TW202339763A - 用於治療多種疾病之組成物及方法 - Google Patents

用於治療多種疾病之組成物及方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202339763A
TW202339763A TW111142595A TW111142595A TW202339763A TW 202339763 A TW202339763 A TW 202339763A TW 111142595 A TW111142595 A TW 111142595A TW 111142595 A TW111142595 A TW 111142595A TW 202339763 A TW202339763 A TW 202339763A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
disease
turso
individual
subject
cerebrospinal fluid
Prior art date
Application number
TW111142595A
Other languages
English (en)
Inventor
約書亞 科恩
賈斯汀 肯李
Original Assignee
美商艾默力克斯醫藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商艾默力克斯醫藥公司 filed Critical 美商艾默力克斯醫藥公司
Publication of TW202339763A publication Critical patent/TW202339763A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本文提供了用於治療神經退化性疾病 (例如AD或PSP) 的方法和組成物。該方法可包括向個體投與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及苯基丁酸化合物。

Description

用於治療多種疾病之組成物及方法
相關申請的交叉引用
本申請案主張享有分別於2021年11月8日和2022年9月7日提交的美國申請號第63/277,007號和第63/404,516號的優先權，其內容在此藉由引用而併為本文揭露之一部。
本文一般涉及用於治療多種病症的組成物及方法。
中樞神經系統 (CNS) 的神經退化性疾病可引起神經元結構和功能逐漸喪失，並且是影響患者及其家族的破壞性疾病。舉例而言，這些神經退化性疾病是多發性硬化症 (Multiple Sclerosis，MS)、各種類型的tauopathies (例如阿茲海默症)、帕金森氏症 (Parkinson's disease)、阿茲海默症 (Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病 (Huntington’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症 (Amyotrophic lateralsclerosis，ALS) 和中風 (Stroke)。由於CNS的複雜性，迄今為止對其中的許多疾病知之甚少。
阿茲海默症 (AD) 的特徵是大腦皮層神經元和突觸的喪失以及顳葉和頂葉的萎縮。類澱粉斑塊的異常聚集和神經纖維纏結是AD的主要組織病理學發現，也是許多臨床試驗的標的。然而，最近的研究表明，在AD進展已超過輕度認知障礙 (MCI) 階段後，類澱粉斑塊的減少或許不太能阻止病狀。在這個階段，神經元死亡和發炎性途徑可能比類澱粉斑塊或tau蛋白在更大程度上會促進疾病惡化。這表明了可能存在著對類澱粉斑塊標靶治療可能無反應，但卻可能因針對細胞死亡和發炎治療而受益的患者亞群。
在一些態樣中，本文提供了治療進行性上眼神經核麻痺症 (Progressive supranuclear palsy，PSP) 之至少一種症狀的方法，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
在其他態樣中，本文還提供了治療人類個體中至少一種阿茲海默症 (AD) 症狀的方法，該方法包括向人類個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合，其中該人類個體：(a) 攜帶一或多個APOEɛ4等位基因複本；(b) 具有腦脊髓液 (CSF) 總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高；或 (c) 具有腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平約為70 pg/mL或更高。在一些實施方案中，本文提供了一種在給藥之前，確定人類個體是否具有 (a) 至 (c) 中至少一種特徵的步驟。在一些實例中，人類個體的腦脊髓液 (CSF) 總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高。在一些實施方案中，人類個體的腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平約為70 pg/ mL或更高。
在另一態樣中，本文提供了減緩具有一或多種AD症狀之人類個體中阿茲海默症(AD) 惡化的方法，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
在另一態樣中，本文提供了增加具有一或多種阿茲海默症症狀之人類個體的存活時間的方法，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
在另一態樣中，本文提供了在具有一或多種阿茲海默症症狀的人類個體中，降低其總腦脊髓液tau蛋白水平、降低其腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平、增加其腦脊髓液Aβ 1-42/Aβ 1-40，或增加其腦脊髓液8-OHDG水平的方法，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。在一些實施方案中，該磷酸化tau物質為磷酸化tau 181。
在另一態樣中，本文提供了治療和/或預防人類個體中tau病 (tauopathy) 的方法，該方法包括向人類個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。在一些實施方案中，該個體的基線腦脊髓液總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高。在一些實施方案中，tau病是進行性上眼神經核麻痺症 (PSP)、額顳葉型退化症 (FTLD-TAU)、皮質基底核退化症、匹克氏症、嗜銀粒病 (argyrophilic grain disease)、腦炎後帕金森症候群、慢性創傷性腦病變、原發性年齡相關性tau病、中風、創傷性腦損傷或阿茲海默症。在一些實施方案中，tau病是進行性上眼神經核麻痺症。
在其他態樣中，本文還提供了治療和/或預防人類個體中類澱粉沉積症 (amyloidosis) 相關病症的方法，該方法包括向人類個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
在另一態樣中，本文所提供的方法包括向有罹患阿茲海默症風險的人類個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。在一些實施方案中，透過評估從個體所獲得之生物樣本中的生物標記物水平來確定該個體有罹患阿茲海默症的風險。在一些實施方案中，生物標記物是總tau蛋白或磷酸化tau。在一些實施方案中，生物樣本是CSF。在一些實施方案中，個體攜帶一或多個APOEɛ4等位基因複本。在一些實施方案中，個體攜帶位在選自於由APP、PSEN1和PSEN2所組成之群組中的至少一個基因的一或多個突變。
在另一態樣中，本文提供了降低具有一或多種阿茲海默症症狀之人類個體的腦脊髓液FABP3、神經顆粒蛋白、YKL-40或IL-15水平的方法，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
在另一態樣中，本文提供了治療神經退化性疾病之至少一種症狀的方法，該疾病的特徵為總tau蛋白水平或磷酸化tau蛋白水平升高，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
在另一態樣中，本文提供了治療神經退化性疾病之至少一種症狀的方法，該疾病的特徵為YKL-40水平升高，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。在一些實施方案中，神經退化性疾病是阿茲海默症。在一些實施方案中，神經退化性疾病是PSP。在一些實施方案中，神經退化性疾病是大腦類澱粉血管病變、皮質基底核退化症、庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease)、拳擊手型失智症 (dementia pugilistica)、瀰漫性神經纖維纏結伴鈣化 (diffuse neurofibrillary tangles with calcification)、唐氏症、額顳葉失智症 (FTD)、額顳葉失智症伴有與17號染色體相關的帕金森症候群、額顳葉型退化症 (FTLD-TAU)、皮質基底核退化症、匹克氏症、嗜銀粒病 (argyrophilic grain disease)、腦炎後帕金森症候群、慢性創傷性腦病變、原發性年齡相關性tau病、中風、創傷性腦損傷、格斯特曼症候群 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病 (Hallervorden-Spatz disease)、包涵體肌炎、多系統萎縮、強直性肌肉失養症、C型尼曼匹克症 (Niemann-Pick disease type C)、伴神經纖維纏結的非瓜馬尼亞運動神經元疾病、腦炎後帕金森症候群、普里昂蛋白大腦類澱粉血管病變、進行性皮質下神經膠質增生、亞急性硬化性泛腦炎、僅纏結失智症 (Tangle only dementia)、多發性腦梗塞失智症或缺血性中風。
在另一態樣中，本文提供了在具有一或多種PSP症狀的人類個體中，降低其腦脊髓液YKL-40水平、降低其Ptpn1水平，或提高其腦脊髓液33 kDa tau蛋白與55 kDa tau蛋白比的方法，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，TURSO和苯基丁酸鈉是一天投與一次或兩次。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，TURSO是以約5 mg/kg至約100 mg/kg的劑量投與給個體。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，苯基丁酸鈉是以約10 mg/kg至約400 mg/kg的劑量投與給個體。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，TURSO是以每天約0.5至約5克的量進行投與。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，苯基丁酸鈉是以每天約0.5克至約10克的量進行投與。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，該方法包括一天一次或一天兩次向個體投與1克TURSO和3克苯基丁酸鈉。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，該方法包括向個體投與一天一次1克TURSO和一天一次3克苯基丁酸鈉，持續約14天或更長時間，隨後向個體投與一天兩次約1克TURSO和一天兩次3克苯基丁酸鈉。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，TURSO和苯基丁酸鈉是以口服方式投與。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，將TURSO和苯基丁酸鈉調配成單一粉末調配物。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，該方法還包括向個體投與一或多種額外的治療劑。在一些實施方案中，該治療劑是他克林 (tacrine)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、加蘭他敏 (galantamine)、多奈呱齊 (donepezil) 或美金剛 (memantine)。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，該方法還包括向人類個體投與含有固體食品或液體食品的多種食品。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，人類個體是約18歲或更年長。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技藝中具有通常技術者普遍所理解的相同含義。儘管類似於或等同於本文描述彼等的方法和材料可以用於實施或測試本發明，但是下面描述了合適的方法和材料。
應當理解，為清楚起見，在個別實施方案上下文中所述本發明的某些特性也可以在單一實施方案中以組合的方式提供。相反，為簡潔起見，在單一實施方案上下文中所述本發明的各種特性也可以單獨地或以任何合適子組合的方式來提供。與本發明有關的實施方案的所有組合都受到本發明所明確涵蓋，並且在本文中揭示，就好像各個和每個組合都被單獨地並且明確地揭示了一樣。此外，各種實施方案和元件的所有子組合均為本發明所明確涵蓋並且在本文中揭示，如同各個和每個該等子組合被單獨地並明確地在本文中揭示一般。
本文所提及的所有出版物、專利申請案，專利和其他參考文獻是以全文引用的方式併入本文。在發生衝突的情況下，以本說明書 (包括定義) 為準。另外，材料、方法和實例均僅供解說之用，並非有意加以限制。根據以下詳細描述和申請專利範圍，本發明的其他特性和優點將是明確的。
本文提供了用於治療神經退化性疾病 (例如多發性硬化症 (MS)、各種類型的tau病 (例如阿茲海默症)、帕金森氏症、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS) 和中風等) 的組成物和方法。年齡相關性神經退化性疾病的特徵為特定關鍵蛋白包涵體，並伴隨神經元喪失和神經膠質增生。
神經退化性疾病的主要類別統稱為tau病，其特徵是在解剖屍體時，可發現由經異常修飾的微管結合蛋白tau所組成的細胞內包涵體。tau病是一種以在個體細胞、組織或體液中之tau蛋白水平異常為特徵的疾病。在某些情況下，tau病的特徵是在細胞、組織或液體中存在升高的 (高於正常的) tau蛋白或tau多肽水平和/或病理形式的tau蛋白。舉例而言，在某些情況下，tau病的特徵是在腦組織和/或腦脊髓液中存在升高的tau蛋白或tau多肽水平和/或病理形式的tau蛋白。在細胞、組織或體液中之tau蛋白「高於正常」水平表示在該組織或體液中之tau蛋白水平是高於正常對照水平，例如高於同一年齡族群之個體或群體的正常對照水平。在其他情況下，tau病的特徵是在細胞、組織或液體中存在低於正常水平的tau蛋白。在組織或體液中之tau蛋白「低於正常」水平表示在該細胞、組織或體液中之tau蛋白水平是低於正常對照水平，例如低於同一年齡族群之個體或群體的正常對照水平。在某些情況下，患有tau病的個體會表現出tau病的一或多種其他症狀 (例如認知能力下降)。
Tau病的實例包括但不限於進行性上眼神經核麻痺症 (PSP)、大腦類澱粉血管病變、皮質基底核退化症、庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease)、拳擊手型失智症 (dementia pugilistica)、瀰漫性神經纖維纏結伴鈣化 (diffuse neurofibrillary tangles with calcification)、唐氏症、額顳葉失智症 (FTD)、額顳葉失智症伴有與17號染色體相關的帕金森症候群、額顳葉型退化症 (FTLD-TAU)、皮質基底核退化症、匹克氏症、嗜銀粒病 (argyrophilic grain disease)、腦炎後帕金森症候群、慢性創傷性腦病變、原發性年齡相關性tau病、中風、創傷性腦損傷、格斯特曼症候群 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病 (Hallervorden-Spatz disease)、包涵體肌炎、多系統萎縮、強直性肌肉失養症、C型尼曼匹克症 (Niemann-Pick disease type C)、伴神經纖維纏結的非瓜馬尼亞運動神經元疾病、腦炎後帕金森症候群、普里昂蛋白大腦類澱粉血管病變、進行性皮質下神經膠質增生、亞急性硬化性泛腦炎、僅纏結失智症 (Tangle only dementia)、多發性腦梗塞失智症、缺血性中風和阿茲海默症 (例如Irwin DJ., Tauopathies as clinicopathological entities., Parkinsonism Relat Disord., 2016;22 Suppl 1(0 1):S29-S33. doi:10.1016/j.parkreldis.2015.09.020)。
阿茲海默症 (「AD」) 會導致認知功能逐漸下降，包括陳述性和程序性記憶喪失、學習能力下降、注意力持續時間縮短以及思考能力、判斷力和決策能力嚴重受損。阿茲海默症 (AD) 的特徵是大腦皮層神經元和突觸的喪失以及顳葉和頂葉的萎縮。類澱粉斑塊的異常聚集和神經纖維纏結是AD的兩個主要組織病理學發現，且已是最近許多臨床試驗的標的。然而，最近的研究表明，在AD進展超過輕度認知障礙 (MCI) 階段後，類澱粉斑塊的減少並不太能阻止病狀。此時，同時發生的神經元死亡和發炎性途徑可能比類澱粉斑塊或tau蛋白更會促進疾病惡化。這表明了存在著一個重要的患者群體，其可能對單獨的類澱粉斑塊標靶治療無反應，但卻可能因針對細胞死亡和發炎的治療而受益。
術語「阿茲海默症」和「AD」在本文中可互換使用，並且包括本領域已知的所有阿茲海默症分類。本文提供了治療至少一種AD症狀的方法、減少AD疾病進展的方法；以及減少受AD影響之一或多個身體機能惡化、維持受AD影響之一或多個身體機能，或改善受AD影響之一或多個身體機能的方法。還提供了改善AD患者中受影響的一或多個生物標記物的方法 (例如降低總tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平，其在AD中均升高)。該方法包括投與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及苯基丁酸化合物。
術語「進行性上眼神經核麻痺症」或「PSP」是指一種神經疾病，其因不明原因會逐漸地破壞大腦許多區域的細胞和因微管相關蛋白tau之異常聚集體的堆積而導致不溶性成對的螺旋絲，包括中腦和額葉皮層中神經元和神經膠質細胞的逐漸惡化，這些神經元和神經膠質細胞顯示出tau蛋白的不溶性螺旋絲。
PSP是從無症狀 (pre-symptomatic) 階段開始，在此階段神經病理性異常會增加。接下來，患者會出現暗示性PSP (soPSP) 的孤立症狀。在本文所述的任何方法中，PSP可以是典型的PSP-理查森症候群 (PSP-RS)、PSP-帕金森症候群 (PSP-P)、PSP-皮質基底核症候群 (PSP-CBS)、PSP-進行性非流暢型失語症 (PSP-PNFA)，或PSP-伴步態凍結之純運動失能症 (PSP-PAGF) (Ling等人, J. Mov. Discord. 9(1):3-13, 2016)。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，個體可以是先前被診斷或鑑定為患有PSP (例如PSP-RS、PSP-P、PSP-PNFA或PSP-PAGF)。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，個體可以是先前被鑑定為罹患PSP的風險增加 (例如個體具有已被鑑定或診斷為患有PSP的遺傳相關家庭成員 (例如父母、祖父母、阿姨、叔叔或兄弟姐妹))。在本文所述任一種方法的一些實施方案中，個體可以是先前被鑑定或診斷為患有無症狀PSP或暗示性PSP。
發病後，PSP的症狀會迅速地逐步惡化。經診斷患有PSP的個體可能在五年內變成嚴重殘疾，並在六年內死亡。
此外，在某些情況下，本文提供了用於治療類澱粉沉積症相關病症的組成物和方法。類澱粉蛋白纖絲是含有相同單體單元 (均聚物) 的蛋白聚合物。功能性類澱粉蛋白在多種生理過程中扮演有益的角色 (例如長期記憶的形成、逐漸釋放經儲存的肽激素)。類澱粉沉積症是由會改變組織正常功能之不溶性異常類澱粉蛋白纖絲的細胞外和/或細胞內沉積所引起的臨床疾病。只有10%的類澱粉沉積症沉積物是由醣胺聚醣 (GAG)、載脂蛋白-E (apoE) 和血清類澱粉蛋白P成分 (SAP) 等成分所組成，而近90%的沉積物是由經錯誤折疊之蛋白聚集而形成的類澱粉蛋白纖絲所組成。這些蛋白是來自於沉積處之細胞所表現的蛋白 (局部)，抑或是在局部產生後而形成全身性沉澱 (全身性)。在人類中，已知約有23種相異的不相關蛋白可在體內形成類澱粉蛋白纖絲。
蛋白質功能的許多機制有助於類澱粉斑塊生成，包括「非生理性蛋白水解、缺陷的或缺失的生理性蛋白水解、涉及熱力學或動力學特性以及尚待確定之途徑改變的突變」。
在提供數值範圍的情況下，應理解，除非上下文另有明確規定，否則達到下限單位十分之一的每個中間值，介於該範圍的上限和下限之間或在所述範圍內的任何其他敘明或中間值均含括在本發明內。這些較小範圍的上限和下限可以獨立地包括在較小範圍中，並且也含括在本發明之內，但要遵守所述範圍內的任何明確排除限制。在該範圍包括一個或兩個限值的情況下，排除那些所包括限值中的一個或兩個的範圍也含括在本發明中。
某些範圍在本文中與數值之前的術語「約」一起呈現。術語「約」在本文中用於為其後的確切數字以及與該術語後的數字接近或近似的數字提供文字支持。在確定數字是否接近或近似於具體列舉的數字時，接近或近似的未列舉數字可以是在給出該數字的上下文中提供與具體列舉的數字基本等同的數字。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術術語，符號和其他科學術語或專門用語均旨在具有本申請所屬技藝的技術人員通常理解的含義。在某些情況下，為了清楚及/或便於參考，本文定義了具有通常理解的含義的術語，並且本文納入此類定義不必然解釋為表示與本領域通常理解有實質性差異。 診斷和受試者篩選 阿茲海默症
在一態樣中，本文提供了治療人類個體中至少一種AD症狀的方法。本文還提供了減緩AD疾病進展的方法 (例如降低AD疾病進展速率)；治療失智症或輕度認知障礙 (MCI) 的方法 (例如由AD所引起的失智症或MIC)；以及減少認知功能逐漸下降的方法，包括陳述性和程序性記憶喪失、學習能力下降、注意力持續時間縮短以及思考能力、判斷力和決策能力嚴重受損。還提供了增加患有一或多種AD症狀之人類個體的存活時間的方法。還提供了改善AD人類個體中受影響的一或多個生物標記物的方法 (例如降低總tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平，二者可能在AD中均升高)。本文所述的任何方法可以包括向個體投與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽 (例如本文所述的或本領域已知的任何膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽) 和苯基丁酸化合物 (例如本文所述的或本領域已知的任何苯基丁酸化合物)。
本文所述方法中的任何人類個體可能展現出與AD相關的一或多種症狀，或已被診斷患有AD。在一些實施方案中，可以懷疑個體患有AD，和/或有罹患AD的風險。
本文所述任一種方法的一些實施方案還可以包括確定人類個體患有AD或有罹患AD的風險、診斷人類個體患有AD或有罹患AD的風險，或篩選患有AD或有罹患AD的風險的人類個體。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，人類個體已出現一或多種AD症狀持續約24個月或更少 (例如約23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1個月或1週或更少)。在一些實施方案中，個體已出現一或多種AD症狀持續約36個月或更少 (例如約35、34、33、32、31、30、29、28、27、26或25個月或更少)。
在一些情況下，人類個體已被診斷患有AD。舉例而言，個體可能已被診斷患有AD達約24個月或更少 (例如約23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個月或更少)。舉例而言，個體可能已被診斷患有AD達1週或更少，或者在投與當前揭示的治療的同一天。個體可能已被診斷患有AD大於約24個月 (例如大於約28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76或80個月)。診斷AD的方法是本技藝中周知的。舉例而言，可以基於臨床病史、家族病史，身體或神經學檢查來診斷個體。個體可以例如由健康照護專業人員確認或識別為患有AD。在診斷過程中可以包含多方。舉例而言，在自個體中獲得樣本以作為診斷之一部分的情況下，第一方可以從個體中獲得樣本，而第二方可以測試該樣本。在任何本文所述的人類個體的一些實施方案中，個體是經醫生 (例如全科醫生) 診斷、選擇或轉診。
一般而言，AD的診斷是本領域公知的 (參見例如由NIH國家老齡化研究所發佈的阿茲海默症診斷指南，https://www.nia.nih.gov/health/ alzheimers-disease-diagnostic-guidelines，該指南藉由引用而併為本文揭露之一部)。在一些實施方案中，個體被診斷為「可能的阿茲海默症」或「輕度認知障礙」，其主要表現為失憶 (學習缺陷和回憶最近所學資訊缺陷)。在某些情況下，「可能的阿茲海默症」或「輕度認知障礙」的診斷是基於認知測試 (例如ADAS-Cog、MoCA、DSRS、MADCOMS、FAQ或NPI-Q) 的評分，並伴有一或多個生物標記物 (類澱粉蛋白PET (亦即存在類澱粉蛋白斑塊、CSF AD生物標記物 (詳見下文和實施例1))、FDG-PET或vMRI)，以支持該症候群可能是由於AD病狀所引起的。 阿茲海默症評定量表 - 認知 (ADAS-Cog)
ADAS-Cog是經過驗證並被廣泛用作為AD藥物治療研究的主要認知結果指標。這是一種心理測量工具，其可評估記憶 (立即和延遲的單詞回憶、單詞識別)、注意力 (數字刪除)、推理 (遵循指令)、語言 (命名、理解)、方向、聯想性實踐 (將字母放入信封) 和建構性實踐 (複製幾何設計) 和執行功能 (完成迷宮)。評分是在0到90之間，分數越高表示損傷越嚴重。 蒙特利爾認知評估 (MoCA)
蒙特利爾認知評估 (MoCA) 是臨床試驗和研究情境中常用的問卷，用於測量認知障礙的水平。MoCA可測量五個認知功能領域：方向、視覺空間、注意力與計算、回憶和語言。MoCA大約需要10分鐘才能完成。在某些情況下，AD患者的基線MoCA評分是在8至30之間，例如大於8。 失智症嚴重程度評定量表 (DSRS)
