週至約21週。有些實施例中，步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該血漿濃度。有些實施例中，步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約4小時測定該血漿濃度。
有些實施例中，步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中TURSO之血漿濃度，其中TURSO之血漿濃度為約20至約2570 ng/mL。有些實施例中，其中 TURSO之血漿濃度為約20至約1045 ng/mL。有些實施例中，其中 TURSO之血漿濃度為約88至約540 ng/mL。有些實施例中，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約4小時測定該受試者中TURSO之血漿濃度，其中TURSO之血漿濃度為約20至約3250 ng/mL。有些實施例中，其中TURSO之穩定態血漿濃度為約20至約1125 ng/mL。有些實施例中，其中TURSO之穩定態血漿濃度為約155至約785 ng/mL。
有些實施例中，步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中UDCA之血漿濃度，其中UDCA之血漿濃度為約20至約6020 ng/mL。有些實施例中，其中 UDCA之血漿濃度為約20至約1955 ng/mL。有些實施例中，UDCA之血漿濃度為約285至約1125 ng/mL。有些實施例中，步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約4小時測定該受試者中UDCA之血漿濃度，其中UDCA之血漿濃度為約20至約7340 ng/mL。有些實施例中，UDCA之血漿濃度為約20至約2550 ng/mL。有些實施例中，UDCA之血漿濃度為約305至約1395 ng/mL。
有些實施例中，步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中GUDCA之血漿濃度，其中GUDCA之血漿濃度為約20至約4600 ng/mL。有些實施例中，GUDCA之血漿濃度為約65至約2085 ng/mL。有些實施例中，GUDCA之血漿濃度為約340至約1635 ng/mL。有些實施例中，步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約4小時測定該受試者中GUDCA之血漿濃度，其中GUDCA之血漿濃度為約20至約5290 ng/mL。有些實施例中，GUDCA之血漿濃度為約320至約2315 ng/mL。有些實施例中，GUDCA之血漿濃度為約530至約1915 ng/mL。
有些實施例中，該方法進一步包括在步驟(a)之前，測定受試者中膽汁酸之基線血漿濃度。有些實施例中，該方法包括測定受試者中TURSO之基線血漿濃度，及其中TURSO之基線血漿濃度為約20至約577 ng/mL。有些實施例中，TURSO之基線血漿濃度為約20至約125 ng/mL。
有些實施例中，該方法包括測定受試者中UDCA之基線血漿濃度，及其中UDCA之基線血漿濃度為約20至約5970 ng/mL。有些實施例中，UDCA之基線血漿濃度為約20至約825 ng/mL。有些實施例中，UDCA之基線血漿濃度為約20至約53 ng/mL。
有些實施例中，該方法包括測定受試者中GUDCA之基線血漿濃度，及其中GUDCA之基線血漿濃度為約20至約4540 ng/mL。有些實施例中，GUDCA之基線血漿濃度為約20至約755 ng/mL。有些實施例中，GUDCA之基線血漿濃度為約25至約180 ng/mL。
上述任何方法之有些實施例中，步驟(a)包括在受試者攝食後超過2小時或在受試者攝食前超過1小時投予一劑該組成物。
本文亦提供一種提高受試者中膽汁酸之血漿濃度之方法，該方法包括對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉，其中膽汁酸係選自：TURSO、UDCA或GUDCA，其中當膽汁酸為TURSO時，血漿濃度為約20至約3250 ng/mL，其中當膽汁酸為UDCA時，血漿濃度為約20至約7340 ng/mL，及其中當膽汁酸為GUDCA時，血漿濃度為約20至約5290 ng/mL。有些實施例中，該血漿濃度為穩定態血漿濃度。有些實施例中，該方法包括投予該組成物一天一次或一天兩次約1天至約40週。有些實施例中，該方法包括投予該組成物一天一次或一天兩次約10週至約26週。有些實施例中，該方法包括投予該組成物 一天兩次約9週至約21週。有些實施例中，該方法包括投予該組成物一天一次約3週後，接著一天兩次約9週至約21週。有些實施例中，該方法包括在最後一劑該組成物後約1小時測定膽汁酸之血漿濃度。有些實施例中，該方法包括在最後一劑該組成物後約4小時測定膽汁酸之血漿濃度。
上述任何方法之有些實施例中，組成物係經口投予。上述任何方法之有些實施例中，組成物係透過餵食管投予。上述任何方法之有些實施例中，組成物係利用推注注射投予。上述任何方法之有些實施例中，組成物為粉末調配物。
除非另有其他定義，否則本文所採用所有技術與科學術語均具有熟悉本發明相關技藝者咸了解的定義。雖然可採用本文所說明彼等類似或同等方法及材料來操作或研究本發明，但下文中仍將說明合適的方法及材料。
咸了解，其等為了清楚說明而在分開的實施例內容中說明的本揭露某些特色，亦可在單一實施例中組合提供。反之，為了簡便而在單一實施例內容中說明的本揭露各種不同特色亦可分開提供或呈任何合適的小組合提供。所有與本揭露相關的實施例組合均明確涵括在本揭露中，並如同其各別及每一個組合係個別且明確揭示於本文中一般。另外，各種不同實施例及其元素的所有小組合亦明確涵括在本揭露中，並如同其各別及每一個此等小組合係個別且明確揭示於本文中一般。
本文所述及所有公告案、專利申請案、專利案、及其他參考文獻之內容均已以全文引用方式併入本文中。若有矛盾，則以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅供例示，無意加以限制。本發明其他特色及優點將可從下文詳細說明及申請專利範圍中了解。
一項態樣中，本文提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，或對患有一或多種ALS症狀之受試者投予TURSO與苯基丁酸鈉之方法，該方法包括(a)對該受試者投予一或多劑之包含約1克牛磺二醇(TURSO)與約3克苯基丁酸鈉之組成物，(b)測定該受試者具有(1) 苯基丁酸鈉之C max為約3至約425 µg/mL，及/或(2)苯基乙酸鹽之C max為約5至約50 µg/mL，及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。另一項態樣中，本文提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，或對患有一或多種ALS症狀之受試者投予TURSO與苯基丁酸鈉之方法，該方法包括：(a) 對該受試者投予一或多劑之包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉之組成物，(b) 測定該受試者具有(1)苯基丁酸鈉之AUC 0-last為約20至約550 μg*h/mL，及/或(2)苯基乙酸鹽之AUC 0-last為約20至約160 μg*h/mL，及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。另一項態樣中，本文提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，或對患有一或多種ALS症狀之受試者投予TURSO與苯基丁酸鈉之方法，該方法包括：(a)對該受試者投予一或多劑之包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉之組成物，(b)測定該受試者具有(1)苯基丁酸鈉之AUC 0-∞為約25至約545 μg*h/mL，及/或(2)苯基乙酸鹽之AUC 0-∞為約21至約155 μg*h/mL，及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。
本揭露其他態樣涉及治療受試者中至少一種ALS症狀之方法或對患有一或多種ALS症狀之受試者投予TURSO與苯基丁酸鈉之方法，該方法包括：(a)對該受試者投予一或多劑之包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉之組成物；(b)測定受試者中選自：TURSO、UDCA、或GUDCA之一或多種膽汁酸之血漿濃度；(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。
本揭露另一態樣涉及提高受試者中膽汁酸之血漿濃度之方法，該方法包括對該受試者投予一或多劑之包含約3克苯基丁酸鈉與約1克TURSO之組成物，其中膽汁酸係選自：TURSO、UDCA與GUDCA，其中當膽汁酸為TURSO時，血漿濃度為約20至約3250 ng/mL，其中當膽汁酸為UDCA時，血漿濃度為約20至約7340 ng/mL，及其中當膽汁酸為GUDCA時，血漿濃度為約20至約5290 ng/mL。
若提供一個數值範圍時，除非本文中另有其他指示，否則咸了解該範圍上限與下限之間每一個中間數值，直到下限值的十分之一單位及該所述範圍內任何其他所述數值及中間數值均涵括在本揭露中。針對所述範圍內任何明確排除的限值，此等較小範圍的上限值及下限值可分別獨立包括在較小範圍內，且亦涵括在本揭露中。若所述及範圍包括一或兩個限值時，排除彼等已包括在內的一或兩個限值的範圍亦包括在本揭露中。應注意，本說明書全文中µg-h/mL、µg*h/mL、與µg.h/ml可以交換使用。同樣地，ng-h/mL、ng*h/mL、與ng.h/ml亦可交換使用。
本文中在某些範圍的數值前面加上術語「約」。本文採用術語「約」在字面上係支持後續的確實數字及接近或近似該術語後面的數字。在判斷數字是否接近或近似明確指明的數字時，本文內容所呈現該接近或近似的未指明數字可能為提供實質上等同該明確指明的數字。
除非另有其他定義，否則本文所採用所有技藝名詞、註釋、及其他科學名詞或術語均意味具有彼等熟悉本申請案相關技藝者習知之定義。有些例子中，本文中為了釐清及/或方便參考而為已習知意義之術語加以定義，且本文所涵括的此等定義不必要構成代表其與相關技藝習知定義之實質差異。 I. 肌肉萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)
術語「肌肉萎縮性脊髓側索硬化症」與「ALS」在本文中可交換使用，且包括相關技藝已知之所有ALS類別，包括(但不限於)：典型ALS(例如：同時影響上及下運動神經元之ALS)、原發性側索硬化症(Primary Lateral Sclerosis)(PLS，例如：彼等僅影響上運動神經元)、進行性延髓性癱瘓(Progressive Bulbar Palsy)(PBP或延髓發病型(Bulbar Onset)，一種通常從吞嚥、咀嚼、及說話困難開始的ALS型)及進行性肌肉萎縮(Progressive Muscular Atrophy)(PMA，通常僅影響下運動神經元)。該術語包括偶發性及家族性(遺傳性) ALS、依任何速率演進的ALS(例如：快速、不慢或慢慢演進)、及任何階段的ALS(例如：發病前、發病中、及晚期的ALS)。
本文所說明方法中之受試者可能出現一或多種與ALS相關之症狀，或已經診斷患有ALS。有些實施例中，受試者可能疑似患有ALS，及/或處於發展出ALS之風險。
本文所說明方法中之受試者可能出現一或多種與良性肌束顫動症候群(benign fasciculation syndrome)(BFS)或痙攣-肌束顫動症候群(cramp-fasciculation syndrome)(CFS)相關之症狀。
本文所說明任何方法之有些實施例可以進一步包括判斷受試者患有ALS或處於發展出ALS之風險、診斷受試者患有ALS或處於發展出ALS之風險、或選擇患有ALS或處於發展出ALS之風險之受試者。同樣地，本文所說明任何方法之有些實施例可以進一步包括判斷受試者患有良性肌束顫動症候群或痙攣肌束顫動症候群或處於發展出良性肌束顫動症候群或痙攣肌束顫動症候群之風險、診斷受試者患有BFS或CFS或處於發展出BFS或CFS之風險、或選擇患有BFS或CFS或處於發展出BFS或CFS之風險之受試者。
本文所說明任何方法之有些實施例中，受試者出現一或多種ALS症狀約24個月或更短(例如：約23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1個月、或1週或更短)。有些實施例中，受試者出現一或多種ALS症狀約36個月或更短(例如：約35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、或25個月或更短)。
受試者所展現ALS症狀之程度級數及型態可以依身體最先受損的運動神經元及造成身體最先受損的肌肉而定。例如：從延髓發病、從肢體發病、或從呼吸發病之ALS可能呈現類似或不同症狀。通常，ALS症狀可包括肌肉無力或患部肌肉之萎縮(例如：影響上半身、下半身、及/或言語)、肌肉肌束顫動(抽搐)、痙攣、或僵直。早期ALS症狀可能包括彼等出現臂或腿部的症狀、無法清楚說話、或吞噬困難(例如：從延髓發病之ALS)。其他症狀包括喪失舌頭運動力、呼吸困難、通氣困難或肺功能異常、咀嚼困難、及/或行走困難(例如：造成踉蹌)。受試者可能的ALS初始症狀可能出現呼吸肌肉無力。此等受試者的預後可能極差，有些例子從診斷起的中值存活時間為約兩個月。有些受試者中，可利用呼吸肌肉無力的發病時間作為預後因素。
ALS症狀亦可依退化的神經元系統部份來分類，亦即上運動神經元或下運動神經元。下運動神經元退化的徵兆為例如：在一或多個延髓、頸椎、胸椎、及/或腰薦椎區域出現無力或萎縮。上運動神經元退化可包括提高肌腱反射、痙攣、假性延髓症狀(pseudo bulbar features)、霍夫曼氏反射(Hoffmann reflex)、蹠伸張反應、及誇張反射(過度反射)，包括過度反應作嘔反射。神經元退化或肌肉無力的演進係該疾病的特徵。因此本揭露有些實施例提供一種緩解至少一種下運動神經元退化症狀、至少一種上運動神經元退化症狀、或至少一種分別來自下運動神經元退化及上運動神經元退化之症狀之方法。本文所說明任何方法之有些實施例中，可依據來自受試者及/或該受試者家族成員的資訊來判斷症狀的發病。有些實施例中，從症狀發病至診斷的中值時間為約12個月。
有些例子中，受試者已經診斷罹患ALS。例如：受試者可能已經診斷罹患ALS 約24個月或更短(例如：約23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個月或更短)。例如：受試者可能已經診斷罹患ALS一週或更短，或在投予本揭示治療的同一天診斷。受試者可能已經診斷罹患ALS超過約24個月(例如：超過約28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、或80個月)。診斷ALS之方法係相關技藝習知。例如：可以依據臨床病史、家族病史、身體或神經檢查(例如：下運動神經元或上運動神經元退化的徵兆)來診斷受試者。可以例如：藉由健康照護專家來證實或判定該受試者患有ALS。診斷過程可以包括多個部份。例如：若從受試者取得樣本作為診斷的一部份時，則第一部份可從受試者取得樣本，及第二部份可以檢驗該樣本。本文所說明任何人類受試者之有些實施例中，該受試者係經過執業醫師(例如：全科醫師)診斷、選擇、或轉介。
有些實施例中，受試者符合可能或確診ALS之EI愛斯科里奧標準(El Escorial criteria)，亦即受試者出現： 1. 經過臨床、電生理或神經病理檢查，出現下運動神經元(LMN)退化徵兆； 2. 經過臨床檢查，出現上運動神經元(UMN)退化徵兆；及 3.一個區域內的徵兆進行性擴散或擴散至其他區域，但沒有出現： 可能解釋LMN及/或UMN退化徵兆的其他疾病過程之電生理證據；及 可能解釋所觀察到的臨床與電生理徵兆的其他疾病過程之神經影像證據。
依據EI愛斯科里奧標準，在包括中樞神經系統的腦幹、頸椎、胸椎、及腰薦椎的四個區域評估LMN與UMN退化徵兆。可能判斷受試者屬下以下四大類別： A. 臨床上確診ALS，其單獨依據三個區域出現UMN及LMN徵兆的臨床證據來界定。 B. 臨床上可能ALS，其單獨依據至少兩個區域出現UMN及LMN徵兆及其中有些UMN徵兆必需要從吻部(rostral)至(超出)LMN的臨床證據來界定。 C. 臨床上可能ALS– 實驗室支持，其在適當採用神經影像及臨床實驗程序，在排除其他肇因下，當UMN及LMN功能障礙的臨床徵兆出現在僅一個區域時，或當單獨UMN徵兆出現在一個區域，及由EMG標準界定之LMN徵兆出現在至少兩個肢體上時來界定。 D. 臨床上可能ALS，其在當UMN及LMN功能障礙之臨床徵兆共同出現在僅一個區域或在兩個或更多個區域發現單獨UMN徵兆時；或在UMN徵兆吻部發現LMN徵兆且為臨床上可能-實驗室支持的診斷來界定。
有些實施例中，受試者患有臨床上確診ALS(例如：依據EI愛斯科里奧標準)。
可以利用修訂版之肌肉萎縮性脊髓側索硬化症功能評量表(Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale)(ALSFRS-R)評估及/或診斷受試者。ALSFRS-R為一種常用於判斷受試者在與ALS相關的12項功能活動上的能力及獨立性評估的量表(0至4級)。由診斷時計算的ALSFRS-R得分與一段時間的得分比較，來判斷演進速度。ALSFRS-R得分的變化會與隨時間的強度變化呈相關性，且會與生活品質量度及預估存活期相關。ALSFRS-R證實其為線性平均斜率，可用為預後指標(參見例如：Berry等人，Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 15：1–8, 2014； Traynor等人，Neurology 63:1933-1935, 2004；Simon等人，Ann Neurol 76:643–657, 2014及Moore等人，Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4:42, 2003)。
在ALSFRS-R中，分別評估由頸椎、軀幹(trunk)、腰薦、及呼吸肌肉所介導之3項功能。每一項均從0至4評分，4分表示未涉及疾病，及0分表示涉及程度最大。項目得分加總後得到總得分。總得分表示ALS的影響，例舉分類如下： ＞40 (最小至輕度)；39-30 (輕度至中度)；＜ 30 (中度至重度)；＜ 20 (末期疾病)。
例如：受試者具有之ALSFRS-R得分(例如：基線ALSFRS-R得分)為40或更高(例如：至少41、42、43、44、45、46、47、或48)、30與39之間，含(例如：31、32、33、34、35、36、37、或38)、或30或更低(例如：21、22、23、24、25、26、27、28、或29)。本文所說明任何方法之有些實施例中，受試者具有之ALSFRS-R得分(例如：基線ALSFRS-R得分)為40或更低(例如：39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10或更低)。有些實施例中，受試者具有之ALSFRS-R得分(例如：基線ALSFRS-R得分)為20或更低 (例如：19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5或更低)。
由於ALS為進行性疾病，因此所有患者通常會隨時間演進。然而，受試者之間的演進速度有很大變異程度，因為有些受試者在幾個月內死亡或需要呼吸支持，而其他受試者卻有相對延長的存活期。本文所說明受試者可能具有快速演進的ALS或緩慢演進的ALS。患有ALS之受試者可藉由每個月的ALSFRS-R得分變化來量測功能下降速度。例如：每個月的得分可能下降約1.02 (±2.3)分。
預測患者演進的一項指標為患者過去的疾病演進速率(ΔFS)，其計算法為：ΔFS = (48 – 評估當時的ALSFRS-R得分) / 從發病至評估當時的時間期(以月計)。ΔFS得分代表從症狀發病開始每個月減少的ALSFRS-R分數，且可成為患有ALS之受試者的演進及/或存活的顯著預測指標(參見例如：Labra等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 87:628-632, 2016，及Kimura等人，Neurology 66:265-267, 2006)。受試者具有的疾病演進速率(ΔFS)可能為約0.50或更低(例如：約0.45、0.40、0.35、0.30、0.25、0.20、0.15、或0.10或更低)；約0.50與約1.20之間，含(例如：約0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、或1.15)；或約1.20或更高(例如：約1.25、1.30、1.35、1.40、1.45、1.50、1.55、1.60、1.75、1.80、1.85、1.90、1.95、或2.00或更高)。本文所說明任何方法之有些實施例中，受試者具有之ALS疾病演進速率(ΔFS)可為約0.50或更高(例如：約0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45、1.50、1.55、1.60、1.75、1.80、1.85、1.90、1.95、或2.00或更高)。然而，應注意ΔFS得分為患者演進的預測指標，在評估中可能高估或低估患者的演進。
有些實施例中，從初次評估開始，受試者歷經3至12個月的ALSFRS-R分數平均每個月減少約0.8至約2(例如：約0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、或1.9)。有些實施例中，從初次評估開始，受試者歷經3至12個月的ALSFRS-R分數平均每個月減少超過約1.2。從初次評估開始，受試者歷經3至12個月的ALSFRS-R分數可能減少至少3分(例如：至少4、6、8、10、12、14、16、20、24、28、或32分)。有些實施例中，受試者歷經先前3至12個月的ALSFRS-R分數平均每個月減少約0.8至約2(例如：約0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、或1.9)。有些實施例中，受試者歷經先前3至12個月的ALSFRS-R分數平均每個月減少超過約1.2(例如：超過約1.5、1.8、2.0、2.5或3)。
本文所說明任何方法之有些實施例中，可採用得自受試者之樣本中標記物之存在或含量進行ALS診斷或預後、或追蹤疾病活性及治療反應。合適樣本包括例如：細胞、組織、或體液(例如：血液、尿液、或腦脊髓液(CSF)樣本)。例如：可採用CSF及/或血液中磷酸化神經元絲重鏈次單位(pNF-H)或神經元絲輕鏈(NfL)作為ALS診斷、 預後、或追蹤疾病活性或治療療效之生物標記物。pNF-H為神經元細胞骨架之主要組份，在神經元受損時釋入CSF及血流中。pNF-H之含量可能與軸突喪失程度及/或運動神經元功能障礙之負荷相關(參見例如：De Schaepdryver等人，Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 89:367-373, 2018)。
患有ALS之受試者之CSF及/或血液中pNF-H濃度可能在早期疾病階段顯著提高。血漿、血清及/或CSF中較高pNF-H含量可能與較快的ALS演進(例如： ALSFRS-R較快減少)、及/或較短的存活期有關。延髓發病的ALS受試者血漿中pNF-H濃度可能高於彼等脊柱發病者。有些例子中，可採用神經元絲重鏈與輕鏈次單位之間相對表現程度的失衡進行ALS診斷、預後、或追蹤疾病演進。
檢測(例如：腦脊髓液、血漿、或血清中)pNF-H及NfL之方法係相關技藝習知，且包括(但不限於)：ELISA及Simoa分析法(參見例如：Shaw等人，Biochemical and Biophysical Research Communications 336：1268-1277, 2005；Ganesalingam等人，Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 14(2)：146-9, 2013；De Schaepdryver等人，AnnALSof Clinical and Translational Neurology 6(10)：1971–1979, 2019；Wilke等人，Clin Chem Lab Med 57(10)：1556-1564, 2019；Poesen等人，Front Neurol 9：1167, 2018；Pawlitzki等人，Front. Neurol. 9：1037, 2018；Gille等人，Neuropathol Appl Neurobiol 45(3):291-304, 2019)。亦可採用商業化的pNF-H檢測分析法，諸如彼等由EnCor Biotechnology、BioVendor、及Millipore-EMD所開發者。亦可採用以Simoa技術為主之商業用NfL分析套組，諸如彼等由Quanterix生產者(參見例如：Thouvenot等人，European Journal of Neurology 27:251-257, 2020)。在血清或血漿中影響與疾病過程有關之pNF-H與NfL含量或其檢測之因素可能與彼等在CSF中影響的因素不同。CSF與血清中之神經元絲(例如：pNF-H及/或NfL)含量可能有相關性(參見例如：Wilke等人，Clin Chem Lab Med 57(10)：1556-1564, 2019)。
本文所說明受試者具有之CSF或血液 pNF-H含量為約300 pg/mL或更高(例如：約350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、3000、3200、3500、3800、或4000 pg/mL或更高)。有些實施例中，血清 pNF-H含量可為約70至約1200 pg/mL (例如：約70至約1000、約70至約800、約80至約600、或約90至約400 pg/mL)。有些實施例中，CSF pNF-H含量可為約1000至約5000 pg/mL (例如：約1500至約4000、或約2000至約3000 pg/mL)。