DSRS是一份簡短的12項問卷，是由資料提供者來執行，以評估受試者的功能性能力44，並提供可能受神經退化性疾病影響之日常活動的整體特徵。DSRS是設計成多項選擇的格式，其具有很強的同時效度和相似於臨床失智評分量表 (CDR) 所涵蓋資訊的內容，CDR是一種常用的失智分期工具 (Moelter, S. T., Glenn, M. A., Xie, S. X., Chittams, J., Clark, C. M., Watson, M.以及Arnold, S. E. (2015))。失智症嚴重程度評定量表 (DSRS) 可預測臨床失智評定記分總表的總和 (Alzheimer Dis Assoc Disord, 29(2), 158-160. doi:10.1097/ WAD.0000000000000031)。DSRS是一個高度可靠的量表，其評分者間信度的組內相關係數是＞90%以及內部一致性信度的克隆巴赫係數 (Cronbach’s alpha) 是＞0.70 (Rikkert, M. G., Tona, K. D., Janssen, L., Burns, A., Lobo, A., Robert, P., Waldemar, G. (2011) 失智臨床分期量表的有效性、可靠性和可行性：系統性文獻回顧, Am J Alzheimers Dis Other Demen, 26(5), 357-365.doi：10.1177/ 1533317511418954)，並且已被證明可以準確地區分認知健康的個體與不同嚴重程度的失智個體 (Clark, C.M.和Ewbank, D.C. (1996) 失智症嚴重程度評定量表的實行：阿茲海默症嚴重程度評定的照顧者問卷, Alzheimer Dis Assoc Disord, 10(1), 31-39；Mitchell, J. C., Dick, M. B., Wood, A. E., Tapp, A. M., & Ziegler, R. (2015) 失智症嚴重程度評定量表在區分輕度認知障礙和阿茲海默症與對照組的效用, Alzheimer Dis Assoc Disord, 29(3), 222-228. doi:10.1097/WAD. 0000000000000057)。此外，DSRS顧及了廣泛的分數範圍 (總分0至54)，使其適合於量化許多各種不同的功能障礙，而不會受到較晚期疾病中常見之地板效應的阻礙，同時還使其對檢測功能性能力隨時間推移之增量變化的敏感度 (Xie, S. X., Ewbank, D. C., Chittams, J., Karlawish, J. H., Arnold, S. E., & Clark, C. M. (2009) 由失智症嚴重程度評定量表所衡量的阿茲海默症下降速率, Alzheimer Dis Assoc Disord, 23(3), 268-274. doi:10.1097/WAD.0b013e318194a324)。DSRS大約需要5分鐘來執行，其需要最少的評分員培訓，如果需要的話，可以在電話上執行以研究受試者。 輕度 / 中度 AD 複合量表 (MADCOMS)
ADAS-Cog 14並非專門針對AD的輕度/中度階段。輕度/中度AD複合量表 (MADCOMS) 先前針對兩個不同的組進行了優化，輕度AD (基線MMSE 20-26) 和中度AD (基線MMSE 14-19)。加權複合是使用ADAS-Cog、MMSE和CDR各別項目的PLS回歸所得出的 (S.Hendrix ADPD 2021)。
中度MADCOM = 理解力*0.36390157＋單詞尋找*0.10931155＋聯想性實踐*0.42535667＋命名物件*0.65626894＋單詞識別*0.05159097＋單詞回憶*1.0698506＋口語*0.3019936＋家居嗜好*0.66529282＋記憶力*0.12277257－地點定向感*0.23001218－ 倒拼*0.07980965－語言與實踐*0.18954955
輕度MADCOM =     單詞尋找*0.39065568＋單詞回憶*1.14084544＋口語*1.09895590＋自我照料*0.60865765＋社區活動能力*0.15706995＋判斷力*1.40920029－時間定向感*0.27596627 功能活動問卷 (FAQ)
FAQ是一個由資料提供者所執行的簡短評定量表，可用於確定受試者在進行一系列工具性日常生活活動 (IADL) 時的功能性獨立程度，其是透過重複評估有助於監測在這些領域中隨著時間的表現47 (量表參見下文)。FAQ總分 (範圍從0至30) 反映了評估各種功能活動 (亦即準備均衡膳食、財務管理技能和購物) 之十個項目的序數評分 (0 = 完全獨立，1 = 有困難但可自行進行，2 = 需要協助，3 = 依賴) 總和，分數越高表示依賴程度增加。對於通常非由人所從事的活動，如果資料提供者認為受試者在有需要時仍無法完成任務，則打1分，如果資料提供者認為受試者可以在有需要時成功執行任務，則打0分。總體而言，FAQ是針對不同失智嚴重程度之個體功能障礙的敏感性標記物 (參見例如Castilla-Rilo, J., Lopez-Arrieta, J., Bermejo-Pareja, F., Ruiz, M., Sanchez-Sanchez, F.和Trincado, R. (2007).人口研究中用於篩選失智的工具性日常生活活動：系統性文獻回顧和統合分析, Int J Geriatr Psychiatry, 22(9), 829-836. doi:10.1002/gps.1747)，並且已被證明能夠以80%的敏感性和87%的特異性將輕度認知障礙與早期阿茲海默症區分開來 (參見例如Teng, E., Becker, B. W., Woo, E., Knopman, D. S., Cummings, J. L.和Lu, P. H. (2010).用於區分輕度認知障礙與非常輕度阿茲海默症之功能活動問卷的效用, Alzheimer Dis Assoc Disord, 24(4), 348-353. doi:10.1097/WAD.0b013e3181e2fc84)。FAQ展示了高可靠性 (超過0.90)，大約需要5分鐘來完成，並且需要有限的評分員培訓來執行 (參見例如Pfeffer, R. I., Kurosaki, T. T., Harrah, C. H., Jr., Chance, J. M.和Filos, S. (1982).測量社區中老年人的功能性活動, J Gerontol, 37(3), 323-329)。 神經精神量表問卷 (NPI-Q)
神經精神量表 (NPI) 可測量與失智相關的行為症狀，並用於評估心理狀態的變化。NPI有數個版本，包括NPI-Questionnaire (NPI-Q)、NPI-Clinician (NPI-C) 和NPI-Nursing Home (NPI-NH)。所有版本都會檢查行為功能的12個子領域，包括：幻覺、妄想、激動、煩躁不安、焦慮、欣快、冷漠、解除抑制、易怒、異常運動活動、飲食異常和夜間行為交替。 A/T/N 系統 (A/T/N System)
在某些情況下，「A/T/N系統」是用於根據生物標記物來對AD患者進行分類。在該系統中，7個主要的AD生物標記物是根據每個生物標記物所測量的病理生理學性質而被區分為3個二元類別。「A」是指β類澱粉蛋白生物標記物 (類澱粉蛋白PET或腦脊髓液Aβ42) 的值；「T」是指tau蛋白生物標記物 (腦脊髓液磷酸化tau蛋白或tau蛋白PET) 的值；和「N」是指神經退化或神經元損傷的生物標記物 (18F氟化去氧葡萄糖–PET、結構MRI或腦脊髓液總tau蛋白)。每個生物標記物類別都被評為陽性或陰性。各個評定可能顯示為A＋/T－/N－或A＋/T－/N－ (參見例如Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Feldman HH, Frisoni GB, Hampel H, Jagust WJ, Johnson KA, Knopman DS, Petersen RC, Scheltens P, Sperling RA, Dubois B. A/T/N：阿茲海默症生物標記物的無偏描述性分類方案, Neurology. 2016 Aug 2;87(5):539-47；以及Kalmady等人, 2014)。 神經影像學 (Neuroimaging)
神經影像學檢查也可用於診斷有風險罹患或患有AD的受試者。測量海馬迴體積、灰質、平均皮質厚度、白質病變數量、白質病變體積、心室體積的方法包括：透過磁共振成像 (MRI) 所評估的內側顳葉萎縮以及透過18F-氟化去氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描 (FDG-PET)、單光子射出電腦斷層掃描 (SPECT)、擴散張量磁振造影 (DIT)、類澱粉斑塊造影、電腦斷層掃描 (CT) 之功能性神經影像學所檢查的顳頂區葡萄糖代謝降低 (參見例如Ferreira LK, Busatto GF, 阿茲海默症的神經影像學：在臨床實務中的目前作用和潛在的未來應用, Clinics (Sao Paulo). 2011;66 Suppl 1(Suppl 1):19-24. doi:10.1590/s1807- 59322011001300003)。 腦脊髓液 AD 生物標記物
在一些實施方案中，可以根據某些腦脊髓液生物標記物的水平來選定受試者。在AD患者的腦脊髓液中，一或多種生物標記物，例如總tau蛋白 (t-tau)、磷酸化tau 181 (p-tau 181)、神經絲輕鏈 (NfL)、泛素羧基端水解酶L1 (UCHL1)/PGP9.5、神經膠質纖維酸性蛋白 (GFAP)、8-羥氧基-2'-去氧鳥苷 (8-OHdG)、可溶性胰島素受體 (sIR) 的濃度可能會升高。在AD患者的腦脊髓液中，Aβ 1-42、Aβ 1-42/Aβ 1-40和瘦體素可能會降低。 24-羥基膽固醇 (24-OHC) 在AD早期時可能會升高，而在AD晚期時可能會降低。
可以使用本領域已知的方法來檢測例如在腦脊髓液、血漿和/或血清中的上述任何生物標記物 (參見例如Blennow K、Mattsson N、Schöll M、Hansson O、Zetterberg H. 阿茲海默症中之類澱粉斑塊生物標記物，Trends Pharmacol Sci 2015;36:297–309，https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.tips. 2015.03. 002； Mattsson N、Insel PS、Palmqvist S、Portelius E、Zetterberg H、Weiner M等人，阿茲海默症中之腦脊髓液tau蛋白、神經顆粒蛋白和神經絲輕鏈，EMBO Mol Med 2016;8:1184–96， https://doi.org/https://doi.org/10.15252/emmm. 201606540；Gaetani L、Blennow K、Calabresi P、Di Filippo M、Parnetti L、Zetterberg H. 神經絲輕鏈作為神經疾病的生物標記物，J Neurol Neurosurg & amp;Amp; Psychiatry 2019;90:870 LP–881，https://doi.org/10.1136/jnnp-2018-320106；Constantinescu R、Krýsl D、Bergquist F、Andrén K、Malmeström C、Asztély F等人，神經元和神經膠質細胞損傷的腦脊髓液標記物，用於監測自體免疫性腦炎患者的疾病活動並預測長期結果，Eur J Neurol 2016;23:796–806，https://doi.org/https://doi.org/10.1111/ene.12942；Hall S、Öhrfelt A、Constantinescu R、Andreasson U、Surova Y、Bostrom F等人，5種腦脊髓液生物標記物在鑒別診斷失智症和/或帕金森氏症患者的準確性，Arch Neurol 2012;69:1445–52，https://doi.org/10.1001/archneurol.2012.1654；Petersen A、Gerges NZ，神經顆粒蛋白可調節樹突棘的CaM動力學，Sci Rep 2015;5:11135，https://doi.org/10.1038/ srep11135；Portelius E、Zetterberg H、Skillbäck T、Törnqvist U、Andreasson U、Trojanowski JQ等人，腦脊髓液神經顆粒蛋白：與阿茲海默症認知和神經退化的關係，Brain 2015;138:3373–85，https://doi.org/10.1093/brain/awv267；Liu W、Lin H、He X、Chen L、Dai Y、Jia W等人，神經顆粒蛋白用於阿茲海默症和輕度認知障礙以作為腦脊髓液和血液外泌體中的認知生物標記物，Transl Psychiatry 2020;10:125，https://doi.org/10.1038/s41398-020-0801-2；Isobe C、Abe T、Terayama Y，阿茲海默症患者之腦脊髓液中經還原和經氧化的輔酶Q-10和8-羥基-2’-去氧鳥苷的水平證實了粒線體氧化損傷和/或氧化DNA損傷會促成神經退化性過程，J Neurol 2010;257:399–404，https://doi.org/10.1007/s00415-009-5333-x；Gerena Y、Menéndez-Delmestre R、Skolasky RL、Hechavarria RM、Pérez S、Hilera C等人，可溶性胰島素受體作為HIV血清陽性婦女中之胰島素抗性和認知障礙的來源，J Neurovirol 2015;21:113–9，https://doi.org/10.1007/s13365-014-0310-2；Gerena Y、Menéndez-Delmestre R、Delgado-Nieves A、Vélez J、Méndez-Álvarez J、Sierra-Pagan JE等人，自神經認知功能障礙和HIV感染患者腦脊髓液之神經元所釋放的可溶性胰島素受體，Front Neurol 2019;10:285，https://doi.org/10.3389/ fneur.2019.00285；Hughes TM、Rosano C、Evans RW、Kuller LH，腦膽固醇代謝、羥甾醇和失智症，J Alzheimers Dis 2013;33:891–911，https://doi.org/10.3233/JAD-2012-121585；Papassotiropoulos A、Lütjohann D、Bagli M、Locatelli S、Jessen F、Rao ML等人，血漿24S-羥基膽固醇：神經元退化的外周指標和阿茲海默症的潛在狀態標記物，Neuroreport 2000;11:1959–62，https://doi.org/10.1097/00001756-200006260-00030；Cuadrado E、Rosell A、Penalba A、Slevin M、Alvarez-Sabín J、Ortega-Aznar A等人，中風後人類腦中的血管MMP-9/TIMP-2和神經元MMP-10調升：鐳射顯微切割和蛋白質陣列聯合研究，J Proteome Res 2009;8:3191–7，https://doi.org/10.1021/pr801012x；Duits FH、Hernandez-Guillamon M、Montaner J、Goos JDC、Montañola A、Wattjes MP等人，阿茲海默症和併發腦微出血中之基質金屬蛋白酶，J Alzheimers Dis 2015;48:711–20，https://doi.org/10.3233/JAD-143186)。也可以使用商業化的檢測分析法。
在某些情況下，透過獲得和測量Aβ 1-42/Aβ 1-40(如在CSF中所測量) 的比例，可以鑑別出本文所述之任何方法中的個體比例。Aβ 1-42/Aβ 1-40比例是阿茲海默症的關鍵標記物，且該比例在阿茲海默症患者的腦脊髓液中會下降。研究表明了腦脊髓液Aβ 1-42/Aβ 1-40是一個比起其他典型的AD生物標記物更加可靠的AD指標。亦有建議指出該比例可用於區分失智症的類型。參見例如Hansson, O.、Lehmann, S.、Otto, M.等人，使用腦脊髓液類澱粉蛋白β (Aβ)42/40比例於診斷阿茲海默症的優缺點，Alz Res Therapy 11, 34 (2019)，https://doi.org/10.1186/s13195-019-0485-0；以及James D. Doecke、Virginia Pérez-Grijalba、Noelia Fandos、Christopher Fowler、Victor L. Villemagne、Colin L. Masters、Pedro Pesini、Manuel Sarasa，AIBL研究小組，「血漿中的總Aβ42/Aβ40比例可預測類澱粉蛋白-PET狀態，獨立於臨床AD診斷」，Neurology Apr 2020, 94 (15) e1580-e1591；DOI: 10.1212/WNL.0000000000009240；其均藉由引用而併為本文揭露之一部。
本文所述方法中之個體的腦脊髓液總tau蛋白水平可以為約100 pg/mL或更高。在一些實施方案中，個體的腦脊髓液總tau蛋白水平為約300 pg/mL或更高 (例如約350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、2000、2050、2100、 2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、3000、3200、3500、3800或4000 pg/mL或更高)。
本文所述方法中之個體的腦脊髓液磷酸化tau蛋白 (例如磷酸化tau 181、磷酸化tau 199和/或磷酸化tau 231) 水平可以為約30 pg/mL或更高。在一些實施方案中，個體的腦脊髓液磷酸化tau蛋白 (例如磷酸化tau 181) 水平為約70 pg/mL或更高 (例如約75、100、125、150、175或200 pg/mL或更高)。
本文所述方法中之個體的腦脊髓液Aβ 1-42水平可以為約1000 pg/mL或更低 (例如約500 pg/mL或更低)。在一些實施方案中，個體的腦脊髓液Aβ 1-42水平約為500 pg/mL或更低 (例如約450、400、350、300、250、200、150、100、50或25 pg/mL或更低)。
本文所述方法中之個體的腦脊髓液總tau蛋白與腦脊髓液Aβ 1-42的比例 (亦即總tau蛋白/Aβ 1-42) 可以為約0.5或更高。在一些實施方案中，該比例可以為0.9或更高 (例如1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0或更高)。
根據遺傳分析，個體也可以被確定為患有AD，或有罹患AD的風險。研究人員尚未發現會直接導致遲發性阿茲海默症的特定基因。然而，在19號染色體上具有載脂蛋白E (APOE) 基因的遺傳變異可能會增加個體的風險。APOE基因參與製造一種有助於在血液中攜帶膽固醇和其他脂肪類型的蛋白質。APOEε4會增加罹患阿茲海默症的風險，並且還與發病年齡較早有關。具有一個或兩個APOEε4等位基因會增加罹患阿茲海默症的風險。大約25%的人攜帶一個APOEɛ4複本，而2%至3%的人攜帶兩個複本。APOEε4被稱為風險因子基因，因為它增加了個體罹患這種疾病的風險。APOEε2則相對罕見 (導致在158處的胺基酸由精胺酸轉變為半胱胺酸)，並且可能提供了針對該疾病的一些保護。APOEε3是最常見的等位基因，其被認為在該疾病中扮演中性的角色 — 既不降低也不增加風險。舉例而言，參見Chu LW.，Hong Kong Med J. 2012;18:228-237；Belloy ME、Napolioni V、Greicius MD，四分之一世紀的APOE和阿茲海默症：迄今的進展和前進的道路，Neuron. 2019 Mar 6;101(5):820-838；Reiman, E.M.、Arboleda-Velasquez, J.F.、Quiroz, Y.T.等人，一項5000人的神經病理學研究中APOEƐ2同型合子之阿茲海默症失智的可能性極低，Nat Commun 11, 667 (2020)；Shinohara M、Kanekiyo T、Tachibana M、Kurti A、Shinohara M、Fu Y、Zhao J、Han X、Sullivan PM、Rebeck GW、Fryer JD、Heckman MG、Bu G.，APOEƐ2與不受阿茲海默症支配的長壽有關，Elife. 2020 Oct 19;9:e62199，其均藉由引用而併為本文揭露之一部。
早發性阿茲海默症是罕見的，於所有阿茲海默症患者中佔不到10%。它通常發生在30多歲至60多歲之間的個體。有些病例是由三個基因中之一者的遺傳性變化所引起的。與早發性阿茲海默症相關的三個單基因突變是：(1) 21號染色體上的類澱粉前驅蛋白 (APP)；(2) 14號染色體上的早老素1 (PSEN1)；或 (3) 1號染色體上的早老素2 (PSEN2)。這些基因的突變會導致與該疾病相關的異常蛋白質產生。這些突變中的每一個均會對APP的分解發揮作用。此種分解是產生有害形式之類澱粉斑塊過程的一部分，類澱粉斑塊是阿茲海默症的標誌。與AD相關的遺傳變異可以影響個體的AD進展速率、所投與之化合物在個體中的藥代動力學和/或所投與之化合物對個體的功效。
AD患者的基線特徵是本領域已知的 (參見例如Mintun MA，Donanemab用於早期阿茲海默症，N Engl J Med.，2021年5月6日;384(18):1691-1704；Belloy ME、Napolioni V、Greicius MD.，四分之一世紀的APOE和阿茲海默症：迄今的進展和前進的道路，Neuron. 2019年3月6日;101(5):820-838；Reiman, E.M.、Arboleda-Velasquez, J.F.、Quiroz, Y.T.等人，一項5000人的神經病理學研究中APOEƐ2同型合子之阿茲海默症失智的可能性極低，Nat Commun 11, 667 (2020)；Shinohara M、Kanekiyo T、Tachibana M、Kurti A、Shinohara M、Fu Y、Zhao J、Han X、Sullivan PM、Rebeck GW、Fryer JD、Heckman MG、Bu G.，APOEƐ2與不受阿茲海默症支配的長壽有關，Elife. 2020年10月19日;9:e62199；Trombetta BA、Carlyle BC、Koenig AM、Shaw LM、Trojanowski JQ、Wolk DA、Locascio JJ、Arnold SE.，腦脊髓液生物標記物用於分析阿茲海默症之多種病理生理的技術可靠性和生物時間穩定性，PLoS One. 2018；以及Vasunilashorn SM、Ngo LH、Dillon ST、Fong TG、Carlyle BC、Kivisäkk P、Trombetta BA、Vlassakov KV、Kunze LJ、Arnold SE、Xie Z、Inouye SK、Libermann TA、Marcantonio ER；RISE研究小組，在老年手術患者中的血漿和腦脊髓液發炎及血腦屏障：老年人手術後發炎作用 (RISE) 的研究，J Neuroinflammation. 2021年4月30日;18(1):103，所有這些文獻都藉由引用而併為本文揭露之一部)。 發炎反應
神經發炎也會參與導致AD病理和症狀的複雜級聯反應。相當多的病理和臨床證據記錄了與AD相關的免疫學變化，包括血液和腦脊髓液中促炎細胞激素濃度的增加。這些變化是否會是AD的原因或結果仍有待完全瞭解，但大腦內的發炎反應，包括常駐性小膠質細胞對類澱粉斑塊沉積物的反應性增加，與AD的發病機制和進展有關。根據神經發炎反應的存在，個體也可以被確定為患有AD，或有罹患AD的風險 (參見例如Chu LW. Hong Kong Med J. 2012;18:228-237.；Newcombe EA等人，Neuroinflammation 2018;15(1):276. doi: 10.1186/s12974-018-1313-3)。 經錯誤折疊的蛋白質
AD被認為是一種蛋白質錯誤折疊的疾病，其是因為經異常折疊的β類澱粉蛋白(Aβ) 在大腦中積累。β類澱粉蛋白是一種短肽，其是跨膜蛋白β類澱粉前驅蛋白 (APP) 的異常蛋白水解副產物，其功能尚不清楚，但被認為參與神經元發育。早老素是參與APP加工和降解的蛋白水解複合體的組成蛋白。
β類澱粉蛋白單體是可溶的，且在溶液中可含有β折疊和聚脯胺酸II螺旋二級結構的短區域，儘管它們大部分是在膜中的α螺旋；然而，在足夠高的濃度下，它們會發生劇烈的構象變化而形成富含β折疊的三級結構，該結構會聚集形成類澱粉蛋白纖絲。這些纖絲和低聚形式的Aβ會沉積在神經元外部而形成老年斑塊。不同類型的斑塊包括瀰漫性、緻密性、核心性或神經炎斑塊類型，以及大腦小血管壁中的Aβ沉積物，稱之為大腦類澱粉血管病變 (參見例如Chu LW. Hong Kong Med J. 2012;18:228-237；Newcombe EA等人Neuroinflammation 2018;15(1):276. doi: 10.1186/s12974-018-1313-3)。因此，經錯誤折疊的蛋白質也可用於鑑定可能患有AD或有罹患AD風險的個體。 粒線體 / 代謝功能障礙和氧化壓力
粒線體功能障礙在神經退化性疾病中很普遍。在阿茲海默症中，細胞的粒線體膜電位明顯降低、粒線體的葡萄糖代謝受損，且粒線體的通透性增加。已經觀察到粒線體媒介多種凋亡路徑，其在阿茲海默症中可導致神經元死亡 (參見例如Swerdlow RH. J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1403-1416及Chu LW. Hong Kong Med J. 2012;18:228-237；Tonnies E、Trushina E. J Alzheimers Dis.2017;57(4):1105-1121)。
PINK1和Parkin都是粒線體品管蛋白。這些蛋白質的突變或缺乏都與帕金森氏症密切相關。MPTP是一種用來誘發帕金森氏症永久性症狀的分子，其作用是破壞粒線體的複合體I，造成粒線體功能障礙、改變細胞的氧化還原狀態改變和細胞凋亡。
在細胞培養物中已經直接證明，突變體亨廷頓 (Huntingtin) 基因及其生成的蛋白質被認為是亨廷頓氏病的主要媒介因子，可導致粒線體膜電位的喪失和關鍵氧化磷酸化基因的表現下降。亨廷頓氏病病理學也與存在於中樞神經系統中的粒線體數量減少有關。
粒線體定位失調 (dyslocalization)、能量代謝受損和凋亡路徑被認為會媒介肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。來自患病組織的粒線體也已被證明會過量生產活性氧代謝物，並將其洩漏到細胞質中。
在許多神經退化性疾病中，粒線體會過度產生自由基、導致能量代謝減少、通透性增加、膜電位降低、抗氧化劑減少、金屬離子洩漏進入細胞、細胞的氧化還原狀態改變，並導致細胞走向凋亡路徑。因此，需要可以改變和減少粒線體功能障礙機制的藥物。在某些情況下，粒線體/代謝功能障礙和氧化壓力的跡象可用於診斷和篩選可能患有AD或有罹患AD風險的個體。 可用於 AD 診斷 / 個體篩選的其他因素
血管疾病 (例如Sweeny MD等人，Alzheimers Dement. 2019;15(1): 158-167)、突觸活性或神經傳導物質活性 (參見例如Tonnies E和Trushina E. J Alzheimers Dis. 2017;57(4):1105-1121) 也可用於診斷和篩選可能患有AD或有罹患AD風險的個體。
本文所述的任何AD相關基因發生突變、攜帶一或多個APOEɛ4等位基因複本或出現本文所述的任何生物標記可能表明個體有罹患AD的風險。出於預防和防治目的，可以使用本文所提供的方法來治療此等個體。 進行性上眼神經核麻痺症
在一態樣中，本文提供了治療人類個體中至少一種PSP症狀的方法。本文還提供了減緩PSP疾病進展的方法 (例如降低PSP疾病進展速率)；以及減少認知功能逐漸下降的方法，包括陳述性和程序性記憶喪失、學習能力下降、注意力持續時間縮短以及思考能力、判斷力和決策能力嚴重受損。還提供了增加患有一或多種PSP症狀之人類個體的存活時間的方法。還提供了改善PSP人類個體中受影響的一或多個生物標記物的方法 (例如降低總tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平，二者在PSP中均可能升高或降低YKL-40水平，其在PSP中也可能升高)。本文所述的任何方法可以包括向個體投與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽 (例如本文所述的或本領域已知的任何膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽) 和苯基丁酸化合物 (例如本文所述的或本領域已知的任何苯基丁酸化合物)。
本文所述方法中的任何人類個體可能展現出與PSP相關的一或多種症狀，或已被診斷患有PSP。在一些實施方案中，可以懷疑個體患有PSP，和/或有罹患PSP的風險。
本文所述任一種方法的一些實施方案還可以包括確定人類個體患有PSP或有罹患PSP的風險、診斷人類個體患有PSP或有罹患PSP的風險，或篩選患有PSP或有罹患PSP的風險的人類個體。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，人類個體已出現一或多種PSP症狀持續約24個月或更少 (例如約23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1個月或1週或更少)。在一些實施方案中，個體已出現一或多種PSP症狀持續約36個月或更少 (例如約35、34、33、32、31、30、29、28、27、26或25個月或更少)。
在一些情況下，人類個體已被診斷患有PSP。舉例而言，個體可能已被診斷患有PSP達約24個月或更少 (例如約23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個月或更少)。舉例而言，個體可能已被診斷患有PSP達1週或更少，或者在投與當前揭示的治療的同一天。個體可能已被診斷患有PSP大於約24個月 (例如大於約28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76或80個月)。診斷PSP的方法是本技藝中周知的。舉例而言，可以基於臨床病史、家族病史，身體或神經學檢查來診斷個體。個體可以例如由健康照護專業人員確認或識別為患有PSP。在診斷過程中可以包含多方。舉例而言，在自個體中獲得樣本以作為診斷之一部分的情況下，第一方可以從個體中獲得樣本，而第二方可以測試該樣本。在任何本文所述的人類個體的一些實施方案中，個體是經醫生 (例如全科醫生) 診斷、選擇或轉診。
一般而言，PSP的診斷是本領域已知的。PSP的症狀通常在60歲時首次出現，並會惡化直至死亡。PSP患者通常會死於肺炎、窒息或其他由功能性腦細胞喪失所引起的併發症，導致自主神經和運動功能喪失 (例如吞咽能力)。
PSP的癥兆和症狀包括運動、認知和精神障礙。PSP患者的自主運動可能受損，包括假性延髓性麻痹 (亦即無法控制面部運動)、運動遲緩 (亦即肌肉運動緩慢或異常)、頸部和軀幹僵硬、步態受損、平衡受損、姿勢不穩定以及言語和吞咽困難。無法吞咽食物的個體可以配裝餵食管以提供營養。該疾病最明顯的外在癥兆是無法正常協調和移動眼睛，而導致垂直凝視麻痹。認知障礙包括執行功能喪失 (例如注意力控制、抑制控制、工作記憶、認知靈活性、推理、解決問題和計劃) 和流利度下降。相關的精神症狀包括抑鬱、易怒感、悲傷或冷漠、失眠、疲勞和精力喪失。
進行性上眼神經核麻痺症可能難以診斷，因為其癥兆和症狀與帕金森氏症相似。技術熟悉之人可以根據缺乏震顫、許多不明原因的跌倒、對帕金森氏症藥物幾乎沒有反應和/或難以移動眼睛，特別是向下移動，從而將PSP與帕金森氏症區分開來。 MDS PSP 診斷標準
在一些實施方案中，可以使用MDS PSP診斷標準 (如描述於例如Hoglinger等人，Mov. Disord. 31:644-652, 2016) 來鑑定個體為患有PSP。該診斷標準涉及四個功能領域 (眼運動障礙、姿勢不穩定、運動不能和認知功能障礙) 來作為PSP的臨床預測指標。 進行性上眼神經核麻痺症評定量表
本文所述任一種方法的一些實施方案可以包括監測個體中PSP的進展，例如透過評估個體中PSP隨時間推移的嚴重程度，例如使用進行性上眼神經核麻痺症評定量表 (PSPRS) (例如，如Golbe等人，Brain 130(6):1552-1565, 2007中所述)。PSPRS是根據個體進行日常活動的能力、行為、延髓功能、眼球運動功能、肢體運動功能和步態來評估該個體。 基因改變
在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測編碼微管相關蛋白tau (MAPT) 基因中的基因改變 (例如MAPT基因中的任何倒位多型性 (inversion polymorphism)、MAPT基因中的任何單倍型特異性多型性、稀有編碼MAPT變體 (A152T) 或可增強MAPT基因中外顯子10剪接的突變，以上是描述於例如Hoglinger等人，Nature Genet. 43:699-705, 2011以及Hinz等人，Cold Spring Harb. Perspect Biol.)，個體可以被鑑定為具有增加罹患PSP的風險或被鑑定為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。編碼MAPT的基因中之非限制性基因改變實例包括可導致MAPT蛋白產生的突變，其包括以下一或多種的點突變：S285R、L284R、P301L和G303V。編碼MAPT蛋白的基因中之其他特定基因突變是描述於例如Boxer等人，Lancet 16:552-563, 2017中，該基因突變可用於鑑定個體具有增加罹患PSP的風險或可用於鑑定個體患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。 掃描和神經影像學檢查
在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測tau蛋白沉積 (例如4-重複tau蛋白沉積)、檢測中腦和/或小腦上腳 (superior cerebellar peduncle) 的萎縮 (例如使用本文所述的或本領域已知的任何成像技術，例如磁共振成像 (MRI) 或正電子發射斷層掃描 (PET))，和/或檢測個體之額葉皮層、尾狀體和/或丘腦中的代謝減退 (例如使用本文所述的或本領域已知的任何成像技術，例如MRI、CT掃描或PET掃描)，個體可以被鑑定為具有增加罹患PSP的風險或被鑑定為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。
舉例而言，在一些實施方案中，例如至少部分透過使用MRI來檢測腦萎縮 (Min等人，Nat. Med. 21:1154-1162, 2015；Yanamandra等人，Ann. Clin. Transl. Neurol. 2:278-288, 2015)、區域灰質和白質體積的變化來檢測萎縮 (參見例如Josephs等人，Brain 137:2783-2795, 2014；Santos-Santos等人，JAMA Neurol. 73:733-742, 2016)，以及透過檢測個體的中腦面積和體積來檢測中腦萎縮 (Josephs等人，Neurobiol. Aging 29:280-289, 2008；Whitwell等人，Eur. J. Neurol. 20:1417-1422, 2013)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。在一些實施方案中，例如至少部分透過向個體投與tau蛋白示蹤劑 (例如AV1451或PBB3) 並使用PET掃描來檢測個體大腦中的tau蛋白 (參見例如Marquie等人，Ann. Neurol. 78:787-800, 2015；Cho等人，Mov. Disord. 32:134-140, 2017；Whitwell等人，Mov. Disord. 32:124-133, 2017；以及Smith等人，Mov. Disord. 32:108-114, 2017)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。在一些實施方案中，例如至少部分透過使用PET掃描來檢測個體中的雙耳遮蔽水平差 (參見例如Hughes等人，J. Neurophysiol. 112:3086-3094, 2014)，個體可以被診斷為或被鑑定為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。 腦脊髓液 PSP 生物標記物
在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測出個體中存在一或多個生物標記物或該 (等) 生物標記物的水平升高 (例如與健康對照個體的水平相比)，個體可以被鑑定為處於增加罹患PSP的風險或被鑑定為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。 Tau 蛋白和磷酸化 Tau 蛋白
與健康個體相比，本文所述方法中的個體可具有升高的腦脊髓液總tau蛋白水平。舉例而言，個體的腦脊髓液總tau蛋白水平可以為約100 pg/mL或更高。在一些實施方案中，個體的腦脊髓液總tau蛋白水平為約300 pg/mL或更高 (例如約350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、2000、2050、2100、 2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、3000、3200、3500、3800或4000 pg/mL或更高)。
與健康個體相比，本文所述方法中的個體可具有升高的腦脊髓液磷酸化tau蛋白 (例如磷酸化tau 181、磷酸化tau 199和/或磷酸化tau 231)。舉例而言，個體的腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平可以為約30 pg/mL或更高。在一些實施方案中，個體的腦脊髓液磷酸化tau蛋白 (例如磷酸化tau 181) 水平為約70 pg/mL或更高 (例如約75、100、125、150、175或200 pg/mL或更高)。 神經絲輕鏈 (NfL)
在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測出個體血液中和/或腦脊髓液中存在神經絲輕鏈或檢測出該神經絲輕鏈的水平升高 (例如與健康對照個體的水平相比) (例如使用Scherling等人，Ann. Neurol. 75:116-126, 2014；Bacioglu等人，Neuron 91:56-66, 2016；以及Rojas等人，Ann. Clin. Transl. Neurol. 3:216-255, 2016中所描述的任何免疫測定法)，個體可以被鑑別為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。
檢測NfL (例如在腦脊髓液、血漿或血清中) 的方法是本領域已知的，並且包括但不限於ELISA和Simoa測定法 (參見例如Shaw等人，Biochemical and Biophysical Research Communications 336:1268–1277, 2005；Ganesalingam等人，Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 14(2):146-9, 2013；De Schaepdryver等人，Annals of Clinical and Translational Neurology 6(10): 1971–1979, 2019；Wilke等人，Clin Chem Lab Med 57(10):1556-1564, 2019；Poesen等人，Front Neurol 9:1167, 2018；Pawlitzki等人，Front. Neurol. 9:1037, 2018；Gille等人，Neuropathol Appl Neurobiol 45(3):291-304, 2019)。也可以使用基於Simoa技術的市售NfL檢測試劑盒，例如Quanterix所生產的試劑盒 (參見例如Thouvenot等人，European Journal of Neurology 27:251-257, 2020)。影響與病程相關的NfL水平或其在血清或血漿中之檢測的因素可能與腦脊髓液的因素不同。腦脊髓液和血清中的神經絲 (例如pNF-H和/或NfL) 水平可能是相關的 (參見例如Wilke等人，Clin Chem Lab Med 57(10):1556-1564, 2019)。 YKL-40
在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測出個體腦脊髓液中存在YKL-40或檢測出YKL-40水平升高 (例如與健康對照個體的水平相比) (參見例如Magdalinou等人，J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2014 October; 85(10): 1065-1075；和Magdalinou等人，J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 86:1240-1247, 2015)，個體可以被鑑別為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。 33 kDa tau 蛋白與 55 kDa tau 蛋白的比例
在一些實施方案中，例如至少部分透過在個體腦脊髓液中檢測出33kDa tau蛋白與55 kDa tau蛋白的比例降低 (例如與健康個體中33 kDa tau蛋白與55 kDa tau蛋白的比例相比)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。 Ptpn1
在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測出酪胺酸磷酸酶1 (Ptpn1) 蛋白的存在或檢測出酪胺酸磷酸酶1水平升高 (例如Santiago等人，Mov. Discord. 29(4):550-555, 2014中所述)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。 神經顆粒蛋白 (Neurogranin)
在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測出神經顆粒蛋白的存在或檢測出神經顆粒蛋白水平升高 (參見例如Xiang Y、Xin J、Le W、Yang Y、神經顆粒蛋白：神經和精神疾病的潛在生物標記物，Front Aging Neurosci., 2020年10月6日；12:584743. doi: 10.3389/fnagi.2020.584743.)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。 可用於 PSP 診斷 / 個體篩選的其他因素
在一些實施方案中，例如至少部分透過使用紅外線眼動圖法檢測出個體的眼球顫動速度和gain值降低 (參見例如Boxer等人，Arch. Neurol. 69:509-517, 2012；Boxer等人，Lancet Neurol. 132:676-685, 2014)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測個體中與PSP相關的自發性和誘發性眨眼率 (參見例如Bologna等人，Brain 132:502-510, 2009)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。在一些實施方案中，例如至少部分透過使用光學同調斷層掃描來檢測個體眼睛中視網膜厚度的降低 (參見例如Schneider等人，J. Neural Transm. 121:41-47, 2014)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。在一些實施方案中，例如至少部分透過檢測個體的晝夜節律及睡眠中斷 (參見例如Walsh等人，Sleep Med. 22; 50-56, 2016)，個體可以被鑑定為或被診斷為患有PSP (例如本文所述的任何PSP類型)。 患有各種神經退化性疾病之個體的一般篩選
在一些實施方案中，與未患有PSP的健康個體相比，本文所述的個體在腦脊髓液或血液中具有「升高水平」的生物標記物 (例如tau蛋白、磷酸化tau蛋白、NfL、YKL-40、Ptpn1或神經顆粒蛋白)。在一些實施方案中，例如與未患有PSP的健康個體相比，PSP個體中之升高水平可以是升高或增加約1%至約500%、約1%至約450%、約1%至約400%、約1%至約350%、約1%至約300%、約1%至約250%、約1%至約200%、約1%至約150%、約1%至約100%、約1%至約50%、約1%至約25%、約1%至約20%、約1%至約15%、約1%至約10%、約1%至約5%、約2%至約500%、約2%至約450%、約2%至約400%、約2%至約350%、約2%至約300%、約2%至約250%、約2%至約200%、約2%至約150%、約2%至約100%、約2%至約50%、約2%至約25%、約2%至約20%、約2%至約15%、約2%至約10%、約5%至約500%、約5%至約450%、約5%至約400%、約5%至約350%、約5%至約300%、約5%至約250%、約5%至約200%、約5%至約150%、約5%至約100%、約5%至約50%、約5%至約25%、約5%至約20%、約5%至約15%、約5%至約10%、約10%至約500%、約10%至約450%、約10%至約400%、約10%至約350%、約10%至約300%、約10%至約250%、約10%至約200%、約10%至約150%、約10%至約100%、約10%至約50%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約500%、約15%至約450%、約15%至約400%、約15%至約350%、約15%至約300%、約15%至約250%、約15%至約200%、約15%至約150%、約15%至約100%、約15%至約50%、約15%至約25%、約15%至約20%、約20%至約500%、約20%至約450%、約20%至約400%、約20%至約350%、約20%至約300%、約20%至約250%、約20%至約200%、約20%至約150%、約20%至約100%、約20%至約50%、約20%至約25%、約25%至約500%、約25%至約450%、約25%至約400%、約25%至約350%、約25%至約300%、約25%至約250%、約25%至約200%、約25%至約150%、約25%至約100%、約25%至約50%、約50%至約500%、約50%至約400%、約50%至約350%、約50%至約300%、約50%至約250%、約50%至約200%、約50%至約150%、約50%至約100%、約100%至約500%、約100%至約450%、約100%至約400%、約100%至約350%、約100%至約300%、約100%至約250%、約100%至約200%、約100%至約150%、約150%至約500%、約150%至約450%、約150%至約400%、約150%至約350%、約150%至約300%、約150%至約250%、約150%至約200%、約200%至約500%、約200%至約450%、約200%至約400%、約200%至約350%、約200%至約300%、約200%至約250%、約250%至約500%、約250%至約450%、約250%至約400%、約250%至約350%、約250%至約300%、約300%至約500%、約300%至約450%、約300%至約400%、約300%至約350%、約350%至約500%、約350%至約450%、約350%至約400%、約400%至約500%、約400%至約450%，或約450%至約500%。
在一些實施方案中，在投與本文所述的任何組成物 (例如TURSO和苯基丁酸鈉) 後，個體中之生物標記物 (例如tau蛋白、磷酸化tau蛋白、NfL、YKL-40或Ptpn1) 的水平 (血漿或CSF) 會降低。舉例而言，與生物標記物 (例如tau蛋白、磷酸化tau蛋白、NfL、YKL-40或Ptpn1) 的第一水平 (亦即在使用本文所述的組成物進行治療之前) 相比，生物標記物 (例如tau蛋白、磷酸化tau蛋白、NfL、YKL-40或Ptpn1) 的例如第二水平 (亦即使用本文所述的組成物進行治療之後) 是減少1%至約99%、減少1%至約95%、減少1%至約90%、減少1%至約85%、減少1%至約80%、減少1%至約75%、減少1%至約70%、減少1%至約65%、減少1%至約60%、減少1%至約55%、減少1%至約50%、減少1%至約45%、減少1%至約40%、減少1%至約35%、減少1%至約30%、減少1%至約25%、減少1%至約20%、減少1%至約15%、減少1%至約10%、減少1%至約5%、減少約5%至約99%、減少約5%至約95%、減少約5%至約90%、減少約5%至約85%、減少約5%至約80%、減少約5%至約75%、減少約5%至約70%、減少約5%至約65%、減少約5%至約60%、減少約5%至約55%、減少約5%至約50%、減少約5%至約45%、減少約5%至約40%、減少約5%至約35%、減少約5%至約30%、減少約5%至約25%、減少約5%至約20%、減少約5%至約15%、減少約5%至約10%、減少約10%至約99%、減少約10%至約95%、減少約10%至約90%、減少約10%至約85%、減少約10%至約80%、減少約10%至約75%、減少約10%至約70%、減少約10%至約65%、減少約10%至約60%、減少約10%至約55%、減少約10%至約50%、減少約10%至約45%、減少約10%至約40%、減少約10%至約35%、減少約10%至約30%、減少約10%至約25%、減少約10%至約20%、減少約10%至約15%、減少約15%至約99%、減少約15%至約95%、減少約15%至約90%、減少約15%至約85%、減少約15%至約80%、減少約15%至約75%、減少約15%至約70%、減少約15%至約65%、減少約15%至約60%、減少約15%至約55%、減少約15%至約50%、減少約15%至約45%、減少約15%至約40%、減少約15%至約35%、減少約15%至約30%、減少約15%至約25%、減少約15%至約20%、減少約20%至約99%、減少約20%至約95%、減少約20%至約90%、減少約20%至約85%、減少約20%至約80%、減少約20%至約75%、減少約20%至約70%、減少約20%至約65%、減少約20%至約60%、減少約20%至約55%、減少約20%至約50%、減少約20%至約45%、減少約20%至約40%、減少約20%至約35%、減少約20%至約30%、減少約20%至約25%、減少約25%至約99%、減少約25%至約95%、減少約25%至約90%、減少約25%至約85%、減少約25%至約80%、減少約25%至約75%、減少約25%至約70%、減少約25%至約65%、減少約25%至約60%、減少約25%至約55%、減少約25%至約50%、減少約25%至約45%、減少約25%至約40%、減少約25%至約35%、減少約25%至約30%、減少約30%至約99%、減少約30%至約95%、減少約30%至約90%、減少約30%至約85%、減少約30%至約80%、減少約30%至約75%、減少約30%至約70%、減少約30%至約65%、減少約30%至約60%、減少約30%至約55%、減少約30%至約50%、減少約30%至約45%、減少約30%至約40%、減少約30%至約35%、減少約35%至約99%、減少約35%至約95%、減少約35%至約90%、減少約35%至約85%、減少約35%至約80%、減少約35%至約75%、減少約35%至約70%、減少約35%至約65%、減少約35%至約60%、減少約35%至約55%、減少約35%至約50%、減少約35%至約45%、減少約35%至約40%、減少約40%至約99%、減少約40%至約95%、減少約40%至約90%、減少約40%至約85%、減少約40%至約80%、減少約40%至約75%、減少約40%至約70%、減少約40%至約65%、減少約40%至約60%、減少約40%至約55%、減少約40%至約50%、減少約40%至約45%、減少約45%至約99%、減少約45%至約95%、減少約45%至約90%、減少約45%至約85%、減少約45%至約80%、減少約45%至約75%、減少約45%至約70%、減少約45%至約65%、減少約45%至約60%、減少約45%至約55%、減少約45%至約50%、減少約50%至約99%、減少約50%至約95%、減少約50%至約90%、減少約50%至約85%、減少約50%至約80%、減少約50%至約75%、減少約50%至約70%、減少約50%至約65%、減少約50%至約60%、減少約50%至約55%、減少約55%至約99%、減少約55%至約95%、減少約55%至約90%、減少約55%至約85%、減少約55%至約80%、減少約55%至約75%、減少約55%至約70%、減少約55%至約65%、減少約55%至約60%、減少約60%至約99%、減少約60%至約95%、減少約60%至約90%、減少約60%至約85%、減少約60%至約80%、減少約60%至約75%、減少約60%至約70%、減少約60%至約65%、減少約65%至約99%、減少約65%至約95%、減少約65%至約90%、減少約65%至約85%、減少約65%至約80%、減少約65%至約75%、減少約65%至約70%、減少約70%至約99%、減少約70%至約95%、減少約70%至約90%、減少約70%至約85%、減少約70%至約80%、減少約70%至約75%、減少約75%至約99%、減少約75%至約95%、減少約75%至約90%、減少約75%至約85%、減少約75%至約80%、減少約80%至約99%、減少約80%至約95%、減少約80%至約90%、減少約80%至約85%、減少約85%至約99%、減少約85%至約95%、減少約85%至約90%、減少約90%至約99%、減少約90%至約95%，或減少約95%至約99%。 生物可用率 (Bioavailability)/ 代謝
熟練的從業者將意識到，某些因素會影響到個體對所投與化合物的生物可用率 (bioavailability) 和代謝，並可以相應地進行調整。這些包括但不限於肝功能 (例如肝酶含量)、腎功能和膽囊功能 (例如離子吸收和分泌、膽固醇轉運蛋白含量)。每名個體對於所投與化合物 (例如膽汁酸和苯基丁酸化合物) 的暴露含量、排泄含量以及受治療個體中化合物之藥物動力學的差異可能存在變異。本文所述的任何因素均可能影響個體的藥物暴露。舉例而言，化合物的清除率降低可導致藥物暴露增加，而腎功能獲得改善可減少實際藥物暴露。藥物暴露的程度可能與個體對所投與的化合物的反應和治療結果相關。 個體年齡