受試者可能具有之CSF或血液NfL含量為約50 pg/mL或更高 (例如：約60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、或250 pg/mL或更高)。有些實施例中，血清 NfL含量可為約50至約300 pg/mL (例如：約50至約280、約50至約250、約50至約200、約50至約150、約50至約100、約100至約300、約100至約250、約100至約200、約100至約150、約150至約300、約150至約250、約150至約200、約200至約300、約200至約250、或約250至約300 pg/mL)。有些實施例中，CSF NfL含量可為約2000至約40,000 pg/mL (例如：約2000至約35,000、約2000至約30,000、約2000至約25,000、約2000至約20,000、約2000至約15,000、約2000至約10,000、約2000至約8000、約2000至約6000、約2000至約4000、約4000至約40,000、約4000至約35,000、約4000至約30,000、約4000至約25,000、約4000至約20,000、約4000至約15,000、約4000至約10,000、約4000至約8000、約4000至約6000、約6000至約40,000、約6000至約35,000、約6000至約30,000、約6000至約25,000、約6000至約20,000、約6000至約15,000、約6000至約10,000、約6000至約8000、約8000至約40,000、約8000至約35,000、約8000至約30,000、約8000至約25,000、約8000至約20,000、約8000至約15,000、約8000至約10,000、約10,000至約40,000、約10,000 至約35,000、約10,000至約30,000、約10,000 至約25,000、約10,000 至約20,000、約10,000至約15,000、約15,000至約40,000、約15,000至約35,000、約15,000 至約30,000、約15,000 至約25,000、約15,000至約20,000、約20,000至約40,000、約20,000至約35,000、約20,000至約30,000、約20,000至約25,000、約25,000至約40,000、約25,000 至約35,000、約25,000至約30,000、約30,000至約40,000、約30,000至約35,000、或約35,000至約40,000 pg/mL)。
本文考慮適用於ALS診斷、預後、及追蹤疾病演進之其他生物標記物包括(但不限於)：CSF之S100-β、胱蛋白C(cystatin C)、及幾丁三糖酶(chitotriosidase)(CHIT)含量 (參見例如：Chen等人，BMC Neurol 16：173, 2016)。血清尿酸含量可以用為ALS預後之生物標記物(參見例如：Atassi等人，Neurology 83(19)：1719-1725, 2014)。Akt磷酸化亦可用為ALS預後之生物標記物(參見例如：WO2012/160563)。尿液中p75ECD及酮體含量可用為診斷ALS之生物標記物(參見例如：Shepheard等人，Neurology 88：1137-1143, 2017)。血清與尿液中肌酸酐含量亦可用為生物標記物。其他適用於ALS之血液、CSF、神經生理性及神經放射性生物標記物說明於例如：Turner等人，Lancet Neurol 8:94-109, 2009。本文所說明任何標記物均可用於診斷患有ALS之受試者，或判斷處於發展出ALS風險之受試者。
亦可依據遺傳分析來判定受試者罹患ALS或處於發展出ALS風險。與ALS相關之遺傳變異係相關技藝習知(參見例如：Taylor等人，Nature 539：197-206, 2016；Brown與Al-Chalabi N Engl J Med 377：162-72, 2017；及http://alsod.iop.kcl.ac.uk)。本文所說明受試者可以在與家族性及/或偶發性ALS相關之一或多個基因上帶有突變。與ALS相關之基因實例包括(但不限於)：ANG、TARDBP、VCP、VAPB、SQSTM1、DCTN1、FUS、UNC13A、ATXN2、HNRNPA1、CHCHD10、MOBP、C21ORF2、NEK1、TUBA4A、TBK1、MATR3、PFN1、UBQLN2、TAF15、OPTN、TDP-43、及DAO。與ALS相關之基因之其他說明可參見Therrien等人，Curr Neurol Neurosci Rep 16:59-71, 2016；Peters等人，J Clin Invest 125:2548, 2015；及Pottier等人，J Neurochem, 138:Suppl 1:32-53, 2016。與ALS相關之遺傳變異會影響受試者中ALS演進速率、所投予化合物在受試者中之藥物動力學、及/或所投予化合物對受試者之效力。
受試者可能在編碼CuZn-超氧化物歧化酶(SOD1)之基因上出現突變。該突變造成SOD1蛋白質更容易凝集，造成包含錯誤折疊之SOD1凝集物之細胞包涵體沉積(參見例如：Andersen等人，Nature Reviews Neurology 7:603-615、2011)。SOD1中超過100種不同突變與遺傳性ALS相關聯，其中許多種造成蛋白質中單一胺基酸取代。有些實施例中，SOD1突變為A4V(亦即以纈胺酸取代位置4之丙胺酸)。SOD1突變進一步說明於例如：Rosen等人，Hum. Mol. Genet. 3, 981-987, 1994；及Rosen等人，Nature 362:59-62, 1993。有些實施例中，受試者在C9ORF72基因上具有突變。C9ORF72基因中之重覆序列擴增為ALS之常見肇因，其造成C9ORF72之功能喪失及使涉及ALS之重覆序列產生毒性功能(參見例如：Balendra與Isaacs, Nature Reviews Neurology 14:544-558, 2018)。本文所說明方法包括在投予膽汁酸及苯基丁酸鹽化合物之前檢測受試者中SOD1突變及/或 C9ORF72突變。篩檢突變的方法係相關技藝習知。合適方法包括(但不限於)：基因定序。參見例如：Hou等人，Scientific Reports 6:32478, 2016；及Vajda等人，Neurology 88：1-9, 2017。
習此相關技藝者咸了解，某些因素可能影響所投予化合物對受試者之生體可用性及代謝性，並可因而隨之調整。此等因素包括(但不限於)：肝功能(例如：肝臟酵素含量)、腎功能、及膽囊功能(例如：離子吸收及分泌、膽固醇轉運蛋白質含量)。每位受試者對所投予化合物(例如：膽汁酸及苯基丁酸鹽化合物)之曝露程度有變異性，使化合物在接受治療之受試者中有不同之排泄程度及藥物動力學。本文所說明任何因素均可能影響受試者之藥物曝露程度。例如：化合物之清除率下降可提高藥物曝露量，而改善腎功能則可降低實際藥物曝露量。藥物曝露程度可能與受試者對所投予化合物之反應及治療療效呈相關性。
受試者的年齡可為例如：大於約18歲(例如：介於18-100、18-90、18-80、18-70、18-60、18-50、18-40、18-30、18-25、25-100、25-90、25-80、25-70、25-60、25-50、25-40、25-30、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-100、60-90、60-80、60-70、70-100、70-90、70-80、80-100、80-90、或90-100歲之間)。受試者可具有的BMI為約18.5-30 kg/m 2之間(例如：介於18.5-28、18.5-26、18.5-24、18.5-22、18.5-20、20-30、20-28、20-26、20-24、20-22、22-30、22-28、22-26、22-24、24-30、24-28、24-26、26-30、26-28、或28-30 kg/m 2之間)。本文所說明任何ALS相關基因出現突變或呈現本文所說明任何生物標記物時，可能表示受試者處於發展出ALS之風險。此等受試者可以針對預防及防治的目的接受本文所說明之方法治療。
有些實施例中，受試者具有良性肌束顫動症候群 (BFS)或痙攣-肌束顫動症候群(CFS)之一或多種症狀。BFS與CFS為周邊神經興奮過度病變，會導致肌束顫動、痙攣、疼痛、疲勞、肌肉僵直、及感覺異常。判定罹患此等病變之受試者之方法係相關技藝習知，諸如：採用臨床檢查及肌電圖。 II. 組成物
本揭露提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，該方法包括對該受試者投予膽汁酸或其醫藥上可接受之鹽及苯基丁酸鹽化合物。有些實施例中，該方法包括對受試者投予包含TURSO與苯基丁酸鈉之組成物。 膽汁酸
本文所採用「膽汁酸」係指天然存在之界面活性劑，其具有一個衍生自膽烷酸(cholanic acid)的核心，經3α-羥基取代，可視需要亦經其他羥基取代，通常取代在固醇核心的C6、C7或C12位置。膽汁酸衍生物(例如：水溶性膽汁酸衍生物)及與胺接合之膽汁酸亦涵括在術語「膽汁酸」內。膽汁酸衍生物包括(但不限於)：在膽汁酸之羥基及羧酸根所附接之碳原子上具有其他官能基(包括(但不限於)：鹵素及胺基)所形成之衍生物。可溶性膽汁酸可包括由膽汁酸之游離酸型與HCl、磷酸、檸檬酸、乙酸、氨或精胺酸其中之一組合成之水性製劑。合適膽汁酸包括(但不限於)：牛磺二醇 (TURSO)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)(UDCA)、鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)(亦稱為「鵝二醇(chenodiol)」或「鵝酸(chenic acid)」)、膽酸、豬去氧膽酸(hyodeoxycholic acid)、去氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘去氧膽酸、離膽酸(iocholic acid)、牛磺鵝去氧膽酸(taurochenodeoxycholic acid)、牛磺去氧膽酸(taurodeoxycholic acid)、甘胺熊去氧膽酸(glycoursodeoxycholic acid)、牛磺膽酸、甘胺膽酸、或其類似物、衍生物、或前藥。
有些實施例中，本揭露之膽汁酸為親水性膽汁酸。親水性膽汁酸包括(但不限於)：TURSO、UDCA、鵝去氧膽酸、膽酸、豬去氧膽酸、石膽酸、及甘胺熊去氧膽酸。亦考慮本文所揭示任何膽汁酸之醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。有些實施例中，常用於形成本揭露膽汁酸之醫藥上可接受之鹽類之鹼類包括鹼金屬之氫氧化物，包括鈉、鉀、及鋰；鹼土金屬之氫氧化物，如：鈣及鎂；其他金屬之氫氧化物，如：鋁及鋅；氨、有機胺，如：未取代或經羥基取代之單-、二-、或三-烷基胺、二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺、三乙基胺；單-、雙-、或參-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，如：N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；嗎啉；硫代嗎啉；哌啶；吡咯啶；及胺基酸，如：精胺酸、離胺酸，及類似物。
術語「牛磺熊去氧膽酸」 (TUDCA)與「牛磺二醇」 (TURSO) 在本文中可交換使用。
本文所說明膽汁酸可為TURSO，如式 I 所示(所標記的碳係協助了解可進行取代之位置)。 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
本文所說明膽汁酸可為UDCA，如式II 所示(所標記的碳係協助了解可進行取代之位置)。 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
本揭露膽汁酸之衍生物可為生理上相關之膽汁酸衍生物。例如：TURSO或UDCA之化學式中位置3或7之氫上任何取代之組合、位置3或7上羥基之立體化學中之位移(shift)均適用於本組成物。
「膽汁酸」亦可為與胺基酸接合之膽汁酸。接合物中之胺基酸可為、離胺酸，及類似物。膽甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、甲硫胺酸、或羧甲基半胱胺酸基酸可為、離胺酸，及類似物。膽汁酸之醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。有些實施例中，常用於形成本揭露膽汁酸之醫藥上可接受之鹽類之鹼類包括鹼金屬之氫氧化物，包括鈉、鉀、及鋰；鹼土金屬之氫氧化物，如：鈣及鎂；其他酸，及麩醯胺酸、天與γ-麩醯胺酸、天冬醯胺酸、甲硫胺酸、或羧甲基半胱： III， 其中 R為-H或C 1-C 4烷基； R 1為-CH 2-SO 3R 3、CH 2COOH、或CH 2CH 2COOH，及R 2為-H； 或R 1為-COOH，及R 2為-CH 2-CH 2-CONH 2、-CH 2-CONH 2、-CH 2-CH 2-SCH 3、CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2、CH 2(咪唑基)、CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、CH 2COOH、CH 2CH 2COOH、CH 2OH、CH(OH)CH 3、CH 2SH、吡咯啶-2-基、CH 3、2-丙基、2-丁基、2-甲基丁基、CH 2(苯基)、CH 2(4-OH-苯基)、或-CH 2-S-CH 2-COOH；及 R 3為-H或胺基酸之殘基，或其醫藥上可接受之類似物、衍生物、前藥、或其混合物。一項胺基酸實例為為鹼性胺基酸。胺基酸包括甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、甲硫胺酸、羧甲基半胱胺酸(carbocysteine)、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、與色胺酸，及β-丙胺酸、與γ-胺基丁酸。
本揭露膽汁酸之另一項實例為式IV化合物： IV 其中 R為-H或C 1-C 4烷基； R 1為-CH 2-SO 3R 3，及R 2為-H； 或R 1為-COOH，及R 2為-CH 2-CH 2-CONH 2、-CH 2-CONH 2、-CH 2-CH 2-SCH 3、或-CH 2-S-CH 2-COOH；及 R 3為-H或鹼性胺基酸之殘基，或其醫藥上可接受之類似物、衍生物、前藥，或其混合物。鹼性胺基酸實例包括離胺酸、組胺酸、及精胺酸 。
有些實施例中，膽汁酸為TURSO。TURSO為兩親性膽汁酸，係UDCA之牛磺酸接合物型。TURSO透過進入粒線體膜中，減少Bax轉位至粒線體膜，降低粒線體通透性，及提高細胞之凋亡閥值，以回復粒線體的生物能量缺陷(Rodrigues等人，Biochemistry 42, 10: 3070-3080, 2003)。其用於治療膽固醇膽結石，其中通常需要長期治療(例如：1至2年)才可以完全解除。其已用於治療膽汁滯留型肝臟疾病，包括原發性肝硬化、兒科家族性肝內膽汁滯留、及因膽囊纖維化造成之原發性硬化性膽管炎及膽汁滯留症TURSO 在受試者內之禁忌症為膽道感染、頻繁的膽絞痛、或無法吸收膽汁酸的受試者(例如：迴腸疾病或切除)。藥物交互作用可能包括與抑制膽汁酸吸收的物質，如：銷膽胺(cholestyramine)，及與提高消除膽汁中膽固醇之藥物(TURSO會減少膽源性膽固醇含量)。依據類似的生理化學特徵，TURSO與UDCA之間存在類似的藥物毒性與交互作用。使用TURSO時最常通報的不良反應(≥1%)為：腹部不適、腹部疼痛、下痢、噁心、搔癢、及起疹。其中有些搔癢病例及有限病例數的肝臟酵素升高。
有些實施例中，膽汁酸為UDCA。UDCA或熊二醇(ursodiol)已用於治療膽結石，其係由肝臟內因性產生及分泌牛磺酸(TURSO)或甘胺酸(GUDCA)接合物。接合牛磺酸會藉由提高其親水性而增加UDCA之溶解度。TURSO在主動運輸下被遠端迴腸吸收，因此在腸內的停留時間容易比被較近端迴腸吸收的UDCA更長。熊二醇療法未曾與肝損傷有關。肝臟酵素異常未曾與Actigall® (Ursodiol USP膠囊)療法有關，且Actigall®已顯示在肝臟疾病中降低肝臟酵素含量。然而，由特定臨床環境所指示，接受Actigall®之受試者應在療法開始時及之後量測SGOT (AST)與SGPT (ALT)。過去的研究顯示，膽汁酸螯合劑，如：銷膽胺與膽利泊(colestipol)可能降低熊二醇的吸收而干擾其作用。基於鋁之制酸劑已於活體外顯示會吸附膽汁酸，可預期其會依膽汁酸螯合劑的相同方式干擾熊二醇。雌激素、口服避孕藥、及克氯吩貝(clofibrate)(及可能其他降脂藥物)會增加肝臟膽固醇分泌，促進形成膽固醇膽結石，因此牴觸熊二醇的有效性。 苯基丁酸鹽化合物
本文所定義苯基丁酸鹽化合物包括呈游離酸之苯基丁酸鹽(一種低分子量芳香系羧酸) (4-苯基丁酸鹽(4-PBA)、4-苯基丁酸、或苯基丁酸)，及其醫藥上可接受之鹽類、共晶體、多形物、水合物、溶劑合物、接合物、衍生物或前藥。本文所說明苯基丁酸鹽化合物亦涵括4-PBA之類似物，包括(但不限於)：甘胺醯基三-(4-苯基丁酸酯)、苯基乙酸(其係PBA之活性代謝物)、2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(2-POAA-OMe)、2-(4-硝基苯氧基)乙酸(2-POAA-NO2)、及2-(2-萘基氧)乙酸(2-NOAA)，及其醫藥上可接受之鹽類。苯基丁酸鹽化合物亦涵括生理上相關之4-PBA物質，如(但不限於)：4-PBA之結構中任何氫被氘之取代。本文中考慮以其他HDAC2抑制劑替代苯基丁酸鹽化合物。
苯基丁酸鹽之生理上可接受之鹽類包括例如：鈉、鉀、鎂、或鈣鹽。其他鹽類實例包括銨、鋅、或鋰鹽，或苯基丁酸與諸如：離胺酸或精胺酸等有機胺之鹽類。
本文所說明任何方法之有些實施例中，苯基丁酸鹽化合物 為苯基丁酸鈉。苯基丁酸鈉具有下式：
苯基丁酸鹽為一種泛-HDAC抑制劑，可以透過上調主要伴護蛋白調節物(master chaperone regulator) DJ-1及透過募集其他伴護蛋白來改善ER壓力(參見例如：Zhou等人，J Biol Chem. 286：14941-14951, 2011與Suaud等人，JBC. 286:21239-21253, 2011)。大量增加產生伴護蛋白會降低典型ER壓力路徑的活化，並對錯誤折疊的蛋白質進行折疊，並已在包括ALS之G93A SOD1小鼠模式的活體內模式中顯示提高存活率(參見例如：Ryu, H等人，J Neurochem. 93：1087-1098, 2005)。
有些實施例中，膽汁酸(例如：TURSO)或其醫藥上可接受之鹽，與苯基丁酸鹽化合物(例如：苯基丁酸鈉)之組合當依特定比例(例如：本文所說明任何比例)投藥時，在治療與ALS相關之一或多種症狀上具有協同效應。該組合可以例如：藉由線性建模，在強力氧化衝擊模式(oxidative insult model)(H 2O 2-介導之毒性)中，透過同時抑制內質網壓力及粒線體壓力，在數學上，協同性提高神經元活力(參見例如：美國專利案案號9,872,865及美國專利案案號10,251,896)。 調配物
本文所說明膽汁酸與苯基丁酸鹽化合物可以調配成醫藥組成物使用或用於醫藥組成物中。例如：本文所說明方法可包括投予有效量之包含TURSO與苯基丁酸鈉之組成物。本文所使用術語「有效量」係指在一段時間內的一或多種藥物的用量或濃度(包括急性或慢性投藥及定期或連續投藥)，其在投藥產生所計畫效力或生理性結果的背景下為有效量。組成物可包括約5%至約15% w/w (例如：約6%至約14%、約7%至約13 %、約8%至約12%、約8%至約11%、約9%至約10 %、或約9.7% w/w)之TURSO及15%至約45% w/w (例如：約20%至約40%、約25%至約35%、約28%至約32%、或約29%至約30%，例如：約29.2% w/w)之苯基丁酸鈉。有些實施例中，組成物包括約9.7% w/w TURSO與29.2% w/w 苯基丁酸鈉。
苯基丁酸鈉及TURSO可依約1：1至約4：1之間之重量比(例如：約2：1或約3：1)存在於組成物中。有些實施例中，苯基丁酸鈉與TURSO之間比例為約3：1。
本文所說明組成物可包括任何醫藥上可接受之載劑、佐劑、及/或媒劑。術語「醫藥上可接受之載劑或佐劑」係指可與本文所揭示化合物一起投予患者之載劑或佐劑，其等當依足以遞送醫療量化合物之劑量投予時，不會破壞其醫藥活性且無毒性。本文採用的用語「醫藥上可接受之載劑」包括與醫藥投藥法相容之生理鹽水、溶劑、勻散介質、包衣、抗細菌劑與抗真菌劑、等滲劑與延遲吸收劑，及類似物。醫藥組成物可包含任何常用之無毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。有些例子中，可以使用醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝劑調整調配物之pH值，以加強所調配化合物或其遞送型式之穩定性 。
本揭露組成物可包括約8%至約24% w/w葡聚糖結合劑(dextrates) (例如：約9%至約23%、約10%至約22%、約10%至約20%、約11%至約21%、約12%至約20%、約13%至約19%、約14%至約18%、約14%至約17%、約15%至約16%、或約15.6% w/w葡聚糖結合劑)。本文考慮使用無水及水合兩種葡聚糖結合劑。本揭露葡聚糖結合劑可包括從澱粉之控制酵素水解產生之醣類混合物。本文所說明任何組成物之有些實施例包括水合葡聚糖結合劑(例如：NF級，得自JRS Pharma、Colonial Scientific、或Quadra)。
本揭露組成物可包括約1%至約6% w/w之糖醇(例如：約2%至約5%、約3%至約4%、或約3.9% w/w之糖醇)。糖醇可衍生自糖類，且包含附接在每一個碳原子上之一個羥基(-OH)。雙糖及單糖二者均可形成糖醇。糖醇可為天然物或由糖經過氫化產生。糖醇實例包括(但不限於)：山梨糖醇、木糖醇、與甘露糖醇。有些實施例中，組成物包含約1%至約6%之w/w (例如：約2%至約5%、約3%至約4%、或約3.9% w/w)之山梨糖醇。
本揭露組成物可包括約22%至約35% w/w之麥芽糊精(例如：約22%至約33%、約24%至約31%、約25%至約32%、約26%至約30%、或約28%至約29% w/w，例如：約28.3% w/w之麥芽糊精)。麥芽糊精當溶解成溶液時，可形成撓性螺旋，可以捕捉活性成份(例如：本文所說明任何苯基丁酸鹽化合物及膽汁酸)，藉以遮蔽活性成份的味道。本文考慮使用從任何合適來源產生的麥芽糊精，包括(但不限於)：豌豆、米、木薯、玉米、及馬鈴薯。有些實施例中，麥芽糊精為豌豆麥芽糊精。有些實施例中，組成物包括約28.3% w/w豌豆麥芽糊精。例如：可使用得自Roquette之豌豆麥芽糊精(KLEPTOSE® LINECAPS)。
本文所說明組成物可以進一步包括糖替代物(例如：蔗糖素(sucralose))。例如：組成物可包括約0.5%至約5% w/w蔗糖素 (例如：約1%至約4%、約1%至約3%、或約1%至約2%，例如：約1.9% w/w蔗糖素)。本文考慮的其他糖替代物包括(但不限於)：阿斯巴甜、紐甜(neotame)、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、糖精、及愛得萬甜(advantame)。
有些實施例中，組成物包括一或多種調味劑。組成物可包括約2%至約15% w/w調味劑 (例如：約3%至約13%、約3%至約12%、約4%至約9%、約5%至約10%、或約5%至約8%，例如：約7.3% w/w)。調味劑可包括提供另一種物質風味，或藉由影響其口味來改變組成物特性之物質。調味劑可在不影響物理及化學穩定性下用於遮蔽不宜人的口味，並可依據所納入藥物的口味來選擇。合適調味劑包括(但不限於)：天然調味物質、人工調味物質、及模擬調味物。亦可使用摻合的調味劑。例如：本文所說明組成物可包括兩種或更多種(例如：2、3、4、5種或更多種)調味劑。調味劑可於水中溶解且穩定。可依據要測試的口味來選擇合適的調味劑。例如：可以分開添加多種不同調味劑至組成物中，以進行口味測試。調味劑實例包括任何水果風味粉末(例如：桃、草莓、芒果、柳橙、蘋果、葡萄、覆盆子、櫻桃或混合莓果風味粉末)。本文所說明組成物可包括約0.5%至約1.5% w/w (例如：約1% w/w)之混合莓果風味粉末及/或約5%至約7% w/w (例如：約6.3% w/w)之遮蔽風味物。合適之遮蔽風味物可得自例如：芬美意(Firmenich)。
本文所說明組成物可以進一步包括二氧化矽(或矽石)。添加矽石至組成物中可以防止或減少組成物之組份凝集。矽石可以作為抗結塊劑、吸附劑、崩解劑、或助滑劑。有些實施例中，本文所說明組成物包括約0.1%至約2% w/w多孔矽石 (例如：約0.3%至約1.5%、約0.5%至約1.2%、或約0.8%至約1%，例如：0.9% w/w)。在相對濕度約20%或更高(例如：約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%或更高)下，多孔矽石可比氣相式矽石具有更高的H 2O吸收能力及/或更高的孔隙率。在相對濕度約50%下，多孔矽石可具有之H 2O 吸收能力為約5%至約40%(例如：約20%至約40%、或約30%至約40%)重量比。在相對濕度約20%或更高(例如：約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更高)下，多孔矽石比氣相式矽石具有更高的孔隙率。有些實施例中，多孔矽石具有之平均粒度為約2 µm至約10 µm (例如：約3 µm至約9 µm、約4 µm至約8 µm、約5 µm至約8 µm、或約7.5 µm)。有些實施例中，多孔矽石具有之平均孔體積為約0.1 cc/gm至約2.0 cc/gm(例如：約0.1 cc/gm至約1.5 cc/gm、約0.1 cc/gm至約1 cc/gm、約0.2 cc/gm至約0.8 cc/gm、約0.3 cc/gm至約0.6 cc/gm、或約0.4 cc/gm)。有些實施例中，多孔矽石具有之容積密度為約50 g/L至約700 g/L (例如：約100 g/L至約600 g/L、約200 g/L至約600 g/L、約400 g/L至約600 g/L、約500 g/L至約600 g/L、約540 g/L至約580 g/L、或約560 g/L)。有些實施例中，本文所說明組成物包括約0.05%至約2% w/w (例如：本文所說明此範圍內之任何次範圍)之Syloid® 63FP (WR Grace)。
本文所說明組成物可進一步包括一或多種緩衝劑。例如：組成物可包括約0.5%至約5% w/w緩衝劑(例如：約1%至約4% w/w、約1.5%至約3.5% w/w、或約2%至約3% w/w，例如：約2.7% w/w緩衝劑)。緩衝劑可包括弱酸或鹼，其在添加另一種酸或鹼之後維持組成物之酸度或pH在接近所選的數值。合適之緩衝劑係相關技藝習知者。有些實施例中，本文所提供組成物中之緩衝劑為磷酸鹽，如：磷酸鈉(例如：二鹼價磷酸鈉無水物)。例如：組成物可包括約2.7% w/w二鹼價磷酸鈉。