個體可以是例如年齡超過18歲 (例如18至100、18至90、18至80、18至70、18至60、18至50、18至40、18至30、18至25、25至100、25至90、25至80、25至70、25至60、25至50、25至40、25至30、30至100、30至90、30至80、30至70、30至60、30至50、30至40、40至100、40至90、40至80、40至70、40至60、40至50、50至100、50至90、50至80、50至70、50至60、60至100、60至90、60至80、60至70、70至100、70至90、70至80、80至100、80至90，或90至100歲之間)。個體的BMI可為18.5至30 kg/m2之間 (例如18.5至28、18.5至26、18.5至24、18.5至22、18.5至20、20至30、20至28、20至26、20至24、20至22、22至30、22至28、22至26、22至24、24至30、24至28、24至26、26至30、26至28，或28至30 kg/m2之間)。 治療方法
本文提供了治療個體中之神經退化性疾病 (例如AD或PSP) 的方法，或改善個體中之神經退化性疾病 (例如AD或PSP) 的至少一種症狀的方法，或預防性治療有罹患神經退化性疾病 (例如AD或PSP) 風險的個體 (例如攜帶一或多個APOEɛ4等位基因複本的個體) 或懷疑患有神經退化性疾病的個體 (例如表現出至少一種AD症狀或至少一種PSP症狀的個體) 的方法。
本文的一些實施方案提供了減緩神經退化性疾病 (例如AD或PSP) 進展的方法 (例如降低AD或PSP疾病進展速率)；以及減少和/或預防認知功能逐漸下降的方法，包括陳述性和程序性記憶喪失、學習能力下降、注意力持續時間縮短以及思考能力、判斷力和決策能力嚴重受損。
本文還提供了改善神經退化性疾病 (例如AD或PSP) 患者中受影響的一或多個生物標記物的方法。舉例而言，在某些情況下，本文提供了降低腦脊髓液、血清或血液等中之總tau蛋白和/或磷酸化tau蛋白的方法。
一般而言，本文還提供了治療個體中之tau病的方法，或改善個體中之tau病的至少一種症狀的方法，或預防性治療有罹患tau病風險的個體或懷疑患有tau病的個體的方法。本文的一些實施方案提供了減緩tau病疾病進展的方法；以及減少和/或預防與tau病相關的各種功能逐漸下降的方法 (例如在某些情況下，此可以是認知功能)。本文還提供了改善tau病患者中受影響的一或多個生物標記物的方法。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，該等方法包括向個體投與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及苯基丁酸化合物。在一些實施方案中，本文所述方法包括向個體投與約10毫克/公斤至約50毫克/公斤 (例如約10毫克/公斤至約48毫克/公斤、約10毫克/公斤至約46毫克/公斤、約10毫克/公斤至約44毫克/公斤、約10毫克/公斤至約42毫克/公斤、 約10毫克/公斤至約40毫克/公斤、約10毫克/公斤至約38毫克/公斤、約10毫克/公斤至約36毫克/公斤、約10毫克/公斤至約34毫克/公斤、約10毫克/公斤至約32毫克/公斤、約10毫克/公斤至約30毫克/公斤、約10毫克/公斤至約28毫克/公斤、約10毫克/公斤至約26毫克/公斤、約10毫克/公斤至約24毫克/公斤、約10毫克/公斤至約22毫克/公斤、約10毫克/公斤至約20毫克/公斤、約10毫克/公斤至約18毫克/公斤、約10毫克/公斤至約16毫克/公斤、約10毫克/公斤至約14毫克/公斤、約10毫克/公斤至約12毫克/公斤、約12毫克/公斤至約50毫克/公斤、約12毫克/公斤至約48毫克/公斤、約12毫克/公斤至約46毫克/公斤、約12毫克/公斤至約44毫克/公斤、約12毫克/公斤至約42毫克/公斤、約12毫克/公斤至約40毫克/公斤、約12毫克/公斤至約38毫克/公斤、約12毫克/公斤至約36毫克/公斤、約12毫克/公斤至約34毫克/公斤、約12毫克/公斤至約32毫克/公斤、約12毫克/公斤至約30毫克/公斤、約12毫克/公斤至約28毫克/公斤、約12毫克/公斤至約26毫克/公斤、約12毫克/公斤至約24毫克/公斤、約12毫克/公斤至約22毫克/公斤、約12毫克/公斤至約20毫克/公斤、約12毫克/公斤至約18毫克/公斤、約12毫克/公斤至約16毫克/公斤、約12毫克/公斤至約14毫克/公斤、約14毫克/公斤至約50毫克/公斤、約14毫克/公斤至約48毫克/公斤、約14毫克/公斤至約46毫克/公斤、約14毫克/公斤至約44毫克/公斤、約14毫克/公斤至約42毫克/公斤、約14毫克/公斤至約40毫克/公斤、約14毫克/公斤至約38毫克/公斤、約14毫克/公斤至約36毫克/公斤、約14毫克/公斤至約34毫克/公斤、約14毫克/公斤至約32毫克/公斤、約14毫克/公斤至約30毫克/公斤、約14毫克/公斤至約28毫克/公斤、約14毫克/公斤至約26毫克/公斤、約14毫克/公斤至約24毫克/公斤、約14毫克/公斤至約22毫克/公斤、約14毫克/公斤至約20毫克/公斤、約14毫克/公斤至約18毫克/公斤、約14毫克/公斤至約16毫克/公斤、約16毫克/公斤至約50毫克/公斤、約16毫克/公斤至約48毫克/公斤、約16毫克/公斤至約46毫克/公斤、約16毫克/公斤至約44毫克/公斤、約16毫克/公斤至約42毫克/公斤、約16毫克/公斤至約40毫克/公斤、約16毫克/公斤至約38毫克/公斤、約16毫克/公斤至約36毫克/公斤、約16毫克/公斤至約34毫克/公斤、約16毫克/公斤至約32毫克/公斤、約16毫克/公斤至約30毫克/公斤、約16毫克/公斤至約28毫克/公斤、約16毫克/公斤至約26毫克/公斤、約16毫克/公斤至約24毫克/公斤、約16毫克/公斤至約22毫克/公斤、約16毫克/公斤至約20毫克/公斤、約16毫克/公斤至約18毫克/公斤、約18毫克/公斤至約50毫克/公斤、約18毫克/公斤至約48毫克/公斤、約18毫克/公斤至約46毫克/公斤、約18毫克/公斤至約44毫克/公斤、約18毫克/公斤至約42毫克/公斤、約18毫克/公斤至約40毫克/公斤、約18毫克/公斤至約38毫克/公斤、約18毫克/公斤至約36毫克/公斤、約18毫克/公斤至約34毫克/公斤、約18毫克/公斤至約32毫克/公斤、約18毫克/公斤至約30毫克/公斤、約18毫克/公斤至約28毫克/公斤、約18毫克/公斤至約26毫克/公斤、約18毫克/公斤至約24毫克/公斤、約18毫克/公斤至約22毫克/公斤、約18毫克/公斤至約20毫克/公斤、約20毫克/公斤至約50毫克/公斤、約20毫克/公斤至約48毫克/公斤、約20毫克/公斤至約46毫克/公斤、約20毫克/公斤至約44毫克/公斤、約20毫克/公斤至約42毫克/公斤、約20毫克/公斤至約40毫克/公斤、約20毫克/公斤至約38毫克/公斤、約20毫克/公斤至約36毫克/公斤、約20毫克/公斤至約34毫克/公斤、約20毫克/公斤至約32毫克/公斤、約20毫克/公斤至約30毫克/公斤、約20毫克/公斤至約28毫克/公斤、約20毫克/公斤至約26毫克/公斤、約20毫克/公斤至約24毫克/公斤、約20毫克/公斤至約22毫克/公斤、約22毫克/公斤至約50毫克/公斤、約22毫克/公斤至約48毫克/公斤、約22毫克/公斤至約46毫克/公斤、約22毫克/公斤至約44毫克/公斤、約22毫克/公斤至約42毫克/公斤、約22毫克/公斤至約40毫克/公斤、約22毫克/公斤至約38毫克/公斤、約22毫克/公斤至約36毫克/公斤、約22毫克/公斤至約34毫克/公斤、約22毫克/公斤至約32毫克/公斤、約22毫克/公斤至約30毫克/公斤、約22毫克/公斤至約28毫克/公斤、約22毫克/公斤至約26毫克/公斤、約22毫克/公斤至約24毫克/公斤、約24毫克/公斤至約50毫克/公斤、約24毫克/公斤至約48毫克/公斤、約24毫克/公斤至約46毫克/公斤、約24毫克/公斤至約44毫克/公斤、約24毫克/公斤至約42毫克/公斤、約24毫克/公斤至約40毫克/公斤、約24毫克/公斤至約38毫克/公斤、約24毫克/公斤至約36毫克/公斤、約24毫克/公斤至約34毫克/公斤、約24毫克/公斤至約32毫克/公斤、約24毫克/公斤至約30毫克/公斤、約24毫克/公斤至約28毫克/公斤、約24毫克/公斤至約26毫克/公斤、約26毫克/公斤至約50毫克/公斤、約26毫克/公斤至約48毫克/公斤、約26毫克/公斤至約46毫克/公斤、約26毫克/公斤至約44毫克/公斤、約26毫克/公斤至約42毫克/公斤、約26毫克/公斤至約40毫克/公斤、約26毫克/公斤至約38毫克/公斤、約26毫克/公斤至約36毫克/公斤、約26毫克/公斤至約34毫克/公斤、約26毫克/公斤至約32毫克/公斤、約26毫克/公斤至約30毫克/公斤、約26毫克/公斤至約28毫克/公斤、約28毫克/公斤至約50毫克/公斤、約28毫克/公斤至約48毫克/公斤、約28毫克/公斤至約46毫克/公斤、約28毫克/公斤至約44毫克/公斤、約28毫克/公斤至約42毫克/公斤、約28毫克/公斤至約40毫克/公斤、約28毫克/公斤至約38毫克/公斤、約28毫克/公斤至約36毫克/公斤、約28毫克/公斤至約34毫克/公斤、約28毫克/公斤至約32毫克/公斤、約28毫克/公斤至約30毫克/公斤、約30毫克/公斤至約50毫克/公斤、約30毫克/公斤至約48毫克/公斤、約30毫克/公斤至約46毫克/公斤、約30毫克/公斤至約44毫克/公斤、約30毫克/公斤至約42毫克/公斤、約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約30毫克/公斤至約38毫克/公斤、約30毫克/公斤至約36毫克/公斤、約30毫克/公斤至約34毫克/公斤、約30毫克/公斤至約32毫克/公斤、約32毫克/公斤至約50毫克/公斤、約32毫克/公斤至約48毫克/公斤、約32毫克/公斤至約46毫克/公斤、約32毫克/公斤至約44毫克/公斤、約32毫克/公斤至約42毫克/公斤、約32毫克/公斤至約40毫克/公斤、約32毫克/公斤至約38毫克/公斤、約32毫克/公斤至約36毫克/公斤、約32毫克/公斤至約34毫克/公斤、約34毫克/公斤至約50毫克/公斤、約34毫克/公斤至約48毫克/公斤、約34毫克/公斤至約46毫克/公斤、約34毫克/公斤至約44毫克/公斤、約34毫克/公斤至約42毫克/公斤、約34毫克/公斤至約40毫克/公斤、約34毫克/公斤至約38毫克/公斤、約34毫克/公斤至約36毫克/公斤、約36毫克/公斤至約50毫克/公斤、約36毫克/公斤至約48毫克/公斤、約36毫克/公斤至約46毫克/公斤、約36毫克/公斤至約44毫克/公斤、約36毫克/公斤至約42毫克/公斤、約36毫克/公斤至約40毫克/公斤、約36毫克/公斤至約38毫克/公斤、約38毫克/公斤至約50毫克/公斤、約38毫克/公斤至約48毫克/公斤、約38毫克/公斤至約46毫克/公斤、約38毫克/公斤至約44毫克/公斤、約38毫克/公斤至約42毫克/公斤、約38毫克/公斤至約40毫克/公斤、約40毫克/公斤至約50毫克/公斤、約40毫克/公斤至約48毫克/公斤、約40毫克/公斤至約46毫克/公斤、約40毫克/公斤至約44毫克/公斤、約40毫克/公斤至約42毫克/公斤、約42毫克/公斤至約50毫克/公斤、約42毫克/公斤至約48毫克/公斤、約42毫克/公斤至約46毫克/公斤、約42毫克/公斤至約44毫克/公斤、約44毫克/公斤至約50毫克/公斤、約44毫克/公斤至約48毫克/公斤、約44毫克/公斤至約46毫克/公斤、約46毫克/公斤至約50毫克/公斤、約46毫克/公斤至約48毫克/公斤，或約46毫克/公斤至約50毫克/公斤) 體重的膽汁酸 (例如本文所述或本領域已知的任一種膽汁酸，例如TURSO) 或其醫藥上可接受的鹽，以及約10毫克/公斤至約400毫克/公斤 (例如約10毫克/公斤至約380毫克/公斤、約10毫克/公斤至約360毫克/公斤、約10毫克/公斤至約340毫克/公斤、約10毫克/公斤至約320毫克/公斤、約10毫克/公斤至約300毫克/公斤、約10毫克/公斤至約280毫克/公斤、約10毫克/公斤至約260毫克/公斤、約10毫克/公斤至約240毫克/公斤、約10毫克/公斤至約220毫克/公斤、約10毫克/公斤至約200毫克/公斤、約10毫克/公斤至約180毫克/公斤、約10毫克/公斤至約160毫克/公斤、約10毫克/公斤至約140毫克/公斤、約10毫克/公斤至約120毫克/公斤、約10毫克/公斤至約100毫克/公斤、約10毫克/公斤至約80毫克/公斤、約10毫克/公斤至約60毫克/公斤、約10毫克/公斤至約40毫克/公斤、約10毫克/公斤至約20毫克/公斤、約20毫克/公斤至約400毫克/公斤、約20毫克/公斤至約380毫克/公斤、約20毫克/公斤至約360毫克/公斤、約20毫克/公斤至約340毫克/公斤、約20毫克/公斤至約320毫克/公斤、約20毫克/公斤至約300毫克/公斤、約20毫克/公斤至約280毫克/公斤、約20毫克/公斤至約260毫克/公斤、約20毫克/公斤至約240毫克/公斤、約20毫克/公斤至約220毫克/公斤、約20毫克/公斤至約200毫克/公斤、約20毫克/公斤至約180毫克/公斤、約20毫克/公斤至約160毫克/公斤、約20毫克/公斤至約140毫克/公斤、約20毫克/公斤至約120毫克/公斤、約20毫克/公斤至約100毫克/公斤、約20毫克/公斤至約80毫克/公斤、約20毫克/公斤至約60毫克/公斤、約20毫克/公斤至約40毫克/公斤、約40毫克/公斤至約400毫克/公斤、約40毫克/公斤至約380毫克/公斤、約40毫克/公斤至約360毫克/公斤、約40毫克/公斤至約340毫克/公斤、約40毫克/公斤至約320毫克/公斤、約40毫克/公斤至約300毫克/公斤、約40毫克/公斤至約280毫克/公斤、約40毫克/公斤至約260毫克/公斤、約40毫克/公斤至約240毫克/公斤、約40毫克/公斤至約220毫克/公斤、約40毫克/公斤至約200毫克/公斤、約40毫克/公斤至約180毫克/公斤、約40毫克/公斤至約160毫克/公斤、約40毫克/公斤至約140毫克/公斤、約40毫克/公斤至約120毫克/公斤、約40毫克/公斤至約100毫克/公斤、約40毫克/公斤至約80毫克/公斤、約40毫克/公斤至約60毫克/公斤、約60毫克/公斤至約400毫克/公斤、約60毫克/公斤至約380毫克/公斤、約60毫克/公斤至約360毫克/公斤、約60毫克/公斤至約340毫克/公斤、約60毫克/公斤至約320毫克/公斤、約60毫克/公斤至約300毫克/公斤、約60毫克/公斤至約280毫克/公斤、約60毫克/公斤至約260毫克/公斤、約60毫克/公斤至約240毫克/公斤、約60毫克/公斤至約220毫克/公斤、約60毫克/公斤至約200毫克/公斤、約60毫克/公斤至約180毫克/公斤、約60毫克/公斤至約160毫克/公斤、約60毫克/公斤至約140毫克/公斤、約60毫克/公斤至約120毫克/公斤、約60毫克/公斤至約100毫克/公斤、約60毫克/公斤至約80毫克/公斤、約80毫克/公斤至約400毫克/公斤、約80毫克/公斤至約380毫克/公斤、約80毫克/公斤至約360毫克/公斤、約80毫克/公斤至約340毫克/公斤、約80毫克/公斤至約320毫克/公斤、約80毫克/公斤至約300毫克/公斤、約80毫克/公斤至約280毫克/公斤、約80毫克/公斤至約260毫克/公斤、約80毫克/公斤至約240毫克/公斤、約80毫克/公斤至約220毫克/公斤、約80毫克/公斤至約200毫克/公斤、約80毫克/公斤至約180毫克/公斤、約80毫克/公斤至約160毫克/公斤、約80毫克/公斤至約140毫克/公斤、約80毫克/公斤至約120毫克/公斤、約80毫克/公斤至約100毫克/公斤、約100毫克/公斤至約400毫克/公斤、約100毫克/公斤至約380毫克/公斤、約100毫克/公斤至約360毫克/公斤、約100毫克/公斤至約340毫克/公斤、約100毫克/公斤至約320毫克/公斤、約100毫克/公斤至約300毫克/公斤、約100毫克/公斤至約280毫克/公斤、約100毫克/公斤至約260毫克/公斤、約100毫克/公斤至約240毫克/公斤、約100毫克/公斤至約220毫克/公斤、約100毫克/公斤至約200毫克/公斤、約100毫克/公斤至約180毫克/公斤、約100毫克/公斤至約160毫克/公斤、約100毫克/公斤至約140毫克/公斤、約100毫克/公斤至約120毫克/公斤、約120毫克/公斤至約400毫克/公斤、約120毫克/公斤至約380毫克/公斤、約120毫克/公斤至約360毫克/公斤、約120毫克/公斤至約340毫克/公斤、約120毫克/公斤至約320毫克/公斤、約120毫克/公斤至約300毫克/公斤、約120毫克/公斤至約280毫克/公斤、約120毫克/公斤至約260毫克/公斤、約120毫克/公斤至約240毫克/公斤、約120毫克/公斤至約220毫克/公斤、約120毫克/公斤至約200毫克/公斤、約120毫克/公斤至約180毫克/公斤、約120毫克/公斤至約160毫克/公斤、約120毫克/公斤至約140毫克/公斤、約140毫克/公斤至約400毫克/公斤、約140毫克/公斤至約380毫克/公斤、約140毫克/公斤至約360毫克/公斤、約140毫克/公斤至約340毫克/公斤、約140毫克/公斤至約320毫克/公斤、約140毫克/公斤至約300毫克/公斤、約140毫克/公斤至約280毫克/公斤、約140毫克/公斤至約260毫克/公斤、約140毫克/公斤至約240毫克/公斤、約140毫克/公斤至約220毫克/公斤、約140毫克/公斤至約200毫克/公斤、約140毫克/公斤至約180毫克/公斤、約140毫克/公斤至約160毫克/公斤、約160毫克/公斤至約400毫克/公斤、約160毫克/公斤至約380毫克/公斤、約160毫克/公斤至約360毫克/公斤、約160毫克/公斤至約340毫克/公斤、約160毫克/公斤至約320毫克/公斤、約160毫克/公斤至約300毫克/公斤、約160毫克/公斤至約280毫克/公斤、約160毫克/公斤至約260毫克/公斤、約160毫克/公斤至約240毫克/公斤、約160毫克/公斤至約220毫克/公斤、約160毫克/公斤至約200毫克/公斤、約160毫克/公斤至約180毫克/公斤、約180毫克/公斤至約400毫克/公斤、約180毫克/公斤至約380毫克/公斤、約180毫克/公斤至約360毫克/公斤、約180毫克/公斤至約340毫克/公斤、約180毫克/公斤至約320毫克/公斤、約180毫克/公斤至約300毫克/公斤、約180毫克/公斤至約280毫克/公斤、約180毫克/公斤至約260毫克/公斤、約180毫克/公斤至約240毫克/公斤、約180毫克/公斤至約220毫克/公斤、約180毫克/公斤至約200毫克/公斤、約200毫克/公斤至約400毫克/公斤、約200毫克/公斤至約380毫克/公斤、約200毫克/公斤至約360毫克/公斤、約200毫克/公斤至約340毫克/公斤、約200毫克/公斤至約320毫克/公斤、約200毫克/公斤至約300毫克/公斤、約200毫克/公斤至約280毫克/公斤、約200毫克/公斤至約260毫克/公斤、約200毫克/公斤至約240毫克/公斤、約200毫克/公斤至約220毫克/公斤、約220毫克/公斤至約400毫克/公斤、約220毫克/公斤至約380毫克/公斤、約220毫克/公斤至約360毫克/公斤、約220毫克/公斤至約340毫克/公斤、約220毫克/公斤至約320毫克/公斤、約220毫克/公斤至約300毫克/公斤、約220毫克/公斤至約280毫克/公斤、約220毫克/公斤至約260毫克/公斤、約220毫克/公斤至約240毫克/公斤、約240毫克/公斤至約400毫克/公斤、約240毫克/公斤至約380毫克/公斤、約240毫克/公斤至約360毫克/公斤、約240毫克/公斤至約340毫克/公斤、約240毫克/公斤至約320毫克/公斤、約240毫克/公斤至約300毫克/公斤、約240毫克/公斤至約280毫克/公斤、約240毫克/公斤至約260毫克/公斤、約260毫克/公斤至約400毫克/公斤、約260毫克/公斤至約380毫克/公斤、約260毫克/公斤至約360毫克/公斤、約260毫克/公斤至約340毫克/公斤、約260毫克/公斤至約320毫克/公斤、約260毫克/公斤至約300毫克/公斤、約260毫克/公斤至約280毫克/公斤、約280毫克/公斤至約400毫克/公斤、約280毫克/公斤至約380毫克/公斤、約280毫克/公斤至約360毫克/公斤、約280毫克/公斤至約340毫克/公斤、約280毫克/公斤至約320毫克/公斤、約280毫克/公斤至約300毫克/公斤、約300毫克/公斤至約400毫克/公斤、約300毫克/公斤至約380毫克/公斤、約300毫克/公斤至約360毫克/公斤、約300毫克/公斤至約340毫克/公斤、約300毫克/公斤至約320毫克/公斤、約320毫克/公斤至約400毫克/公斤、約320毫克/公斤至約380毫克/公斤、約320毫克/公斤至約360毫克/公斤、約320毫克/公斤至約340毫克/公斤、約340毫克/公斤至約400毫克/公斤、約340毫克/公斤至約380毫克/公斤、約340毫克/公斤至約360毫克/公斤、約360毫克/公斤至約400毫克/公斤、約360毫克/公斤至約380毫克/公斤，或約380毫克/公斤至約400毫克/公斤) 體重的苯基丁酸化合物 (例如本文所述或本領域已知的苯基丁酸化合物，例如苯基丁酸鈉)。
在一些實施方案中，膽汁酸 (例如TURSO) 是以約10毫克/公斤、約15毫克/公斤、約20毫克/公斤、約25毫克/公斤、約30毫克/公斤、約35毫克/公斤、約40毫克/公斤、約45毫克/公斤、約50毫克/公斤、約55毫克/公斤、約60毫克/公斤、約65毫克/公斤，或約70毫克/公斤體重的量投與。在一些實施方案中，苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 是以約10毫克/公斤、約20毫克/公斤、約30毫克/公斤、約40毫克/公斤、約50毫克/公斤、約60毫克/公斤、約70毫克/公斤、約80毫克/公斤、約90毫克/公斤、約100毫克/公斤、約120毫克/公斤、約140毫克/公斤、約160毫克/公斤、約180毫克/公斤、約200毫克/公斤、約220毫克/公斤、約240毫克/公斤、約260毫克/公斤、約280毫克/公斤、約300毫克/公斤、約320毫克/公斤、約340毫克/公斤、約360毫克/公斤、約380毫克/公斤或約400毫克/公斤體重的量投與。
膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽和苯基丁酸化合物可以個別或同時投與，包括作為治療方案的一部分。化合物可以每天、每週、每月或每季投與。在一些實施方案中，一天一次、一天兩次或一天三次或更多次投與化合物。化合物可以在數週、數月或數年的期間內投與。舉例而言，可以在至少或約1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、2年、3年、4年，或至少或約5年或更久的期間內投與化合物。膽汁酸和苯基丁酸化合物可以例如一天一次或一天兩次投與，持續60天或更少 (例如55天、50天、45天、40天、35天、30天或更少)。可替代地，膽汁酸和苯基丁酸化合物可以一天一次或一天兩次進行投與，持續超過60天 (例如超過65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、180、200、250、300、400、500、600天)。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，膽汁酸是TURSO。TURSO可以每天約0.5克至約10克的劑量 (例如每天約1、2、3、4、5、6、7、8或9克) 向個體投與。舉例而言，TURSO可以每天約0.5至約5克 (例如約0.5至約4.5、約0.5至約4、約0.5至約3.5、約0.5至約3、約0.5至約2.5、約0.5至約2、約0.5至約1.5、約0.5至約1、約1至約5、約1至約4.5、約1至約4、約1至約3.5、約1至約3、約1至約2.5、約1至約2、約1至約1.5、約1.5至約5、約1.5至約4.5、約1.5至約4、約1.5至約3.5、約1.5至約3、約1.5至約2.5、約1.5至約2、約2至約5、約2至約4.5、約2至約4、約2至約3.5、約2至約3、約2至約2.5、約2.5至約5、約2.5至約4.5、約2.5至約4、約2.5至約3.5、約2.5至約3、約3至約5、約3至約4.5、約3至約4、約3至約3.5、約3.5至約5、約3.5至約4.5、約3.5至約4、約4至約5、約4至約4.5或約4.5至約5克) 的量投與。在一些實施方案中，以每天約1克的量向個體投與TURSO。在一些實施方案中，以每天約2克的量向個體投與TURSO。舉例而言，可以一天兩次以約1克的量投與TURSO。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，苯基丁酸化合物是苯基丁酸鈉。苯基丁酸鈉可以每天約1克至約30克的量投與 (例如每天約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29克)。舉例而言，苯基丁酸鈉可以每天約0.5至約10克的量投與 (例如約0.5至約9.5、約0.5至約9、約0.5至約8.5、約0.5至約8、約0.5至約7.5、約0.5至約7、約0.5至約6.5、約0.5至約6、約0.5至約5.5、約0.5至約5、約0.5至約4.5、約0.5至約4、約0.5至約3.5、約0.5至約3、約0.5至約2.5、約0.5至約2、約0.5至約1.5、約0.5至約1、約1至約10、約1至約9.5、約1至約9、約1至約8.5、約1至約8、約1至約7.5、約1至約7、約1至約6.5、約1至約6、約1至約5.5、約1至約5、約1至約4.5、約1至約4、約1至約3.5、約1至約3、約1至約2.5、約1至約2、約1至約1.5、約1.5至約10、約1.5至約9.5、約1.5至約9、約1.5至約8.5、約1.5至約8、約1.5至約7.5、約1.5至約7、約1.5至約6.5、約1.5至約6、約1.5至約5.5、約1.5至約5、約1.5至約4.5、約1.5至約4、約1.5至約3.5、約1.5至約3、約1.5至約2.5、約1.5至約2、約2至約10、約2至約9.5、約2至約9、約2至約8.5、約2至約8、約2至約7.5、約2至約7、約2至約6.5、約2至約6、約2至約5.5、約2至約5、約2至約4.5、約2至約4、約2至約3.5、約2至約3、約2至約2.5、約2.5至約10、約2.5至約9.5、約2.5至約9、約2.5至約8.5、約2.5至約8、約2.5至約7.5、約2.5至約7、約2.5至約6.5、約2.5至約6、約2.5至約5.5、約2.5至約5、約2.5至約4.5、約2.5至約4、約2.5至約3.5、約2.5至約3、約3至約10、約3至約9.5、約3至約9、約3至約8.5、約3至約8、約3至約7.5、約3至約7、約3至約6.5、約3至約6、約3至約5.5、約3至約5、約3至約4.5、約3至約4、約3至約3.5、約3.5至約10、約3.5至約9.5、約3.5至約9、約3.5至約8.5、約3.5至約8、約3.5至約7.5、約3.5至約7、約3.5至約6.5、約3.5至約6、約3.5至約5.5、約3.5至約5、約3.5至約4.5、約3.5至約4、約4至約10、約4至約9.5、約4至約9、約4至約8.5、約4至約8、約4至約7.5、約4至約7、約4至約6.5、約4至約6、約4至約5.5、約4至約5、約4至約4.5、約4.5至約10、約4.5至約9.5、約4.5至約9、約4.5至約8.5、約4.5至約8、約4.5至約7.5、約4.5至約7、約4.5至約6.5、約4.5至約6、約4.5至約5.5、約4.5至約5、約5至約10、約5至約9.5、約5至約9、約5至約8.5、約5至約8、約5至約7.5、約5至約7、約5至約6.5、約5至約6、約5至約5.5、約5.5至約10、約5.5至約9.5、約5.5至約9、約5.5至約8.5、約5.5至約8、約5.5至約7.5、約5.5至約7、約5.5至約6.5、約5.5至約6、約6至約10、約6至約9.5、約6至約9、約6至約8.5、約6至約8、約6至約7.5、約6至約7、約6至約6.5、約6.5至約10、約6.5至約9.5、約6.5至約9、約6.5至約8.5、約6.5至約8、約6.5至約7.5、約6.5至約7、約7至約10、約7至約9.5、約7至約9、約7至約8.5、約7至約8、約7至約7.5、約7.5至約10、約7.5至約9.5、約7.5至約9、約7.5至約8.5、約7.5至約8、約8至約10、約8至約9.5、約8至約9、約8至約8.5、約8.5至約10、約8.5至約9.5、約8.5至約9、約9至約10、約9至約9.5，或約9.5至約10克)。在一些實施方案中，以每天約3克的量投與苯基丁酸鈉。在一些實施方案中，以每天約6克的量投與苯基丁酸鈉。舉例而言，可一天兩次以約3克的量投與苯基丁酸鈉。在一些實施方案中，膽汁酸和苯基丁酸化合物是以重量計約2.5：1至約3.5：1 (例如約3：1) 的比例投與。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，該等方法包括根據第一方案然後第二方案向個體投與TURSO和苯基丁酸鈉，其中第一方案包括投與一天一次約1克TURSO以及一天一次約3克苯基丁酸鈉，持續至少14天 (例如至少16、18、21、24、27、30、35或40天)，而第二方案包括投與一天兩次約1克TURSO以及一天兩次約3克苯基丁酸鈉，持續至少30天 (例如至少35、40、45、50、60、80、100、120、150、180、250、300或400天)。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，個體經診斷患有AD、處於有罹患AD的風險或被懷疑患有AD。個體可以是，例如已被診斷為患有AD達24個月或更少 (例如在本文所述此範圍內的任何子範圍)。舉例而言，個體可以已被診斷患有AD達1週或更少，或者在投與所揭示治療的同一天。個體可以已經顯示出一或多種AD症狀持續24個月或更少 (例如在本文所述此範圍內的任何子範圍)；具有升高水平的總tau蛋白、磷酸化tau蛋白、神經絲輕鏈 (NfL)、泛素羧基端水解酶L1 (UCHL1)/PGP9.5、神經膠質纖維酸性蛋白 (GFAP)、8-羥氧基-2'-去氧鳥苷 (8-OHdG)、可溶性胰島素受體 (sIR)；具有降低的腦脊髓液Aβ 1-42水平；在選自於由以下所組成之群組中的一或多個基因中發生突變：APOE (例如攜帶一或多個APOEε4等位基因複本)、APP、PSEN1和 PSEN2。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，個體經診斷患有神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP)、處於有罹患神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 的風險或被懷疑患有神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP)。舉例而言，個體可以是已被診斷為患有神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 達24個月或更少 (例如在本文所述此範圍內的任何子範圍)。舉例而言，個體可以已被診斷患有神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 達1週或更少，或者在投與所揭示治療的同一天。個體可以已經顯示出一或多種神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 症狀持續24個月或更少 (例如在本文所述此範圍內的任何子範圍)；具有升高水平的總tau蛋白、磷酸化tau蛋白、神經絲輕鏈 (NfL) 或YKL-40。
在一些實施方案中，在治療之前，個體的基線腦脊髓液總tau蛋白水平為約300 pg/mL或更高 (例如約350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、2000、2050、2100、 2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、3000、3200、3500、3800或4000 pg/mL或更高)。在一些實施方案中，投與膽汁酸 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 可使腦脊髓液總tau蛋白水平降低約35 pg/mL或更多 (例如約40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 pg/mL或更多)。
在一些實施方案中，在治療之前，個體的基線腦脊髓液磷酸化tau蛋白 (例如磷酸化tau 181、磷酸化tau 199和/或磷酸化tau 231) 水平可以為約30 pg/mL或更高。在一些實施方案中，在治療之前，個體的基線腦脊髓液磷酸化tau蛋白 (例如磷酸化tau 181) 水平為約70 pg/mL或更高 (例如約75、100、125、150、175或200 pg/mL或更高)。在一些實施方案中，投與膽汁酸 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 可使腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平降低約5 pg/mL或更多 (例如約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60 pg/mL或更多)。在一些實施方案中，在治療之前，個體的基線腦脊髓液脂肪酸結合蛋白3 (FABP3) 水平為約2000 pg/mL或更高 (例如約2200、2500、2800、3200、3500、3800、3900、4000、4100或4200 pg/mL或更高)。在一些實施方案中，投與膽汁酸 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 可使腦脊髓液FABP3水平降低約200 pg/mL或更多 (例如約250、280、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500 pg/mL或更多)。
在一些實施方案中，在治療之前，個體的基線腦脊髓液神經顆粒蛋白水平為200 pg/mL或更高 (例如約250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000 pg/mL或更高)。在一些實施方案中，投與膽汁酸 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 可使腦脊髓液神經顆粒蛋白水平降低約30 pg/mL或更多 (例如約35、40、45、50、55、60、70、80、90、100、200 pg/mL或更多)。
在一些實施方案中，在治療之前，個體的基線腦脊髓液YKL-40水平為140000 pg/mL或更高 (例如約160000、180000、210000、220000、230000、240000、250000、300000 pg/mL或更高)。在一些實施方案中，投與膽汁酸 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 可使腦脊髓液YKL-40水平降低約5000 pg/mL或更多 (例如約7000、9000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、18000、20000、25000 pg/mL或更多)。
在一些實施方案中，在治療之前，個體的基線腦脊髓液IL-15水平為約1至約5 pg/mL (例如約1.5、2、2.5、3、3.5、4或4.5 pg/mL)。在一些實施方案中，投與膽汁酸 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 可使腦脊髓液IL-15水平降低約0.01 pg/mL或更多 (例如約0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 pg/mL或更多)。
在一些實施方案中，腦脊髓液Aβ 1-42水平為約500 pg/mL或更低 (例如約450、400、350、300、250、200、150、100、50或25 pg/mL或更低)。個體的基線腦脊髓液Aβ 1-42水平可以為約150至約550 pg/mL和/或基線腦脊髓液Aβ 1-40水平為約3500至約9500 pg/mL。投與膽汁酸 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 可使Aβ 1-42/Aβ 1-40比例增加約0.001至約0.02 (例如約0.002至約0.015，或約0.009)。
個體的基線8-OHDG水平可以為約2至約5 pg/mL (例如約2.5、3、3.5、4或4.5 pg/mL)。投與膽汁酸 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 可使8-OHDG水平增加約0.1 pg/mL或更多 (例如約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6或0.7 pg/mL或更多)。
本發明中所述方法可以包括治療AD本身，以及治療一或多種AD症狀。「治療」AD不需要100%消除個體的疾病或疾病症狀。任何症狀嚴重程度或疾病特性的減輕或減少均加以考慮。「治療」AD還指延遲症狀發作 (例如在預防性治療時)，或延遲症狀進展或與疾病相關的功能喪失。「治療」AD也指消除或減少治療的一或多種副作用 (例如那些由本文所述或本領域已知用於治療AD的任一種治療劑所致者)。「治療」AD還指消除或減少AD疾病進展的一或多種直接或間接作用。個體可能沒有展現出AD的徵象，但可能有AD的風險。舉例而言，個體可以在與AD相關基因中帶有突變 (例如攜帶一或多個APOEε4等位基因複本)、具有升高的生物標記物水平，其表明有罹患AD的風險 (例如但不限於總tau蛋白、磷酸化tau蛋白)，或具有降低的生物標記物水平，其表明有罹患AD的風險 (例如但不限於Aβ 1-42)。個體可能展現出疾病的早期徵象或展現已確診或進行性疾病的症狀。本發明考量到以任何程度延遲症狀的發作、減輕疾病的一或多種症狀，或延遲任一或多種疾病症狀的進展。
本文所提供的治療可以在疾病進展期間的任何階段開始。舉例而言，治療可以在發病前開始 (例如針對有罹患AD風險的個體，例如總tau蛋白或磷酸化tau蛋白升高的個體)、在症狀發作時，或在檢測到AD症狀後立即開始，在觀察到任何一或多種症狀 (例如認知功能下降、記憶喪失、注意力持續時間縮短) 時，將會使熟練的從業者懷疑該個體可能患有AD。治療也可以在後期開始。
治療方法可包括視需要用於預防或治療AD或至少一種AD症狀的單次給藥、多次給藥和重複給藥。預防性治療的持續時間可以是單次劑量，或者治療可以持續 (例如多次劑量)，例如在個體的壽命中持續數年或無限期。舉例而言，處於AD風險下的個體可接受本文提供的方法治療持續數天、數週、數月甚至數年，以防止疾病發生或爆發。在一些實施方案中，治療方法可包括在治療之前、治療期間及/或治療之後評估個體的疾病程度。本文提供的治療可以每天投與一次或多次，或者可以每週或每月投與。在一些實施方案中，治療可以繼續直至偵測到個體的疾病程度獲得降低。在一些實施方案中，本文提供的方法可在最初給藥後少於60天 (例如少於50、45、40、35、30、25、20、15或10天)，或在少於60次給藥之後 (例如少於50、45、40、35、30、25、20、15或10次給藥) 開始展現療效 (例如減輕一或多種AD症狀，如透過認知測試諸如MOCA、ADAS-Cog、DSRS、MADCOMS、FAQ或NPI-Q所測量到的改善)。
本發明中所述方法可以包括治療神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 本身，以及治療一或多種神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 症狀。「治療」神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 不需要100%消除個體的疾病或疾病症狀。任何症狀嚴重程度或疾病特性的減輕或減少均加以考慮。「治療」神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 還指延遲症狀發作 (例如在預防性治療時)，或延遲症狀進展或與疾病相關的功能喪失。「治療」神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 也指消除或減少治療的一或多種副作用 (例如那些由本文所述或本領域已知用於治療神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 的任一種治療劑所致者)。「治療」神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 還指消除或減少神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 疾病進展的一或多種直接或間接作用。個體可能沒有展現出神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 的徵象，但可能處於神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 的風險。舉例而言，個體可以在與神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 相關基因中帶有突變、具有升高的生物標記物水平，其表明有罹患神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 的風險 (例如但不限於總tau蛋白、磷酸化tau蛋白或YKL-40)。個體可能展現出疾病的早期徵象或展現已確診或進行性疾病的症狀。本發明考量到以任何程度延遲症狀的發作、減輕疾病的一或多種症狀，或延遲任一或多種疾病症狀的進展。
本文所提供的治療可以在疾病進展期間的任何階段開始。舉例而言，治療可以在發病前開始 (例如針對有罹患神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 風險的個體，例如總tau蛋白或磷酸化tau蛋白升高的個體)、在症狀發作時，或在檢測到神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 症狀後立即開始，在觀察到任何一或多種症狀 (例如認知功能下降) 時，將會使熟練的從業者懷疑該個體可能患有神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP)。治療也可以在後期開始。
治療方法可包括視需要用於預防或治療神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 或至少一種神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 症狀的單次給藥、多次給藥和重複給藥。預防性治療的持續時間可以是單次劑量，或者治療可以持續 (例如多次劑量)，例如在個體的壽命中持續數年或無限期。舉例而言，處於神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 風險下的個體可接受本文提供的方法治療持續數天、數週、數月甚至數年，以防止疾病發生或爆發。在一些實施方案中，治療方法可包括在治療之前、治療期間及/或治療之後評估個體的疾病程度。本文提供的治療可以每天投與一次或多次，或者可以每週或每月投與。在一些實施方案中，治療可以繼續直至偵測到個體的疾病程度獲得降低。在一些實施方案中，本文提供的方法可在最初給藥後少於60天 (例如少於50、45、40、35、30、25、20、15或10天)，或在少於60次給藥之後 (例如少於50、45、40、35、30、25、20、15或10次給藥) 開始展現療效 (例如減輕一或多種神經退化性疾病 (例如tau病，如PSP) 症狀，如透過認知測試所測量到的改善)。
如本文所用的術語「投與 (administer、administering或administration)」是指使用任何技藝公知的方法向個體投與本文所述藥物，例如攝取、注射、植入、吸收或吸入藥物，而不論形式為何。在一些實施方案中，本文揭示的一或多種化合物可以藉由經口及/或局部 (例如經鼻) 攝取而被投與給個體。舉例而言，本文的方法包括投與有效量的化合物或化合物組成物以達到期望或陳述的效果。用於任何特定個體的特定劑量和治療方案將取決於各種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合、疾病、病狀或症狀的嚴重性和病程、個體對疾病、病狀或症狀的素因 (disposition) 以及治療臨床醫師的判斷。
投藥後，可以對個體進行評估，以偵測、評估或確定其疾病程度。在一些實施方案中，治療可以繼續直至檢測到個體中的疾病程度有變化 (例如減少)。
在患者病況改善 (例如個體疾病程度改變 (例如降低)) 後，若需要，可以投與維持劑量的本發明化合物、組成物或組合。隨後，可以根據症狀將投藥的劑量或頻率或兩者降低至維持在改善病況的程度下。然而，一旦疾病症狀復發，患者可能需要長期間歇治療。 症狀和結果測量
本文描述了評估症狀、監測神經退化性疾病例如AD或PSP的進展和/或評估個體對治療方法反應的方法。非限制性實例包括醫生的身體評估、認知測試 (例如ADAS-Cog、MoCA、DSRS、MADCOMS、FAQ、NPI-Q、MDS PSP診斷標準、PSP評定量表或其他具體取決於神經退化性疾病的適當測試)、一或多種腦脊髓液生物標記物的測量 (例如總tau蛋白 (t-tau)、磷酸化tau 181 (例如p-tau 181或其他磷酸化tau蛋白)、神經絲輕鏈 (NfL)、泛素羧基端水解酶L1 (UCHL1)/PGP9.5、神經膠質纖維酸性蛋白 (GFAP)、8-羥氧基-2'-去氧鳥苷 (8-OHdG)、可溶性胰島素受體 (sIR)、Aβ 1-42、Aβ 1-40、Aβ 1-42/Aβ 1-40比值、瘦體素、24-羥基膽固醇、YKL-40)、神經影像學檢查 (例如透過已知的方法，諸如MRI、CT、SPECT、FDG-PET或DIT來測量海馬迴體積、灰質、平均皮質厚度、白質病變數量、白質病變體積、心室體積)，或任何這些方法的組合 (例如認知測試與一或多種腦脊髓液生物標記物水平的組合)。
在一些實施方案中，本文所述的方法可改善在一或多個認知測試中所獲得的評定結果。在其他實施方案中，本文所述的方法可顯著降低t-tau、磷酸化tau蛋白或YKL-40 (例如，如在腦脊髓液中所測量到的)。在另一實例中，本文所述的方法可增加Aβ 1-42/Aβ 1-40(例如，如在腦脊髓液中所測量到的；參見例如Lewczuk P、Lelental N、Spitzer P、Maler JM、Kornhuber J.，在阿茲海默症之診斷中的類澱粉蛋白-β 42/40腦脊髓液濃度比例：兩種新測定法的驗證，J Alzheimers Dis. 2015;43(1):183-91. doi: 10.3233/JAD-140771. PMID: 25079805；Hansson, O.、Lehmann, S.、Otto, M.等人，使用腦脊髓液類澱粉蛋白β (Aβ)42/40比例於診斷阿茲海默症的優缺點，Alz Res Therapy 11, 34 (2019)，https://doi.org/10.1186/s13195-019-0485-0；以及James D. Doecke、Virginia Pérez-Grijalba、Noelia Fandos、Christopher Fowler、Victor L. Villemagne、Colin L. Masters、Pedro Pesini、Manuel Sarasa，AIBL研究小組，「血漿中的總Aβ42/Aβ40比例可預測類澱粉蛋白-PET狀態，獨立於臨床AD診斷」，Neurology Apr 2020, 94 (15) e1580-e1591；DOI: 10.1212/WNL.0000000000009240；其均藉由引用而併為本文揭露之一部)。在一些實施方案中，本文所述的方法可顯著增加心室體積 (例如，如透過成像方法諸如MRI所測量到的)。在一些實施方案中，本文所述的方法可增加海馬迴體積、灰質、平均皮質厚度，和/或可減少白質病變數量 (例如，如透過成像方法諸如MRI所測量到的)。 組成物
本文提供了治療個體中之神經退化性疾病 (諸如AD或PSP) 的至少一種症狀的方法，該等方法包括向個體投與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽和苯基丁酸化合物。在一些實施方案中，該等方法包括向個體投與含有TURSO和苯基丁酸鈉的組成物。 膽汁酸
如本文所用，「膽汁酸」是指天然存在的界面活性劑，其具有衍生自膽烷酸 (cholanic acid) 的核，經3α-羥基取代且視情況也經其他羥基取代，通常是在固醇核的C6、C7或C12位置處。膽汁酸衍生物 (例如水溶性膽酸衍生物) 以及與胺結合的膽酸也被術語「膽汁酸」所含括。膽汁酸衍生物包括但不限於在膽汁酸的羥基和羧酸基團所連接之碳原子處形成的具有其他官能基包括但不限於鹵素和胺基的衍生物。可溶性膽汁酸可以包括游離酸形式的膽汁酸結合HCl、磷酸、檸檬酸、乙酸、氨或精胺酸中之一者的水性製備物。合適的膽汁酸包括但不限於牛磺二醇 (taurursodiol，TURSO)、熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid，UDCA)、鵝去氧膽酸 (chenodeoxycholic acid，也稱為「鵝二醇/chenodiol」或「苦味酸/chenic acid」)、膽酸 (cholic acid)、豬去氧膽酸 (hyodeoxycholic acid)、去氧膽酸 (deoxycholic acid)、7-側氧基石膽酸酸 (7-oxolithocholic acid)、石膽酸 (lithocholic acid)、碘去氧膽酸 (iododeoxycholic acid)、碘膽酸 (iocholic acid)、牛磺鵝去氧膽酸 (taurochenodeoxycholic acid)、牛磺去氧膽酸 (taurodeoxycholic acid)、甘胺熊去氧膽酸 (glycoursodeoxycholic acid)、牛磺膽酸 (taurocholic acid)、糖膽酸 (glycocholic acid) 或其類似物、衍生物或前藥。
在一些實施方案中，本發明的膽汁酸是親水性膽汁酸。親水性膽汁酸包括但不限於TURSO、UDCA、鵝去氧膽酸、膽酸、豬去氧膽酸、石膽酸和甘胺熊去氧膽酸。還考慮了本文揭示的任一種膽汁酸的醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。在一些實施方案中，通常用於形成本發明膽汁酸的醫藥上可接受之鹽的鹼包括鹼金屬 (包括鈉、鉀和鋰) 的氫氧化物；諸如鈣和鎂之鹼土金屬的氫氧化物；諸如鋁和鋅之其他金屬的氫氧化物；氨、有機胺 (諸如未經取代或經羥基取代的單、二或三烷基胺)、二環己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或三-(2-OH-(C 1-C 6)-烷基胺)，諸如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；嗎啉；硫嗎啉；哌啶；吡咯啶；以及胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸與類似物。
術語「牛磺熊去氧膽酸」(TUDCA) 和「牛磺二醇」(TURSO) 在本文中可交替使用。
本文所述的膽汁酸可以是如式I中所示的TURSO (其中有標記的碳是輔助理解可以在該處進行取代)。在一些實施方案中，TURSO是水合物，例如TURSO二水合物。
本文所述的膽汁酸可以是如式II中所示的UDCA (其中有標記的碳是輔助理解可以在該處進行取代)。 ， 或其醫藥上可接受的鹽。
本文的膽汁酸衍生物可以是生理上相關的膽汁酸衍生物。舉例而言，在TURSO或UDCA的式中，於位置3或7處的氫取代，於位置3或7處的羥基的立體化學位移的任何組合都適合用於本發明組成物。
「膽汁酸」也可以是與胺基酸結合的膽汁酸。結合物中的胺基酸可以是但不限於牛磺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、甲硫胺酸或碳半胱胺酸。可以與本發明膽汁酸結合的其他胺基酸包括精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸，還有β-丙胺酸和γ-胺基丁酸。此類膽汁酸的一個實例是式III化合物： (III)， 其中 R是-H或C 1-C 4烷基； R 1是-CH 2-SO 3R 3、CH 2COOH，或CH 2CH 2COOH，且R 2是-H； 或R 1是-COOH且R 2是-CH 2-CH 2-CONH 2、-CH 2-CONH 2、-CH 2-CH 2-SCH 3、CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2、CH 2(咪唑基)、CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、CH 2COOH、CH 2CH 2COOH、CH 2OH、CH(OH)CH 3、CH 2SH、吡咯啶-2-基、CH 3、2-丙基、2-丁基、2-甲基丁基、CH 2(苯基)、CH 2(4-OH-苯基)，或-CH 2-S-CH 2-COOH；以及 R 3是-H或胺基酸殘基，或其醫藥上可接受的類似物、衍生物、前藥，或其混合物。胺基酸的一個實例是鹼性胺基酸。胺基酸的其他實例包括甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、甲硫胺酸、碳半胱胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、苯丙胺酸，酪胺酸和色胺酸，還有β-丙胺酸和γ-胺基丁酸。
本文的膽汁酸的另一個實例是式IV化合物： IV 其中 R是-H或C 1-C 4烷基； R 1是-CH 2-SO 3R 3，且R 2是-H； 或R 1是-COOH且R 2是-CH 2-CH 2-CONH 2、-CH 2-CONH 2、-CH 2-CH 2-SCH 3，或-CH 2-S-CH 2-COOH；以及 R 3是-H或鹼性胺基酸殘基，或其醫藥上可接受的類似物、衍生物、前藥，或其混合物。鹼性胺基酸的實例包括離胺酸、組胺酸與精胺酸。
在一些實施方案中，膽汁酸是TURSO。TURSO是一種兩親性膽汁酸，且為UDCA的牛磺酸結合物形式。TURSO透過併入粒線體膜、減少Bax易位至粒線體膜、減少粒線體通透性，並增加細胞的凋亡閾值來恢復粒線體生物能量缺損 (Rodrigues等人, Biochemistry 42, 10: 3070-3080, 2003)。其用於治療膽固醇膽結石，通常需要長期治療 (例如1至2年) 才能完全溶解。它已被用於治療膽汁鬱積性肝病，包括原發性肝硬化、小兒家族性肝內膽汁鬱積以及由於囊性纖維化 (cystic fibrosis) 所引起的原發性硬化性膽管炎和膽汁鬱積。TURSO在膽道感染、頻繁膽道絞痛的個體，或有膽汁酸吸收困難 (如迴腸病或切除術) 的個體中是禁用的。藥物交互作用可包括與抑制膽汁酸吸收的物質 (如消膽胺 (cholestyramine)) 以及與增加膽中膽固醇消除作用的藥物 (TURSO降低膽的膽固醇含量)。基於相似的理化特徵，TURSO和UDCA之間存在相似的藥物毒性和交互作用。使用TURSO的最常見不良反應 (≥1%) 為：腹部不適、腹痛、腹瀉、噁心、瘙癢和皮疹。有一些瘙癢病例和有限的肝酶升高病例。