組成物亦可包括一或多種潤滑劑。例如：組成物可包括約0.05%至約1% w/w 潤滑劑 (例如：約0.1%至約0.9%、約0.2%至約0.8 %、約0.3%至約0.7%、或約0.4%至約0.6%，例如：約0.5% w/w 潤滑劑)。潤滑劑實例包括(但不限於)：硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟類及高熔點甘油酯、膠體矽石、聚乙二醇、烷基硫酸酯、山萮酸甘油酯、及氫化油。其他潤滑劑係相關技藝習知。有些實施例中，組成物包括約0.05%至約1% w/w (例如：本文所說明此範圍內任何次範圍)之硬脂基富馬酸鈉。例如：組成物可包括約0.5% w/w硬脂基富馬酸鈉。
有些實施例中，組成物包括約29.2% w/w 苯基丁酸鈉、約9.7% w/w TURSO、約15.6% w/w葡聚糖結合劑、約3.9% w/w山梨糖醇、約1.9% w/w蔗糖素、約28.3% w/w麥芽糊精、約7.3% w/w調味劑、約0.9% w/w二氧化矽、約2.7% w/w磷酸鈉(例如：二鹼價磷酸鈉)、與約0.5% w/w硬脂基富馬酸鈉。
組成物可包括約3000 mg 苯基丁酸鈉、約1000 mg TURSO、約1600 mg葡聚糖結合劑、約400 mg山梨糖醇、約200 mg蔗糖素、約97.2 mg二氧化矽、約2916 mg麥芽糊精、約746 mg調味劑 (例如：約102 mg混合莓果風味物及約644 mg遮蔽風味物)、約280 mg磷酸鈉(例如：二鹼價磷酸鈉)、與約48.6 mg硬脂基富馬酸鈉。
組成物中亦可包括額外的合適甜味劑或掩味劑，諸如(但不限於)：木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、甜菊糖苷、部份水解澱粉、及固態玉米糖漿。本文中涵括水溶性人工甜味劑，如：可溶性糖精鹽類(例如：糖精鈉或鈣鹽)、環己烷胺基磺酸鹽(cyclamate)鹽、乙醯磺胺酸鉀(acesulfam potassium)(acesulfame K)、及基於游離酸型糖精與阿斯巴甜(aspartame)之甜味劑，如：L-天冬胺醯基-苯基丙胺酸甲酯，Alitame®或Neotame®。甜味劑或掩味劑之用量可以隨特定最終組成物所選擇甜味劑或掩味劑之需要量來變化。
除了彼等上述以外，亦涵括醫藥上可接受之結合劑。其實例包括纖維素衍生物，包括微晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素(例如：LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH30)；澱粉，包括馬鈴薯澱粉；交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium，亦即交聯羧甲基纖維素鈉鹽；例如：Ac-Di-Sol®)；藻酸或藻酸鹽；不可溶性聚乙烯吡咯烷酮(例如：Polyvidon® CL、Polyvidon® CL-M、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL、Polyplasdone® XL-10)；及羧甲基鈉澱粉(例如：Primogel®與Explotab®)。
可以納入額外填料、稀釋劑或結合劑，如：多元醇、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、Erythritol®、Tagatose®、乳糖(例如：噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose®、各種不同等級Pharmatose®、Microtose或Fast-Floc®)、微晶纖維素(例如：各種不同等級Avicel®，如：Avicel® PH101、Avicel® PH102或Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tai®與Solka-Floc®)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代度) (例如：L-HPC-CH31、L-HPC-LH11、LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH30)、糊精、麥芽糊精(例如：Lodex® 5與Lodex® 10)、澱粉或改質澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉與米澱粉)、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈣、及碳酸鈣。
本文所說明組成物可調配或調適用於透過任何途徑(例如：由食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)核准的途徑)投予受試者。例舉的方法說明於FDA的CDER Data Standards Manual，第004版(可從fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.html取得)。
醫藥組成物通常調配成與其計畫投藥途徑相容者。投藥途徑實例包括非經腸式(皮下、皮膚內(intracutaneous)、靜脈內、皮內(intradermal)、肌內、關節內、動脈內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射、或輸注技術)、經口(例如：吸入或通過餵食管)、穿皮式(局部表面)、穿黏膜式、及經直腸投藥。
醫藥組成物可呈供吸入及/或鼻投藥之溶液或粉末型式。有些實施例中，醫藥組成物係調配成填裝粉末的藥囊。合適粉末可包括彼等實質上可溶於水者。醫藥組成物可依據相關技藝習知技術，使用合適勻散劑或濕化劑(如，例如：Tween 80)及懸浮劑調配。無菌注射製劑亦可為含於無毒性非經腸式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，例如：呈含於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受之媒劑與溶劑為甘露糖醇、水、林格氏液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外常使用無菌之不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。針對此目的，任何溫和的不揮發性油均可使用，包括合成性單酸-或二酸甘油酯。脂肪酸，如：油酸及其甘油酯衍生物均適用於製造注射劑，亦可使用天然之醫藥上可接受之油類，如：橄欖油或蓖麻油，尤指其聚氧乙基化型。此等油溶液或懸浮液亦可包括長鏈醇稀釋劑或勻散劑、或羧甲基纖維素，或常用於調配醫藥上可接受之劑型(如：乳液及/或懸浮液)之類似勻散劑。其他常用界面活性劑，如：Tweens或Spans及/或常用於製造醫藥上可接受之固體、液體、或其他劑型之其他類似乳化劑或生物可用性加強劑亦可用於調配目的。
組成物可呈任何經口可接受劑型經口投予，包括(但不限於)：粉末、膠囊、錠劑、乳液、及水性懸浮液、勻散液、及溶液。以經口投予之粉末為例，粉末可在投藥前實質上先溶於水。以口服用之錠劑為例，常用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。可以添加潤滑劑，如：硬脂酸鎂。呈膠囊型式經口投藥時，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥之玉米澱粉。當經口投予水性懸浮液及/或乳液時，活性成份可以懸浮或溶解於油相中，與乳化劑及/或懸浮劑組合。若需要時，可以添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
或者或另外，組成物可經鼻噴霧或吸入投藥。此等組成物可依據醫藥調配技藝習知之技術製備，且可於生理鹽水中，使用苯甲醇或其他合適防腐劑、加強生體可用率之吸收促進劑、氟碳化物、及/或相關技藝習知之其他溶解或勻散劑製成溶液。
有些實施例中，可以調配本文所揭示醫療組成物，於美國販售、輸入至美國、及/或從美國輸出。醫藥組成物可以連同投藥説明書一起包括在容器、包裝、或配送器中。有些實施例中，本發明提供包括膽汁酸與苯基丁酸鹽化合物之套組。該套組亦可包括供醫師及/或患者用之說明書、針筒、針頭、盒子、瓶子、小瓶，等等。 III. 治療方法 / 藥物動力學
一項態樣中，本文提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，或對患有至少一種ALS症狀之受試者投予TURSO與苯基丁酸鈉之方法，其中該方法包括：(a) 對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約1克牛磺二醇(TURSO)與約3克苯基丁酸鈉，(b) 測定該受試者對苯基丁酸鈉具有某些程度之C max、AUC 0-last、及/或AUC 0-∞，及/或對代謝物苯基乙酸鹽具有某些程度之C max、AUC 0-last、及/或AUC 0-∞，及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。
該方法可包括測定該受試者具有苯基丁酸鈉之C max為約3至約425 µg/mL (例如：約10至約425、約20至約425、約30至約425、約40至約425、約50至約425、約60至約425、約70至約425、約80至約425、約100至約425、約150至約425、約200至約425、約300至約425、約90至約170、或約110至約150 µg/mL)。
苯基丁酸鈉可以被代謝作用(肝臟及腎臟中之β-氧化作用)快速清除成為主要代謝物苯基乙酸鹽(PAA)。因此，該方法可包括測定該受試者具有苯基乙酸鹽之C max為約5至約50 µg/mL(例如：約9至約45、約9至約40、或約15至約35 µg/mL)。本文所說明任何方法之有些實施例中，C max為穩定態C max(例如：穩定態平均C max)。
該方法可包括測定受試者具有苯基丁酸鈉之AUC 0-last為約20至約550 μg*h/mL (例如：約40至約500、約60至約450、約80至約400、約100至約350或約140至約300 μg*h/mL)。該方法亦可包括測定受試者具有苯基乙酸鹽之AUC 0-last為約20至約160 μg*h/mL (例如：約30至約150、約40至約120、或約40至約80 μg*h/mL)。本文所說明任何方法之有些實施例中，AUC 0-last為穩定態AUC 0-last(例如：穩定態平均AUC 0-last)。
有些例子中，該方法包括測定該受試者具有(1)苯基丁酸鈉之AUC 0-∞為約25至約545 μg*h/mL，及/或(2) 苯基乙酸鹽之AUC 0-∞為約21至約155 μg*h/mL。例如：該方法可包括測定受試者具有苯基丁酸鈉之AUC0-∞ 為約40至約500、約60至約450、約80至約400、約100至約350或約140至約300 μg*h/mL。該方法亦可包括測定受試者具有苯基乙酸鹽之AUC 0-∞為約30至約150、約40至約120、或約40至約80 μg*h/mL。本文所說明任何方法之有些實施例中，AUC 0-∞為穩定態AUC 0-∞(例如：穩定態平均AUC 0-∞)。
本文所說明任何方法之有些實施例中，步驟(a)可包括投予組成物一天一次或一天兩次約1天至約40週(例如：約3天至約38週、約1週至約34週、約3週至約32週、約4週至約32週、約6週至約32週、約8週至約32週、約10週至約32週、約10週至約26週、或約12週至約24週)。例如：組成物可以投予一天兩次約9週至約21週。有些例子中，組成物係投予一天一次約3週後，接著一天兩次約9週至約21週。
本文所說明方法之步驟(b)可包括在最後一劑該組成物後約30 分鐘至約8小時(例如：約1、2、3、4、5、6、或7小時)取得受試者之血液樣本。
另一項態樣中，本文提供一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，或對患有至少一種ALS症狀之受試者投予TURSO與苯基丁酸鈉之方法，該方法包括(a) 對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉；(b) 測定受試者中一或多種膽汁酸之血漿濃度；及(c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。例如：該方法可包括測定TURSO、UDCA、GUDCA、膽酸(CA)、CDCA (鵝去氧膽酸)、DCA (去氧膽酸)、甘胺膽酸 (GCA)、甘胺去氧膽酸 (GDCA)、牛磺膽酸 (TCA)、牛磺鵝去氧膽酸 (TCDCA)、或牛磺去氧膽酸 (TDCA)之血漿濃度。有些實施例中，該血漿濃度為穩定態血漿濃度。有些實施例中，步驟(b)可包括在最後一劑該組成物後約30分鐘至約8小時(例如：約1、2、3、4、5、6、或7小時)測定血漿濃度。
上述態樣之有些實施例中，該方法包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中TURSO之血漿濃度，其中TURSO之血漿濃度為約20至約2570 ng/mL (例如：約20至約2000、約20至約1800、約20至約1500、約20至約1100、約20至約1045、約40至約800、約60至約700、或約88至約540 ng/mL)。亦可在最後一劑該組成物後約4小時測定TURSO之血漿濃度，其中血漿濃度為約20至約3250 ng/mL (例如：約20至約2800、約20至約2500、約20至約2000、約20至約1800、約20至約1500、約20至約1200、約20至約1125、約50至約1000、約80至約900、約100至約800、或約155至約785 ng/mL)。
上述態樣之有些實施例中，該方法包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中UDCA之血漿濃度，其中UDCA之血漿濃度為約20至約6020 ng/mL (例如：約20至約5500、約20至約5000、約20至約4500、約20至約4000、約20至約3500、約20至約3000、約20至約2500、約20至約2000、約20至約1955、約50至約1800、約80至約1500、或約285至約1125 ng/mL)。亦可在最後一劑該組成物後約4小時測定UDCA之血漿濃度，其中血漿濃度為約20至約7340 ng/mL (例如：約20至約7000、約20至約6000、約20至約5000、約20至約4000、約20至約3000、約20至約2550、約50至約2000、約100至約1500或約305至約1395 ng/mL)。
上述態樣之有些實施例中，該方法包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中GUDCA之血漿濃度，其中GUDCA之血漿濃度為約20至約4600 ng/mL (例如：約20至約4000、約20至約3500、約20至約3000、約40至約2500、約65至約2085、或約340至約1635 ng/mL)。亦可在最後一劑該組成物後約4小時測定GUDCA之血漿濃度，其中血漿濃度為約20至約5290 ng/mL (例如：約40至約4500、約80至約4000、約150至約3500、約320至約2315 ng/mL、或約530至約1915 ng/mL)。
上述態樣之有些實施例中，該方法進一步包括在步驟(a)之前，測定受試者中膽汁酸之基線血漿濃度。例如：該方法可包括測定受試者中TURSO之基線血漿濃度，其中TURSO之基線血漿濃度為約20至約577 ng/mL (例如：約20至約400、約20至約300、約20至約200、或約20至約125 ng/mL)。該方法可包括測定受試者中UDCA之基線血漿濃度，其中UDCA之基線血漿濃度為約20至約5970 ng/mL (例如：約20至約5000、約20至約4000、約20至約3000、約20至約2000、約20至約1000、約20至約825、約20至約500、或約20至約52 ng/mL)。該方法可包括測定受試者中GUDCA之基線血漿濃度，其中GUDCA之基線血漿濃度為約20至約4540 ng/mL (例如：約20至約4000、約20至約3000、約20至約2000、約20至約755、或約25至約180 ng/mL)。
本文所說明任何方法之有些實施例中，受試者在接受一劑組成物之前已空腹一段時間。例如：該方法之步驟(a)可包括在受試者已攝食後超過2小時，或在受試者攝食前超過1小時投予一劑組成物。有些實施例中，受試者在已攝食兩小時內(例如：一小時內、或30分鐘內)接受投予組成物。
再一項態樣中，本文提供一種提高受試者中膽汁酸 (例如：本文所說明任何膽汁酸)之血漿濃度之方法，該方法包括對該受試者投予一或多劑之組成物，組成物包含約3克苯基丁酸鈉與約1克TURSO。該組成物可以依據本文所揭示任何合適投藥療程投予。有些實施例中，膽汁酸係選自：TURSO、UDCA與GUDCA。例如：膽汁酸可為TURSO，且投予組成物後之TURSO血漿濃度為約20至約3250 ng/mL (例如：本文所說明此範圍內任何次範圍)。膽汁酸可為UDCA，且投予組成物後之UDCA血漿濃度為約20至約7340 ng/mL (例如：本文所說明此範圍內任何次範圍)。膽汁酸亦可為GUDCA，且投予組成物後之GUDCA血漿濃度為約20至約5290 ng/mL (例如：本文所說明此範圍內任何次範圍)。
本文亦提供一種對已空腹24小時之受試者(例如：健康受試者)投予包含約1克牛磺二醇(TURSO)與約3克苯基丁酸鈉之組成物並量測一或多種藥物動力學參數，如：T max、C max、及AUC 0-last之方法。有些實施例中，受試者具有苯基丁酸鈉之T max為約0.25小時至約0.50小時。有些實施例中，受試者具有苯基丁酸鈉之C max為約64.4 µg/mL至約260 µg/mL。有些實施例中，受試者具有苯基丁酸鈉之AUC (0-last)為約73.5 µg*h/mL至約423 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有苯基丁酸鈉之AUC (0- ∞)為約74.8 µg*h/mL至約425 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有TURSO之T max為約1.50小時至約10.00小時。有些實施例中，受試者具有TURSO之C max為約0.219 µg/mL至約1.74 µg/mL。有些實施例中，受試者具有TURSO之AUC (0-last)為約1.18 µg*h/mL至約11.6 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有TURSO之AUC (0- ∞)為約1.80 µg*h/mL至約6.67 µg*h/mL。上述任何實施例中，T max可為穩定態T max(例如：穩定態平均T max)。上述任何實施例中，C max可為穩定態C max(例如：穩定態平均C max)。上述任何實施例中，AUC (0-last)可為穩定態AUC (0-last)(例如：穩定態平均AUC (0-last))。上述任何實施例中，AUC (0-∞)可為穩定態AUC (0-∞)(例如：穩定態平均AUC (0-∞))。
本文亦提供一種對已空腹24小時之受試者(例如：健康受試者)投予包含約1克牛磺二醇(TURSO)與約3克苯基丁酸鈉之組成物並量測苯基丁酸鈉及/或TURSO之一或多種代謝物之一或多種藥物動力學參數，如：T max、C max、及AUC 0-last之方法。明確言之，苯基乙酸鹽被認為苯基丁酸鈉之代謝物。此外，在生理條件下，肝內再循環造成TURSO經過腸道內微生物菌叢主動解除與UDCA之接合，使UDCA於肝中再接合甘胺酸或牛磺酸(分別為GUDCA及TURSO)。有些實施例中，受試者具有苯基乙酸鹽之T max為約1.50小時至約3.50小時。有些實施例中，受試者具有苯基乙酸鹽之C max為約13.3 µg/mL至約42.3 µg/mL。有些實施例中，受試者具有苯基乙酸鹽之AUC (0-last)為約43.8 µg*h/mL至約141 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有苯基乙酸鹽之AUC (0-∞)為約45.2 µg*h/mL至約142 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有UDCA之T max為約0.25小時至約20.00小時。有些實施例中，受試者具有UDCA之C max為約195 ng/mL至約1380 ng/mL。有些實施例中，受試者具有UDCA之AUC (0-last)為約1970 ng*h/mL至約14900 ng*h/mL。有些實施例中，受試者具有UDCA之AUC (0-∞)為約11300 ng*h/mL。有些實施例中，受試者具有GUDCA之T max為約6.00小時至約20.00小時。有些實施例中，受試者具有GUDCA之C max為約143 ng/mL至約1420 ng/mL。有些實施例中，受試者具有GUDCA之AUC (0-last)為約1840 ng*h/mL至約12000 ng*h/mL。上述任何實施例中，T max可為穩定態T max(例如：穩定態平均T max)。上述任何實施例中，C max可為穩定態C max(例如：穩定態平均C max)。上述任何實施例中，AUC (0-last)可為穩定態AUC (0-last)(例如：穩定態平均AUC (0-last))。上述任何實施例中，AUC (0-∞)可為穩定態AUC (0-∞)(例如：穩定態平均AUC (0-∞))。
本文亦提供一種對已攝取高脂肪膳食的受試者(例如：健康受試者)投予包含約1克牛磺二醇(TURSO)與約3克苯基丁酸鈉之組成物並量測一或多種藥物動力學參數，如：T max、C max、及AUC 0-last之方法。有些實施例中，受試者具有苯基丁酸鈉之T max為約0.25小時至約1.50小時。有些實施例中，受試者具有苯基丁酸鈉之C max為約12.9 µg/mL至約70.5 µg/mL。有些實施例中，受試者具有苯基丁酸鈉之AUC (0-last)為約34.6 µg*h/mL至約198 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有苯基丁酸鈉之AUC (0- ∞)為約76.2 µg*h/mL至約200 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有TURSO之T max為約4.50小時至約10.00小時。有些實施例中，受試者具有TURSO之C max為約0.435 µg/mL至約2.16 µg/mL。有些實施例中，受試者具有TURSO之AUC (0-last)為約2.45 µg*h/mL至約22.4 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有TURSO之AUC (0-∞)為約3.09 µg*h/mL至約5.83 µg*h/mL。上述任何實施例中，T max可為穩定態T max(例如：穩定態平均T max)。上述任何實施例中，C max可為穩定態C max(例如：穩定態平均C max)。上述任何實施例中，AUC (0-last)可為穩定態AUC (0-last)(例如：穩定態平均AUC (0-last))。上述任何實施例中，AUC (0-∞)可為穩定態AUC (0-∞)(例如：穩定態平均AUC (0-∞))。
本文亦提供一種對已攝取跟高脂肪膳食的受試者(例如：健康受試者)投予包含約1克牛磺二醇(TURSO)與約3克苯基丁酸鈉之組成物並量測苯基丁酸鈉及/或TURSO之一或多種代謝物之一或多種藥物動力學參數，如：T max、C max、及AUC 0-last之方法。有些實施例中，受試者具有苯基乙酸鹽之T max為約2.00小時至約4.50小時。有些實施例中，受試者具有苯基乙酸鹽之C max為約8.39 µg/ml至約36.5 µg/mL。有些實施例中，受試者具有苯基乙酸鹽之AUC (0-last)為約30.6 µg*h/mL至約128 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有苯基乙酸鹽之AUC (0- ∞)為約31.3 µg*h/mL至約130 µg*h/mL。有些實施例中，受試者具有UDCA之T max為約6.00小時至約24.00小時。有些實施例中，受試者具有UDCA之C max為約181 ng/mL至約6250 ng/mL。有些實施例中，受試者具有 UDCA之AUC (0-last)為約1590 ng*h/mL至約33400 ng*h/mL。有些實施例中，受試者具有UDCA之AUC (0- ∞)為約8580 ng*h/mL。有些實施例中，受試者具有GUDCA之T max為約0.50小時至約24.00小時。有些實施例中，受試者具有GUDCA之C max為約114 ng/mL至約2430 ng/mL。有些實施例中，受試者具有GUDCA之AUC (0-last)為約900 ng*h/mL至約18400 ng*h/mL。上述任何實施例中，T max可為穩定態T max(例如：穩定態平均T max)。上述任何實施例中，C max可為穩定態C max(例如：穩定態平均C max)。上述任何實施例中，AUC (0-last)可為穩定態AUC (0-last)(例如：穩定態平均AUC (0-last))。上述任何實施例中，AUC (0-∞)可為穩定態AUC (0-∞)(例如：穩定態平均AUC (0-∞))。 實例
本發明將藉由明確實例更詳細說明。下列實例僅供例示說明的目的，無意以任何方式限制本發明。彼等習此相關技藝者咸了解，可以變化或修飾各種不同非關鍵性參數仍可以得到基本上相同結果。咸了解，其等為了清楚說明而在分開的實施例內容中說明的本發明某些特色，亦可在單一實施例中組合提供。反之，為了簡便而在單一實施例內容中說明的本發明各種不同特色亦可分開提供或呈任何合適的次組合提供。 實例 1 ：藥物動力學研究
AMX0035之藥物動力學係依據來自兩項研究之血漿濃度數據：健康自願者之單一劑量PK研究，及來自臨床效力與安全性研究之患者之稀疏採樣。