在一些實施方案中，膽汁酸是UDCA。UDCA或熊二醇已被用於治療膽結石，且以牛磺酸 (TURSO) 或甘胺酸 (GUDCA) 結合物的形式由肝臟內源性地產生並分泌。牛磺酸結合可透過使UDCA更為親水性而增加UDCA的溶解度。TURSO在主動運輸下於迴腸遠端被吸收，因此與在迴腸更近端吸收的UDCA相比，於腸道內的停留時間可能略長。熊二醇療法尚未與肝損傷有關連性。肝酶異常與Actigall ®(Ursodiol USP膠囊) 療法無相關性，以及Actigall ®已被證明可以降低肝臟疾病中的肝酶含量。然而，接受Actigall ®治療的個體應在治療開始時以及隨後特定臨床情況所指示的情況下進行SGOT (AST) 和SGPT (ALT) 測量。先前研究表明，膽汁酸螯合劑 (諸如消膽胺和考來替泊 (colestipol)) 可能會透過降低其吸收來干擾熊二醇的作用。已經顯示鋁類制酸劑會在活體外吸附膽汁酸，並且可預期以與膽汁酸螯合劑相同的方式干擾熊二醇。雌激素、口服避孕藥和氯貝特 (clofibrate) (可能還有其他降脂藥) 會增加肝臟膽固醇分泌，並促進膽固醇膽結石形成，因此可能抵消熊二醇的有效性。 苯基丁酸化合物
苯基丁酸化合物在本文中定義為含括呈游離酸的苯基丁酸 (低分子量芳族羧酸) (4-苯基丁酸 (4-PBA)、4-苯基丁酸或苯基丁酸) 以及其醫藥上可接受的鹽、共晶體、多晶型、水合物、溶劑化物、結合物、衍生物或前藥。本文所述的苯基丁酸化合物還含括4-PBA的類似物，包括但不限於三(4-苯基丁酸)甘油酯、苯基乙酸 (其為PBA的活性代謝物)、2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸 (2-POAA-OME)、2-(4-硝基苯氧基)乙酸 (2-POAA-NO2)，和2-(2-萘基氧基)乙酸 (2-NOAA)，以及其醫藥上可接受的鹽。苯基丁酸化合物還含括生理上相關的4-PBA物質，諸如但不限於在4-PBA結構中氫經氘取代的任何形式。本文考慮了其他HDAC2抑制劑作為苯基丁酸化合物的替代物。
苯基丁酸的生理上可接受的鹽包括例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。鹽的其他實例包括銨鹽、鋅鹽或鋰鹽，或苯基丁酸與有機胺 (諸如離胺酸或精胺酸) 的鹽。
在本文所述任一種方法的一些實施方案中，苯基丁酸化合物是苯基丁酸鈉。苯基丁酸鈉具有下式：
苯基丁酸是一種泛HDAC抑制劑，並可透過上調主要伴護蛋白調節因子DJ-1且透過招募其他伴護蛋白來改善ER壓力 (參見例如Zhou等人, J Biol Chem. 286: 14941-14951, 2011與Suaud等人, JBC. 286:21239-21253, 2011)。大量增加伴護蛋白的產生可減少典型ER壓力途徑的活化、折疊經錯誤折疊的蛋白質，並且已經證明可以在包括G93A SOD1小鼠模型的ALS活體內模型中增加存活率 (參見例如Ryu, H等人, J Neurochem. 93:1087-1098, 2005)。 調配物
本文所述的膽汁酸和苯基丁酸化合物可調配成醫藥組成物或用於醫藥組成物。舉例而言，本文所述的方法可以包括投與有效量的含有TURSO和苯基丁酸鈉的組成物。本文所用的術語「有效量」是指在一段時間內所投與 (包括急性或慢性給藥和週期性或連續給藥) 的一或多種藥物的量或濃度，該量或濃度在其投與的情況中可有效地引起預期效果或生理結果。該組成物可包括約5%至約15% w/w (例如約6%至約14%、約7%至約13%、約8%至約12%、約8%至約11%、約9%至約10%，或約9.7% w/w) 的TURSO和約15%至約45% w/w (例如約20%至約40%、約25%至約35%、約28%至約32%，或約29%至約30%，例如約29.2% w/w) 的苯基丁酸鈉。在一些實施方案中，該組成物包括約9.7% w/w的TURSO和29.2% w/w的苯基丁酸鈉。
苯基丁酸鈉和TURSO能以約1：1至約4：1 (例如約2：1或約3：1) 的重量比存在於組成物中。在一些實施方案中，苯基丁酸鈉與TURSO的比例為約3：1。
本文所述的組成物可以包括任何醫藥上可接受的載劑、佐劑及/或媒劑。術語「醫藥上可接受的載劑或佐劑」是指可以與本文所公開的化合物一起投與給患者的載劑或佐劑，並且當以足夠遞送治療量之化合物的劑量進行投與時，不破壞其藥理學活性並且是無毒的。如本文所用，語言「醫藥上可接受的載劑」包括與醫藥投與相容的鹽水、溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑與類似物。醫藥組成物可含有任何常規的無毒醫藥上可接受的載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，可以用醫藥上可接受的酸、鹼或緩衝劑來調整調配物的pH，以提高所調配的化合物或其遞送形式的穩定性。
本文的組成物可包括約8%至約24% w/w的葡萄糖結合劑 (dextrates) (例如約9%至約23%、約10%至約22%、約10%至約20%、約11%至約21%、約12%至約20%、約13%至約19%、約14%至約18%、約14%至約17%、約15%至約16%或約15.6% w/w的葡萄糖結合劑)。文中是涵蓋無水和水合的葡萄糖結合劑。本文之葡萄糖結合劑可包括由受控制之澱粉酵素水解所產生的糖類混合物。任何文中所述之組成物的一些實施方案包括水合的葡萄糖結合劑 (例如NF等級，獲自JRS Pharma、Colonial Scientific或Quadra)。
本文的組成物可包括約1%至約6% w/w的糖醇 (例如約2%至約5%、約3%至約4%或約3.9% w/w的糖醇)。糖醇可衍生自糖類並含有一連接各碳原子之羥基基團 (-OH)。雙糖和單糖可形成糖醇。糖醇可為天然的或藉由糖的氫化作用而產生。例示性的糖醇包括但不限於山梨醇、木糖醇和甘露醇。在一些實施方案中，該組成物包括約1%至約6% w/w (例如約2%至約5%、約3%至約4%或約3.9% w/w) 的山梨醇。
本文的組成物可包括約22%至約35% w/w的麥芽糊精 (例如約22%至約33%、約24%至約31%、約25%至約32%、約26%至約30%，或約28%至約29% w/w，例如約28.3% w/w的麥芽糊精)。當溶入溶液時，麥芽糊精可形成能截留活性成份 (例如文中所述的任何苯基丁酸鹽化合物和膽汁酸) 之彈性螺旋，藉此遮蔽活性成份的味道。文中是涵蓋從任何適合來源所製造的麥芽糊精，其包括但不限於豌豆、稻米、木薯、玉米和馬鈴薯。在一些實施方案中，該麥芽糊精為豌豆麥芽糊精。在一些實施方案中，該組成物包括約28.3% w/w的豌豆麥芽糊精。舉例而言，可使用獲自Roquette (KLEPTOSE ®LINECAPS) 的豌豆麥芽糊精。
本文所述的組成物可進一步包括糖替代品 (例如蔗糖素)。舉例而言，該組成物可包括約0.5%至約5% w/w的蔗糖素 (例如約1%至約4%、約1%至約3%，或約1%至約2%，例如約1.9% w/w的蔗糖素)。涵蓋在文中的其他糖替代品包括但不限於阿斯巴甜 (aspartame)、紐甜 (neotame)、乙醯磺胺酸鉀、糖精和advantame。
在一些實施方案中，組成物包括一或多種風味劑。組成物可包括約2%至約15% w/w的風味劑 (例如約3%至約13%、約3%至約12%、約4%至約9%、約5%至約10%，或約5%至約8%，例如約7.3% w/w)。風味劑可包括給予另外的物質風味，或藉由影響其味道改變組成物特性之物質。風味劑可用於遮蔽不悅的味道而不會影響其物理和化學穩定性，且可以併入的藥物之味道為基準來選擇。適合的風味劑包括但不限於天然的調味物質、人工調味物質及模仿風味。亦可使用風味劑的混合物。舉例而言，本文所述的組成物可包括二種或更多種 (例如二、三、四、五或更多種) 風味劑。風味劑可溶於水且在水中為安定的。選擇適合的風味劑可依照味道測試為基準。舉例而言，可分別加入多種不同的風味劑至一組成物中，進行味道測試。例示性的風味劑包括任何水果風味粉 (例如桃子、草莓、芒果、柳橙、蘋果、葡萄、櫻桃和混合的莓果風味粉)。本文所述的組成物可包括約0.5%至約1.5% w/w (例如約1% w/w) 的混合莓果風味粉和/或約5%至約7% w/w (例如約6.3% w/w) 的遮蔽風味劑。適合的遮蔽風味劑可獲自例如Firmenich。
本文所述的組成物可進一步包括二氧化矽 (或矽石)。組成物中添加二氧化矽可防止或降低組成物組份之聚集 (agglomeration)。二氧化矽可用作為抗結塊劑、吸附劑、崩解劑或助流劑。在一些實施方案中，本文所述的組成物包括約0.1%至約2% w/w的多孔二氧化矽 (例如約0.3%至約1.5%、約0.5%至約1.2%或約0.8%至約1%，例如0.9% w/w)。相較於氣相二氧化矽，在約20%或更高的相對溼度時 (例如約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%或更高)，多孔二氧化矽可具有較高的H2O吸附能力及/或較高的孔隙率。在約50%的相對溼度時，多孔二氧化矽可具有約5%至約40% (例如約20%至約40%或約30%至約40%) 重量比之H2O吸附能力。相較於氣相二氧化矽的孔隙率，在約20%或更高的相對溼度時 (例如約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更高)，多孔二氧化矽可具有較高的孔隙率。在一些實施方案中，多孔二氧化矽具有約2 µm至約10 µm (例如約3 µm至約9 µm、約4 µm至約8 µm、約5 µm至約8 µm，或約7.5 µm) 的平均粒徑。在一些實施方案中，多孔二氧化矽具有約0.1 cc/gm至約2.0 cc/gm (例如約0.1 cc/gm至約1.5 cc/gm、約0.1 cc/gm至約1 cc/gm、約0.2 cc/gm至約0.8 cc/gm、約0.3 cc/gm至約0.6 cc/gm，或約0.4 cc/gm) 的平均孔隙體積。在一些實施方案中，多孔二氧化矽具有約50 g/L至約700 g/L (例如約100 g/L至約600 g/L、約200 g/L至約600 g/L、約400 g/L至約600 g/L、約500 g/L至約600 g/L、約540 g/L至約580 g/L，或約560 g/L) 的體積密度。在一些實施方案中，本文所述的組成物包括約0.05%至約2% w/w (例如此文中所述範圍的任何子範圍) 的Syloid ®63FP (WR Grace)。
本文所述的組成物可進一步包括一或多種緩衝劑。舉例而言，該組成物可包括約0.5%至約5% w/w的緩衝劑 (例如約1%至約4% w/w、約1.5%至約3.5% w/w或約2%至約3% w/w，例如約2.7% w/w的緩衝劑)。緩衝劑可包括在添加了另外的酸或鹼之後使組成物的酸度和pH維持在接近選擇值之弱酸或弱鹼。合適的緩衝劑在技術領域中是眾所周知的。在一些實施方案中，本文所提供之組成物中的緩衝劑為磷酸鹽，例如磷酸鈉 (例如磷酸氫二鈉水合物)。舉例而言，組成物可包括約2.7% w/w的磷酸氫二鈉。
組成物亦可包括一或多種潤滑劑。舉例而言，該組成物可包括約0.05%至約1% w/w的潤滑劑 (例如約0.1%至約0.9%、約0.2%至約0.8%、約0.3%至約0.7%或約0.4%至約0.6%，例如約0.5% w/w的潤滑劑)。例示性的潤滑劑包括但不限於硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟和高熔點甘油酯、膠質二氧化矽、聚乙二醇、烷基硫酸鹽、山嵛酸甘油酯和氫化油。其他的潤滑劑在技術領域中是眾所周知的。在一些實施方案中，該組成物包括約0.05%至約1% w/w (例如此文中所述範圍的任何子範圍) 的硬脂醯延胡索酸鈉。舉例而言，該組成物可包括約0.5% w/w的硬脂醯延胡索酸鈉。
在一些實施方案中，組成物包括約29.2% w/w的苯基丁酸鈉、約9.7% w/w的TURSO、約15.6% w/w的葡萄糖結合劑、約3.9% w/w的山梨糖醇、約1.9% w/w的蔗糖素、約28.3% w/w的麥芽糊精、約7.3% w/w的風味劑、約0.9% w/w的二氧化矽、約2.7% w/w的磷酸鈉 (例如磷酸氫二鈉) 和約0.5% w/w的硬脂醯延胡索酸鈉。
組成物可包括約3000毫克的苯基丁酸鈉、約1000毫克的TURSO、約1600毫克的葡萄糖結合劑、約400毫克的山梨糖醇、約200毫克的蔗糖素、約97.2毫克的二氧化矽、約2916毫克的麥芽糊精、約746毫克的風味劑 (例如約102毫克的混合莓果風味和約644毫克的遮蔽風味劑)、約280毫克的磷酸鈉 (例如磷酸氫二鈉) 和約48.6毫克的硬脂醯延胡索酸鈉。
其他適合的甜味劑或風味遮蔽劑亦可被包括在組成物中，例如但不限於木糖醇、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、甜菊糖苷、部分水解澱粉和玉米糖漿固體。本文涵蓋了水溶性的人工甜味劑，例如可溶性糖精鹽類 (例如糖精鈉或鈣鹽)、環己胺磺酸鹽類 (cyclamate salts)、乙醯磺胺酸鉀 (乙醯磺胺酸K) 和游離酸形式的糖精及阿斯巴甜為基底的甜味劑，例如L-天冬胺醯苯丙胺酸甲酯、Alitame ®或Neotame ®。甜味劑或風味遮蔽劑的量可隨特定最終組成物所選擇的甜味劑或風味遮蔽劑的所需量而變化。
除了該等上述試劑之外，亦涵蓋了醫藥上可接受的黏合劑。實例包括纖維素衍生物，包括微晶纖維素、纖維素、低取代羥丙基纖維素 (例如LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH 30)；澱粉，包括馬鈴薯澱粉；交聯羧甲基纖維素鈉 (亦即交聯羧甲基纖維素鈉鹽；例如Ac-Di-Sol ®)；海藻酸或藻酸鹽；不可溶的聚乙烯吡咯酮 (例如Polyvidon ®CL、Polyvidon ®CL-M、Kollidon ®CL、Polyplasdone ®XL、Polyplasdone ®XL-10)；以及羧甲基澱粉鈉 (例如Primogel ®和Explotab ®)。
可加入其他的填充劑、稀釋劑或黏合劑，例如多醇類、蔗糖、山梨醇、甘露醇、Erythritol ®、Tagatose ®、乳糖 (例如噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose ®、各種等級的Pharmatose ®、Microtose或Fast-Floc ®)、微晶纖維素 (例如各種等級的Avicel ®，例如Avicel ®PH101、Avicel ®PH102或Avicel ®PH105、Elcema ®P100、Emcocel ®、Vivacel ®、Ming Tai ®和Solka-Floc ®)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素 (低取代) (例如L-HPC-CH31、L-HPC-LH11、LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH 30)、糊精、麥芽糊精 (例如Lodex ®5和Lodex ®10)、澱粉或修飾澱粉 (包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉和米澱粉)、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈣和碳酸鈣。
本文所述的組成物可經調配或調整成可透過任何途徑來向個體給藥 (例如食品藥物管理局 (FDA) 所核准的任何途徑)。例示性的方法是描述於版本編號004的FDA's CDER Data Standards Manual (可從fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.html取得)。
通常將醫藥組成物調配成與其預期的給藥路徑相容。給藥路徑的實例包括非經腸 (皮下、皮內、靜脈內、皮內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內和顱內注射或輸注技術)、經口 (例如吸入或透過灌食管)、穿皮 (局部)、穿黏膜和直腸給藥。
醫藥組成物可以是用於吸入和/或經鼻給藥的溶液或粉末形式。在一些實施方案中，醫藥組成物是被調配成填充粉末的藥袋。合適的粉末可包括基本上可溶於水的粉末。可以根據技藝中已知的技術，使用合適的分散劑或濕潤劑 (諸如例如Tween 80) 和懸浮劑來調配醫藥組成物。無菌可注射製劑也可以是無毒非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如像是在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒劑和溶劑是甘露醇、水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發油通常用作為溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的不揮發油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸 (諸如油酸) 及其甘油衍生物可用於可注射製劑，就像是天然醫藥上可接受的油，諸如橄欖油或蓖麻油，特別是其聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似的分散劑，它們通常用於調配醫藥上可接受的劑型，諸如乳液及或懸浮液。也可以出於調配目的而使用其他常用的界面活性劑，例如Tween或Span或其他類似的乳化劑或生物可用率增強劑，其通常用於製造醫藥上可接受的固體、液體或其他劑型。
該組成物能夠以任何口服可接受的劑型被經口給藥，包括但不限於粉末、膠囊、錠劑、乳劑和水性懸浮液、分散劑和溶液。就用於經口給藥的粉末而言，可以在給藥之前將粉末充分溶解在水中。就口服用的錠劑而言，常用的載劑包括乳糖和玉米澱粉。可以添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。關於膠囊形式的經口給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當口服水性懸浮液和/或乳劑時，可以將活性成分懸浮或溶解在油相中，並與乳化劑及/或懸浮劑混合。若有需要，可以添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
可替代地或此外，該組成物可以透過鼻氣溶膠或吸入來投與。此類組成物是根據藥物調配技藝中周知的技術所製備，並且可以採用苯甲醇或其他合適的防腐劑、提高生物可用率的吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他技藝中已知的增溶劑或分散劑而製備成鹽水中的溶液。
在一些實施方案中，本文揭示的治療組成物可被調配供在美國銷售、進口至美國及/或從美國出口。醫藥組成物可以與投藥說明書一起包含在容器、包裝或分配器中。在一些實施方案中，本發明提供了包括膽汁酸和苯基丁酸化合物的套組。該套組還可包括針對醫師及/或患者的說明書、注射器、針頭、盒子、瓶子、小瓶等。 其他治療劑和進一步的合併用藥治療
本文所述的任何醫藥組成物或方法還可以包括一或多種其他的治療劑，其所含的量可有效治療或達到調節至少一種AD症狀。本領域所知的任何已知的AD治療劑都可以用作為額外的治療劑。例示性治療劑還可以包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑。例示性治療劑包括他克林 (Cognex ®)、卡巴拉汀 (Exelon ®)、加蘭他敏 (Nivalin ®和Razadyne ®)、多奈呱齊 (Aricept ®) 和美金剛 (Namenda ®)。本文考慮了任何已知的抗憂鬱藥，包括但不限於選擇性5-羥色胺抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5-羥色胺調節劑和刺激劑、5-羥色胺拮抗劑和再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、三環類抗憂鬱藥、四環類抗憂鬱藥、單胺氧化酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑。
本發明方法可包括向個體投與一或多種額外的治療劑 (例如本文揭示或本領域已知的任何額外治療劑) 與膽汁酸 (例如本文所述的任一種合適膽汁酸) 或其醫藥上可接受的鹽以及苯基丁酸化合物 (例如本文所述的任一種合適苯基丁酸化合物)。額外的治療劑可以在投與最初劑量的組成物 (包含膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉)) 之前被投與持續一段時間，及/或在投與最後劑量的組成物之後被投與持續一段時間。在一些實施方案中，本文所述方法中的個體先前已經用一或多種額外治療劑 (例如本文所述的任一種合適的額外治療劑，諸如多奈呱齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛) 進行治療。在一些實施方案中，在投與本發明的組成物之前，已向個體投與穩定劑量的治療劑 (例如多奈呱齊、加蘭他敏、卡巴拉汀和/或美金剛) 持續至少30天 (例如至少40天、50天、60天、90天，或120天)。在一些實施方案中，使用如本文所述之含有膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽 (例如TURSO) 和苯基丁酸化合物 (例如苯基丁酸鈉) 的組成物進行治療，可有助於減少使用一或多種額外治療劑 (例如多奈呱齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛) 進行治療的需求。
本文所述的任何醫藥組成物或方法還可以包括一或多種其他的治療劑，其所含的量可有效治療或達到調節至少一種PSP症狀。這些療法包括已被批准用於治療進行性上眼神經核麻痺症的療法和正在開發用於治療進行性上眼神經核麻痺症的療法。這些療法包括但不限於治療運動障礙的藥物、治療精神疾病的藥物、心理治療、言語治療、物理治療和職能治療。治療運動障礙的藥物包括但不限於丁苯那嗪 (tetrabenazine)、抗精神病藥物 (諸如氟呱啶醇 (haloperidol)、氯丙嗪 (chlorpromazine)、利培酮 (risperidone) 和喹硫平 (quetiapine))，以及其他藥物 (諸如金剛烷胺 (amantadine)、左乙拉西坦 (levetiracetam) 和氯硝西泮 (clonazepam))。治療精神疾病的藥物包括但不限於抗憂鬱藥 (諸如西酞普蘭 (citalopram)、氟西汀 (fluoxetine) 和舍曲林 (sertraline))、抗精神病藥 (如喹硫平 (quetiapine)、利培酮 (risperidone) 和奧氮平 (olanzapine))，以及情緒穩定藥物，包括抗抽搐藥 (諸如丙戊酸鹽 (valproate)、卡馬西平 (carbamazepine) 和拉莫三嗪 (lamotrigine))。心理治療包括但不限於談話療法，以幫助個體管理行為問題、憂鬱和自殺念頭。言語治療包括但不限於改善個體清晰說話的能力，以及改善用於進食和吞嚥的肌肉功能和控制。物理治療包括但不限於提升力量、靈活性、平衡感和協調性、降低跌倒風險，以及改善姿勢以減輕行動問題的嚴重程度。職能治療包括但不限於針對動作技能下降的個體，使用可改善功能性能力的輔助設備，諸如扶手和飲食用具。
膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽、苯基丁酸化合物，以及一或多種額外治療劑在治療神經退化性疾病 (例如PSP或AD) 時可具有協同效應。當與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽以及苯基丁酸化合物合併投與時，僅需要較小劑量的額外治療劑便可獲得相同的藥理學效果。在一些實施方案中，與單獨投與額外治療劑時所用的劑量相比，在與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽和苯基丁酸化合物合併投與時，額外治療劑的量可減少至少約10% (例如至少約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%，50%或55%)。另外或可替代地，本發明方法可以減少投與其他治療劑 (例如其他AD治療劑) 所需的頻率而獲得相同的藥理學作用。
本發明的一些實施方案提供了一種在人類個體中治療至少一種AD症狀或預防AD發病的方法，該方法包含向人類個體投與有效量的 (a) 膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽 (例如本文所述的任一種膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽)；(b) 苯基丁酸化合物 (例如本文所述的任一種苯基丁酸化合物)；以及 (c) 以上所列的其他治療性AD藥物中之一種，從而在人類個體中治療至少一種AD症狀或預防AD發病。
膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽和苯基丁酸化合物可在餐後不久 (例如用餐的兩小時內) 或空腹條件下投與。個體可在膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽及/或苯基丁酸化合物投與前少於2小時內進食 (例如固體食物或液體食物)；或在投與化合物之一者或兩者之後少於2小時內進食。食品可能影響膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽及/或苯基丁酸化合物的吸收率和程度。舉例而言，食物可透過延遲胃排空、刺激膽汁流動、改變胃腸pH、增加內臟血流、改變物質的腔內代謝或與劑型或物質發生物理或化學交互作用來改變化合物的生物可用率。餐食中的營養成分和熱量、膳食量和膳食溫度會以影響藥物傳輸時間、管腔溶出度、藥物通透性和全身可用率的方式造成胃腸道的生理學變化。一般而言，總卡路里和脂肪含量高的餐食更可能影響胃腸道生理學，從而對藥物的生物可用率產生更大的影響。本文提供的方法可以進一步包括例如在投與膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽及/或苯基丁酸化合物之前或之後少於2小時 (例如小於1.5小時、1小時或0.5小時) 向個體投與多個食品。 實例
在以下實例中進一步詳細揭示了其他實施方案，這些實例是以舉例的方式提供，而絕非希望限制本發明或申請專利範圍的範疇。 實例 1. 評估 AMX0035 ( 苯基丁酸 (PB) 和牛磺熊去氧膽酸 (TUDCA) 的固定組合 ) 用於治療 AD 的安全性、耐受性、療效和活性 1. 綜述 AMX0035 理論基礎
AMX0035在急性預斑塊Tg2576小鼠模型中進行了測試。如圖1所示，AMX0035治療可顯著降低可溶性β類澱粉斑塊，優先地為Aβ42。 1.1 試驗目的
這項試驗旨在概念性驗證AMX0035可作為AD成人受試者之安全且有效的治療。本試驗的主要目的是： • 在MCI (由AD所引起的高或中等可能性) 受試者或由AD所引起的失智受試者中，比較固定劑量組合AMX0035 (TUDCA/PB組合) 與安慰劑在約24週治療期間的安全性和耐受性； • 確定AMX0035治療對經由全球統計檢驗 (GST) 所評估之AD進展的影響
本試驗的次要目的是： • 確定AMX0035治療對經由體積磁共振成像 (vMRI) 所評估之全腦和局部腦萎縮的影響； • 評估治療對功能性MRI指標的影響，包括與靜息狀態BOLD訊號的連結性； • 評估AMX0035對經由ADAS-Cog、DSRS、FAQ所評估之臨床症狀和其他臨床結果的影響； • 評估AMX0035對經由神經精神量表問卷 (NPI-Q) 所評估之神經精神症狀評量的影響
本試驗的探索目的是： • 評估AMX0035對所有志願者腦脊髓液 (CSF) 中所評估之神經突觸損傷、粒線體氧化還原、類澱粉蛋白-β1-42、tau蛋白和神經發炎的生化標記物的影響。
主要估計目標是在MCI (由AD所引起的高或中等可能性) 個體或由AD所引起的失智個體中，在24週時相對於安慰劑所估計的全球統計檢驗 (GST) (包含輕度/中度AD複合量表 (MADCOMS)、FAQ和海馬迴體積) 之基線變化所評量的治療效果。主要估計目標的試驗群體是意圖治療 (intent-to-treat) 群體。 1.2 試驗結果指標 1.2.1 主要結果指標
本研究的主要結果指標包括AMX0035在阿茲海默症中的安全性和耐受性。
前瞻性地收集不良事件 (AE)、身體症狀檢查、神經學檢查和實驗室參數，以監測研究藥物的安全性和耐受性。安全性和耐受性是透過「試驗流程」一節中所概述的程序來進行評估。 1.2.2 次要結果指標
次要結果指標包括神經生理生物標記物評估以及基於認知和症狀的評量。評估AMX0035對認知率 (ADAS-Cog和MoCA)、功能 (DSRS和FAQ) 和神經精神症狀 (NPI-Q) 的影響。此外，AMX0035的影響是透過多序列MRI來評估，從而評定與治療相關的變化，且其包括用於局部體積分析的T1 (特別是以海馬迴作為主要vMRI結果指標)、用於評估病變和白質高訊號的T2 FLAIR，以及用於測量後部和前部預設模式網路功能連結性的靜息狀態BOLD訊號。安全性結果，特別是ARIA-E和ARIA-H，是透過T2 FLAIR和磁敏感加權成像 (SWI) 來監測。 1.2.3 探索結果指標
為了評估PB和TUDCA的藥物標靶參與，分析了一組選擇性腦脊髓液生物標記物，以評定AMX0035對與AD相關的藥效學和病理生理學靶標的影響。 生物標記物評估指標
確定AMX0035治療對以下的影響： 1. 全腦體積 2. 心室容積 3. 功能性MRI指標，包括與靜息狀態BOLD訊號的連結性； 4. 腦脊髓液 (CSF) 和血漿生化標記物，包括： • 阿茲海默症之特殊病症分析物：類澱粉蛋白-β 1-42、類澱粉蛋白-β 1-40、總tau蛋白、磷酸化tau (pTau) 181。 • 神經突觸損傷標記物 • 代謝和氧化壓力標記物 • 血管損傷標記物 • 神經發炎標記物
具體而言，在腦脊髓液中，測定了以下的AD標記物：1) 「核心」AD生物標記物Aβ 1-42、Aβ 1-40、總tau蛋白和磷酸化tau (pTau) 181；2) 神經絲輕鏈 (NfL) 和神經顆粒蛋白 (Ng) 作為神經元損傷標記物；3) 丙酮酸/乳酸和8-羥氧基-2'-去氧鳥苷 (8-OHdG) 作為粒線體功能和氧化還原環境指標；4) YKL-40、MCP-1和IL-6作為發炎生物標記物。
阿茲海默症的定義是在神經元皮質中存在豐富的類澱粉斑塊和存在神經纖維纏結。這些病理病變主要是由Aβ和tau蛋白所組成，且廣泛的研究已確定這兩種蛋白的腦脊髓液指標是AD的敏感性和特異性診斷標記物。此外，這些標記物可作為MCI中認知能力下降進展的預後生物標記物。
神經絲輕鏈是皮質下大口徑神經軸突退化的推定標記物，且已被證明在患有AD和MCI的個體中會升高 (Zetterberg, Henrik等人，「腦脊髓液神經絲輕鏈濃度與阿茲海默症進展的關聯」，JAMA Neurology 73.1 (2016): 60-67)。此外，發現腦脊髓液NfL水平與更快速的AD疾病進展有關。腦脊髓液NfL水平被認為是非特異性神經軸突退化的生物標記物，並且其已被證明在患有以下疾病的個體中會升高：發炎性疾病 (Constantinescu, Radu等人，「有和無潛在惡性腫瘤伴生之自體免疫神經症候群患者中之神經元和神經膠質細胞損傷的腦脊髓液標記物」，Journal of Neuroimmunology 306 (2017): 25-30)、庫賈氏病 (van Eijk, Jeroen JJ等人，「腦脊髓液神經絲蛋白水平在偶發性庫賈氏病中會升高」，Journal of Alzheimer's Disease 21.2 (2010): 569-576；Steinacker, Petra等人，「血液和腦脊髓液中的神經絲可用於診斷和預測庫賈氏病發病」，Scientific Reports 6 (2016))、進行性上眼神經核麻痺症 (Jabbari、Edwin、Henrik Zetterberg和Huw R. Morris，「追蹤和預測進行性上眼神經核麻痺症的疾病進展：腦脊髓液和血液生物標記物」，J Neurol Neurosurg Psychiatry (2017): jnnp-2017)、ALS和血管性失智症。
YKL-40是一種分泌性糖蛋白，其被認為是活化的神經膠變性 (gliosis) 和神經發炎的生物標記物。因此，腦脊髓液YKL-40水平將被評估為神經發炎的生物標記物。YKL-40是由星狀神經膠細胞所產生，且在患有MCI和輕度AD 的個體中會顯著升高 (Craig-Schapiro, Rebecaa等人，「YKL-40：臨床前阿茲海默症的新穎預後液體生物標記物」，Biological psychiatry 68.10 (2010): 903-912)。然而，腦脊髓液YKL-40水平是神經發炎的非特異性生物標記物，並且已被證明在患有以下疾病的個體中會升高：多發性硬化症 (Comabella, Manuel等人，「腦脊髓液類幾丁質酶3 (chitinase 3-like) 1水平與轉化為多發性硬化症有關」，Brain 133.4 (2010): 1082-1093) 和創傷性腦損傷 (Bonneh-Barkay, Dafna等人，「在創傷性腦損傷中之YKL-40表現：初步分析」，Journal of Neurotrauma 27.7 (2010): 1215-1223)。目前尚不清楚YKL-40是否可用於評估透過AMX0035等藥物治療的疾病緩解，因為我們還沒有任何經驗證的緩解疾病藥物來進行比較。然而，升高的腦脊髓液YKL-40與其他有展望的AD生物標記物有關，特別是腦脊髓液NfL、T-Tau和Aβ 1-42(Janelidze, Shorena等人，「腦脊髓液神經顆粒蛋白和YKL-40可作為阿茲海默症的生物標記物」，Annals of Clinical and Translational Neurology 3.1 (2016): 12-20，以及Melah, Kelsey E.等人，「阿茲海默症病理學的腦脊髓液標記物和微神經膠細胞活化與有罹患阿茲海默症風險之無症狀成人的白質微結構改變有關」，Journal of Alzheimer’s Disease 50.3 (2016): 873-886)。
神經顆粒蛋白 (Ng) 是一種鈣調蛋白結合突觸後蛋白，其被認為僅在大腦中表現，且特別是大量存在於樹突棘中 (Hayashi, Yasunori，「長期增強作用：兩條途徑相遇於神經顆粒蛋白」，The EMBO Journal 28.19 (2009): 2859-2860)。Ng被假設可在長期增強作用和記憶鞏固中發揮作用 (Zhong, Ling等人，「增加前額葉皮層神經顆粒蛋白增強了可塑性和消退學習」，Journal of Neuroscience 35.19 (2015): 7503-7508)。腦脊髓液Ng水平在AD中會升高，並與「核心」AD腦脊髓液生物標記物的水平有關 (Janelidze, Shorena等人，「腦脊髓液神經顆粒蛋白和YKL-40可作為阿茲海默症的生物標記物」，Annals of Clinical and Translational Neurology 3.1 (2016): 12-20，以及Portelius, Erik等人，「腦脊髓液神經顆粒蛋白：與阿茲海默症認知和神經退化的關係」，Brain 138.11 (2015): 3373-3385)。
在篩選訪視與基線訪視前至多7天之間的任何時間以及第24週/早期停止治療訪視，對本試驗的每位受試者進行腦脊髓液樣本採集。使用標準化方案來採集腦脊髓液並將其等分到聚丙烯管中，且儲存在-80°C以進行後續分析。
圖3顯示了AD中之各種生物標記物的總體趨勢。 2. 試驗設計 2.1 整體試驗設計與計劃
在招募期間，大約140名受試者接受了篩選，其中約100名受試者是隨機來自於美國大約10個AD專業臨床中心。這些受試者是以3：2的比例被隨機分配到口服每日兩次的活性組合TUDCA/PB或匹配的安慰劑。治療持續時間約為24週。向受試者每天兩次投與試驗藥物或匹配的安慰劑。訪視是在篩選、基線、第6週、第12週、第18週和第24週時進行。退出本試驗的受試者被要求在最後一次服用試驗藥物後約14天返回，以進行早期停止治療訪視。整體的試驗工作流程如圖2所示 (注意圖2是概括性的；最終隨機化為N=95 (n=51 PB/TURSO和n=44安慰劑))。
所有訪視窗口期都是連續的日曆日，並從參與者開始試驗治療的當天 (第0天是基線訪視之日和治療的第一天) 開始計算，但最終追蹤電話除外。最終追蹤電話的目標日期是根據最後一劑試驗藥物來計算的。 2.2 試驗持續期間
在第24週訪視之前，受試者維持接受隨機化、安慰劑對照的雙盲治療。包括篩選和追蹤訪視在內，每位受試者在本試驗中維持了約8個月。在某些情況下，由於COVID-19的限制，第24週的訪視會延後，且試驗治療會延長至第40週/第280天。因此，在某些情況下，受試者參與本試驗的時間可能長達約11個月。 3. 試驗招募與退出 3.1 納入和排除標準
3.1.1 納入標準 1) 年齡在55-89歲之間，不限男性或女性 2) 被診斷為「可能的阿茲海默症」或「輕度認知障礙」，其主要表現為失憶 (學習缺陷和回憶最近所學資訊缺陷)，並伴有經記錄的生物標記物 (類澱粉蛋白PET、腦脊髓液AD生物標記物、FDG-PET或vMRI)，以支持該症候群可能是由AD病狀所引起的 3) MoCA評分 ≥ 8 4) 能夠用英語來閱讀和寫作，足以完成所有的試驗流程 5) 老年憂鬱症量表 ＜ 7 6) 願意並能夠完成所有評估和試驗流程 7) 未懷孕、哺乳或有生育能力 (女性必須停經後大於2年或手術絕育) 8) 每週至少兩天與受試者接觸的試驗伴侶願意陪同患者進行訪視並完成伴侶試驗表格 9) 對牛磺熊去氧膽酸或苯基丁酸無已知的過敏反應 10) 如果接受膽鹼酯酶抑制劑 (例如多奈呱齊) 和/或美金剛治療，該治療必須在基線前不少於3個月 (84天) 就已經開始，並且給藥方案必須在基線前已穩定維持6週 (42天)。試驗主持人可預期在基線時的給藥方案將在整個參與本試驗期間內保持不變。
3.1.2 排除標準 1) 除了疑似AD以外的任何中樞神經系統疾病，例如臨床中風、腦腫瘤、正常壓力腦積水、多發性硬化症、伴有持續性神經認知缺陷或主訴的嚴重頭部創傷、帕金森氏症、額顳葉失智症或其他神經退化性疾病 2) 肝功能異常，經定義為AST和/或ALT ＞ 正常上限值的3倍 3) 腎功能不全，經定義為血清肌酐 ＞ 正常上限值的1.5倍 4) 近期 (少於1年) 膽囊切除術或存在膽囊切除術後症候群或膽道阻塞 5) 臨床上顯著的不穩定醫療病況 (AD除外)，就試驗機構主持人的意見，如果他們參加本試驗，將會對參與者構成風險 6) 進行MRI檢查的任何禁忌症，例如： a. 心臟節律器或節律器導線病史 b. 體內金屬顆粒 c. 頭部血管夾 d. 人工心臟瓣膜 e. 嚴重幽閉恐懼症以致妨礙參與影像學檢查的能力，或MRI結果顯示出以下一項或多項： a. 超過4個偶發性微出血 b. 伴有可歸因癥兆或症狀以及伴有中風病史的偶發小間隙梗塞 c. 伴有可歸因癥兆或症狀的偶發性腦膜瘤 d. 新發現的腦膜瘤 7) 任何在基線前一年內不穩定或控制不佳的重度活躍或慢性精神疾病 (例如憂鬱症、雙相情感障礙、強迫症、精神分裂症) 8) 任何嚴重的神經發育障礙 9) 在基線後五年內有當前自殺意念或自殺企圖病史，或由試驗機構主持人自行判斷在哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 (C-SSRS) 篩選和基線後發生重大變化 10) 過去兩年內有酒精或其他物質濫用或依賴史 11) 任何可能會影響安全性或試驗順應性的重大全身性疾病或醫療病況，由試驗機構主持人自行判斷 12) B12、TSH或其他可能會導致認知功能障礙的常見實驗室參數異常 13) 目前正使用可能會有害影響認知的精神活性藥物 (例如抗膽鹼藥物、中樞作用抗組織胺藥物、抗精神病藥、鎮靜催眠藥、抗焦慮藥) 14) 禁止在基線訪視前三個月 (90天) 開始和整個試驗期間內使用任何正在評估用於治療AD的研究療法。 15) 在基線訪視前一個月 (28天) 和試驗期間使用其他研究藥物。
圖4至8和表1顯示了經入選的參與者的基線特徵。圖4A和4B是經入選的參與者的示意圖。如圖5所示，組間的基線特徵並無顯著差異。圖6顯示了經入選患者透過各種測試所評估的認知評分。如圖所示，PB/TURSO組的認知障礙患者明顯較多，但其功能狀態相似 (ADAS-Cog14總分、MOCA和MADCOMS均為P＜0.01)。圖7顯示了腦脊髓液中生物標記物的基線水平。圖8顯示了ApoE狀態，與安慰劑組相比，PB/TURSO組在數值上具有較高百分比的載脂蛋白E4攜帶者 (分別為77.1%和61.4%；P=0.12)。 表1
特徵 AMX0035 (n=51*) 安慰劑 (n=44*)
年齡，平均值 (標準差) 70.7 (7.69) 70.7 (7.30)
男性，人數 (%) 27 (52.9) 25 (56.8)
白種人，人數 (%) 49 (96.1) 43 (97.7)
APOEƐ4攜帶者，人數 (%) 1個等位基因 2個等位基因 37 (77.1) 29 (60.4) 8 (16.7) 27 (61.4) 18 (40.9) 9 (20.5)
腦脊髓液Aβ 40，平均值 (標準差) pg/mL 6347.1 (2411.9) 6601.8 (2786.1)
腦脊髓液Aβ 42，平均值 (標準差) pg/mL 330.9 (152.24) 350.7 (196.9)
腦脊髓液總tau蛋白，平均值 (標準差) pg/mL 502.1 (172.3) 481.3 (188.8)
腦脊髓液p-tau 181，平均值 (標準差) pg/mL 117.1 (44.9) 106.9 (44.81)
腦脊髓液NfL，平均值 (標準差) pg/mL 1321.47 (556.0) 1343.65 (733.4)
腦脊髓液GFAP，平均值 (標準差) pg/mL 12234.1 (5932.9) 13348.7 (7902.3)
腦脊髓液神經顆粒蛋白，平均值 (標準差) pg/mL 466.2 (176.7) 446.0 (206.2)
腦脊髓液Aβ 1-42/Aβ 1-40比值，平均值 (標準差) pg/mL 0.05 (0.02) 0.05 (0.02)
腦脊髓液YKL-40，平均值 (標準差) pg/mL 223932.2 (76102.7) 229273.6 (80806.0)
腦脊髓液IL-6，平均值 (標準差) pg/mL 1228.2 (610.2) 1163.5 (423)
腦脊髓液IL-8，平均值 (標準差) pg/mL 26.1 (6.8) 24.73 (5.8)
腦脊髓液IL-15，平均值 (標準差) pg/mL 3.3 (1.0) 3.0 (1.0)
腦脊髓液MCP-1，平均值 (標準差) pg/mL 246.4 (75.7) 242.6 (64.6)
腦脊髓液FABP3，平均值 (標準差) pg/mL 4059.3 (1445.1) 3926.4 (1517.5)
腦脊髓液8-OHdG，平均值 (標準差) pg/mL 3.1 (0.7) 3.24 (1.0)
腦脊髓液24-OHC，平均值 (標準差) pg/mL 7.38 (2.2) 7.30 (2.7)
腦脊髓液MMP-10，平均值 (標準差) pg/mL 65.5 (35.0) 52.50 (20.2)
腦脊髓液瘦體素，平均值 (標準差) pg/mL 124.9 (84.6) 102.81 (61.3)
腦脊髓液sIR，平均值 (標準差) pg/mL 4.4 (1.4) 4.47 (1.3)
縮寫：Aβ，類澱粉蛋白β；APOEƐ4，載脂蛋白E基因Ɛ4等位基因；CSF，腦脊髓液；FABP3,脂肪酸結合蛋白3；GFAP，神經膠質纖維酸性蛋白；IL，介白素；MCP-1，單核細胞趨化蛋白-1；MMP-10，基質金屬蛋白酶-10；NfL，神經絲輕鏈；PB和TURSO，苯基丁酸鈉和牛磺二醇；p-tau，磷酸化tau蛋白；SD,標準差；sIR，可溶性胰島素受體；8-OHdG，8-羥氧基-2'-去氧鳥苷；24-OHC，24-羥基膽固醇 3.2 治療分派程序
符合所有適格性標準的每名受試者被隨機分成接受每天兩次AMX0035 (3g PB和1g TUDCA) 藥包或匹配安慰劑藥包的療法持續治療24週。在本試驗的前1週，受試者每天只服用單個藥包，且受到指示在第1週訪視時增加至每天2個藥包。 3.3 退出原因
如果出現以下情況，試驗受試者將停止參與本試驗： • 發生任何臨床不良事件 (AE)、實驗室異常、併發疾病或其他醫學病況或情況，以致於繼續參與本試驗不符受試者的最佳利益。 • 受試者符合任何排除標準 (新發生的或先前未被確認的)。
受試者可以隨時請求自由地退出參與本試驗。那些被排除、退出或提前中止的受試者概要如圖9所示。 4. 所進行的治療 4.1 治療 4.1.1 試驗產品描述
AMX0035是由兩個活性醫藥成分所組成的組合療法：苯基丁酸鈉 (PB) 和牛磺熊去氧膽酸 (TUDCA)。
苯基丁酸在美國是經核准用於尿素循環障礙的化合物，並在美國以Buphenyl ®銷售。這個原料有一個現有的USP專論。原料藥PB是在cGMP條件下生產。PBA的製造與管制是描述於原料藥主檔案第019569號中。PB的規格與Ph.Eur.是相同的。PB的化學結構式提供如下。
PB的化學結構式：
原料藥TUDCA目前是以商標名Tudcabil ®和Taurolite ®進行銷售。它是用於治療膽固醇膽結石的適應症。它已被用於治療膽汁鬱積性肝病，包括原發性肝硬化、小兒家族性肝內膽汁鬱積、原發性硬化性膽管炎，以及由囊性纖維化所引起的膽汁鬱積。TUDCA的化學結構式提供如下。
TUDCA的化學結構式：
填充粉末的藥包被用作為AMX0035藥品。藥品是在cGMP條件下填充在鋁箔襯裡的藥包內。
藥包將包含2種活性試驗藥物成分和賦形劑。 4.1.2 安慰劑
一個匹配的安慰劑是用來維持劑量盲化。本試驗的安慰劑藥包在大小、顏色，以及呈現方面均與相應AMX0035藥包相當。匹配安慰劑的投藥與治療組中的受試者相同。 4.2 產品儲存與安定性
所有研究藥物供應品均被保持在環境溫度15-25℃下。受試者被要求將裝有藥包的套組存放在室溫下遠離潮濕的地方。已經針對每種活性成分在ICH標準和加速條件下進行安定性評估，發現它們在五年內穩定。藥品在本試驗過程中接受了常規安定性測試，以確保產品確實不會降解。 4.3 試驗治療方式 / 試驗產品的劑量、製備和投與
指示受試者打開AMX0035藥包，並將其添加到杯子或其他容器中 (請參閱下方詳細的「針對受試者的指示」)。接著指示受試者添加約8盎司 (1杯) 室溫水，攪拌至粉末大部分溶解，然後將其全部飲用。少量粉末保持不溶解是正常的。指示受試者在將粉末添加到水中後一小時內食用。受試者在服用試驗藥物後可以飲用其他飲料；然而，受試者不應將試驗藥物與水以外的任何液體混合。 針對受試者的指示
以下指示是由醫護人員在基線訪視時口頭上提供給患者。請準備Listerine ®產品 (Pocketpaks ®和Pocketmist ®) 進行示範。 • 提醒患者試驗藥物會有苦味，但有辦法使其較為可口 (見下文)。 • 撕開試驗藥物的藥包，將其添加到杯子或其他容器中，然後加入約8盎司 (1杯) 室溫水，並劇烈攪拌。試驗藥物可能需要大量攪拌或輕輕壓碎才能溶解。 • 治療應在與水混合後一小時內進行。 • 可以做幾件事來減少不良味道，並使該藥物較為可口： o 在服用藥物之前和/或之後立即使用Listerine PocketPacks ®(條狀) 或Listerine PocketMist ®(噴霧)。大量使用以覆蓋嘴巴。已發現其可顯著地掩蓋苦味。 o 在接受治療後可吃零食或用餐。 o 服藥後立即喝牛奶，以去除口腔中的味道。 o 避免在服用藥物的同時喝果汁，因為這可能會使味道更差。 o 應避免將試驗藥物與水以外的液體混合。 4.3.1 灌食管試驗藥物投與
對於有胃造口術或鼻胃 (灌食) 管的受試者，可按照「治療分派程序」一節中所概述的程序，將試驗藥物溶解在水中，並可經由灌食管來投與該試驗藥物。 4.4 受試者試驗治療方式 / 試驗產品的調整 4.4.1 停止用藥
停止試驗用藥的原因可包括AE、醫學監測者或試驗機構主持人建議、試驗委託者終止、試驗偏差、失去追蹤、受試者請求或死亡。發生在已早期停止用藥之受試者的所有嚴重不良事件 (SAEs) 必須在知悉後24小時內予以記錄和提報。
鼓勵提早停止試驗藥物 (提前終止試驗) 並決定不留在本試驗之治療意向 (ITT) 群體的試驗受試者返回進行最終安全/提前終止訪視，並參與如「退出處理」一節中所述的追蹤電訪。鼓勵所有早期停止試驗藥物並選擇留在本試驗之治療意向群體的受試者繼續進行用藥外的試驗訪視，直到最終追蹤電訪的時間。 4.5 先前治療和合併治療
在基線訪視前三個月 (84天) 開始和整個試驗期間內，禁止任何正在使用或評估用於治療AD的小分子試驗療法。在基線訪視前一年 (365天) 開始和整個試驗期間內，禁止任何免疫治療之試驗療法。 4.5.1 禁用藥物和禁忌症禁用藥物
禁用藥物包括但不限於： • HDAC抑制劑，包括： o 丙戊酸鹽 o 伏立諾他 (Vorinostat ) (Zolinza) o 羅米地辛 (Romidepsin) o 西達本胺 (Chidamide) o 帕比司他 (Panobinostat) o 鋰 o 丁酸鹽 o 蘇拉明 (Suramin) • 丙磺舒 (Probenecid) • 膽汁酸螯合劑，包括： o Cholestyramine和Cholestyramine Light o Questran和Questran Light o Welchol o Colestid和Colestid Flavored o Prevalite 抗酸劑：
含有氫氧化鋁或smectite (氧化鋁) 的抗酸劑不得在AMX0035投藥後兩小時內服用，因為它們會抑制TUDCA的吸收。這些包括： • Alamag • 氧化鋁和氧化鎂 • 抗酸劑、抗酸劑M和抗酸劑懸浮液 • Gen-Alox • Kudrox • M.A.H. • Maalox HRF和Maalox TC • Magnalox • Madroxal • Mylanta和Mylanta Ultimate • Ri-Mox • Rulox
Aricept 、 Exelon 、 Razadyne 、 Namenda – 如果接受任何這些藥物的治療，該治療必須在基線前不少於3個月 (84天) 就已經開始，並且給藥方案必須在基線前已穩定維持6週 (42天)。 5. 試驗流程 5.1 篩選訪視
在辦公室訪視時執行了以下程序，以確定受試者是否適格參加本試驗，完成評估和參數大約需要3至4小時： o 取得受試者的書面知情同意書 o 評估納入和排除標準，以確定受試者的適格性 o 取得病史和人口統計資料 o 審查並記錄併用藥物和療法 o 取得AD診斷史、病史和人口統計資訊 o 在受試者簽署知情同意書 (ICF) 後評估和記錄不良事件 (AE) o 測量生命徵象 (血壓、心率和呼吸頻率、體溫)，包括身高和體重 o 進行身體和神經系統檢查 o 進行十二導程 (lead) ECG (心電圖) o 執行蒙特利爾認知評估 (MoCA) o 執行C-SSRS篩選版本問卷 o 執行老年憂鬱症量表 o 執行神經精神量表問卷 (NPI-Q) o 進行MRI掃描 (應在篩選與基線訪視前至多7天之間的任何時間完成) o 採集血液樣本以用於： o 臨床實驗室評估，包括血液學 (全血細胞計數和分類計數)； o 完整血液化學檢查、肝功能檢測 o 採集尿液樣本以進行尿液分析 o 進行腰椎穿刺以採集腦脊髓液，以進行生物標記物分析 (在篩選訪視與基線訪視前至多7天 (投藥前) 之間的任何時間完成) o 安排基線訪視 5.1.1 篩選失敗
任何簽署同意書的受試者均被視為參加了本試驗。如果受試者未通過篩選，則至少獲取了以下資訊，並將其輸入電子數據採集 (EDC) 系統： o 納入/排除標準 o 人口統計資料 o 篩選失敗的原因 5.2 基線訪視
本次訪視是在篩選訪視後不超過28+5天進行。執行以下流程，其大約需要3至4個小時： o 確認仍符合適格性標準 o 隨機化受試者 o 審查並記錄併用藥物和療法 o 審查並記錄不良事件 o 測量生命徵象 (血壓、心率和呼吸頻率、體溫) o 執行DSRS o 執行功能活動問卷 o 如果未在篩選時進行，則執行神經精神量表問卷 (NPI-Q) o 執行ADAS-Cog o 自上次訪視後執行C-SSRS問卷 o 採集血液樣本以用於： o 生物標記物分析 o 基因分析 o 投與第一劑試驗藥物。醫護人員將告知受試者適當的給藥方式。 o 分配6週的試驗藥物 5.3 第 1 週電話訪談
本次訪談是在基線訪視後7±1天進行。執行以下流程，其大約需要15分鐘： o 審查並記錄不良事件 o 詢問試驗藥物順應性和用藥紀錄 o 通知受試者從每天一包藥增加到每天兩包藥 5.4 第 6 週訪視
本次訪視是在基線訪視後42±14天進行。執行以下流程，其大約需要30分鐘至1小時。在可能的情況下，第6週訪視是以遠端方式進行。如果是以遠端方式完成，則在下一次親自訪視時收集未經使用的試驗藥物並確認順應性。如果當地法規和當地IRB允許，本次訪視是在受試者的住所或其選擇的地點進行： o 審查並記錄併用藥物和療法 o 審查並記錄不良事件 o 執行MoCA o 執行C-SSRS問卷 (自上次訪視後) o 詢問試驗藥物順應性和用藥紀錄 o 收集任何未使用的試驗藥物 (可選擇地收集空的試驗藥包) o 分配6週的試驗藥物 o 安排下一次試驗訪視 5.5 第 12 週訪視
本次訪視是在基線訪視後84±28天進行。
第12週的訪視最好是在臨床試驗中心進行，且參與者能親自到場。如果無法在臨床試驗中心完成第12週的親自訪視，則在第16週/第112天之前完成以下的安全性評估，以使受試者繼續使用試驗藥物。允許臨床試驗中心根據機構和IRB政策進行其他替代安排，以完成這些評估。 • ECG • 安全性實驗室評估：血液學 (全血細胞計數和分類計數)、完整血液化學檢查、肝功能檢測和尿液分析 • 生命徵象 • C-SSRS
如果是以遠端方式完成，則在下一次親自訪視時收集未經使用的試驗藥物並確認順應性。
執行以下流程，其大約需要2至3個小時： o 測量生命徵象 (血壓、心率和呼吸頻率、體溫) o 審查並記錄併用藥物和療法 o 審查並記錄不良事件 o 詢問試驗藥物順應性和用藥紀錄 o 執行ADAS-Cog o 執行DSRS o 執行功能活動問卷 o 執行神經精神量表問卷 (NPI-Q) o 執行C-SSRS問卷 (自上次訪視後) o 進行十二導程心電圖 o 採集血液以用於： o 例行性安全性實驗室檢測 (化學和血液學評估) o 生物標記物分析 o 藥物動力學 (PK) o 採集尿液樣本以進行尿液分析 o 收集任何未使用的試驗藥物 (可選擇地收集空的試驗藥包) o 分配6週的試驗藥物 o 安排下一次試驗訪視 5.6 第 18 週訪視
本次訪視是在基線訪視後126±14天進行。執行以下流程，其大約需要30分鐘至1小時。在可能的情況下，第18週訪視是以遠端方式進行。如果是以遠端方式完成，則在下一次親自訪視時收集未經使用的試驗藥物並確認順應性。如果當地法規和當地IRB允許，本次訪視是在受試者的住所或其選擇的地點進行： o 審查並記錄併用藥物和療法 o 審查並記錄不良事件 o 執行MoCA o 執行C-SSRS問卷 (自上次訪視後) o 收集任何未使用的試驗藥物 (可選擇地收集空的試驗藥包) o 詢問試驗藥物順應性和用藥紀錄 o 分配6週的試驗藥物 o 安排下一次試驗訪視 5.7 第 24 週最終試驗訪視 / 早期停止治療訪視
本次訪視是在基線訪視後168±28天進行。
已盡一切合理努力地在臨床試驗中心完成第24週或早期停止治療訪視，且參與者能親自到場。然而，如果COVID-19相關的限制 (例如臨床試驗中心關閉、旅行限制) 導致無法在指定窗口期間進行親自門診訪視，則任何能以遠端方式執行的評估都將在第24週窗口期間以計劃外訪視進行。實際的第24週訪視及SOA上所指示的所有評估可以延後長達12週，並延長治療。受試者可接受試驗產品治療的最長期間為40週。安全性檢查 (即心電圖、安全性實驗室檢測、生命徵象和C-SSRS) 必須至少每16週/112天完成一次。如果進行了安全性評估而延後第24週的訪視，則該評估會被紀錄為計劃外訪視。
如果可能，在最後一劑試驗產品後14天內 (即最後一劑試驗產品加上14天) 進行早期停止治療訪視。在可行的情況下儘快進行MRI和腰椎穿刺，如果可能，在最後一劑試驗產品後60天內 (即最後一劑試驗產品加上60天) 進行。