程序1. 程序 AMX3500：評估AMX0035，係苯基丁酸鹽(PB)與牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)之固定組合，於治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)上之安全性、可耐受性、效力及活性。 •28-週多重中心、隨機化、雙盲、以安慰劑對照之第II期試驗，以檢視AMX0035之安全性、可耐受性、效力、藥物動力學及生物活性。 •族群：132位男性或女性，年齡介於18 - 80歲之間，患有偶發性或家族性ALS，肺活量大於預估值之60%，及在過去18個月內開始出現ALS症狀。 •處理法：受試者依2：1比例隨機分配至經口(或餵食管) 接受AMX0035 (約88位受試者)或安慰劑(約44位受試者)。處理法為初始三週每天投予一包藥包，然後若可以耐受則增加到每天2次一包藥包。活性物處理組之藥包包含1 g TUDCA與3 g PB。 •藥物動力學採樣：在基線訪診(投藥前)及第12及24週處理訪診時，採集單一血液樣本，供分析PB、苯基乙酸鹽(PAA)、TUDCA、UDCA及GUDCA血漿濃度。採樣時間可以隨機指定在12週訪診時投藥後1或4小時及24週訪診時的其他時間進行。 •處理期：24週 2. 程序 A35-002：在健康自願者空腹及進食狀態下之經口單一劑量AMX0035之第I期研究，以評估血漿藥物動力學 •AMX-0035在健康成年自願者中進行之第I期、開放標籤、兩個周期交叉單一劑量試驗，在進食及未進食下經口投予一劑AMX-0035後，檢視PB、TUDCA及主要代謝物之藥物動力學。 •族群：14位男性或女性健康自願者，年齡介於40與65歲之間，及體質量指數在18.5與32 kg/m2之間。 •處理法：受試者在空腹(隔夜及投藥後4小時)及進食(投藥前30 分鐘接受標準高脂肪早餐)條件下接受單一劑量之一包藥包AMX0035 (1g TUDCA與3 g PB)，處理法之間有至少4天洗清期。在進食及未進食下之投藥順序可以隨機決定。 •藥物動力學採樣：供分析PB、PAA、TUDCA、UDCA、及GUDCA 血漿濃度之血液樣本係在兩種試驗日之投藥前及投予單一劑量AMX0035後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12、16、20與24小時採集。另外，在投予第一劑AMX0035前一天取得一系列血漿樣本，供判別TUDCA及代謝物之內因性濃度特徵。
藥物動力學數據特徵•程序AMX3500：於87位患有ALS之受試者中稀疏採樣。在12及24週處理後，在投藥後1或4小時對每位受試者採集約2個樣本。 •程序 A35-002：在14位健康成人中積極採樣。對每位受試者在24小時期間的兩個時間點採集約21個樣本：一次在攝取高脂肪餐食後及另一次在空腹條件下。 結果
苯基丁酸鈉(PB)之主要代謝物為苯基乙酸鹽(PAA)。PAA係內因性產生之苯基丙胺酸代謝物。族群-PK分析顯示，PAA具有非線性(可飽和的)消除性。
族群PK分析已顯示PAA曝露與體重之間之反向關聯性。隨著PAA曝露增加，空腹對低體重具有潛在的加成效應。
TURSO、UDCA(熊二醇)與GUDCA (甘胺熊去氧膽酸)為天然發生之親水性膽汁酸，佔人類總膽汁酸集合的一小部份。所有這三種物質均進入廣泛腸肝循環。經口投予之TURSO會造成所有這三種物質之血漿含量上升。
對空腹條件下之健康受試者投予單一劑量之ALBRIOZA後，針對苯基丁酸鹽及主要代謝物PAA之藥物動力學參數示於表1，及針對熊氧膽牛磺酸及其代謝物則示於表2。 表 1 ：在 n = 14 位空腹條件下健康受試者中經口投予單一劑量 ALBRIOZA(3 g 苯基丁酸鹽與 1 g 熊氧膽牛磺酸 ) 後之苯基丁酸鹽 (PB) 與苯基乙酸鹽 (PA) 之藥物動力學參數幾何平均值 (CV%)
Cmax (µg/mL) Tmax* (h) T1/2 (h) AUC (0-inf)(µg.h/mL) CL/F (mL/min) Vz/F (L)
PB N= 13 188 (39.0) 0.500 (0.25-0.50) 0.461 (15.1) 237 (44.9) 211 (44.9) 8.4 (45.8)
PAA N= 13 26.4 (30.7) 2.500 (1.50-3.50) 0.813 (11.5)** 83.4 (37.4) N/A** N/A**
Cmax = 最高血漿濃度；Tmax = 達最高濃度時的時間；T1/2 = 半衰期； AUC(0-inf) = 從0到無限遠的時間之濃度-時間曲線下面積；CL/F = 口服清除率；Vz/F = 表觀分佈體積。 *中值(範圍)； **  末期T1/2：依據族群-PK分析，代謝物似乎具有非線性(可飽和的)消除率 NA：不適用 表 2 ：在 n = 14 位空腹條件下健康受試者中經口投予單一劑量 ALBRIOZA (1 g 熊氧膽牛磺酸與 3 g 苯基丁酸鹽 ) 後之熊氧膽牛磺酸 (TURSO) 及衍生物 UDCA 及 GUDCA 之藥物動力學參數 * 幾何平均值 (CV%)
Cmax (ng/mL) N= 13 Tmax** (h) N= 13 T1/2 (h) AUC (0-last)(ng.h/mL) N= 13 CL/F (mL/min) Vz/F (L)
TURSO 741 (71.6) 4.5 (1.5 – 10.0) 4.34 (49.7) N = 5*** 4360 (79.4) 4260 (58.9) N= 5*** 1600 (22.1) N= 5***
UDCA 639 (73.0) 6.0 (0.25 – 20.0) NC 5540 (72.5) NA NA
GUDCA 381 (76.6) 16.0 (6.0 – 20.0) NC 5060 (88.2) NA NA
Cmax = 最高血漿濃度；Tmax = 達最高濃度時的時間；T1/2 = 半衰期； AUC(0-last) = 從0到最後所量測濃度的時間之濃度-時間曲線下面積(在投藥後24 h採集樣本)；CL/F = 口服清除率；Vz/F = 表觀分佈體積。 *從隨時間基線校正之血漿濃度推算之PK參數，以考慮內因性含量。 ** 中值(範圍)， *** 提供PK參數值之受試者數量減少，因為在終末消除期採集的樣本數不足 NC = 未計算，因為在終末消除期採集的樣本數不足 NA = 不適用
對ALS患者一天兩次投予ALBRIOZA後之熊氧膽牛磺酸、UDCA及GUDCA之穩定態血漿濃度示於表3。經口投予TURSO造成所有這三個物質之血漿含量上升。 表 3 ：對 ALS 患者一天兩次投予 AMX0035 後之 TURSO 、 UDCA 及 GUDCA 之穩定態血漿濃度
TURSO* ng/ml UDCA* ng/ml GUDCA* ng/ml
投藥前(基線訪診)，n = 77 39.7 (82.93) n= 10 /77 具有可量測之血漿含量 137.9 (682.55) n= 34 /77 具有可量測之血漿含量 208.9 (540.96) n= 66 /77 具有可量測之血漿含量
投藥後1 hr(集合第12週與第24週)，  n = 67 447.5 (595.25) n= 71 /77 具有可量測之血漿含量 909.9 (1046.64) n= 72 /77 具有可量測之血漿含量 1074.3 (1005.89) n= 77 /77 具有可量測之血漿含量
投藥後4 hrs(集合第12週與第24週)， n = 70 566.1 (558.25) n= 74 /77 具有可量測之血漿含量 1168.9 (1376.14) n= 74 /77 具有可量測之血漿含量 1319.2 (989.37) n= 76 /77 具有可量測之血漿含量
*所記錄的血漿含量低於可量測程度 (＜ 20 ng/ml)時則設定為20 ng/mL。投藥前(基線)以外之其他所有血漿濃度值：低於可量測程度之最高樣本數量為10 。 吸收性：
對空腹條件下健康受試者經口投予單一劑量之AMX0035(如上述實例2說明)，苯基丁酸鈉被快速吸收，在中值時間1小時達到平均C max為188 µg/mL(64.4至260之範圍)。依據族群 PK，針對ALS患者估算苯基丁酸鈉之穩定態平均C max為131 µg/mL (3.8 至423之範圍)。
在生理條件下，腸內膽汁酸主要在遠端(迴腸)，經由被動擴散(未接合之膽汁酸)及頂端鈉依賴性轉運蛋白(ASBT)之主動吸收(接合之膽汁酸)二者被吸收。腸部腸細胞中特定轉運蛋白確保膽汁酸經由門靜脈導向肝臟，其中其等進入廣泛腸肝再循環。膽汁酸可以在肝臟肝細胞與腸內腸細胞之間每天再循環4 - 12次。對空腹條件下健康受試者經口投予單一劑量之AMX0035後，TURSO在中值時間4.5小時達到平均C max為871 ng/mL (219至1740之範圍)。許多受試者中TURSO 血漿濃度型態具有2至3個峰值，此點與進餐/點心時儲存及釋出膽汁酸一致。 食物效應
對健康自願者，在攝取高脂肪、高熱量膳食(約800-1000卡：分別來自脂肪、碳水化合物、及蛋白質之500-600、250、及150卡)下投予單一劑量之3 g 苯基丁酸鈉與1 g TURSO，會降低苯基丁酸鈉之吸收速率及吸收程度(Cmax與AUC分別下降75%及55%)。高脂肪、高熱量膳食不會影響TURSO之Cmax，但曝露量(AUC)卻上升46%。在第II期安全性及效力研究中，建議患者在用餐前服用藥物。 分佈
當苯基丁酸鈉與熊氧膽牛磺酸於活體外共同投藥時，血漿蛋白質對苯基丁酸鈉及熊氧膽牛磺酸之結合性分別為82%與98%。
在生理條件下，低於10%之總膽汁酸集合可到達全身循環，因為肝臟會從肝循環中清除大部份以供再利用。膽汁酸之血清濃度反映腸輸入與肝抽取之間的平衡，已知肝抽取接合之膽汁酸的效率高於未接合型。 代謝：
苯基丁酸鈉會被代謝(肝臟及腎臟中之β-氧化作用)形成主要代謝物苯基乙酸鹽(PAA)而迅速清除，其可能具有藥理活性。在所有13位接受投藥之受試者中，從0.25 h起即在健康受試者中出現代謝物PAA之血漿濃度，在中值時間2.5小時達到平均C max為26.44 µg/mL(13.3至42.3之範圍)。依據族群 PK分析，估算ALS患者之穩定態平均C max為24.1 µg/mL(9.08至46.3之範圍)。
苯基乙酸鹽會在肝及腎中，經由乙醯基化，快速接合麩醯胺酸，形成苯基乙醯基麩醯胺酸，其再被腎臟排出。
在生理條件下，腸肝再循環造成TURSO經過腸道內微生物菌叢主動解除與UDCA之接合，使UDCA於肝中再接合甘胺酸或牛磺酸(分別為GUDCA及熊氧膽牛磺酸)；腸內約95%膽汁酸被(再)吸收進入腸肝循環。於活體外人類肝細胞中檢測到之所有歸因於TURSO之代謝物亦會在大鼠及迷你豬之肝細胞中檢測到。 消除
苯基乙酸鹽顯示特徵為可飽和的代謝作用之非線性藥物動力學。在投藥後6小時，苯基丁酸鹽與苯基乙酸鹽二者均從全身循環消除，估算終末半衰期分別為0.46h及0.81h。依據此快速消除PB與PA，在每天投予患者一次或兩次後，沒有累積在血漿中。已判別苯基丁酸鹽之其他次要代謝物。大部份投予的苯基丁酸鈉(~80 - 100%)在 24小時內，呈接合產物苯基乙醯基麩醯胺酸從尿液排出。
大多數受試者無法可靠地測定膽汁酸之終末半衰期，主要因為終末消除期之採樣時間期不足(亦參見上表6與7)。比較交叉研究 (單一劑量藥物動力學研究，及來自第II期安全性及效力研究之稀疏採樣數據)顯示，在每天投藥2次後似乎有熊氧膽牛磺酸少量累積，同時有大量UDCA與GUDCA累積。
不會被腸(再)吸收(在生理條件下為5%)之膽汁酸會在排出之前主要在糞便中被細菌進一步修飾。在糞便中發現的膽汁酸為未接合型，主要由疏水性二級膽汁酸：石膽酸與去氧膽酸，及其他物質之複雜混合物組成。投予熊氧膽牛磺酸時，已知糞便中之UDCA含量會增加。 特殊族群及病症•老年人
基於模式的分析顯示，65至76歲之ALS患者相對於小於65歲的ALS患者(數據集包括之患者數分別為：n = 18相對於n=39)，在苯基丁酸鈉或其代謝物苯基乙酸鹽之藥物動力學沒有顯著差異。65至76歲之ALS患者相對於小於65歲的ALS患者(數據集包括之患者數分別為：n = 24-27相對於n = 78-82)，在熊氧膽牛磺酸或其主要衍生物UDCA及GUDCA之穩定態血漿濃度沒有差異。 •性別
對健康自願者經口投予一劑ALBRIOZA後，在男性(N= 8)與女性(N=6)之間觀察到對苯基丁酸鈉及苯基乙酸鹽之曝露量有差異，此點與進食及空腹條件下之結果一致，當與男性比較時，女性之曝露量分別高約35%與31%。然而，由於受試者之間有中度變異性，因此，此差異沒有統計顯著性。同樣地，在健康受試者及ALS患者(提供數據集之N=26位女性及56位男性)在計量藥學分析研究中，並未判定性別為影響苯基丁酸鈉或苯基乙酸鹽PK參數之顯著共變數。
對健康自願者經口投予一劑ALBRIOZA後，在男性(N=8)與女性(N=6)之間觀察到對熊氧膽牛磺酸及UDCA之曝露量之差異，此點與兩種食物條件之結果一致：在女性中觀察到熊氧膽牛磺酸曝露量比男性高約55%，及在女性中觀察到之UDCA曝露量比男性低約29%。此效應僅在熊氧膽牛磺酸AUC(0-last)上有統計顯著性。未在GUDCA上觀察到此效應。在ALS患者(N=34位女性；75位男性)中，性別對熊氧膽牛磺酸、UDCA及GUDCA之穩定態血漿濃度沒有一致之可區分效應。 •肝功能不足
由於苯基丁酸鈉及熊氧膽牛磺酸會在肝臟及腎臟中代謝，因此預期肝臟受損時的血漿含量會提高。熊氧膽牛磺酸與其衍生物，如：UDCA與GUDCA為膽鹽，會再循環進入腸肝再循環，並儲存在膽囊中。石膽酸為膽汁酸在腸內的代謝產物之一，已知具有強力毒性性質。雖然未出現在第2期安全性與效力研究中，但已在投予TURSO時通報石膽酸的血清含量上升，預期肝功能不足會造成潛在損傷。 •腎功能不足
第II期安全性與效力研究包括32位出現輕度腎損傷之ALS患者(估算腎絲球過濾速率(eGFR) 60-90 mL/分鐘)。基於模式之分析顯示，苯基丁酸鈉或其代謝物苯基乙酸鹽之藥物動力學在健康受試者與具有正常腎功能及輕度腎功能不足(eGFR超過60 mL/min)之ALS患者之間沒有顯著相關性。輕度腎功能不足(eGFR超過60 mL/min及低於90 mL/min=71-76)之ALS患者之間，熊氧膽牛磺酸或其主要代謝物UDCA與GUDCA之穩定態血漿濃度沒有可辨別之差異。然而，此等數據仍不確定，因為i) eGFR ＜ 75之患者數量(N= 8)有限，及ii) eGFR會高估ALS患者之腎功能。
主要終末代謝物苯基乙醯基麩醯胺酸會被腎臟排出，此外苯基丁酸鹽及其主要代謝物苯基乙酸鹽會在腎臟與肝臟中代謝。因此，腎損傷時，預期苯基丁酸鹽與代謝物之血漿含量會升高。此外，腎功能不足可能改變TURSO之分佈及效力，因為會與ALBRIOZA出現高度蛋白質結合性(~ 99%)。 實例 2 ：健康自願者在空腹及進食狀態下之經口單一劑量 AMX0035 之第 1 期研究 目的
該研究之主要目的為在年齡 ＞40歲之男性與女性受試者族群中，經口投予單一劑量AMX0035後測定PB鈉、TURSO及主要代謝物之血漿含量與PK參數。
該研究之次要目的為在健康受試者中評估高脂肪標準化早餐對PB、TURSO及活性代謝物之吸收程度及吸收速率之影響；在健康受試者中評估性別對PB、TURSO及活性代謝物之吸收程度及吸收速率之影響；及在健康受試者中定量單一劑量之AMX0035之PB及TURSO及活性代謝物之血漿濃度與QT/校正後QT間隔(QTc)延長及誘發心律不整可能性之間之關聯性。 整體研究設計及計畫
此係在健康受試者中之第I期、開放標籤、2種順序、2個周期、交叉單一劑量AMX0035試驗。一共入選14位健康受試者，以便完成試驗的受試者不少於12位。選擇預先界定的混合性別。在平衡的兩個周期交叉設計中，受試者在空腹條件下或攝取高脂肪標準化餐食後的兩種情況下，經口接受單一一劑AMX0035，兩個周期之間的洗清期不少於4天。
治療第1周期之前為24 h的對應某些時間點的採樣，以證實每位受試者中TURSO之內因性含量。
每個研究周期均依循相同研究設計(圖1)。在投藥前先篩檢可以納入研究的受試者長達28天。受試者在第1周期的第-2試驗日及第2周期的第-1試驗日期間入住臨床單位，並在第1天早上投藥。依空腹/進食或進食/空腹順序的受試者在第1周期的前一晚，在投藥前至少空腹10 h。
受試者依據研究計畫，留在臨床單位且直到第2天出院才離開。兩個周期之間的洗清期為4天。在最後一劑後進行電話追蹤7天，以確保受試者安康。
每位受試者接受下列處理(表4)： 表 4 投藥療程
順序 周期 研究用醫藥產品 投藥途徑
1 1 AMX0035 經口，空腹
2 經口，進食 (高脂肪)
2 1 AMX0035 經口，進食 (高脂肪)
2 經口，空腹
研究設計
AMX0035為兩種小分子PB與TURSO之固定劑量組合，其設計在於透過同時抑制ER及粒線體細胞壓力來阻斷神經元死亡及神經毒性發炎。PB與TURSO以獨特的作用模式作用在兩種獨立的細胞路徑上。
目前的研究設計為測定AMX0035之PB及TURSO與主要代謝物之血漿含量及PK參數，及分析食物效應與性別對吸收程度及吸收速率的影響。預期AMX0035調配物可同時靶向ER壓力及粒線體生物能量路徑。 研究族群 之選擇
從一組由Quotient Science募集的自願者中選擇受試者，並在投藥前篩檢可納入研究的受試者長達28天。 納入準則
有資格進入研究的受試者必需符合下列準則： 1.    年齡介於40與65(含65)歲之間的健康男性或女性受試者。 2.    體質量指數介於18.5與32.0(含32.0) kg/m 2之間。 3.    歸因於手術(雙側輸卵管結紮術、子宮切除術 +/- 卵巢切除術、雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術)、或停經後(沒有月經周期至少12個月，及篩檢時證實濾泡刺激素含量 ＞40 IU/L)而沒有懷孕可能性的婦女。 4.    所有受試者均同意在參加研究期間及最後一劑後30天內採用一種可接受的控制生育方法。可接受之控制生育方法為： a. 受試者之手術絕育(有報告證實無精子的輸精管切除術)； b. 該受試者的女伴在投予研究藥物前至少一個月及保持到最後一劑研究藥物後至少30天，由合格的醫師植入非激素型子宮內避孕器(IUD)，植入後每年失敗率低於1%； c. 阻隔方法，如：男性保險套或避孕套、含有殺精劑之避孕隔膜或避孕海綿， d. 不育的男性(輸精管切除後至少3個月)，或對異性性交完全禁慾、或僅有同性生活型態而不需要使用這兩種避孕方法，但需要承諾在研究期間及最後一劑後30天內維持此生活型態。 5.    篩檢時之B型肝炎表面抗原(HBsAg)、C型肝炎抗體(HCV Ab)或人類免疫缺陷病毒(HIV) 1與2抗體檢測陰性。 6.    受試者在核准進入本研究前已提交書面的知情同意書。
除了上述準則外，受試者亦同意下列限制： •在投藥前48 h直到出院後24 h期間不可飲酒。 •在投藥前24 h直到出院後24 h期間不攝取含咖啡因或黃嘌呤產物的食物或飲料(例如：咖啡、茶、可樂飲料、能量飲品、及巧克力)。 •在入住前7天直到出院後24 h期間不攝取含葡萄柚、葡萄柚果汁、苦橘(Seville orange)、苦橘果醬、及苦橘果汁的食物或飲料或其他含葡萄柚或苦橘的產品。 •在投藥前72 h直到從研究出院後24 h沒有不習慣的劇烈運動。 •在投予最後一劑後至少3個月內建議不要捐血或捐血漿。 •受試者根據其等個別環境遵守所有控制生育要求。 排除準則
若適用以下一或多項說明，則從研究排除該受試者： 1. 受試者在臨床上出現顯著進行中的疾病或病變，包括例如：心血管疾病；高血壓；癌症或腫瘤；糖尿病；肝臟、內分泌、代謝、呼吸、腎、胃腸(闌尾切除術除外)包括膽道疾病或膽囊切除術、血液或第I或II軸精神病。 2. 依據試驗主持人的意見，在篩檢或入住時出現臨床上顯著的實驗室檢測異常。 3. 依據試驗主持人的意見，在篩檢或入住時出現臨床上顯著的感染或發炎。 4. 在篩檢或入住時出現急性胃腸症狀(例如：噁心、嘔吐、下痢)或依據ROME準則在臨床上診斷為腸躁症(IBS)。 5. 受試者在篩檢及第一次入住心電圖所取得弗瑞德公式(Fridericia’s  formula)校正之平均QT間隔(QTcF) ＞450 msec，或在其後任何時間點出現任何臨床上顯著的QTcF延長。 6. 任何目前及過去非法使用之A級藥物，如：鴉片、古柯鹼、搖頭丸、LSD、及安非他命(B級)。不排除過去曾經偶發允許使用大麻的受試者，只要他們在篩檢及入住時的藥檢試驗陰性且已戒斷至少3個月即可。 7. 每週飲酒超過14個單位或無意願在研究期間停止喝酒。註： 1單位= 8 g酒精(250 mL啤酒或約10 oz，1杯白酒[100 mL或約3 oz]、1個標準量的烈酒[30 mL或約1 oz])。 8. 在入住時14天內或所考慮藥物的5個消除半衰期內(以較長時間的為準)有使用醫藥(包括非處方藥[OTC])。 9. 從入住起28天內使用處方的中樞作用劑或精神活性劑。 10.在第一次投予研究產品前3週內使用具有酵素誘發性質之藥物，如：聖約翰草(St John’s Wort)。 11.在研究期間仍需繼續使用的任何醫藥。 12. 在開始本研究之前3個月內使用任何研究用藥或在本研究過程期間計畫接受任何研究藥物。 13. 在篩檢前30天內曾參加另一項臨床研究。 14. 過去2個月曾有捐血漿/捐血的記錄。 15. 嚴重過敏或多重不良藥物反應病史，包括盤尼西林與頭孢菌素。 16. 任何損及提交知情同意書或完成本研究所要求與試驗主持人溝通的能力的病症。 17. 沒有意願配合程序強制要求的生活型態考慮條件及及限制。 18. 受試者過去曾服用過本研究之AMX0035。 19. 在入住前7天期間曾攝取葡萄柚、葡萄柚果汁、苦橘、苦橘果醬、及苦橘果汁或其他含葡萄柚或苦橘的產品。 從研究中移除受試者
若受試者希望在任何時間離開研究，則將允許他們離開。Quotient Sciences會合理地盡每一份力來完成最終分析/出院程序。Quotient Sciences會告知試驗委託人任何從研究退出的受試者。
提早退出的日期之定義為受試者決定退出研究的日期。受試者完成的日期之定義為該受試者進行最後一個程序或最後一次接觸(亦即電話訪談)的日期。
若受試者要求比計畫出院時間提早離開臨床單位，例如：因未預期的個人問題，但仍計畫回到單位來完成研究時，將記錄為受試者自行出院及偏離程序。受試者必需在出院離開臨床單位前完成計畫的分析/出院程序，並依計畫回到下一個研究周期/分析。
受試者可依下列理由退出研究藥物(群)： •經歷嚴重或重大AE，包括(但不限於)： a. 臨床上顯著QTc(F) ＞500 msec或QTc(F)離基線增加 ＞60 msec (由接著重覆之ECG證實) b. 基線被視為每個周期投藥之前三重覆ECG中最接近的QTcF c. 丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度 ＞3 ×參考範圍上限，及總膽紅素 ＞2 × 參考範圍上限 •由試驗委託人、管理機關或IRB終止研究 •應受試者要求(同意退出) •顯著併發的疾病或需要使用禁用的醫藥 •受試者不適應 •由試驗主持人裁量
針對退出準則的目的，考慮以基線為最新的投藥前分析值。
因IMP-相關AE而退出的受試者，將盡力確保受試者完成追蹤程序。任何因IMP-相關AE提早退出或中止研究或結束研究的受試者經視為已完成研究，且不再替換。
基於上述任何原因提早終止應與同意參與任何其他活動而退出的受試者區分。
基於其他理由退出的受試者可能在試驗主持人與試驗委託人的裁量下被替換。 投予研究用醫藥產品 (IMP)
受試者在監督下完成混合及喝下該飲品。正常會有少量未溶解的粉末殘留。粉末加至水中後60分鐘內讓受試者喝下。受試者可以使用少量水(1 oz) 潤洗AMX0035的苦味。
在臨床數據庫中記錄下列資訊： •投藥日期與時間 •確認投予完整劑量 判別研究用醫藥產品
AMX0035係呈包含 40個單次用藥包的紙盒提供，由試驗委託人供應給試驗地點藥局。活性醫藥成份為TURSO及PB(AMX0035)，呈白色粉末含在藥包中，由試驗委託人供應。每一包藥包包含1 g TURSO及3 g PB。
由經授權的藥事人員準備受試者研究用藥，其係打開一包AMX0035藥包，粉末倒入容器中，添加約240 mL室溫水。攪拌溶液至大多數粉末已溶解為止。
研究全程維持採用用藥紀錄表格。未使用的IMP將在試驗委託人的要求下摧毀。 分配受試者至處理組的方法
入住時(第 1周期)，每一位入選的受試者依1：1比例，隨機分配至兩個順序中之一，因此有7位受試者隨機分配至順序 1，及7位受試者隨機分配至順序 2。 •順序 1：在第 1周期中，在空腹狀態下投予AMX0035，及在第2周期中，在進食狀態下投藥。 •順序 2：在第 1周期中，在進食狀態下投予AMX0035，及在第2周期中，在空腹狀態下投藥。
在投藥前，採用隨機化排程產生處理法配置列表。
該隨機化排程及處理法配置列表係依據Quotient Sciences之標準操作程序(standard operating procedures) (SOP)產生。處理法配置列表提供給投藥團隊的資訊為在每個周期對每位受試者投予的處理法，並歸檔至試驗主持人檔案夾。 研究 中的劑量選擇
在罹患神經退化性疾病之受試者中，在漸升劑量研究中評估PB，並發現在顯著高於本研究的分析劑量下，一般為安全且可耐受。明確言之，最常見的AE包括：跌倒、或其他意外受傷、眩暈、下痢、水腫、口乾、頭痛、噁心、及起疹。除了受試者出現的頭痛外，此等AE發生的比例高於安慰劑組，且為PB所預期的副作用。實驗室數值、ECG、或生命徵兆沒有觀察到臨床上顯著變化，且沒有出現死亡、未預期或相關的嚴重AE。重要的是，此等研究評估的PB每天劑量為9至21 g及12至18 g，而本研究則採用每天6 g (Cudkowicz ME, Andres PL, Macdonald SA，等人之Phase 2 study of sodium phenylbutyrate in ALS. Amyotroph Lateral Scler. 2009; 10 (2): 99–106；Hogarth P, Lovrecic L, Krainc D. Sodium phenylbutyrate in Huntington's disease: A dose-finding study. Mov Disord. 2007; 22 (13): 1962–1964)。 每位受試者 之投藥選擇及時程
在第1及第2周期中的第1天早上，口服單一劑量之AMX0035。任何偏離的計畫療程均記錄在eCRF中。所有投藥劑量均在經過適當訓練的員工監督下，在研究中心執行。
在第1天，需要由臨床員工控制餐食。在標稱的時間供應餐食。在原始作業本中記錄起始時間及終止時間。 進食下投藥
為受試者提供輕食點心後，禁止食用所有食物及飲料(水除外)，直到次日早上才為他們提供高脂肪早餐。早餐的攝取時間最長25 min，在早餐開始後30 min投藥。鼓勵受試者在25 min期限平均食用他們的餐食。針對此試驗的受試者，若食用＞80% 該高脂肪標準早餐時，則視為合規。 空腹下投藥
在24-h基線及在空腹條件下的受試者，投藥後的空腹時間維持至長4 h，並在投藥後4.00至5.00 h之間提供標準餐食。進食條件下的受試者則空腹一夜，在投藥前30 分鐘接受高脂肪標準早餐，然後當他們在接受標準餐食時，在投藥後維持空腹4.00至5.00 h。
在投藥前1 h與投藥後1 h之間不可飲水(但依指示投予研究藥物時除外)，但可以使用少量體積(1 oz)潤洗藥味，其他時間則可自由飲水。鼓勵受試者住在自家內，包括空腹周期時，規律補水，但不要求規定體積標準。 先前及同時併行的療法
在投予IMP之前14天或5個半衰期(以較長者為準)直到投藥後電話追蹤7天及彼等由試驗主持人認為必需治療AE的時間，不允許用藥。任何用藥均記錄在原始作業本中。 處理法順應性
在研究的所有臨床期之期間，由研究員工觀察受試者，以確保適應所有研究程序，包括投藥。
受試者在監督下完成混合及喝下該飲品。正常會有少量未溶解的粉末殘留。粉末加至水中後60分鐘內讓受試者喝下。受試者可以使用少量水(1 oz) 潤洗AMX0035的苦味。
在受試者的原始作業本中記錄每位受試者的投藥日期及時間，並確認投予完整劑量。任何違反的順應性均需要由試驗主持人及試驗委託人評估，以判斷該受試者是否可以繼續進行該研究。 藥物動力學及安全性變數
出示PK及安全性程序之分析排程示於下表5至7。
當同一時間點有超過1個程序排程時，該程序之先後順序如下：
當生命徵兆與ECG二者排在同一時間點量測時，在ECG之前先檢查生命徵兆。在所要求的時間窗口執行其他分析法，例如：身體檢查。ECG及血液樣本應在彼此不超過10 分鐘內進行。
所有安全性分析均相對於投藥起點計時及執行。 表 5 排程分析 ： 24 h 基線
程序 篩檢 入住試驗中心 (1) 24 h 基線 亦基線 第 1 周期
試驗日 -28 至 -2 -2 -1 1 1
時間 ( 相對於起始點的小時數 )
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 16 20 24
解釋研究/取得同意 X
人口學資訊 X
醫學病史 X
納入/排除 X X
僅篩檢實驗室數值(血清學) X
安全性實驗室檢測(3) (7) X X X
尿液藥物與酒精篩檢 (4) X X
ECG，三重覆 (5) X X X X X X X X X X X
身體檢查 X X
生命徵兆 (BP、HR、Resp、Temp) X X X X X X
體重 X X
程序AE X
抽血供PK (2) (6) X X X X X X X X X X X X X X
BP = 血壓，HR = 心率，Resp = 呼吸，Temp = 體溫。 1.  入住第 -2天 。 2. 研究前第 -1天 –歷經24 h之對應PK樣本，以取得TURSO及代謝物之內因性血漿含量。 3. 供檢測下列安全性實驗室值之樣本： - 全血細胞計數(CBC)，包括紅血球數、血紅素、血容積、平均血球容積(MCV)、平均血球血紅素(MCH)、平均血球血紅素濃度 (MCHC)、血小板數、白血球數、嗜中性白血球數、單核球數、淋巴球數、嗜酸性球數與嗜鹼性球數 - 化學型態，包括血清葡萄糖、尿酸、鈣、磷、鈉、鉀、氯離子、肌酸酐、血液尿素氮(BUN)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、ALT、乳酸脫氫酶(LDH)、鹼性磷酸酶、總膽紅素、總蛋白質、白蛋白 - 凝血參數：凝血酶原時間(PT)及活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT) (僅供篩檢) - 尿液分析(尿液試紙)包括 pH、葡萄糖、酮體、蛋白質、及紅血球(RBC)。在離標稱尿液採樣時間± 2 小時取得出院尿液樣本。 4. 藥檢試驗，包括大麻素、古柯鹼、安非它命、巴比妥類、及鴉片類。酒精尿液檢測。 5. 與PK樣本(對應 PB及TURSO之峰值)匹配的數位ECG，三重覆。 6. PK分析：僅針對 TURSO及和代謝物(熊去氧膽酸 [UDCA]及甘胺熊去氧膽酸[GUDCA])進行24-h 基線周期分析，但24 h時間點，亦即第1周期的基線除外。分析第 1及第2周期之TURSO、PB及代謝物。 7. 所有婦女在篩檢時之促卵泡激素(FSH)。 表 6 分析排程：第 1 周期
程序 第 1 周期 出院
試驗日 1 2
時間 ( 相對於起點的小時數 )
0 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 6 7 8 10 12 16 20 24
安全性實驗室檢測 (3) 參考24 h 基線 X X
ECG，三重覆 (5) X X X X X X X X X
身體檢查 X
生命徵兆 (BP、HR、Resp. Rate、Temp) X X X X
體重 X
抽血供PK (6) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
處理緊急AE且併行用藥 X
參見24 h基線表(表)之事件註釋。 表 7 分析排程：第 2 周期
程序 入住試驗中心 第 2 周期 出院或 提早終止 追蹤 (±1 天 )
試驗日 -1 1 2 7
時間 ( 相對於起點的小時數 )
0 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 6 7 8 10 12 16 20 24
安全性實驗室檢測 (3) X X
尿液藥物與酒精篩檢(4) X
ECG，三重覆(5) X X X X X X X X X
身體檢查 X X
生命徵兆(BP、HR、Resp. Rate、Temp) X X X X X
體重 X
抽血供PK (6) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
處理緊急AE且併行用藥 X
電話訪診 X
參見24 h基線表(表)之事件註釋 藥物動力學量測 樣本採集
利用留置導管或靜脈穿刺，隨時間排程抽取靜脈血液樣本，示於表5、表6、及表7。
採集約4 mL的血液樣本至有薰衣草色瓶蓋(Lavender Hemogard Closure)的 4 mL BD Vacutainer Plastic K2EDTA管中，溫和反轉約8次。試管立即存放在冰上，在採集60 min內處理，於1500 g及2至8°C下離心10 min。所得血漿平分成2份，移至2 mL有適當標記的主份與備份聚丙烯冷凍小瓶。樣本存放在-20°C或更低溫，直到其等運送至WWCT，供分析AMX0035。 分析方法
在Worldwide Clinical，採用驗證的分析方法測定PB鈉、PAA、TURSO、熊去氧膽酸(UDCA)及甘胺熊去氧膽酸(GUDCA)之血漿濃度。定量下限值為1.6 µg/mL之PB鈉、0.8 µg/mL之PAA、0.02 µg/mL之TURSO、及20 ng/mL之UDCA與GUDCA。 安全性量測 不良事件
AE為接受投予醫藥產品的受試者所發生的任何不順利的醫學事件，其不一定與處理法有因果關係。AE可為不利或非計畫的徵兆(包括實驗室檢測值異常)、暫時與投予IMP相關之症狀或疾病，不論是否考慮與IMP相關。先前已存在而在研究期間惡化的症狀或疾病可通報為AE。不良藥物反應(ADR)為任何AE，其中與IMP的因果關係至少為合理的可能性(可能相關或係相關)。
任何臨床上顯著的異常實驗室參數、生命徵兆或ECG均可依據PI的判斷，考量任何相關臨床徵兆與症狀及投藥前數值，通報為AE。
記錄從提交知情同意書起直到最後一劑研究藥物後30天期間的所有AE。每一次研究訪診期間，由試驗主持人或他/她的指定人詢問及/或檢查受試者。每一件AE均記錄在受試者的原始作業本上，指明發病日期及時間、AE的敘述、持續時間、嚴肅性(是/否)、嚴重性(輕度[第1級]、中度[第2級]、重度[第3級]、極嚴重或威脅生命[第4級])、採取行動、療效、及試驗主持人對研究處理法與事件之間關聯性的意見。在研究結束，由試驗主持人提供對研究處理法與事件之間關聯性(不相關、可能相關、或係相關)的最終意見。
會繼續追蹤因AE 退出研究的受試者，直到試驗主持人決定療效及提交書面報告為止。 嚴重 不良事件
嚴重不良事件為在任何劑量下發生的不順利的醫學事件或效應，其造成患者死亡、威脅生命、需要住院或延長住院、造成持續或顯著失能/無能、智力失常/天生缺陷、或被PI判定為重要醫學事件。
疑似非預期嚴重不良反應(SUSAR)為對與任何劑量相關之IMP之任何非預期反應，亦即IMP與AE之間之因果關係為至少一種合理的可能性，其係嚴重且與可應用的產品資訊不一致。所有SUSAR均為加速通報的主題。 實驗室 參數
下列實驗室分析係在表2、3、及4指定的時間點進行： 血液學：採集血液樣本至有薰衣草色瓶蓋(Lavender Hemogard Closure)的塗覆K2EDTA的管子(4 mL)中。執行以下分析：血紅素、血容積、紅血球、紅血球分佈寬度、紅血球平均血球容積、紅血球平均血紅素、紅血球平均血紅素濃度、血小板數、平均血小板容積、白血球、嗜中性球、淋巴球、單核球、嗜酸性球及嗜鹼性球。 臨床化學：採集血液樣本至含有凝血活化劑及血清凝膠分離劑的血清分離管(7.5 mL)中。進行以下分析：鈉、鉀、氯離子、血液尿素氮、尿酸、肌酸酐、總膽紅素、直接膽紅素、鹼性磷酸酶、天冬胺酸胺基轉移酶、ALT、總蛋白質、白蛋白、乳酸脫氫酶、鈣、磷酸鹽、葡萄糖 。 凝血：採集血液樣本至含有檸檬酸鈉的管子(2.7 mL)中。進行以下分析：凝血酶原時間(PT)、凝血酶原國際標準化比值、及活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT) 。 尿液分析：取尿液樣本(＞20 mL)，使用尿液試紙對進行以下分析：pH、比重、葡萄糖、酮體、亞硝酸鹽、白血球酯酶、蛋白質、尿膽原、血液、與膽紅素 。 藥物篩檢：在篩檢和入住時對尿樣(＞20 mL)進行藥物篩檢，包括濫用藥物 。 病毒學：使用臨床化學血液樣本篩檢HBsAg、HCV Ab、及HIV(1及2)。 酒精檢測：在每個研究周期的篩檢及入住時進行此等檢測 。
若實驗室檢測結果超出正常範圍且試驗主持人認為該等結果具有臨床顯著性時，則要求重覆採樣，但病毒檢測結果陽性案例除外。若異常的檢測結果為臨床上顯著，則採用適當措施，例如：不讓受試者參與研究，或讓受試者退出研究。轉介該受試者至全科醫師或可提供進一步照護的其他適當人士(例如：生殖泌尿科醫學診所)。其同樣適用於當HBsAg、HCV Ab或HIV檢測結果陽性時，若提出要求，試驗主持人確保可提供適當咨詢。
追蹤分析時的異常檢測結果，若試驗主持人認為該等結果可能具有臨床顯著性時，亦需要重覆檢測。 生命徵兆
受試者呈仰臥位置至少5分鐘後，依據表2、3、及4中所示的時間表，使用與抽血相反的手臂，藉由自動記錄器量測生命徵兆(收縮壓與舒張壓[BP]、心率、及口腔溫度)。受試者測量BP及脈搏前需先休息5分鐘 。 •在投藥前 ≤2 h取得投藥前生命徵兆量測值。 •從標稱投藥後時間點 ± 15 min取得投藥後生命徵兆量測值。 •從標稱時間點 ± 1 h 取得出院生命徵兆量測值。 •從標稱回診時間點 ± 2 h取得回診生命徵兆量測值。 心電圖
受試者呈仰臥位置至少15分鐘後，記錄數位化12-導程ECG，其詳細說明於表2、3、及4。間隔1至2分鐘進行三重覆ECG。
ECG係供評估QT、QTcF、PR、QRS、RR及HR間隔，數據收集在臨床數據庫中。ECG將由Quotient的試驗主持人解讀。 •在投藥前 ≤2 h 取得投藥前ECG 量測值。 •從標稱投藥後時間點 ± 15 min取得投藥後ECG 量測值。 •從標稱時間點 ± 1 h取得出院 ECG量測值。 •從標稱回診時間點 ± 2 h取得回診ECG量測值。 身體檢查
受試者進行完整身體檢查，包括神經檢查，如表2、3、及4詳細說明。記錄任何變化。收集身高一次，及依據分析排程量測體重。 懷孕
男性受試者的伴侶若在研究期間懷孕，他們同意知會PI。任何懷孕將被追蹤，若可能時，分娩後的母親與嬰兒的狀態將通報試驗委託人。 量測值 的適當性
最後程序中詳細說明之安全性分析的性質及時程被視為在考量化合物性質及其投藥途徑下，可以適當分析活性藥物的安全性。
認為血液樣本及尿液採集間隔的時程可以適當分析活性藥物及代謝物的PK型態。 數據品質保證
記錄在原始作業本中之所有研究數據均轉錄成經過驗證的數據庫(InForm v5.0)。依據Quotient Sciences SOP進行品質管制、數據驗證、及解決查詢。研究期間產生的所有原始文件均供PI用於審查，並由試驗委託人的代表、管理機構、及適當IRB驗證原始數據。 統計方法 及決定樣本數量 分析 族群
安全性族群包括所有接受任何IMP用量的受試者。
依據處理法界定安全性分析組集，並包括來自包括在已接受該處理法的安全性族群中之受試者之所有相關數據。基於受試者配置、人口統計、及基線表的目的，亦依據順序基準(亦即所有受試者隨機分配到接受至少一種處理法的順序)來界定安全性分析組集。
PK 族群包括所有接受至少1劑IMP的受試者，且其等在關鍵時間點(例如：接近Cmax)沒有流失樣本或無效的投藥後分析結果，沒有可能影響PK終點研究目的的相關程序偏差(例如：受試者若食用＞80%的高脂肪標準早餐即視為合規)且無相關AE，如：嘔吐，此表示該特定受試者未吸收完整劑量。
PK分析組集亦為PK 族群的子集，係基於處理法基準來界定，且包括來自包括在已接受該處理法的PK族群中之受試者之所有相關數據。若適當時，將從PK分析組集中排除個別受試者型態(亦即周期)，諸如：若研究周期中受影響之受試者未符合上述準則或與PK分析或解讀相關之其他研究新出現要點。
若需要從統計分析中排除額外受試者(參見章節「族群分析」)時，若要求時，在與PK族群相同的時間且依據PK分析組集決定PK分析子集。
安全性-PK族群/分析組集係包括所有已包括在安全性及PK 族群/分析兩個組集中的受試者。 藥物動力學分析
若可能及適當時，採用非隔室分析方法，利用Phoenix ®WinNonlin軟體(v8.0 Certara USA, Inc., USA)及/或SAS ®9.4版(SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina, USA)，針對每位入選受試者及各周期，估算血漿中PB及代謝物(苯基乙酸鹽[PAA])、TURSO及代謝物 (UDCA與GUDCA)之PK參數。在數據庫鎖定後，採用從投藥起實際經過的時間來計算最終血漿PK參數。
PB及PAA之PK參數係來自實際濃度，亦即未經基線校正濃度。
推算TURSO及代謝物 (UDCA與GUDCA)之PK參數之前，每個處理周期之血漿濃度均在SAS(第9.4版)中，使用第1周期第-1天的時間對應基線濃度進行基線校正。
不在未經過基線校正的TURSO及代謝物 (UDCA與GUDCA) 濃度上決定PK參數。
若可能時，估算下列參數估測值： Tmax ：最大觀測濃度時的時間 Cmax ：最大觀測濃度 AUC(0–last) ：從0 時間至最後可量測濃度之曲線下面積 AUC(0–inf) ：從0時間外插至無限遠之曲線下面積 AUCextrap ：外插超出最後可量測濃度之AUC(0–inf)百分比。 T1/2 ：表觀消除半衰期。 lambda-z ：表觀消除期的斜率 CL/F ：經口投予一劑後所計算之表觀血漿清除率，其中F (吸收劑量比例)為未知數(僅有母化合物) Vz/F ：在單次血管外投藥後依據末期計算之表觀分佈體積，其中F (吸收劑量比例)為未知數(僅有母化合物) Frel Cmax ：依據Cmax之相對生體可用率 Frel AUC(0-last) ：依據AUC(0-last)之相對生體可用率 Frel AUC(0-inf) ：依據AUC(0-inf)之相對生體可用率 MR Cmax ：依據Cmax之代謝物相對母化合物之比值 MR AUC(0-last) ：依據AUC(0-last)之代謝物相對母化合物之比值 MR AUC(0-inf) ：依據AUC(0-inf)之代謝物相對母化合物之比例
若可能時，針對處理法(亦即飲食狀態)及時間點之血漿濃度計算摘要統計(亦即n、平均值、標準偏差[SD]、變異係數[CV%]、中值、最小值、最大值、幾何n、幾何平均值、幾何SD、及幾何CV%)。
針對處理法(亦即飲食狀態)，採用PK分析組集/子集，計算所有血漿PK參數之摘要統計(亦即n、平均值、SD、CV%、中值、最小值、最大值)。出示所有PK參數(Tmax除外)之幾何n、幾何平均值、幾何SD、及幾何CV%。
計算血漿濃度之摘要統計並呈現如下： •PB及PAA：實際濃度 •TURSO、UDCA及GUDCA：實際濃度(包括第-1天)及時間對應基線校正濃度
其他血漿濃度摘要係依性別呈現。
算術平均血漿濃度相對於時間曲線係由處理法依線性/線性比例尺產生，圖中包括 ± 算術SD之誤差槓。
幾何平均值血漿濃度相對於時間曲線係由處理法依log 10/線性比例尺產生。此等圖中包括誤差槓，其中誤差槓為(幾何平均值×/÷ 幾何SD)。
按照分析物及處理法，義大利麵圖(Spaghetti plot)將按照每位受試者在投藥後之實際採樣時間顯示每種型態的一條線。該圖係由線性/線性比例尺及log 10/線性比例尺產生。註明個別受試者型態之說明已示於圖中。
由針對每位個體，在相關PK分析數據集內，依據線性/線性比例尺為個別Cmax、AUC(0-last)、AUC(0-inf)及Tmax值作圖，亦即以進食及空腹療程代表x-軸。由每位受試者的個別點連成一條線。每種分析物以分開的圖提供。 藥物動力學參數 之統計分析 食物效應分析： Cmax 、 AUC(0-last) 及 AUC(0-inf)
分析PB及PAA(依據實際濃度)及TURSO、UDCA與GUDCA (依據時間對應基線校正濃度)之PK參數Cmax、AUC(0-last)、及AUC(0‑inf)，以分析所存在之食物效應。要檢驗的虛無假設是進食與空腹處理之間沒有差異。
由PK參數進行自然對數換算，並採用混合效應建模技術分析。完整模式包括的項目為處理法(亦即進食或空腹)、周期、性別、處理法的性別交互作用，及以順序作為固定效應及以順序內之受試者作為隨機效應。
若處理法的性別交互作用項目在5%水平下不顯著(亦即p＞0.05)，則從該模式中排除此項目，並採用縮減後的模式，僅呈現合併兩種性別的結果。若該交互作用項目在5%水平下顯著(亦即 p ＜0.05)，則呈現兩種性別合併的結果及男性與女性分開的結果。
所有與PK參數相關的其他統計檢驗均為雙尾，並使用10%顯著水平進行，達成90% (雙尾) CI。從該模式得到調整後之平均值，包括空腹/進食之比較差值及相關之90%信賴區間(CI)，在對數比例尺上換算回來，得到調整後之幾何平均值比值(GMR)及該比值之90% CI。其等係與來自空腹/進食比較之p-值及受試者內變異值(在結果列表中以CVw 表示)一起呈現。
統計分析係採用所接受的實際處理法及依隨機化排程詳細說明之計畫順序來進行。使用SAS軟體程序 PROC MIXED擬合該模式，該方法指定為限制最大概似法(Restricted Maximum Likelihood)，及採用Kenward與Roger的方法計算固定效應之分母自由度。 食物效應分析： Tmax
採用非參數分析法，探討處理組之間Tmax值之比較。針對每位受試者推算周期差值(第 1周期減第2周期)。採用Hodges-Lehmann估算法來估算處理法之間Tmax中值的差值。亦推算相關之90% CI及p-值。虛無假設為處理組之中值之間差值等於零。另一種假設為處理組之中值之間差值不等於零。由p-值 ＜0.10支持不包含零的90% CI表示處理組之Tmax中值之間有統計上顯著的差異。
此程序係於SAS軟體程序 PROC NPAR1WAY上進行。
該差異的中值連同相關的90% CI與p-值係與兩種處理法之中值Tmax值及n 一起呈現。 安全性參數
安全性參數之評估包括AE之分析、實驗室變數、生命徵兆、ECG、及身體檢查結果。AE及用藥係分別採用Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA；v 22.0)及World Health Organization Drug Dictionary Enhanced (2019 Q1)的代碼表示。
每種處理法之治療出現的AE(Treatment-emergent AE) (TEAE) (亦即彼等在投予研究藥物後才開始)係採用器官系統分類(system organ class)(SOC)摘要說明，並在SOC內，以事件型態、嚴重性及與IMP的關聯性說明。若缺失AE的嚴重性或IMP關聯性，則在摘要表中將該嚴重性/關聯性標註為缺失。
依處理法之每個排程時間點綜合說明實驗室參數，包括離基線之變化。亦出示位移列表(從基線至每個基線後時間點)。
依各研究部分之每個排程時間點綜合說明生命徵兆與ECG數據，包括離基線之變化。綜合說明具有比基線「實質」上升或下降的收縮BP (＞20 mmHg)、舒張BP (＞10 mmHg)及HR (＞15 bpm)之受試者數量。亦綜合說明具有下列ECG特徵之受試者數量及百分比：QTcF ≤450 msec、451至480 msec、481至500 msec、 ＞500 msec；QTcF間隔比基線增加 ＜30 msec、30至60 msec、及＞60 msec、及QT間隔 ≤500 msec與＞500 msec。
列出每個時間點之所有實驗室參數、生命徵兆、ECG數據及異常的身體檢查結果；若適當時，標註超過參考範圍的數值。 ECG 數據之統計分析 ( 曝露效應分析 )
採用合併之安全性-PK分析組集執行曝露-效應分析。
亦針對各母藥及相關代謝物執行曝露-效應分析，來分析時間對應經基線校正QTcF (ΔQTcF)值與血漿濃度之關聯性。
針對每位受試者在每個投藥後時間點之時間對應離基線變化(亦即ΔQTcF)之三重覆的平均值，如下：
所有低於定量濃度限值之濃度均以零輸入。
採用線性混合模式分析每種分析物(亦即PB、PAA、TURSO、UDCA及GUDCA)之ΔQTcF與AMX0035 血漿濃度之間關聯性，其中以每種分析物之血漿濃度為共變數，以時間對應基線QTcF為連續共變數，及以ΔQTcF為相依變數。使用非結構化共變異矩陣，在截距及斜率參數上引入特定受試者隨機效應。若數據不支持非結構化共變異矩陣，則探討其他簡化或縮減結構(例如，變方組份)。
在SAS中使用PROC MIXED擬合該模式，該方法被指定為限制最大概似法(Restricted Maximum Likelihood)，並採用Kenward與Roger方法計算固定效應之分母自由度。
先由所有三種分析物擬合該模式。然後迭代該模式，該模式在每個步驟排除斜率最不顯著(亦即以每個分析物為基礎，與斜率等於0之虛無假設相關的最大p值)的分析物，直到僅留下單一分析物。結果，一共擬合5種模式，其中5為分析物之數量。採用標準PROC MIXED模式擬合診斷法，選擇最佳擬合的模式作為主要模式，亦即具有最小艾凱克訊息準則(Akaike Information Criterion) (AIC)之模式。
採用主要擬合模式(亦即最佳擬合)，即可判別包括模式中所包括各分析物之中值Tmax。判別各分析物在對應Tmax之幾何平均濃度值，並用於估算對ΔQTcF (90% CI)之影響，亦即若模式中包括3種分析物，則針對分析物1，使用3組數據，依據對應於Tmax之幾何平均濃度決定對ΔQTcF之影響，依類似方式處理分析物2之Tmax及分析物3之Tmax。結論為AMX0035對QTcF之變化沒有顯著影響，如上述各幾何平均濃度 (亦即每種分析物一個濃度)，依雙尾90% CI之上限預測的平均變化應低於10 msec。 執行研究 或計畫的分析法時之變化 計畫的分析法之變化
由於24 h 基線(第 -1日) ECG 監測係在空腹狀態下(亦即第-1天在對應投藥時間的時間不提供高脂肪早餐)進行，雖然未接觸過藥物，但該基線並未真實代表進食狀態。因此，在兩種情況下進行曝露效應分析：一次僅使用空腹數據，係主要分析，及再次僅使用進食數據作為探索性分析。 研究受試者
有14位受試者入選本研究，其中7位受試者分別隨機分配至空腹/進食或進食/空腹處理順序。所有14位受試者均接受投藥，及有13位 (92.9%)受試者完成研究。一位(14.3%)受試者在試驗主持人的判斷下中止該進食/空腹處理順序 。 程序偏離
本研究係依據沒有重大偏離程序下之臨床程序，有發生小幅偏離程序(缺失或延遲安全性或實驗室分析/ 在第1周期第-1天的3 h 時間點期間非故意性缺失第三個ECG的三重覆ECG；未出示數據)。
依PI與試驗委託人的意見，該程序偏離不會影響整體完整性或研究結果的品質或對任何受試者造成安全問題。
所有受試者在進行任何研究程序之前先簽署研究專有ICF，並符合納入及排除準則；未出示數據。 族群 分析
整體而言，所有14位受試者接受至少1劑IMP；因此所有14位受試者均包括在安全性族群中。
所有14位受試者接受至少1劑IMP，且沒有缺失、無效的投藥後分析結果、偏離相關程序、或可能影響至少一種型態之任何PK終點的AE(參見「分析族群」章節)。因此，所有14位受試者均包括在PK 族群中。
針對每種處理法，包括在安全性、PK、及安全性-PK分析組集中之受試者如下： •進食狀態下之AMX0035 係由所有14位受試者組成 •空腹狀態下之AMX0035係由僅13位受試者組成。其中一位受試者在第 1與第2周期之間基於顯著併發疾病或需要使用禁用的醫藥而退出(肌肉骨骼疼痛之TEAE，造成退出IMP)，因此僅在進食狀態下接受投予AMX0035。
最後有13位受試者包括在PK分析小組中；一位受試者因為未完成空腹處理法而被此小組淘汰。 人口統計與其他基線特徵 人口統計 變數
未提供個別受試者人口統計學及詳細生活型態，下文提供簡短摘要。
有14位健康男性(8 [57.1%])及女性(6 [42.9%])受試者參加研究，年齡在45與64歲之間(表8)，大多數受試者為白人(12 [85.7%])，及2 (14.3%)受試者為黑人或非裔美國人。所有受試者均為西班牙裔或拉丁裔。所有受試者體質量指數均依程序所要求，在參考範圍內(18.5至32.0 kg/m 2)。所有14位受試者均不吸菸，且不喝酒。 表 8 ： 人口統計學特徵：安全性分析組集
在人口統計學特徵上，處理法順序之間沒有臨床上顯著的差異，然而空腹/進食順序組中有2位(28.6%)受試者為黑人或非裔美國人，其不同於進食/空腹順序組，其中只有白人受試者。 其他基線特徵
個別受試者的醫學及手術詳細病史並不阻止其等入選研究。
沒有受試者通報在投藥前服用醫藥。
一位受試者通報投藥前AE為左腳與上臂的皮膚擦傷。解決該事件不需要用藥。
所有尿液藥物篩檢、尿液酒精篩檢、及血清懷孕檢測均為陰性。血清檢測為沒有反應性，凝血檢測結果沒有超出參考範圍。依據程序，所有受試者均為停經後(FSH ＞40 IU/L)，但一位受試者除外，她已接受雙側輸卵管結紮術，因此沒有生育可能性。 對處理法順應性的量測
本研究之所有臨床期期間，由研究人員觀察受試者，以確認順應所有研究程序，包括劑量投予。
在受試者的原始作業本中記錄每位受試者接受投藥的日期與時間。個別受試者的投藥細節及受試者配合餐食要求的順應性已完整記錄，但未提供在本文中。 藥物動力學 評估 PB 與 PAA 之藥物動力學 PB
PK分析組集中所有受試者之PB之平均血漿濃度相對於時間之圖形係依食物條件，以log 10/線性比例尺示於圖2。
PK分析組集中所有受試者之PB之關鍵PK參數示於下表9。 表9：對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量AMX0035後之PB之血漿藥物動力學參數之綜合說明： 藥物動力學分析組集 每一種處理法包含一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO與3 gPB鈉。NC = 未計算。
對空腹狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單劑AMX0035，所有13位接受投藥之受試者中，從0.25 h起出現PB濃度。最高血漿濃度出現在投藥後0.25至0.50 h之間。濃度隨後以總體單相方式下降，直到投藥後3.00至5.00 h之間仍維持可以定量的濃度。所有13位受試者均可以可靠測得終末斜率，所得消除半衰期範圍在0.40與0.71 h之間。半衰期之幾何平均值(幾何CV%)為0.461 h (15.1%)。
表觀分佈體積及表觀血漿清除率幾何平均值(幾何CV%)分別為8.4 L (45.8%)與211 mL/min (44.9%)。
在進食狀態下經口投予單劑AMX0035後，所有14位受試者從0.25 h起出現PB之濃度。最高血漿濃度出現在投藥後0.25至1.50 h之間。濃度隨後以總體單相方式下降，直到投藥後3.50至6.00 h之間仍維持可以定量的濃度。所有13位受試者均可以可靠測得終末斜率，所得消除半衰期範圍在0.36與1.12 h之間。半衰期幾何平均值(幾何CV%)為0.599 h (41.4%)。若無法可靠測得終末斜率，則此結果為不可接受之決定係數(亦即調整後之R 2＜0.9)。空腹與進食兩種狀態下投予AMX0035後，有一位受試者對PB的曝露量(以Cmax、AUC(0-last)與AUC(0‑inf)表示)顯示低於組中其餘受試者。
表觀分佈體積及表觀血漿清除率幾何平均值(幾何CV%)分別為21.3 L (67.0%)與410 mL/min (28.6%)。 PAA
PK分析組集中所有受試者在食物條件下，以log 10/線性比例尺說明PAA之平均血漿濃度相對於時間之圖形，示於圖3。
PK分析組集中所有受試者之PAA的關鍵PK參數示於下表10。 表 10 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後之 PAA 之血漿藥物動力學參數綜合說明： 藥物動力學分析組集 每一種處理法包含一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO與3 gPB鈉。NC = 未計算。
對空腹狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單劑AMX0035後，所有13位接受投藥之受試者從0.25 h起出現代謝物PAA之濃度。最高血漿濃度出現在投藥後1.50至3.50 h之間。濃度隨後以單相/雙相方式下降，且直到投藥後6.00與8.00 h之間仍保留可定量的濃度。所有13位受試者均可以可靠測得終末斜率，且所得消除半衰期範圍 為0.69與0.95 h之間。半衰期幾何平均值(幾何CV%)為0.813 h (11.5%)。
在空腹狀態下投藥後，PAA/PB 代謝物對母化合物之比值之幾何平均值(幾何CV%)為Cmax之0.168 (40.3%)，AUC(0-last)之0.416 (38.9%)，及AUC(0-inf)之0.421 (38.5%)。
在進食狀態下經口投予單劑AMX0035後，所有14位受試者從0.25 h至0.50 h出現代謝物PAA之濃度。最高血漿濃度出現在投藥後2.00至4.50 h之間，濃度隨後以單相/雙相方式下降，且直到投藥後6.00至8.00 h之間仍保留可定量的濃度。所有14位受試者均可以可靠測得終末斜率，且所得消除半衰期範圍在0.60與1.04 h之間。半衰期幾何平均值(幾何CV%)為0.780 h (16.3%)。
在進食狀態下投藥後，PAA/PB 代謝物對母化合物之比值之幾何平均值(幾何CV%)分別為Cmax、AUC(0-last)及AUC(0-inf)之0.407 (45.6%)、0.626 (49.2%)及0.598 (46.8%)。 TURSO 、 UDCA 與 GUDCA 之藥物動力學 TURSO
PK分析組集中所有受試者在食物條件下之TURSO之平均血漿濃度相對於時間之圖形係以log 10/線性比例尺示於圖4。
PK分析組集中所有受試者之TURSO之關鍵PK參數示於下表11。 表 11 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後之 TURSO 之血漿藥物動力學參數綜合說明：藥物動力學分析組集 每一種處理法包含一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO與3 gPB鈉。NC = 未計算。
對空腹狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單劑AMX0035後，TURSO之時間對應基線校正最高血漿濃度出現在投藥後1.50與10.00 h之間。可以可靠測得5位受試者之終末斜率，且所得消除半衰期範圍在2.51與8.71 h之間。半衰期幾何平均值(幾何CV%)為4.337 h (49.7%)。若無法可靠測得終末斜率，則此係不可接受之決定係數結果(亦即調整後之R 2＜0.9)。
表觀分佈體積及表觀血漿清除率幾何平均值(幾何CV%)分別為1600 L (22.1%)與4260 mL/min (58.9%)。
在進食狀態下經口投予單劑AMX0035後，TURSO之時間對應基線校正最高血漿濃度出現在投藥後4.50與10.00 h之間。可以可靠測得6位受試者之終末斜率，且所得消除半衰期範圍在1.53與5.36 h之間，幾何平均值(幾何CV%)為3.359 h (45.1%)。若無法可靠測得終末斜率，則此係不可接受之決定係數結果(亦即調整後之R 2＜0.9)。
表觀分佈體積及表觀血漿清除率幾何平均值(幾何CV%)分別為1000 L (41.2%)與3440 mL/min (24.1%)。 UDCA
PK分析組集中所有受試者在食物條件下之UDCA之平均血漿濃度相對於時間之圖形係以log 10/線性比例尺示於圖5。
PK分析組集中所有受試者之UDCA之關鍵PK參數示於下表12。 表 12 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後之 UDCA 之血漿藥物動力學參數綜合說明：藥物動力學分析組集 每一種處理法包含一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO與3 gPB鈉。NC = 未計算。
對空腹狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單劑AMX0035後，代謝物UDCA之時間對應基線校正最高血漿濃度出現在投藥後0.25與20.00 h之間。有2位受試者可以可靠測得終末斜率，所得消除半衰期範圍在3.01與7.58 h之間。若無法可靠測得終末斜率，則此係不可接受之決定係數結果(亦即調整後之R 2＜0.9)或在Cmax之後沒有足夠數量的數據點。在空腹狀態下投藥後，UDCA/TURSO 代謝物對母化合物之比值之幾何平均值(幾何CV%)為Cmax之1.099 (119.9%)及AUC(0-last)之1.620 (149.3%)。
在進食狀態下經口投予單劑AMX0035後，代謝物UDCA之時間對應基線校正最高血漿濃度出現在投藥後6.00與24.00 h之間。可以在1位受試者中可靠測得終末斜率，所得消除半衰期為5.312 h。若無法測得終末斜率，則此係不可接受之決定係數之結果(亦即調整後之R 2＜0.9)或在Cmax之後沒有足夠數量的數據點。UDCA/TURSO 代謝物對母化合物之比值之幾何平均值(幾何CV%)分別為Cmax與AUC(0-last)之1.093 (169.5%)與1.406 (148.8%)。 GUDCA
PK分析組集中所有受試者在食物條件下之GUDCA之平均血漿濃度相對於時間之圖形係以log10/線性比例尺示於圖6。
PK分析組集中所有受試者之GUDCA之關鍵PK參數示於下表13。 表 13 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後之 GUDCA 之血漿藥物動力學參數綜合說明： 藥物動力學 分析組集 每一種處理法包含一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO與3 gPB鈉。NC = 未計算。
對空腹狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單劑AMX0035後，代謝物GUDCA之時間對應基線校正最高血漿濃度出現在投藥後6.00與20.00 h之間。有1位受試者可以可靠測得終末斜率，所得消除半衰期為12.744 h。若無法可靠測得終末斜率，則此係不可接受之決定係數結果(亦即調整後之R 2＜0.9)或在Cmax之後沒有足夠數量的數據點。在空腹狀態下投藥後，GUDCA/TURSO 代謝物對母化合物之比值之幾何平均值(幾何CV%) 為Cmax之0.571 (107.4%)及AUC(0-last)1.056 (114.8%)。
在進食狀態下經口投予單劑AMX0035後，代謝物GUDCA之時間對應基線校正最高血漿濃度出現在投藥後0.50與24.00 h之間。有2位受試者可以可靠測得終末斜率，所得消除半衰期為11.03與24.71 h。若無法測得終末斜率，則此係不可接受之決定係數之結果(亦即調整後之R 2＜0.9)或在Cmax之後沒有足夠數量的數據點。GUDCA/TURSO 代謝物對母化合物之比值之幾何平均值(幾何CV%)分別為Cmax與AUC(0‑last)之0.675 (92.9%)與0.918 (103.4%)。 統計結果及分析PB
分析PB之食物效應的Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)之統計分析結果示於表14。 表 14 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後分析 PB 之食物效應之統計 分析 結果： 藥物動力學 分析子集 (1) Adj geo mean= 得自模式之調整後幾何平均值，(2) 進食/空腹之調整後幾何平均值之比值，(3) CI = 調整後幾何平均值之比值之信賴區間，(4) 來自虛無假設為比值等於100%時之雙尾試驗之P-值，(5) CVw = 受試者內變異性。
進食與空腹兩種處理法有一位受試者未取得可靠的AUC(0-inf)估測值(歸因於進食狀態之不可接受之決定係數[亦即調整後之R 2＜0.9])，因此從AUC(0-inf)之統計分析中排除。
該處理法之性別交互作用項目之Cmax (p = 0.52)、AUC(0-last) (p = 0.21)、及AUC(0-inf) (p = 0.21)分別在5%水平下沒有顯著性，因此從各模式式排除此項目。
比較進食相對於空腹之處理法時，與峰值(Cmax)及總體(AUC(0-last)與AUC(0-inf))曝露量相關之GMR之點估計從24.35%變化至45.98%，亦即進食處理法之曝露量為彼等空腹處理法之平均約24%與46%之間。每一個與GMR相關之上界均小於51%，因此可以相當有把握地排除平均曝露量為彼等空腹處理法之51%以上的進食處理法。
與各PK參數相關之進食與空腹處理法之間差值在10%水平下具有統計顯著性，各Cmax、AUC(0-last)、及AUC(0-inf)之p-值 ＜0.001。因此，有統計證據可以駁斥進食與空腹處理法之間沒有差異的虛無假設 。
雖然沒有發現統計上顯著的性別效應(亦即分別針對Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)之p = 0.17、p = 0.11與p = 0.14)，但當與男性比較時，有些證據顯示女性具有較高 PB曝露量，此點與在進食及空腹兩種療程中一致(未出示數據)。
空腹處理法之Tmax中值為0.500 h，及進食處理法則為1.000 h。進食與空腹中值之間差值(亦即進食–空腹)之Hodges-Lehmann估測值為0.500 h，90% CI (0.125，0.750)。當與空腹狀態比較時，進食狀態之Tmax稍高，在10%水平下具有統計顯著性(p = 0.007) (表15)。 表 15 使用實際濃度之血漿藥物動力學參數： PB統計分析結果 –Tmax之非參數分析 PK分析子集 空腹                       進食 _____________________  _____________________              差值                        90% CI                    P-值 PK 參數              n        中值                     n               中值                       (1)                              (2)               (3) _____________________________________________________________________________________________________________ Tmax (h)          13                  0.500                  13            1.000              0.500                  ( 0.125, 0.750)          0.007 _______________________________________________________________________________________________________________ 註：每一種處理法包括一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO (牛磺二醇)與3 g PB (苯基丁酸鈉) 結果得自非參數Wilcoxon 符號排序試驗(Wilcoxon Signed-Rank Test)。 (1) 進食-空腹差值之Hodges-Lehmann中值，(2) 差值之Hodges-Lehmann中值之信賴區間， (3) 虛無假設為Hodges-Lehmann中值之差值為零時之P-值。 Hodges-Lehmann 中值的差值不一定與中值之間的差值相同。 PAA
分析PAA之食物效應之Cmax、AUC(0-last)、及AUC(0-inf)之統計分析結果示於表16。 表 16 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後分析 PAA 之食物效應之統計分析結果： 藥物動力學分析子集 (1) Adj geo mean= 得自模式之調整後幾何平均值，(2)進食/空腹之調整後幾何平均值之比值，(3) CI = 調整後幾何平均值之比值之信賴區間，(4) 來自虛無假設為比值等於100%時之雙尾試驗之P-值，(5) CVw = 受試者內變異性。
處理法之性別交互作用項目之Cmax (p = 0.46)、AUC(0-last) (p = 0.77)、及AUC(0-inf) (p = 0.77)分別在5%水平下沒有顯著性，因此從各模式中排除此項目。
比較進食相對於空腹處理法時，與峰值(Cmax)及總體(AUC(0-last)及AUC(0-inf))曝露量相關之GMR之點估計係從60.34%變化至70.54%，亦即進食處理法之曝露量為彼等空腹處理法之平均約60%至71%之間。與GMR相關之每一個上界均小於77%，且因此可以相當有把握地排除平均曝露量為彼等空腹處理法之77%以上的進食處理法。
與每一種PK參數有關之進食與空腹處理法之間差值在10%水平下具有統計顯著性，Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)分別為 p-值 ＜0.001。因此，有統計學證據可駁斥進食與空腹處理法之間沒有差異的虛無假設。
雖然沒有發現性別效應之統計顯著性(亦即分別為Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)之p = 0.24、p = 0.18與p = 0.18)，但當與男性比較時，有些證據顯示女性具有較高PAA曝露量，此點與在進食及空腹兩種療程中一致(未出示數據)。
空腹與進食兩種處理法之Tmax中值為2.500 h。進食與空腹處理法之間中值差值之Hodges-Lehmann 估測值為0.250 h，90% CI (0.000，0.750)。進食狀態下的Tmax稍微高於空腹狀態下，其在10%水平下具有統計顯著性(p = 0.058) (表17)。 表 17 使用實際濃度之血漿藥物動力學參數： PAA統計分析結果 –Tmax之非參數分析 PK分析子集 空腹                                 進食 _____________________  _____________________                                            差值                                 90% CI                        P-值 PK 參數              n                          中值                n                            中值              (1)                                          (2)                            (3) _____________________________________________________________________________________________________________ Tmax (h)           13                         2.500            13                            2.500                        0.250                               ( 0.000, 0.750)             0.058 _________________________________________________________________________________________________________________ 註：每一種處理法包括一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO (牛磺二醇)與3 g PB (苯基丁酸鈉) 結果得自非參數Wilcoxon 符號排序試驗。 (1) 進食-空腹差值之Hodges-Lehmann中值，(2) 差值之Hodges-Lehmann中值之信賴區間， (3) 虛無假設為Hodges-Lehmann中值之差異為零時之P-值。 Hodges-Lehmann中值的差值不一定與中值之間的差值相同。 TURSO
依據時間對應基線校正濃度分析TURSO之食物效應之Cmax與AUC(0-last)統計分析結果示於表18。 表 18 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後分析 TURSO 之食物效應之統計分析結果： 藥物動力學分析子集 (1) Adj geo mean= 得自模式之調整後幾何平均值，(2) 進食/空腹之調整後幾何平均值之比值，(3) CI = 調整後幾何平均值之比值之信賴區間，(4) 來自虛無假設為比值等於100%時之雙尾試驗之P-值，(5) CVw = 受試者內變異性。
兩個周期中，具有可靠AUC(0-inf)估測值之受試者數量少於7位；因此未進行AUC(0-inf)之正規統計分析。
處理法之性別交互作用項目之Cmax (p = 0.74)與AUC(0-last) (p = 0.96)分別在5%水平下沒有顯著性，因此從各模式中排除此項目。
進食/空腹之GMR(90% CI)分別為Cmax與AUC(0-last)之101.56% (78.52%，131.36%)與138.81% (105.39%，182.83%)，亦即在進食處理法由Cmax與AUC(0-last)所量測平均曝露量分別比彼等空腹處理法之結果平均高約2%與39%。然而，應小心看待此等估測值，因為相關90% CI的寬度，例如：AUC(0-last)之平均增幅小至5%及大到83%，沒有把握可以排除。
與Cmax有關之進食與空腹處理法之間差值在10%水平下沒有統計顯著性，亦即p = 0.92。在整個採樣周期中分析總體曝露，亦即AUC(0-last)，進食與空腹處理法之間差值在10%水平下具有統計顯著性 (p = 0.056)，亦即沒有統計學證據可以駁斥Cmax沒有食物效應的虛無假設及有證據駁斥AUC(0-last)沒有食物效應的虛無假設。
當與男性比較時，有些證據顯示女性具有較高 TURSO曝露量，此點與在進食及空腹兩種療程中一致，亦即此效應在AUC(0-last)上，在10%水平下具有顯著性(p = 0.060)，但在Cmax則沒有統計顯著性(p = 0.13) (未出示數據)。
空腹處理法中，依據時間對應基線校正濃度之Tmax中值為4.500 h，進食處理法為5.000 h。進食與空腹中值之間差值之Hodges-Lehmann 估測值為2.000 h，90% CI (0.250，2.758)。當相較於空腹狀態下時，進食狀態下增加之Tmax在10%水平下具有統計顯著性(p = 0.052)  (表19)。 表 19 使用時間對應基線校正濃度之血漿藥物動力學參數： TURSO統計分析結果-Tmax之非參數分析 PK分析子集 空腹                                                                 進食 _________________________________________________________________                差值              90% CI         P-值 PK 參數                        n                            中值                                 n                                  中值                               (1)                    (2)                           (3) ___________________________________________________________________________________________________________________________ Tmax (h)                    13                        4.500                                  13                               5.000                              2.000       ( 0.250, 2.758)               0.052 ____________________________________________________________________________________________________________________________ 註：每一種處理法包括一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO (牛磺二醇)與3 g PB (苯基丁酸鈉) 結果得自非參數Wilcoxon 符號排序試驗。 (1) 進食-空腹差值之Hodges-Lehmann中值，(2) 差值之Hodges-Lehmann中值之信賴區間， (3) 虛無假設為Hodges-Lehmann中值之差異為零時之P-值。 Hodges-Lehmann 中值的差值不一定與中值之間的差值相同。 UDCA
依據時間對應基線校正濃度分析UDCA之食物效應之Cmax與AUC(0-last)統計分析結果示於表20。 表 20 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後分析 UDCA 之食物效應之統計分析結果： 藥物動力學分析子集 (1) Adj geo mean= 得自模式之調整後幾何平均值，(2) 進食/空腹之調整後幾何平均值之比值，(3) CI = 調整後幾何平均值之比值之信賴區間，(4) 來自虛無假設為比值等於100%時之雙尾試驗之P-值，(5) CVw = 受試者內變異性。
兩個周期中，具有可靠AUC(0-inf)估測值之受試者數量少於7位；因此未進行AUC(0-inf)之正規統計分析。
處理法之性別交互作用項目之Cmax (p = 0.45)與AUC(0-last) (p = 0.86)分別在5%水平下沒有顯著性，因此從各模式中排除此項目。
進食/空腹之GMR(90% CI)分別為Cmax與AUC(0-last)之112.17% (65.80%，191.21%)及136.34% (88.53%，209.98%)，亦即在進食處理法由Cmax與AUC(0‑last)所量測平均曝露量分別比彼等空腹處理法之結果平均高約12%與36%。然而，應小心看待此等估測值，因為相關90% CI的寬度，例如：AUC(0-last)之平均降幅小至11%及AUC(0-last)之平均增幅大到110%(亦即超過兩倍)，沒有把握可以排除。
與各PK參數有關之進食與空腹處理法之間差值在10%水平下沒有統計顯著性，亦即分別為Cmax之p = 0.71及AUC(0‑last)之0.22。因此，進食與空腹處理法之間差值沒有統計證據，亦即沒有證據駁斥Cmax及AUC(0-last)分別沒有食物效應的虛無假設。
雖然沒有發現性別效應之統計顯著性(亦即分別為Cmax與AUC(0-last)之p = 0.13與p = 0.16)。但當與女性比較時，有些證據顯示男性具有較高UDCA曝露量，此點與在進食及空腹兩種療程中一致(未出示數據)。
空腹處理法中，依據時間對應基線校正濃度之Tmax中值為6.000 h，進食處理法為16.000 h。進食與空腹中值之間差值之Hodges-Lehmann 估測值為7.000 h，90% CI (2.000，11.500)。當相較於空腹狀態下時，進食狀態下增加之Tmax在10%水平下具有統計顯著性(p = 0.022) (表21)。 表 21 使用時間對應基線校正濃度之血漿藥物動力學參數： UDCA統計分析結果 – Tmax之非參數分析 PK分析子集 空腹                                      進食 _____________________  _____________________                                差異                                   90% CI                        P-值 PK 參數       n                           中值                     n                       中值                                  (1)                                             (2)                             (3) ______________________________________________________________________________________________________________________ Tmax (h)      13                     6.000                      13                     16.000                         7.000                                    ( 2.000,11.500)             0.022 ____________________________________________________________________ 註：每一種處理法包括一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO (牛磺二醇)與3 g PB (苯基丁酸鈉) 結果得自非參數Wilcoxon 符號排序試驗 (1) 進食-空腹差值之Hodges-Lehmann中值，(2) 差值之Hodges-Lehmann中值之信賴區間， (3) 虛無假設為Hodges-Lehmann中值之差值為零時之P-值。 Hodges-Lehmann 中值的差值不一定與中值之間的差值相同。 GUDCA
依據時間對應基線校正濃度分析GUDCA之食物效應之Cmax與AUC(0-last)統計分析結果示於表22。 表 22 對空腹及進食狀態下之健康男性及女性受試者經口投予單一劑量 AMX0035 後分析 GUDCA 之食物效應之統計分析結果： 藥物動力學分析子集 (1) Adj geo mean= 得自模式之調整後幾何平均值，(2) 進食/空腹之調整後幾何平均值之比值，(3) CI = 調整後幾何平均值之比值之信賴區間，(4) 來自虛無假設為比值等於100%時之雙尾試驗之P-值，(5) CVw = 受試者內變異性
兩個周期中，具有可靠AUC(0-inf)估測值之受試者數量少於7位；因此沒有進行AUC(0-inf)之正規統計分析。
處理法之性別交互作用項目之Cmax (p = 0.77)與AUC(0-last) (p = 0.83)分別在5%水平下沒有顯著性，因此從各模式中排除此項目。
進食/空腹之Cmax與AUC(0-last)之GMR(90% CI)分別為134.45% (95.95%，188.41%)與137.31% (105.64%，178.49%)，亦即進食處理法由Cmax與AUC(0-last)所量測平均曝露量分別比彼等空腹處理法之結果平均高約34%與37%。然而，應小心看待此等估測值，因為相關90% CI的寬度，例如：Cmax之平均降幅小至4%及AUC(0-last)之平均增幅大到78%，沒有把握可以排除。
與Cmax有關之進食與空腹處理法之間差值在10%水平下沒有統計顯著性(p = 0.14)，亦即沒有證據駁斥Cmax沒有食物效應的虛無假設。分析整體採樣周期之總體曝露量，亦即AUC(0-last)，進食與空腹處理法之間差值在10%水平下具有統計顯著性(p = 0.053)，亦即有證據可以駁斥AUC(0-last)沒有食物效應的虛無假設(未出示數據)。
空腹與進食兩種處理法依據時間對應基線校正濃度之Tmax中值為16.000 h。進食與空腹療程之間差值之Hodges-Lehmann 估測值為2.000 h，90% CI (-4.000, 5.000)。此差值在10%水平下沒有統計顯著性(p = 0.66) (表23)。 表 23 使用時間對應基線校正濃度之血漿藥物動力學參數： GUDCA統計分析結果 - Tmax之非參數分析 PK分析子集 空腹                                      進食 _________________________________________________               差值                 90% CI                          P-值 PK 參數                          n        中值                    n                     中值                     (1)                          (2)                                (3) _____________________________________________________________________________________________________________ Tmax (h)                      13       16.000                 13                   16.000                2.000                  (-4.000, 5.000)            0.66 ________________________________________________________________ 註：每一種處理法包括一包AMX0035藥包，其包含1 g TURSO (牛磺二醇)與3 g PB (苯基丁酸鈉) 結果得自非參數Wilcoxon 符號排序試驗 (1) 進食-空腹差值之Hodges-Lehmann中值，(2) 差值之Hodges-Lehmann中值之信賴區間， (3) Hodges-Lehmann 中值之差值為零之虛無假設之P-值。 Hodges-Lehmann 中值的差值不一定與中值之間的差值相同。 統計 / 分析問題
依據統計分析的分佈假設，除了PAA Cmax可能例外以外，似乎滿足PK參數之分析，亦即有些證據顯示來自模式擬合的殘差並非常態分佈。進一步檢查殘差顯示這種偏離基本假設沒有特別理由，且該等結果與其他PAA PK 參數一致。
沒有其他統計分析問題。 藥物動力學與統計結論PB與PAA
經口投予單劑AMX003後，依據Cmax、AUC(0‑last)與AUC(0‑inf)之PB血漿曝露量，顯示進食狀態相對於空腹狀態在統計上顯著下降分別約76%、55%與54%。
在空腹條件下，代謝物PAA之峰值曝露量為PB之約14%，而依據AUC(0-inf)之總體曝露量則為PB之約35%。進食狀態下之PAA/PB 代謝物對母化合物之比值較高，其峰值曝露量為PB之約34%，及依據AUC(0-inf)之總體曝露量為PB之約48%。
當相較於空腹狀態時，在進食狀態下發現PB與PAA Tmax顯著增加，儘管增幅不大，亦即中值之差值為0.5 h或更低。
相較於空腹狀態，在進食狀態下投藥後，代謝物PAA之Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)之幾何平均值顯示在統計上顯著下降分別約40%、30%與29%。 TURSO、UDCA與GUDCA
經口投予單劑AMX0035後，在進食狀態相對於空腹狀態下，TURSO依據Cmax之峰值血漿曝露量相當沒有變化，而依據AUC(0-last)之總體曝露量則顯示在統計上顯著增加約39%。
在空腹條件下，TURSO大量轉化成UDCA，代謝物UDCA之峰值曝露量為TURSO之約86%，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之約127%。此結果與進食狀態下沒有大幅變化，其峰值曝露量為TURSO之約86%，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之約110%。
在進食狀態下投藥後，相較於空腹狀態，代謝物UDCA之Cmax與AUC(0-last)之幾何平均值分別顯示增加約12%與36%。然而，由於此等變化的高變異性，沒有達成統計顯著性。
在空腹條件下，代謝物GUDCA之峰值曝露量為TURSO之約51%，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之約95%。此結果與進食狀態下沒有大幅變化，峰值曝露量為TURSO之約61%，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之約83%。
在進食狀態下投藥後，代謝物GUDCA之Cmax與AUC(0-last)之幾何平均值在進食狀態下顯示分別增加約34%與37%；然而，僅AUC(0-last)之差值達到統計顯著性。
當相較於空腹狀態下，已在進食狀態下發現依據時間對應基線校正濃度之UDCA Tmax顯著增加。儘管小幅增加，類似的趨勢亦出現在TURSO與GUDCA Tmax，但僅TURSO之此增幅達到統計顯著性。 討論與總結論PB與PAA
在空腹狀態下經口投予單劑AMX0035後，PB被迅速吸收，所有受試者之中值Tmax出現在投藥後0.500 h。所得型態之特徵在於分佈體積及總清除率之幾何平均值分別為8.4 L與211 mL/min。終末消除亦快速，血漿半衰期幾何平均值為0.461 h。
與曝露量(由Cmax、 AUC(0-last)與AUC(0-inf)所量測)有關之受試者間變異性為中度，幾何平均值CV%在39.0%至 45.2%之範圍。
與標準化高脂肪早餐一起投予之AMX0035造成PB之吸收稍微延遲，使中值Tmax比空腹狀態延後0.500 h，中值為1.000 h，其疑似攝食後減慢胃排空的結果。依據Cmax、AUC(0-last)及AUC(0-inf)之峰值及總體血漿曝露顯示，相較於空腹狀態，進食後分別在統計上顯著下降約76%、55%與54%。與曝露量相關之受試者間變異性仍然在食物條件之間一致，其Cmax、AUC(0-last)及AUC(0-inf)之幾何平均值CV%範圍在28.6%與45.4%之間。進食狀態下之PB終末消除率亦沒有變化，終末半衰期幾何平均值為0.599 h。
反之，當在進食狀態下投藥時，PB之分佈體積及總清除率分別增加至21.3 L及410 mL/min，其當與下降的生體可用率組合時，可能指示為線性動力學。在進食與空腹兩種食物條件下，男性與女性之間PB曝露量顯示些微差異；然而，由於受試者之間有中度變異性，觀察到男性高於女性，因而無法定論，且統計分析顯示男性與女性之間沒有統計顯著性差異。
在空腹條件下投予AMX0035後，代謝物PAA之峰值曝露量為PB之0.168倍，依據AUC(0-inf)之總體曝露量為PB之0.421倍。PAA之血漿半衰期類似在PB上發現之快速半衰期，表示PAA之消除可能受到形成速率的限制。
在進食狀態下投予AMX0035後，達到PAA最大濃度時所需時間沒有變化，兩種食物條件下之中值為2.500 h。然而，反之，相較於空腹狀態，Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)之調整後幾何平均值顯示在統計上顯著下降分別約40%、30%與29%。PAA之曝露量降幅小於母化合物PB觀察的結果；此點反映在代謝物對母化合物之比值，其在進食狀態下報告的數值稍微更高，峰值曝露量為PB之0.407倍，及依據AUC(0-inf)之總體曝露量為PB之0.598倍。食物條件幾乎不會改變0.780 h的估算半衰期幾何平均值。類似PB，在兩種食物條件下，男性與女性之間的差異很小；然而此等差異沒有定論，且統計分析顯示沒有觀察到統計上顯著的差異。
在空腹與進食兩種狀態下投予AMX0035後，有一位受試者顯示PB的曝露量比組中其餘受試者降低。空腹與進食狀態下之最高血漿 PB比組幾何平均值分別低2.92與3.63倍。依據AUC(0-last)與AUC(0-inf)之總體曝露量，兩者在空腹狀態下比組幾何平均值低3.2倍，在進食狀態下則比組幾何平均值分別低3.2倍與3.4倍。另外，由於有一位受試者出現曲線，因此其AUC(0-inf)值被視為不可靠。 TURSO、UDCA與GUDCA
在空腹狀態下經口投予單劑AMX0035後，吸收TURSO之中值Tmax出現在投藥後4.500 h。所得型態之特徵在於分佈體積及總清除率之幾何平均值分別為1600 L與4260 mL/min。空腹狀態之TURSO之血漿半衰期幾何平均值為 4.337 h。
與曝露量(由Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)所量測)相關之受試者間變異性高，幾何平均值CV%在58.9%至79.4%之範圍。
與標準化高脂肪早餐一起投予之AMX0035造成TURSO 之吸收稍微延遲，其可由中值Tmax從空腹狀態的4.500 h延長到進食狀態下之5.000 h來證實。此延遲疑似係攝食後減慢胃排空的結果。進食狀態下，依據Cmax之峰值血漿曝露量沒有變化；然而，依據AUC(0-inf)與AUC(0-last)之總體曝露量顯示分別增加約47%與39%。然而，由於可用的AUC(0-inf)數據有限，僅可在AUC(0-last)上進行統計分析。進食狀態下，與曝露量有關之受試者間變異性小幅下降，Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)之幾何CV%在24.1%與62.7%之範圍內。進食狀態下之TURSO終末消除率沒有變化，終末 T1/2之幾何平均值為3.359 h。
當在進食狀態下投藥時，TURSO之分佈體積與總清除率分別下降至1000 L與3440 mL/min；當與觀察到AUC增加之生體可用率組合時，其可能指示為線性動力學。曝露到TURSO後出現之受試者間變異性顯示，在進食與空腹兩種狀態下之男性與女性之間差異很小。因此，統計分析顯示男性與女性之間沒有統計上顯著的差異。
在空腹條件下投予AMX0035後，代謝物UDCA之峰值曝露量為TURSO之1.099倍，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之1.620倍，此表示TURSO大量且完全代謝形成UDCA。UDCA之血漿半衰期類似TURSO之半衰期，表示UDCA之消除可能受到形成速率的限制。
在進食狀態下投予AMX0035後，達到UDCA最大濃度時所需的時間延後，中值為16.000 h，相對於空腹狀態時為6.000 h。然而，反之，Cmax與AUC(0-last)之幾何平均值均顯示分別增加約12%與36%。UDCA之總體曝露量的增加約等同母化合物TURSO的觀察結果。此點反映在代謝物對母化合物之比值，其在進食狀態下保持沒有變化，峰值曝露量為 TURSO之1.093倍，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之1.406倍。食物條件亦沒有改變5.312 h之估算半衰期幾何平均值。曝露到UDCA後發現的受試者間變異性顯示，在進食與空腹兩種狀態下，男性與女性之間的差異小。因此，統計分析顯示男性與女性之間沒有觀察到統計上顯著的差異 。
在空腹條件下投予AMX0035後，代謝物GUDCA之峰值曝露量為TURSO之0.571倍，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之1.056倍，表示TURSO已大量且完全代謝形成UDCA，再形成GUDCA。GUDCA之血漿半衰期比TURSO半衰期延長(12.744 h相對於4.337 h)，表示GUDCA之消除沒有受到形成速率的限制。
在進食狀態下投予AMX0035後，達到GUDCA 最大濃度時所需的時間沒有變化，中值為16.000 h。然而，反之，進食狀態下之Cmax與AUC(0‑last)幾何平均值顯示分別增加34%與37%。然而，由於觀察到高度變異性，僅考慮AUC(0-last)之統計顯著性。GUDCA總體曝露的增加等同母化合物TURSO的觀察結果。此點反映在代謝物對母化合物之比值，其在進食狀態下沒有大幅變化，峰值曝露量為TURSO之0.675倍，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之0.918倍。
類似TURSO與UDCA，在兩種食物條件下，曝露到GUDCA後發現之受試者間變異性顯示，男性與女性之間僅有小幅差異。因此，統計分析顯示男性與女性之間沒有觀察到統計上顯著的差異。 安全性討論
在空腹或進食狀態下投予AMX0035，沒有相關的安全性問題。
沒有嚴重或重大 AE或ADR。總體而言，有1位受試者經歷中度不相關AE，造成退出IMP。
除了進食處理組中1位(7.1%)受試者外，沒有受試者的QTcF從基線增加 ＞30 msec。沒有受試者在任何時間點記錄到≥450 msec的QTcF 值，且沒有受試者的QTcF增加 ＞60 msec。
在觀察的血漿濃度範圍內，亦即在空腹狀態之PB高達約200 µg/mL 及進食狀態之PAA高達約40 µg/mL，沒有證據顯示在空腹或進食狀態下投予AMX0035會與任何臨床相關QTcF效應有關。
任何臨床實驗室分析、生命徵兆、ECG或身體檢查結果均沒有臨床上顯著的檢測結果。 總結論 藥物動力學 結論PB與PAA
經口投予單劑AMX0035後，進食狀態相對於空腹狀態下之PB之血漿曝露量，依據Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)顯示在統計上顯著下降分別約76%、55%與54%。
在空腹條件下，代謝物PAA之峰值曝露量為PB之約14%，依據AUC(0-inf)之總體曝露量為PB之約35%。進食狀態下之PAA/PB 代謝物對母化合物之比值較高，峰值曝露量為PB之約34%，及依據AUC(0-inf)之總體曝露量為PB之約48%。
相較於空腹狀態下，在進食狀態下發現PB與PAA Tmax顯著增加，儘管小幅增加，亦即中值差值為0.5 h或更低。
在進食狀態下投藥後，代謝物PAA之Cmax、AUC(0-last)與AUC(0-inf)幾何平均值相較於空腹狀態，顯示在統計上顯著下降分別約40%、30%與29%。 TURSO、UDCA與GUDCA
經口投予單劑AMX0035後，TURSO依據Cmax之峰值血漿曝露量相對沒有變化，而依據AUC(0-last)之總體曝露則在進食狀態相對於空腹狀態下顯示在統計上顯著增加約39%。
在空腹條件下，TURSO大量轉化成UDCA，代謝物UDCA之峰值曝露量為TURSO之約86%，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之約127%。此結果與進食狀態下沒有大幅變化，其峰值曝露量為TURSO之約86%，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之約110%。
在進食狀態下投藥後，代謝物UDCA之Cmax與AUC(0-last) 幾何平均值顯示相較於空腹狀態分別增加約12%與36%。然而，由於高變異性，此等變化並未達到統計顯著性。
在空腹條件下，代謝物GUDCA之峰值曝露量為TURSO之約51%，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之約95%。此結果與進食狀態下沒有大幅變化，其峰值曝露量為TURSO之約61%，及依據AUC(0-last)之總體曝露量為TURSO之約83%。
在進食狀態下投藥後，進食狀態下之代謝物GUDCA之Cmax與AUC(0-last)幾何平均值顯示分別增加約34%與37%；然而，僅AUC(0-last)之差異達到統計顯著性。
當相較於空腹狀態時，在進食狀態下發現依據時間對應基線校正濃度之UDCA Tmax顯著增加。儘管小幅增加，類似的趨勢亦出現在TURSO與GUDCA Tmax，但僅TURSO之此增幅達到統計顯著性。 安全性 結論
在本研究的條件下，可以良好耐受在空腹與進食狀態投予之AMX0035。
進食處理組中有一位(7.1%)受試者在投予AMX0035後通報1件TEAE。肌肉骨骼疼痛之AE嚴重性為中度(第2級)，與AMX0035無關，並造成退出IMP。
本研究期間沒有通報IMP-相關AE。
在觀察的血漿濃度範圍內，亦即在空腹狀態之PB高達約200 µg/mL 及進食狀態之PAA高達約40 µg/mL下，沒有證據顯示在空腹或進食狀態下投予AMX0035會與任何臨床相關QTcF效應有關。
在臨床實驗室分析、生命徵兆、ECG、或身體檢查檢測結果上沒有通報臨床上顯著的變化。 實例 3 ：治療 ALS 所投予 AMX0035 後之苯基丁酸鹽 (PB) 與苯基乙酸鹽 (PAA) 之族群藥物動力學
本研究目的在於(1)發展族群藥物動力學(PK)模式，以說明PB與其代謝物PAA於正接受AMX0035之ALS患者中之血漿濃度；(2) 判別可以解釋PB與PAA之PK 變異性之人口統計及臨床特徵；及(3)使用最終族群 PK模式進行模擬以檢查不同共變數對PB及PAA曝露量的影響。
族群PK分析的藥物動力學數據係得自第1期健康成年自願者之食物效應研究及第2期ALS患者之臨床試驗。第1期食物效應研究係在健康受試者中，在進食及不進食下經口投予單劑AMX0035 後，檢測PB、TUDCA及主要代謝物之PK。受試者在空腹(一夜及投藥後4小時)及進食(投藥前30 分鐘使用標準高脂肪早餐)條件下接受單劑的1 包AMX0035藥包(1 g TUDCA與3 g PB)，處理法之間有至少4天洗清期。在進食及不進食下的投藥次序可以隨機指定。在每一劑後連續24小時採集一系列血液樣本，供分析PB、PAA、TUDCA、UDCA、及GUDCA血漿濃度。另外，取得第一劑AMX0035前一天的血漿樣本，供分析TUDCA與代謝物之內因性濃度特徵。稱為程序 A35-002。
第2期試驗係檢測AMX0035之安全性、可耐受性、效力、及生物活性。受試者依2：1比例隨機分配至接受AMX0035或安慰劑。處理法係在開始的3週每天投予一包AMX0035藥包或安慰劑，然而若可以耐受，再增加至每天2次一包藥包。受試者應在用餐前服藥。採用稀疏採樣策略，其包括在基線訪診(投藥前)及第12週與第24週處理訪診時採集一次血漿樣本，供分析PB、PAA、TUDCA、UDCA、及GUDCA之血漿濃度。稱為程序 3500。 結果 綜合說明
具有一級吸收性、PB形成PAA之一級代謝作用(100%轉化)之單區模式(one-compartment model)係模擬代謝物血漿濃度延遲出現及PAA之非線性消除的代謝(運輸)區室模式，最能說明PB與PAA血漿濃度數據。最終模式包括之共變數係說明進食下投藥對口服吸收性速率常數(Ka)之影響、進食下投藥對PB形成PAA之表觀代謝清除率(CL PB/F)或PB之表觀分佈體積(V PB/F)之影響、體重對PAA之最高消除率(V max-PAA)之影響、及ALS之診斷對V maxPAA及PAA之分佈體積(V PAA)之影響。沒有包括場合間變異性(inter-occasion variability (IOV))。
最終模式及自助抽樣分析法(bootstrap analysis)之參數估測值示於表24。依據CLPB/F與VPB/FPB之典型值，估算終末消除半衰期為0.45 h。當在進食下投予PB時，其相對於空腹條件下，最終模式推測相對生體可用率下降52.4% (95%信賴區間：48.5%-56.3%)及Ka下降60% (95%信賴區間：56%-64%)。
第1期研究中，依據事後檢定(post hoc)(經驗貝葉斯法(empirical Bayesian))估算個別最高血漿濃度(C max)及從時間0至無限遠之血漿濃度相對於時間曲線之曲線下面積(AUC 0-∞)值，PK參數估測值極吻合在進食與空腹兩種條件下觀察到之對應個別C max與AUC 0-∞值。
此檢測結果連同多重投藥時沒有累積的結果支持使用此方法來估測ALS患者在穩定狀態下之受試者特定曝露參數。進行模擬來評估最終模式中所包括共變數對PB及PAA之全身曝露量之影響。影響PB曝露量之唯一共變數為投予藥物與食物的關聯性。當在進食下投藥相對於空腹下投藥時，模式預估的PB C max及從時間0至最後一個可量測血漿濃度的時間之血漿濃度相對於時間曲線之曲線下面積(AUC 0-last)分別下降3.2倍及2.2倍。
進食投藥、ALS診斷及體重會影響PAA曝露量。當在進食下投藥相對於空腹下投藥時，該模式預估PAA C max與AUC 0-last分別下降1.5倍及1.3倍。缺少ALS診斷僅對PAA C max及AUC 0-last有小幅影響(＜1.2倍)。基於模式之模擬顯示，體重對PAA曝露量有顯著影響。相較於70 kg，PAA Cmax在50kg體重時高1.45倍及在115 kg時低1.47倍，及相較於70 kg，PAA AUC 0-last在50kg體重時高1.87倍及在115 kg時低1.72倍。
結果證實，相對於空腹狀態下投藥，在進食下投予AMX0035會降低PB及較小幅降低PAA於血漿中之曝露量。ALS患者與健康受試者之PB及PAA PK通常類似。PB曝露量不會受到體重顯著影響，而PAA曝露與體重之間則有反向關聯性。 表 24 ：來自最終模式及最終模式自助抽樣分析之族群藥物動力學參數估測值 *最終模式之平均估測值(相對標準誤差) **最終模式之平均變異係數百分比(相對標準誤差)[收縮率，%] Corr = 最終模式之etas(相對標準誤差)之間之相關係數；PB =苯基丁酸鹽；PAA=苯基乙酸鹽；CL PB/F =苯基丁酸鹽對苯基乙酸鹽之表觀(口服)代謝清除率；V PB/F=苯基丁酸鹽之表觀分佈體積；CL PAA=苯基乙酸鹽之消除清除率； V PAA= PAA之分佈體積；Ka fast=空腹條件下(或ALS患者之空胃下)之PB口服吸收速率常數；V max=最大消除速率；K m- PAA=PAA清除速率達一半最大值時的量；平均運輸時間 - PAA從代謝區室到血漿區室的運輸時間，代表血漿中PAA出現的延遲；F Food=當苯基丁酸鹽在進食下投予相對於空腹下投予時之相對生體可用率；Ka Food= 當苯基丁酸鹽在進食下投予時之口服吸收速率常數 藥物濃度
從程序 35-002的大量採樣設計可以完整描寫自願者中血漿濃度型態。口服投藥後，PB被快速吸收並轉化成PAA。通常PB在0.5至1小時及PAA在2至3小時達到峰值血漿濃度，並且PB在投藥後4至5小時及PAA在6至8小時降到低於定量限值(LLOQ)。因此，在b.i.d.投藥下並沒有造成藥物或代謝物累積。相較於空腹投藥，與高脂肪餐食投藥後之自願者中PB 血漿濃度實質上較低且圖形更延長。PAA 血漿濃度-時間數據中與食物相關的變化類似。
檢查食物對來自ALS 臨床試驗的稀疏採集血漿濃度之影響。在臨床試驗患者中之PB 投藥分類為在空胃中投藥(空腹投藥)，其中在用餐後≥2小時或用餐前 ≥1小時投予藥物。空胃下投予PB相較於進食下投予PB之間，可以在1小時觀察到傾向較高 PB及PAA 血漿濃度及在4小時觀察到類似或小幅下降濃度的趨勢。 來自事後分析之 PK 參數
表25綜合說明從ALS患者之個別貝葉斯(Bayesian)參數估測值推算受試者特定C max與AUC 0-∞。 表 25 人數：代表在空腹(＞用餐前2小時或用餐後1小時)或進食條件下接受苯基丁酸鹽療程之人數；AUC 0-LAST=從時間零至最後可量測濃度時之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC 0-∞=從時間零至最無限遠之血漿濃度-時間曲線下面積；%CV=以百分比表示之變異係數 實例 4 ： TUDCA 藥物動力學研究
進行研究來檢測第2期研究之程序AMX3500中各種不同小組之血漿濃度數據。此實例綜合說明TUDCA與2種代謝物，亦為相關酸類，UDCA(解除接合之TUDCA代謝物)及GUDCA(UDCA之甘胺酸接合物)之血漿濃度。
這兩組處理法(處理組與安慰劑組)各組中之受試者進一步針對藥物動力學量測排程，分成2種樣本順序組： 1. 第12週訪診之投藥後1小時及第24週訪診之投藥後4小時 2. 第12週訪診之投藥後4小時及第24週訪診之投藥後1小時
併用醫藥中所列之抗生素為由服用抗生素時間與其等訪診時間重疊的受試者與未重疊的受試者比較的基礎。在24種獨立藥物說明中判定含有抗生素。由使用抗生素的日期與訪診日期比較，若抗生素使用日期範圍包括訪診日期在內，則在該受試者的數據中標註有使用抗生素。然而，這種方法並未標註在訪診前曾使用抗生素但在訪診之前即已結束投予抗生素之的受試者，因此可能沒有考慮到有些長消除半衰期的抗生素。若此事件發生，可以假設此等抗生素仍在受試者體內。然而，已觀察到僅少數受試者在接近訪診日期時服用抗生素，但未與訪診日期重疊。其他例子中，受試者在其中一個訪診日期服用抗生素，但其他日期則未服用。有些受試者因此同時屬於使用抗生素及不使用抗生素兩個類別，但一位受試者的個別訪診不會同時計入這兩個類別。
記錄為「黑人」或「非裔美國人」的受試者人種係依據該人種的標準腎絲球過濾速率(eGFR)分級來評估。所使用之其他標準eGFR分級，有時候稱為針對白種人的標準，則適用於所有其他人種的受試者。此等分級係以mL/min/1.73m2單位連續分析，如下分類： 1. 小於90 mL/min/1.73m 22. 等於或大於90 mL/min/1.73m 2從連續變數換算的年齡分成2類： 1. 等於或大於65歲 2. 小於65歲
所有箱型圖的盒子框界在第25及第75 百分位數，鬚線在第10及第90百分位數，超出此範圍的離群值以點表示，黑線表示中值，及紅線表示平均值。 結果
結果顯示，TUDCA、UDCA、及GUDCA血漿濃度似乎在第12週達到穩定，此點支持研究訪診過程所集合的血漿濃度。ALS患者在投予AMX0035後，TUDCA、UDCA、及GUDCA之穩定態血漿濃度具有極高變異，通常比亦高度變異的內因性含量至少高一個級數。
平均值對標準偏差比值(MSDR)為檢視每一組中變異性及比較酸類之間及組之間變異性的簡單量度。表26出示比較12週組與24週組中AMX0035投藥後1小時處理組之TUDCA含量之MSDR(82.1%相對於66.3%)及投藥後4小時處理組(97.7%相對於112.7%)，應注意所有此等組的高變異性。相同高變異性型態亦出現在UDCA (86.7%相對於89.6%，102.7%相對於69.1%) (表27)及GUDCA (106.7%相對於105.9%，138.1%相對於134.3%) (表28)。可注意到，安慰劑處理組患者中出現顯著的內因性UDCA與GUDCA濃度。投藥後時數組的集合具有類似的高變異性型態(表29)。圖7至16證實離群值造成表中所見之高變異性。
圖7出示投藥後4小時，女性受試者之TUDCA含量具有較正偏斜的分佈，第75及第90百分位數遠高於其他3組。圖7中所有4組具有類似的UDCA含量分佈。圖8出示具有類似GUDCA含量分佈的3組，但投藥後4小時組中男性受試者具有較高變異性，及較高第75與第90百分位得分。
以年齡分類(投藥後1 hr 組(年齡＜＜65歲相對於年齡＞=65歲)及投藥後4 hr 組(年齡＜＜65歲相對於年齡＞=65歲))，TUDCA含量顯示類似的分佈型態。UDCA中，投藥後4小時的65歲及以上組顯示不同於其他3組的型態，具有較高變異性及較高總含量，如圖9所示。圖10中之GUDCA含量顯示3組之間類似的分佈型態，但相較於投藥後4小時的65歲以上組，65歲以下組具有更高變異性及較低中值。
在抗生素使用圖中，各組之間每一種酸的平均含量類似。然而，TUDCA、UDCA、及GUDCA之分佈有時候具有較高中值及變異性(分別為圖11、12、與13)。此等較高中值組係由使用抗生素的受試者構成。
當目視檢查圖14至16中TUDCA、UDCA、與GUDCA之箱型圖時，投藥後1小時的高hGFR組(超過90 mL/min/1.73m 2)具有比其他3組更窄的分佈及較低血漿濃度。 表 26 ：每次訪診之 TUDCA 血漿濃度 (ng/mL) 摘要統計學 表 27 ：每次訪診之 UDCA 血漿濃度 (ng/mL) 摘要統計學 表 28 ：每次訪診之 GUDCA 血漿濃度 (ng/mL) 摘要統計學 表 29 ： AMX0035 處理小組受試者每個集合訪診之血漿濃度 (ng/mL) 摘要統計學 實例 5 ： CENTAUR 試驗中 ALS 患者之 PK 樣本之膽汁酸統計分析
該研究的目標為評估AMX0035對人類血漿膽汁酸型態的影響。TUDCA為人體內因性產生的膽汁酸，其對膽汁酸路徑平衡的影響可成為治療的效力及潛在毒性的重要因子。採用靶向代謝物組學方法，使用biocrates AbsoluteIDQ® 膽汁酸分析法，利用LC-MS量測20種膽汁酸。
使用下列樣本： •主要分析，或完整案例分析(Complete cases，CC)，僅包括來自所有三個時間點(基線訪診、第12週和第24週)均有資料可供使用且未提前終止的受試者。 •次要分析，或部份案例分析(Partial cases，PC)，包括來自至少兩個時間點，亦即基線訪診及第12週或第24週，或所有3個時間點均有資料可供使用受試者。此分析亦包括在第12週或第24週提前終止(ED)的受試者取得之樣本，以研究該處理法可能相關的不期望效應。 •時間序數據集(time course dataset) (TC，270個樣本)包括與採用不同組別分類分析CC數據集相同的樣本，以探討處理法與處理時間期之交互作用。 •效應數據集(SR，108個樣本)之強度包括依據其ALSFRS-R斜率選出的CC數據集之子集。 •SRTC數據集包括與採用不同組別分類分析SR數據集相同的樣本，以探討效應強度與處理法時間期之交互作用。 單變量統計學
完整案例之主要分析中，採用ANOVA模式，在三個時間點比較AMX0035組與安慰劑組：基線訪診、第12週、及第24週。圖17與18出示AMX0035處理法在第12週、及第24週之效應的路徑可視化圖示。這兩組之間在基線時沒有顯著差異。
在第12週及第24週兩者，AMX0035-處理組受試者中TUDCA、UDCA、與GUDCA、及親水性/疏水性膽汁酸比值提高，最可能為經口投予TUDCA對此等受試者的效應。事實上，UDCA雖然為TUDCA在生理條件下之前體，但亦可在腸中由TUDCA與牛磺酸解除接合而產生。另外，UDCA被認為僅由腸內微生物菌叢產生，其進一步支持其由經口投予的TUDCA 在此等條件下合成。最後，在解除牛磺酸接合後，UDCA可以在TUDCA之腸肝再循環期間中再度接合甘胺酸，形成 GUDCA。值得注意的是，已在相關性分析中發現，並非TUDCA，而係UDCA與ALSFRS-R斜率呈負相關性，但為弱的負相關性(表30)。此表示可能在疾病演進快速的受試者中出現高UDCA值，而在疾病演進緩慢的受試者中出現低UDCA值。
第12週時，AMX0035-處理組受試者中，甘胺酸與牛磺酸接合物(GCA(甘胺膽酸)、TCA(牛磺膽酸)、GDCA(甘胺去氧膽酸)、TCDA及CDCA(鵝去氧膽酸)、DCA(去氧膽酸)及pBA之甘胺酸與牛磺酸接合作用之指標物均減少。在第24週仍保留類似趨勢，但甘胺酸接合物GCA及GDCA除外，其等仍全面減少，但沒有顯著性。pBA接合比值係反映CA及CDCA二者之甘胺酸與牛磺酸接合，亦在這兩個時間點下降。值得注意的是，在第12週接合之初級膽汁酸總量顯著減少，而在第24週未接合之初級膽汁酸總量增加。
CA(膽酸)及CDCA含量分別全面減少及增加，但僅第24週之CDCA有顯著差異。然而兩個時間點之CDCA/CA比值均顯著增加。傳統上說明膽汁酸之生物合成為產生CA與CDCA之典型路徑與有利於產生CDCA之替代路徑的組合效應。
第12週時，12-α-羥基化膽汁酸(CA、DCA及其等接合物)之總量減少。此指標物增加時係與胰島素抗性相關。儘管此時觀察到減少，此可表示與糖尿病相關的效應，成為該分析中干擾變數之一。第24週時，接合甘胺酸之膽汁酸總量顯著增加，可能係此時間點之GLCA更顯著增加的結果。
總體CC中，AMX0035 處理法(包括每日劑量之TUDCA)在第12週與第24週二者，均導致TUDCA及相關代謝物與指標物增加。值得注意的是，與甘胺酸及牛磺酸接合之CA及DCA下游代謝物在這兩個時間點均減少，可能歸因於代謝資源轉移以調節高量的TUDCA與GUDCA。同樣地，UDCA前體CDCA增加可能與該處理法導致利用到UDCA有關。
來自PC的額外資訊：本數據集不同於CC之事實在於其中除了270個CC樣本外，另包括來自僅參與至長12週的受試者及可提供第24週樣本但被迫中止治療的受試者之樣本。以單變量統計學檔案出示的全面型態類似CC。下文討論幾點差異。
PC中，AMX0035處理組受試者中CDCA含量增加的趨勢已在第12週顯著，並持續到第24週。接合之pBA總量亦減少，但不顯著，而接合甘胺酸之膽汁酸總量則顯著增加，雖然在CC中小幅高於p-值閥值。PC在第12週時的獨特特色為從CA 比值(TDCA/CA)發現TDCA合成顯著減少，儘管再度出現此趨勢，但在其他比較法中仍然不顯著。
第24週時，與CC之主要差異在於從第12週即持續影響GCA、GDCA及12-α-羥基化膽汁酸(均減少)，但其等在CC的第24週即已消散。
時間序分析(TC)：本分析著重於時間(或此時指處理時間期)對處理法的影響。因此不論時間點，採用不同「組」類別的CC數據集合併所有AMX0035或安慰劑樣本。隨後再於特定的交互作用試驗中研究不同時間點的影響。
探討三種交互作用效應：(i)處理法與基線至第12週之間時間點的交互作用，(ii)處理法與基線至第24週之間時間點的交互作用，及(iii)處理法與第12週至第24週之間時間點的交互作用。
當研究處理法與稍晚的時間點至基線之間時間的交互作用時，此時再度發現TUDCA、UDCA、及GUDCA含量增加，而且親水性/疏水性膽汁酸比值提高，成為最顯著的效應。當與基線比較時，亦出現CDCA/CA 比值穩鍵地提高，且甘胺酸與牛磺酸接合物及相關指標物減少。
值得注意的是，在i及ii交互作用中，TDCA/CA 比值顯著下降。在CC中，在第12週及第24週二者均有下降的趨勢，但不顯著。此表示簡單ANOVA分析可能忽視腸道微生物菌叢在CA合成TDCA的總體角色。值得注意的是，此比值亦在第12週之PC分析中下降。在阿茲海默症的血清膽汁酸型態研究中，此比值與認知力下降具有強力相關性。
然而此時間序分析顯示，處理法與第12週至24週之間時間點沒有交互作用。因此，在這兩個時間點之間，AMX0035處理法仍全面持續影響膽汁酸含量。 相關性分析
針對最相關之CC數據集子集探討代謝物濃度及代謝指標物與參數「ALSFRS-R斜率」之相關性。ALSFRS-R (修訂版ALS功能評估量表(ALS functional rating scale - revised)為廣泛用於ALS患者之疾病演進指標物。此時採用歷經24週研究的校正及換算後斜率，以便進行相關性分析。24週周期之ALSFRS-R斜率越高，疾病演進越慢。因此，與ALSFRS-R斜率之正相關性表示疾病演進較慢的患者之該數值(代表物或指標物)高，疾病演進快速的患者之該數值低。反之，與ALSFRS-R斜率之負相關性對應於疾病演進快速的患者具有高數值，及疾病演進緩慢的患者具有低數值。 表 30 ： AMX0035 組中代謝物 / 指標物與換算後 ALSFRS-R 斜率顯著相關
在第24週時間點，使用CC數據集之不同小組相對於換算後ALSFRS-R斜率進行相關性分析。唯一顯示與疾病演進指標物具有相關性的小組為第24週的全組AMX0035處理法患者(n=61)。如上表30所示，兩種代謝物與ALSFRS-R斜率具有弱的負相關性(CDCA及UDCA)。與甘胺酸與牛磺酸接合作用相關之代謝作用指標物顯示弱的正相關性，且未接合(初級)膽汁酸總量與ALSFRS-R斜率呈弱的負相關性。
當依據其他ALS用藥(依達拉奉(Edaravone)、利魯唑(Riluzole)、兩者或無)，將這組分成兩小組時，沒有代謝物/指標物與換算後ALSFRS - R斜率顯著相關。請注意此等小組中，重覆數很少(僅利魯唑組最高n= 23)。來自第24週安慰劑受試者樣本之類似評估顯示，對全組(n=29)及對ALS 處理小組(仍然具有極少重覆數)之ALSFRS-R斜率沒有顯著相關性。 效應強度
當由AMX0035處理組受試者依據ALSFRS-R斜率分成效應強度組時，僅可在第24週之強與弱反應者之間的ANOVA結果觀察到差異。僅CDCA及TDCA為這兩組在此時間可以發現的代謝物。CDCA可由典型的及替代的兩種膽汁酸生物合成路徑產生，但亦為UDCA之前體，在強反應者中之含量較高。已發現與認知力下降相關的TDCA及TDCA/CA 比值二者均在弱反應者中較高。
值得注意的是，TUDCA、UDCA、GUDCA之含量或親水性/疏水性膽汁酸 比值似乎不為區分這兩個小組的關鍵因子。強反應者在與甘胺酸接合牛磺酸相關之過程具有顯著較低比值，及較高含量之未接合膽汁酸與未接合pBA。在時間序分析(SRTC)中，研究三種交互作用效應：(i)反應與基線至第12週之間時間點的交互作用，(ii)反應與基線至第24週之間時間點的交互作用，及(iii)反應與第12週第24週之間時間點的交互作用。值得注意的是，不同於CC合併所有反應者成為一組相對於安慰劑之時間序分析所觀察，反應強度與第12週至第24週之間時間點之間有交互作用，沒有其他所測試的交互作用，此表示即使處理法的總體效應似乎在TC分析中顯示沒有大幅差異，但強反應者與弱反應者之間的差異持續增加。CDCA為唯一出現顯著差異的代謝物階段，而依據第12週至第24週之間出現的變化，強反應者與弱反應者之間的膽汁酸接合指標物及TDCA/CA 比值仍有差異。 結論
CC分析顯示，除了預期增加TUDCA及相關代謝物的循環含量外，可以觀察到對膽汁酸接合作用的更大影響。PC分析，包括必需中止處理的受試者，顯示類似的膽汁酸型態，沒有顯見差異(sticking difference)。TC分析證實，膽汁酸型態係在第12週成型，並大多數持續到第24週 。
CC受試者之ALSFRS-R斜率可以依據24週研究的疾病演進探討膽汁酸含量。在AMX0035-處理組受試者中僅發現弱的相關性，包括與UDCA的弱的負相關性。相關性分析指向CDCA(負相關性)及對主要發生在肝臟之膽汁酸接合之影響(正相關性)，但由於相關性弱，應小心解讀此等結果。
SR分析顯示強反應者與弱反應者之間對基線或第12週時之處理沒有差異。第24週時，兩組中TUDCA、UDCA與GUDCA含量，及親水性對疏水性膽汁酸比值均類似。然而，CDCA(係UDCA之前體，經由腸道微生物菌叢代謝)、TDCA/CA 比值(建議為認知力下降的指標物)及膽汁酸接合甘胺酸與牛磺酸之指標物似乎成為在處理法結束時區分強反應者與弱反應者之間差異的主要驅動力。
SRTC分析顯示，當區分強反應者與弱反應者時，在第12週與第24週之間仍會出現膽汁酸型態的差異。此時仍然以CDCA、TDCA/CA及膽汁酸接合之指標物為主要判別物。
無
圖1為依據實例1中研究順序之流程圖。
圖2為出示空腹與進食狀態下投予單一劑量AMX0035後之PB依Log 10/線性比例之幾何平均值(×/÷ 幾何SD)血漿濃度之圖示。
圖3為出示空腹與進食狀態下投予單一劑量AMX0035後之PAA 依Log10/線性比例之幾何平均值(×/÷ 幾何SD)血漿濃度之圖示。
圖4為出示空腹與進食狀態下投予單一劑量AMX0035後之TURSO 依Log10/線性比例之幾何平均值(×/÷ 幾何SD)血漿濃度之圖示。
圖5為出示空腹與進食狀態下投予單一劑量AMX0035後之UDCA 依Log10/線性比例之幾何平均值(×/÷ 幾何SD)血漿濃度之圖示。
圖6為出示空腹與進食狀態下投予單一劑量AMX0035後之GUDCA 依Log10/線性比例之幾何平均值(×/÷ 幾何SD)血漿濃度之圖示。
圖7為依性別分類的集合訪診組之TUDCA 箱型圖。
圖8為依性別分類的集合訪診組之GUDCA 箱型圖。
圖9為依年齡分類的集合訪診組之UDCA 箱型圖。
圖10為依年齡分類的集合訪診組之GUDCA 箱型圖。
圖11為依抗生素使用分類的集合訪診組之TUDCA 箱型圖。
圖12為依抗生素使用分類的集合訪診組之UDCA 箱型圖。
圖13為依抗生素使用分類的集合訪診組之GUDCA箱型圖。
圖14 為依腎絲球過濾速率分類的集合訪診組之TUDCA 箱型圖 。
圖15為依腎絲球過濾速率分類的集合訪診組之UDCA箱型圖。
圖16為依腎絲球過濾速率分類的集合訪診組之GUDCA箱型圖。
圖17為依據ANOVA 結果出示CC之變化路徑可視化的圖示(第12週)。
圖18為依據ANOVA 結果出示CC之變化路徑可視化的圖示(第24週)。
無

Claims (62)

  1. 一種治療受試者中至少一種肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)症狀之方法，該方法包括： (a) 對該受試者投予一或多劑之組成物，該組成物包含約1克牛磺二醇(Taurursodiol，TURSO)與約3克苯基丁酸鈉； (b) 測定該受試者具有 (i) 苯基丁酸鈉之C max為約3至約425 µg/mL，或苯基乙酸鹽之C max為約5至約50 µg/mL， (ii) 苯基丁酸鈉之AUC 0-last為約20至約550 μg*h/mL，或苯基乙酸鹽之AUC 0-last為約20至約160 μg*h/mL，或 (iii)苯基丁酸鈉之AUC 0-∞為約25至約545 μg*h/mL，或苯基乙酸鹽之AUC 0-∞為約21至約155 μg*h/mL；及 (c)對該受試者投予額外劑量之該組成物。
  2. 如請求項1之方法，其中步驟(b)包括測定該受試者具有苯基丁酸鈉之C max為約90至約170 µg/mL。
  3. 如請求項2之方法，其中步驟(b)包括測定該受試者具有苯基丁酸鈉之C max為約110至約150 µg/mL。
  4. 如請求項1之方法，其中步驟(b)包括測定該受試者具有苯基乙酸鹽之C max為約10至約45 µg/mL。
  5. 如請求項1之方法，其中步驟(b)包括測定該受試者具有苯基丁酸鈉之AUC 0-last為約140至約300 μg*h/mL。
  6. 如請求項1之方法，其中步驟(b)包括測定該受試者具有苯基乙酸鹽之AUC 0-last為約40至約80 μg*h/mL。
  7. 如請求項1之方法，其中步驟(b)包括測定該受試者具有苯基丁酸鈉之AUC 0-∞為約140至約300 μg*h/mL。
  8. 如請求項1之方法，其中步驟(b)包括測定該受試者具有苯基乙酸鹽之AUC 0-∞為約40至約80 μg*h/mL。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中步驟(a)包括投予該組成物一天一次或一天兩次約1天至約40週。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中步驟(a)包括投予該組成物一天一次或一天兩次約10週至約26週。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中步驟(a)包括投予該組成物一天兩次約9週至約21週。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中步驟(a)包括投予該組成物一天一次約3週後，接著一天兩次約9週至約21週。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑組成物後約1小時取得該受試者之血液樣本。
  14. 如請求項1至12中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑組成物後約4小時取得該受試者之血液樣本。
  15. 一種治療受試者中至少一種ALS症狀之方法，該方法包括： (a) 對該受試者投予一或多劑之組成物，該組成物包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉； (b) 測定該受試者中選自：TURSO、UDCA、或GUDCA之一或多種膽汁酸之血漿濃度；及 (c) 對該受試者投予額外劑量之該組成物。
  16. 如請求項15之方法，其中該血漿濃度為穩定態血漿濃度。
  17. 如請求項15或16之方法，其中步驟(a)包括投予該組成物一天一次或一天兩次約1天至約40週。
  18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中步驟(a)包括投予該組成物一天一次或一天兩次約10週至約26週。
  19. 如請求項15至17中任一項之方法，其中步驟(a)包括投予該組成物 一天兩次約9週至約21週。
  20. 如請求項15至17中任一項之方法，其中步驟(a)包括投予該組成物一天一次約3週後，接著一天兩次約9週至約21週。
  21. 如請求項15至20中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該血漿濃度。
  22. 如請求項15至20中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約4小時測定該血漿濃度。
  23. 如請求項15至22中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中TURSO之血漿濃度，其中TURSO之血漿濃度為約20至約2570 ng/mL。
  24. 如請求項23之方法，其中TURSO之血漿濃度為約20至約1045 ng/mL。
  25. 如請求項23之方法，其中TURSO之血漿濃度為約88至約540 ng/mL。
  26. 如請求項15至22中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約4小時測定該受試者中TURSO之血漿濃度，其中TURSO之血漿濃度為約20至約3250 ng/mL。
  27. 如請求項26之方法，其中TURSO之穩定態血漿濃度為約20至約1125 ng/mL。
  28. 如請求項26之方法，其中TURSO之穩定態血漿濃度為約155至約785 ng/mL。
  29. 如請求項15至22中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中UDCA之血漿濃度，其中UDCA之血漿濃度為約20至約6020 ng/mL。
  30. 如請求項29之方法，其中UDCA之血漿濃度為約20至約1955 ng/mL。
  31. 如請求項29之方法，其中UDCA之血漿濃度為約285至約1125 ng/mL。
  32. 如請求項15至22中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約4小時測定該受試者中UDCA之血漿濃度，其中UDCA之血漿濃度為約20至約7340 ng/mL。
  33. 如請求項32之方法，其中UDCA之血漿濃度為約20至約2550 ng/mL。
  34. 如請求項32之方法，其中UDCA之血漿濃度為約305至約1395 ng/mL。
  35. 如請求項15至22中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約1小時測定該受試者中GUDCA之血漿濃度，其中GUDCA之血漿濃度為約20至約4600 ng/mL。
  36. 如請求項35之方法，其中GUDCA之血漿濃度為約65至約2085 ng/mL。
  37. 如請求項35之方法，其中GUDCA之血漿濃度為約340至約1635 ng/mL。
  38. 如請求項15至22中任一項之方法，其中步驟(b)包括在最後一劑該組成物後約4小時測定該受試者中GUDCA之血漿濃度，其中GUDCA之血漿濃度為約20至約5290 ng/mL。
  39. 如請求項38之方法，其中GUDCA之血漿濃度為約320至約2315 ng/mL。
  40. 如請求項38之方法，其中GUDCA之血漿濃度為約530至約1915 ng/mL。
  41. 如請求項15至40中任一項之方法，該方法進一步包括在步驟(a)之前測定該受試者中膽汁酸之基線血漿濃度。
  42. 如請求項41之方法，其中該方法包括測定該受試者中TURSO之基線血漿濃度，及其中TURSO之基線血漿濃度為約20至約577 ng/mL。
  43. 如請求項42之方法，其中TURSO之基線血漿濃度為約20至約125 ng/mL。
  44. 如請求項41之方法，其中該方法包括測定該受試者中UDCA之基線血漿濃度，及其中UDCA之基線血漿濃度為約20至約5970 ng/mL。
  45. 如請求項44之方法，其中UDCA之基線血漿濃度為約20至約825 ng/mL。
  46. 如請求項44之方法，其中UDCA之基線血漿濃度為約20至約53 ng/mL。
  47. 如請求項41之方法，其中該方法包括測定該受試者中GUDCA之基線血漿濃度，及其中GUDCA之基線血漿濃度為約20至約4540 ng/mL。
  48. 如請求項47方法，其中GUDCA之基線血漿濃度為約20至約755 ng/mL。
  49. 如請求項47方法，其中GUDCA之基線血漿濃度為約25至約180 ng/mL。
  50. 如請求項1至49中任一項之方法，其中步驟(a)包括在該受試者攝食後超過2小時或在該受試者攝食前超過1小時投予一劑該組成物。
  51. 一種提高受試者中膽汁酸血漿濃度之方法，該方法包括對該受試者投予一或多劑之組成物，該組成物包含約1克TURSO與約3克苯基丁酸鈉，其中膽汁酸係選自：TURSO、UDCA或GUDCA， 其中當膽汁酸為TURSO時，血漿濃度為約20至約3250 ng/mL，其中當膽汁酸為UDCA時，血漿濃度為約20至約7340 ng/mL，及其中當膽汁酸為GUDCA時，血漿濃度為約20至約5290 ng/mL。
  52. 如請求項51之方法，其中該血漿濃度為穩定態血漿濃度。
  53. 如請求項51或52之方法，該方法包括投予該組成物一天一次或一天兩次約1天至約40週。
  54. 如請求項51至53中任一項之方法，該方法包括投予該組成物一天一次或一天兩次約10週至約26週。
  55. 如請求項51至53中任一項之方法，該方法包括投予該組成物一天兩次約9週至約21週。
  56. 如請求項51至53中任一項之方法，該方法包括投予該組成物一天一次約3週後，接著一天兩次約9週至約21週。
  57. 如請求項51至56中任一項之方法，該方法包括在最後一劑該組成物後約1小時測定膽汁酸之血漿濃度。
  58. 如請求項51至56中任一項之方法，該方法包括在最後一劑該組成物後約4小時測定膽汁酸之血漿濃度。
  59. 如請求項1至58中任一項之方法，其中該組成物係經口投予。
  60. 如請求項1至58中任一項之方法，其中該組成物係透過餵食管投予。
  61. 如請求項1至58中任一項之方法，其中該組成物係推注注射投予。
  62. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該組成物為粉末調配物。
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