執行以下流程，其需要3至4個小時： o 測量生命徵象 (血壓、心率和呼吸頻率、體溫)，包括體重 o 審查並記錄併用藥物和療法 o 審查並記錄不良事件 o 進行身體和神經系統檢查 o 詢問試驗藥物順應性和用藥紀錄 o 執行ADAS-Cog o 執行DSRS o 執行功能活動問卷 o 執行神經精神量表問卷 (NPI-Q) o 執行MoCA o 進行MRI掃描 o 進行腰椎穿刺以採集腦脊髓液，以用於生物標記物分析 (可在本次訪視前至多7天進行採集。如果早期停止治療訪視發生在試驗藥物開始後至多7天，則不需要完成腰椎穿刺)。 o 執行C-SSRS問卷 (自上次訪視後) o 進行十二導程心電圖 o 採集血液以用於： o 例行性安全性實驗室檢測 (化學和血液學評估) o 生物標記物分析 o 藥物動力學 (針對完成早期停止治療訪視的受試者將不會進行) o 採集尿液樣本以進行尿液分析 o 收集任何未使用的試驗藥物 (可選擇地收集空的試驗藥包) o 詢問試驗藥物順應性和用藥紀錄 o 根據需要安排最終追蹤電訪 5.7.1 最終追蹤電訪
在第24週訪視後和在受試者服用最後一劑試驗藥物後14±5天內進行了追蹤電訪。對於早期停止治療的參與者，如果早期停止治療訪視是發生在投與最後一劑試驗藥物後14±5天，則不需要進行最終追蹤電訪。
執行以下流程，其大約需要15分鐘： o 審查並記錄併用藥物和療法 o 評估和記錄不良事件，包括在9.2.3一節中所具體指出的不良事件 5.8 試驗偏差
試驗偏差是指任何不符合臨床試驗計畫書、藥品優良臨床試驗規範 (GCP) 的情況。不合規可能是歸責於受試者、SI或試驗機構人員。如果出現偏差，試驗機構將與協調小組一起制定矯正措施，並迅速實行。
所有偏離試驗的情況都在受試者的原始文件中得到解決。根據當地IRB的指南，將試驗偏差送至當地IRB，並輸入至EDC系統中的試驗偏差紀錄表。 5.9 錯過的訪視和程序
由於疾病、受傷或進行性殘疾 (即受試者身體上無法進行測試) 以外的原因而錯過的訪視和未進行 (未努力嘗試) 的任何程序都被提報為試驗偏差。記錄了多個因COVID-19而錯過但不影響資料完整性或患者安全性的試驗程序，並將其合併為一個輕微的試驗偏差。
由於疾病、受傷或殘疾而未進行的程序或訪視，包括努力嘗試但失敗的程序 (即多次嘗試後仍無法抽取血液樣本，或由於受試者無法移動而無法獲得體重) 並未提報為試驗偏差。
超出試驗操作手冊中所設定之限制的試驗藥物順應性會被提報為試驗偏差。
有關試驗偏差的詳細資訊和具體說明，包括標準程序的任何例外情況，可在試驗操作手冊中找到。 6. 臨床評估和結果指標 6.1 臨床變數
在整個試驗過程中的指定時間點進行了評估，以用於臨床評價。除了以下所鑑定的評估外，受試者還提供了有關其人口統計學、醫學和AD診斷史以及併用藥物使用情形的資訊。 6.1.1 生命徵象、身高和體重
生命徵象是在受試者呈坐姿數分鐘後量測取得。在篩選、基線、第12週和第24週/早期停止治療訪視時評估生命徵象，包括血壓、心率、呼吸頻率和體溫。身高只會在篩選訪視時收集一次。體重是在篩選和第24週/早期停止治療訪視時，進行身體檢查時收集。
如果受試者因COVID-19而無法前往試驗機構測量生命徵象，則可以根據機構和當地IRB政策進行其他安排以測量生命徵象。 6.1.2 臨床實驗室評估
基於安全性目的，在篩選、第12週和第24週/早期停止治療訪視時，進行了以下實驗室檢測： o 血液學與分類檢查：全血細胞計數與分類計數 (血球容積比、血紅蛋白、血小板計數、紅血球指數、總紅血球、總白血球，以及白血球和分類計數)。 o 血液生化檢查/肝功能檢查 (LFT)：丙胺酸胺基轉移酶 (ALT (SGPT))、天門冬胺酸胺基轉移酶 (AST (SGOT))、白蛋白、鹼性磷酸酶 (ALP)、碳酸氫鹽、血尿素氮、鈣、氯、肌酐、葡萄糖、鎂、磷、鉀、鈉、總膽紅素和總蛋白。 o 尿液分析：白蛋白、外觀、膽紅素、血液、顏色、葡萄糖、酮、硝酸鹽、pH、蛋白質、比重、尿膽素原和白血球篩選。 o B12和TSH是在篩選訪視時進行評估，其僅作為可能導致認知功能障礙的常見實驗室評估。
所有受試者均將在計畫書中所概述的指定訪視中進行安全性實驗室檢測。這些樣本是在中心實驗室進行分析。在整個試驗過程中，如果認為有必要進一步評估不良事件 (AE) 或懷疑受試者可能懷孕，試驗機構主持人 (SI) 可以要求進行額外的檢測。
如果受試者因COVID-19而無法前往試驗機構採集樣本，則可以根據機構和當地IRB政策進行其他安排以採集和分析樣本 (例如樣本可以由試驗機構或第三方實驗室進行分析)。 6.1.3 抽血和尿液樣本
受試者將在基線時提供額外的血液樣本以進行基因分析，並在基線、第12週和第24週/早期停止治療訪視時提供額外的血液樣本以進行生物標記物分析。所有樣本均經過匿名處理，並以不含有任何可識別資訊的代碼進行標記。樣本僅用於研究目的。雖然可以分析遺傳資訊，但遺傳資訊並不會提供給受試者。
沒有預定銷毀樣本的日期。樣本會被儲存起來以用於研究，直到它們被使用、損壞、腐爛或不適合進行分析。受試者可以隨時透過撤回使用樣本的同意來拒絕參與這部分的研究。然而，不可能銷毀可能已經使用的樣本。
此外，中心實驗室儲存運送血液樣本以進行藥物動力學分析。中心實驗室場所為每個詳細說明取樣流程的試驗機構準備了試劑套組。 6.1.4 十二導程心電圖 (ECG)
在篩選、第12週和第24週/早期停止治療訪視時，進行了標準的十二導程心電圖檢查。心電圖是由中心心電圖判讀部門來審視，心電圖的副本是保存在門診試驗機構，其作為原始文件的一部分。中心心電圖判讀部門為每個試驗機構提供了標準心電圖設備以及培訓。所有的心電圖是由來自於中心心電圖判讀部門之經委員會認證的心臟科專家進行審視。
如果受試者因COVID-19而無法到試驗機構參加訪視以進行心電圖檢查，則可以根據機構和當地IRB政策，使用非經由中心判讀部門所提供的設備，安排在其他地方完成心電圖。 6.1.5 身體和神經系統檢查
在篩選和第24週/早期停止治療訪視時，進行了身體和神經系統檢查。檢查了以下系統：一般外觀、頭部、眼睛、耳朵、鼻子、喉嚨、頸部、胸部、心臟、腹部、四肢、水腫、外周血管、皮膚和皮膚附屬器官、肌肉骨骼、中樞神經系統和背部。 6.1.6 老年憂鬱症量表 (GDS)
老年憂鬱症量表 (簡表) 僅在篩選訪視時進行 (量表參見下文)。GDS是一份旨在鑑定和量化老年人憂鬱症存在的問卷。該量表是由15個是/否問題所組成，這些問題是與受試者在過去一週內的感受有關。GDS包括以肯定和否定答案來表明憂鬱症症狀的項目。每個適當的答案可得一分，其可能總共為15分。總分0至5分被認為是正常的，6至15分被認為是憂鬱症的指標。納入本試驗者必須GDS小於7。 老年憂鬱症量表
針對過去一週內的感受，選出最佳答案： 1. 你對自己的生活基本上滿意嗎？是/ 否2. 你是否放棄了許多活動和興趣？ 是/否 3. 你覺得你的生活是空虛的嗎？ 是/否 4. 你經常感到無聊嗎？ 是/否 5. 你大部分時間都精神很好嗎？是/ 否6. 你害怕壞事將發生在你身上嗎？ 是/否 7. 你大部分時間都感到快樂嗎？是/ 否8. 你經常感到無助嗎？ 是/否 9. 你更喜歡呆在家裡，而不是出去做新的事情嗎？ 是/否 10. 你覺得你比大多數人有更多的記憶力問題嗎？ 是/否 11. 你覺得現在活著很美好嗎？是/ 否12. 你覺得你現在的樣子很沒價值嗎？ 是/否 13. 你覺得精力充沛嗎？是/ 否14. 你覺得你的處境沒有希望嗎？ 是/否 15. 你認為大多數人都過得比你更好嗎？ 是/否
粗體字的答案表示憂鬱。每個粗體答案可得1分。
分數＞5分，則暗示憂鬱。
分數≥10分，則幾乎總是表明憂鬱症。
分數＞5分，則應進行追蹤綜合評估。
來源： http://www.stanford.edu/~yesavage/GDS.html
此量表是屬於公眾所有的。
哈特福德老年護理機構想要致謝《嘗試這個》的原作者Lenore Kurlowicz, PhD, RN, CS, FAAN，他對老年精神病學護理領域做出了重大貢獻，並於2007年逝世。 6.1.7 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 (C-SSRS)
美國FDA建議使用與哥倫比亞自殺評估分類演算法 (C-CASA) 相對應的自殺評估工具40。開發C-CASA是為了協助編碼在進行抗憂鬱症藥物臨床試驗期間所積累的自殺數據。本試驗使用了哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 (C-SSRS)23。C-SSRS包括一系列旨在檢測可能的自殺思維和行為的問題。
在篩選訪視時，進行了C-SSRS篩選版本。此版本是用於評估在特定期間內的自殺傾向。在基線、第6週、第12週、第18週和第24週/早期停止治療訪視時，執行了自上次訪視後的C-SSRS版本。此版本的量表評估了受試者自上次訪視後的自殺傾向。 6.1.8 不良事件
記錄了在每次試驗訪視時 (包括在受試者已簽署過知情同意書後的篩選訪視)，以及在所有試驗訪視 (包括在投與最後一劑試驗藥物後14天 (±5天) 的最終追蹤電訪) 的不良事件 (AE)。關於試驗藥物的不良反應和間斷性事件的訊息是在每次訪視時透過直接詢問受試者、審查合併用藥和生命徵象結果來確定。圖10顯示了意圖治療群體中不良事件的概要。如圖所示，沒有新的安全性顧慮。與安慰劑相比，PB/TURSO組的停止治療百分比顯著較高 (20% [10/51] vs. 5% [2/44])，且藥物順應性降低 (71% vs 93%)。 6.2 結果指標 全球統計檢驗
GST可以透過標準化然後結合指標來評估疾病狀態/軌跡的全球變化。GST結合了自基線到結束的三個試驗評估指標變化 (MADCOMS、FAQ和總海馬迴腦容量)。計算每個受試者的GST以作為三個組成評估指標的平均分數。分析此平均分數以作為主要療效結果變數。 MADCOMS
ADAS-Cog 14並非專門針對AD的輕度/中度階段。輕度/中度AD複合量表 (MADCOMS) 先前針對兩個不同的組進行了優化，輕度AD (基線MMSE 20-26) 和中度AD (基線MMSE 14-19)。加權複合是使用ADAS-Cog、MMSE和CDR各別項目的PLS回歸所得出的 (S.Hendrix ADPD 2021)。
中度MADCOM =     理解力*0.36390157＋單詞尋找*0.10931155＋聯想性實踐*0.42535667＋命名物件*0.65626894＋單詞識別*0.05159097＋單詞回憶*1.0698506＋口語*0.3019936＋家居嗜好*0.66529282＋記憶力*0.12277257－地點定向感*0.23001218－倒拼*0.07980965－語言與實踐*0.18954955
輕度MADCOM =     單詞尋找*0.39065568＋單詞回憶*1.14084544＋口語*1.09895590＋自我照料*0.60865765＋社區活動能力*0.15706995＋判斷力*1.40920029－時間定向感*0.27596627
目前的試驗收集了DSRS (相當於CDR) 和MoCA (相當於MMSE)。等效的DSRS和MoCA測試項目被延伸到MMSE或CDR測試範圍，並被用於製作MADCOMS。
MMSE至MoCA的轉換：
MMSE領域 MoCA問題 量表
時間定向感 17-20 5/4
地點定向感 21-22 5/2
注意力和計算能力 10 5/3
回憶 14 3/5
命名 6 2/3
重複 11 1/2
指令 9 3/1
閱讀 13 1/2
繪畫 2 1
CDR至DSRS的轉換：
CDR領域 DSRS問題
記憶力 1
定向感 4-5
判斷力和問題解決能力 6
社區活動能力 7
家居嗜好 8
自我照料 9及11
透過將構成等效CDR領域分數之DSRS問題的總和除以該些問題的最高分數，以將DSRS值轉換為CDR量表。記憶力、定向感、判斷力和解決問題能力、社區活動能力以及家居嗜好乘以4，以創建5個類別。按其排名值而加以指定0、0.5、1、2或3。自我照料分數乘以3，以創建4個類別，這些類別按其排名值而加以指定0、1、2或3。 6.2.1 功能活動問卷 (FAQ)
FAQ是一個由資料提供者所執行的簡短評定量表，可用於確定受試者在進行一系列工具性日常生活活動 (IADL) 時的功能性獨立程度，其是透過重複評估有助於監測在這些領域中隨著時間的表現47 (量表參見下文)。FAQ總分 (範圍從0至30) 反映了評估各種功能活動 (亦即準備均衡膳食、財務管理技能和購物) 之十個項目的序數評分 (0 = 完全獨立，1 = 有困難但可自行進行，2 = 需要協助，3 = 依賴) 總和，分數越高表示依賴程度增加。對於通常非由人所從事的活動，如果資料提供者認為受試者在有需要時仍無法完成任務，則打1分，如果資料提供者認為受試者可以在有需要時成功執行任務，則打0分。總體而言，FAQ是針對不同失智嚴重程度之個體功能障礙的敏感性標誌物43，並且已被證明能夠以80%的敏感性和87%的特異性將輕度認知障礙與早期阿茲海默症區分開來49。FAQ展示了高可靠性 (超過0.90)，大約需要5分鐘來完成，並且需要有限的評分員培訓來執行47。FAQ是在基線、第12週和第24週/早期停止治療訪視時進行。 功能活動問卷 執行
要求資料提供者使用以下評分系統來對患者的能力進行評定： • 依賴 = 3 • 需要協助 = 2 • 有困難但可自行進行 = 1 • 正常 = 0 • 從未從事 [活動] 但現在可以 = 0 • 從未從事且現在會有困難 = 1
開支票、支付帳單、收支平衡
匯集稅務記錄、商業事務或文件
獨自購買衣服、家庭必需品或雜貨
進行以技巧定勝負的比賽、從事嗜好
將水加熱、泡一杯咖啡、使用後關閉爐子
製備均衡膳食
紀錄當前事件
關注、理解、討論電視節目、書籍、雜誌
記住約會、家庭活動、假期、服藥
到遠方旅行、開車、安排乘坐公車
總分：
評量
總分 (範圍0至30)。建議以9 (在3個或更多活動中評定為依賴) 作為分界點，以用於指示功能障礙和可能的認知障礙。Pfeffer R等人，評估社區中老年人的功能活動，J Gerontol. 1982;37(3):323-329。 6.2.2 失智症嚴重程度評定量表 (DSRS)
DSRS是一份簡短的12項問卷，是由資料提供者來執行，以評估受試者的功能性能力44，並提供受神經退化性疾病所影響之日常活動的整體特徵 (參見以下問卷)。DSRS是設計成多項選擇的格式，其具有很強的同時效度和相似於臨床失智評分量表 (CDR) 所涵蓋資訊的內容，CDR是一種常用的失智分期工具46。DSRS是一個高度可靠的量表，其評分者間信度的組內相關係數是＞90%以及內部一致性信度的克隆巴赫係數 (Cronbach’s alpha) 是＞0.70 48，並且已被證明可以準確地區分認知健康的個體與不同嚴重程度的失智個體44,45。此外，DSRS顧及了廣泛的分數範圍 (總分0至54)，使其適合於量化許多各種不同的功能障礙，而不會受到較晚期疾病中常見之地板效應的阻礙，同時還使其對檢測功能性能力隨時間推移之增量變化的敏感度50。DSRS大約需要5分鐘來執行，其需要最少的評分員培訓，如果需要的話，可以在電話上執行以研究受試者。DSRS是在基線、第12週和第24週/早期停止治療訪視時進行。 參與者姓名： _____________ 日期： _____________ 填表人： _________________ 請圈選出最合適的答案。 你和參與者住在一起嗎？ 否 / 是 您與參與者有多少聯繫？ □ 每週少於 1 天 □ 每週 1 天 □ 每週 2 天 □ 每週 3 至 4 天 □ 每週 5 天或以上 與參與者的關係： □ 自己 □ 配偶 □ 兄弟姐妹 □ 子女 □ 其他家庭成員 □ 朋友 □ 其他 ________在每一部分中，請圈選出 最接近參與者狀態的數字。這是一張概括性表格，所以沒有一個描述能夠是完全正確的 - 請圈選出似乎於大部分時間都能適用的答案。 請在每一部分中只圈選出一個數字，並確保回答所有問題。 記憶力0 正常記憶力。 1 偶爾會忘記最近被告知的事情。但不會引起太多問題。 2 輕度持續性健忘。能記得最近發生的事件，但經常忘記部分內容。 3 中度記憶喪失。不太記得最近發生的事件。可能無法記得你剛才告訴他們的事情。導致日常活動出現問題。 4 嚴重記憶喪失。很快地忘記最近或新學到的事情。只能記得他們早就已經知道的事情。 5 無法記得基本事情，例如星期幾、最後一餐是在什麼時候吃的、或下一餐要吃什麼。 6 連最基本的事情都無法記得。 言語和語言0 具有正常說話和理解他人的能力。 1 有時會找不到單詞，但能夠進行對話。 2 經常忘記單詞。可能會使用錯誤單詞來代替。表達想法和給出答案會有些困難。 3 通常會使用句子來回答問題，但很少開啟對話。 4 能回答問題，但回答往往難以理解或不合邏輯。通常能夠遵循簡單的指示。 5 言語往往不合邏輯。無法回答問題或遵循指示。 6 大多時間均無回應。 對家庭成員的辨識0 正常 – 能認出他們並通常知道他們是誰。 1 通常能認出不常見面的孫子女、表/堂兄弟姐妹或親戚，但可能想不起來他們是如何有親戚關係的。 2 通常無法認出不常見面的家庭成員。經常對孫子女、侄女或侄子等家庭成員與他們之間的關係感到困惑。 3 有時無法認出近親或他們經常見面的其他人。可能無法認出他們沒有定期見面的子女、兄弟或姐妹。 4 經常無法認出配偶或看護。 5 無法認出或意識到他人的存在。 時間定向感0 能正常知道一天中的時間和星期幾。 1 對現在是什麼時間或一週中的哪一天有些困惑，但並不會嚴重到足以干擾日常活動。 2 經常對一天中的時間感到困惑。 3 幾乎總是對一天中的時間感到困惑。 4 似乎完全不知道時間。 地點定向感0即便在陌生的地方，能正常知道他們在哪裡。 1 有時會在陌生的地方迷失方向。 2 經常會在陌生的地方迷失方向。 3 即便在熟悉的地方，通常也會迷失方向。可能會忘記他們已經在家。 4 幾乎總是對地方感到困惑。 決策能力0 正常 – 能夠如過往一樣做出決定。 1 只有對日常生活中出現的一些決策有困難。 2 中等困難。當事情變得複雜或計劃改變時會感到困惑。 3 很少做出任何重要的決定。容易感到困惑。 4 大多時候無法理解正在發生的事情。 社會和社區活動能力0 正常 – 能夠如過往一樣與人相處 1 只有不太重要的輕微問題，但行為舉止明顯不同於前幾年。 2 仍然可以在沒有協助的情況下參加社區活動。對於不認識他們的人而言，可能看起來正常。 3 在沒有看謢人員協助的情況下，往往難以與家庭以外的人相處。通常可以和朋友一起參加安靜的家庭活動。任何看到他們的人能清楚地看出這個問題。 4 不再以任何實際方式參與涉及其他人的家中活動。只能與主要的看謢人員相處。 5 即便對主要的看謢人員也很少或沒有反應。 居家活動和職責0 正常 – 居家事務的處理能力沒有下降。 1 關於居家活動有一些問題。可能有更多關於金錢管理 (支付帳單) 和修繕東西的問題。仍然可以前往商店、煮飯或清潔打掃。仍然有興趣和理解力看電視或閱讀報紙。 2對於簡單的任務會犯錯誤，例如前往商店、煮飯或清潔打掃等。對報紙、電視或廣播沒有興趣。時常無法針對單一主題進行長時間對話。 3在沒有很多協助的情況下，無法購物、煮飯或清潔打掃。無法理解報紙或電視內容。無法進行對話。 4 不再進行任何居家活動。 自我照料 – 整潔0 正常 – 能夠如過往一樣照顧好自己。 1 有時會忘記清洗、剃鬚、梳頭，或可能穿著錯誤的衣服。不如過往一樣整潔。 2 需要協助進行穿衣、清洗和個人梳理。 3 關於自我照料必須完全依賴協助。 進食0 正常 – 不需要協助就能吃提供給他們的食物。 1 可能需要協助來切食物或對吃某些食物會有困難，但基本上能夠靠他們自己進食。 2 通常能夠靠他們自己進食，但可能需要一些協助。在用餐期間可能會失去興趣。 3 需要餵食。可能吞嚥會有困難。 排尿和排便控制0 正常 – 除了身體問題之外，控制排尿或排便並沒有問題。 1 很少無法控制排尿 (通常每月少於一次意外)。 2 偶爾無法控制排尿 (約每週一次或更少)。 3 經常無法控制排尿 (每週一次以上)。 4 一般無法控制排尿，且經常無法控制排便。 自一處所至他處所的能力0 正常 – 能夠自行走動 (可能有身體問題而需要柺杖或助行器)。 1 開車或搭乘公共交通工具時有時會感到困惑，尤其是在陌生的地方。能夠獨自行走。 2 即便在熟悉的地方，也無法自行開車或搭乘公共交通工具。可以獨自在外短距離行走。如果離家太遠，可能會迷路。 3 無法獨自留在外面。可以在房子周圍走動而不會迷路或困惑。 4 感到困惑，且在房子周圍也需要協助指引。 5 幾乎總是待在床上或椅子上。也許可以在協助下走動幾步，但缺乏方向感。 6 總是待在床上。無法坐下或站立。 作者 ：Christopher M Clark博士，賓夕法尼亞大學神經內科阿茲海默症核心中心，美國賓夕法尼亞州費城 6.2.3 認知評量
認知檢測包括對ADAS-Cog和蒙特利爾認知評估 (MoCA) 的評量。 ADAS-Cog
ADAS-Cog是經過驗證並被廣泛用作為AD藥物治療研究的主要認知結果指標。這是一種心理測量工具，其可評估記憶 (立即和延遲的單詞回憶、單詞識別)、注意力 (數字刪除)、推理 (遵循指令)、語言 (命名、理解)、方向、聯想性實踐 (將字母放入信封) 和建構性實踐 (複製幾何設計) 和執行功能 (完成迷宮)。評分是在0到90之間，分數越高表示損傷越嚴重。此檢測是在基線、第12週、第24週/早期停止治療訪視時，由經驗豐富的評分員在每個試驗機構中進行。ADAS-Cog是本試驗的主要認知結果指標。
如果ADAS-Cog是以遠端方式進行，則盡可能地在現有技術下將其完成。如果ADAS-Cog沒有以遠端方式完成，則其會被記錄為一輕微偏差。 MoCA
蒙特利爾認知評估 (MoCA) 是臨床試驗和研究情境中常用的問卷，用於測量認知障礙的水平。MoCA可測量五個認知功能領域：方向、視覺空間、注意力與計算、回憶和語言。MoCA將需要約10分鐘才能完成。此檢測是在篩選、第6週、第18週、第24週/早期停止治療訪視時，由經驗豐富的評分員在每個試驗機構中進行。工作表參見下文。
MoCA檢測的3個可用版本是由經驗豐富的評分員在每個試驗機構中進行。受試者在篩選訪視時被給予任何版本的MoCA，只要他們在過去3個月內沒有在臨床上接受過相同版本的MoCA。在隨後的每次訪視中，將使用不同版本的MoCA，直到第24週或提前終止訪視 (如果適用)。在試驗訪視中所使用的MoCA版本都被準確地記錄在每次訪視的原始文件和EDC中。
重新篩選：如果由於MoCA評分超出篩選訪視時所要求的納入範圍而導致受試者篩選失敗，則重新篩選該受試者；自最初的MoCA評估後，必須至少經過一個月。如果受試者的MoCA評分為＜10，則他們必須已經改變療法或治療方式，且 (SI認為) 該改變可能對受試者的認知狀態已產生影響。使用不同於最初篩選訪視時所使用的MoCA版本 (7.1、7.2或7.3) 來對經重新篩選的受試者進行評估，且受試者僅可重新篩選一次。
如果MoCA是以遠端方式進行，則應盡可能地在現有技術下將其完成。如果MoCA沒有以遠端方式完成，則其會被記錄為一輕微偏差。 6.2.4 神經精神量表問卷 (NPI-Q)
神經精神量表 (NPI) 可測量與失智相關的行為症狀，並用於評估心理狀態的變化。NPI有數個版本，包括NPI-Questionnaire (NPI-Q)、NPI-Clinician (NPI-C) 和NPI-Nursing Home (NPI-NH)。所有版本都會檢查行為功能的12個子領域，包括：幻覺、妄想、激動、煩躁不安、焦慮、欣快、冷漠、解除抑制、易怒、異常運動活動、飲食異常和夜間行為交替。NPI-Q是由訓練有素的評分員透過與受試者的試驗伴侶面談而完成。NPI-Q經過了完善地驗證，並廣泛用於AD的臨床試驗。NPI-Q是在篩選或基線、第12週和第24週/早期停止治療訪視時進行。 6.2.5 腰椎穿刺檢測腦脊髓液生物標記物水平
針對參與阿茲海默症以及AMX-0035作用機制之細胞過程和途徑有關的腦脊髓液 (CSF) 生物標記物水平進行了評估。生物標記物分析可包括Aβ 1-42、總τ蛋白、磷酸化-τ蛋白、NfL、YKL-40、神經顆粒蛋白、MCP-1、IL-6和粒線體氧化還原標記物丙酮酸、乳酸和8-OHdG。在接受AMX0035治療之前、在篩選訪視與基線訪視前至多7天之間的任何時間，以及在接受治療24週後之最終試驗訪視或早期停止治療訪視時，進行腦脊髓液樣本採集。
在篩選訪視與基線訪視前 (給藥前) 至多7天之間的任何時間，以及在第24週和/或早期停止治療訪視時，於受試者晨間空腹時進行腦脊髓液樣本採集。如果早期停止治療訪視是發生在試驗藥物開始 (基線訪視) 後7天內，則不需要完成腰椎穿刺。腰椎穿刺 (LP) 是由合格且經驗豐富的從業者進行。使用標準流程，採用無菌條件，局部利多卡因麻醉，並優先使用Sprotte 24號針頭，從而最大限度地減少腰椎穿刺後頭痛的發生率。收集大約15至20毫升的腦脊髓液，以用於腦脊髓液生物標記物測定以及常規化學檢測 (蛋白質、葡萄糖) 和細胞計數。 6.2.6 神經影像學 (Neuroimaging)
磁共振 (MRI) 掃描：根據次要試驗目的，在篩選訪視與基線訪視前至多7天之間的任何時間，以及在第24週和/或早期停止治療訪視時，所有受試者均接受了3T結構性和功能性MRI，以評估治療對腦容量、腦血流灌注和腦連結性的影響。每次掃描持續約35分鐘，並包括以下磁振脈衝序列：用於分析體積的高解析度T1加權多迴訊MPRAGE、用於測量靜息神經連結性的靜息態血氧水平依賴性 (BOLD) 序列、用於量化白質結構連結性的擴散張量磁振造影 (DTI)、磁敏感加權成像 (SWI) 和T2加權液體衰減反轉恢復 (FLAIR) 序列。每個試驗機構的放射科醫生都可提供臨床判讀。對於體積分析，使用Freesurfer圖像分析套件來對高解析度T1加權圖像進行重建和體積分割。所有成像和生物標記物處理與評估均是以盲法方式進行。
體積分析包括：• 總灰質體積 • 總海馬迴體積、左海馬迴體積和右海馬迴體積 • 海馬旁迴體積 • 心室和脈絡叢體積 • 平均皮質厚度
白質分析包括：• 白質病變數量 • 白質病變體積 腦脊髓液和血漿生物標記物 阿茲海默症之特殊病症標記物：類澱粉蛋白 β 1-42 、類澱粉蛋白 β 1-40 、總 tau 蛋白、磷酸化 (p)-tau 181
阿茲海默症的定義是在神經元皮質中存在豐富的類澱粉斑塊和存在神經纖維纏結。這些病理病變主要分別由特定的Aβ物種和tau蛋白所組成，且廣泛的研究已確定這些蛋白的腦脊髓液指標是AD的敏感性和特異性診斷標記物 (Blennow K、Mattsson N、Schöll M、Hansson O、Zetterberg H.，阿茲海默症之類澱粉蛋白生物標記物，Trends Pharmacol Sci 2015;36:297–309. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.tips.2015.03.002)。此外，這些標記物可作為MCI和AD之認知能力下降進展的預後生物標記物。 Aβ 1-42/Aβ 1-40 比例
Aβ 1-42/Aβ 1-40比例是阿茲海默症的關鍵標記物，且該比例在阿茲海默症患者的腦脊髓液中會下降。研究表明了腦脊髓液Aβ 1-42/Aβ 1-40是一個比起其他典型的AD生物標記物更加可靠的AD指標。亦有建議指出該比例可用於區分失智症的類型。參見例如Hansson, O.、Lehmann, S.、Otto, M.等人，使用腦脊髓液類澱粉蛋白β (Aβ)42/40比例於診斷阿茲海默症的優缺點，Alz Res Therapy 11, 34 (2019)，https://doi.org/10.1186/s13195-019-0485-0；以及James D. Doecke、Virginia Pérez-Grijalba、Noelia Fandos、Christopher Fowler、Victor L. Villemagne、Colin L. Masters、Pedro Pesini、Manuel Sarasa，AIBL研究小組，「血漿中的總Aβ42/Aβ40比例可預測類澱粉蛋白-PET狀態，獨立於臨床AD診斷」，Neurology Apr 2020, 94 (15) e1580-e1591；DOI: 10.1212/WNL.0000000000009240；其均藉由引用而併為本文揭露之一部。 神經發炎
評估了一組神經發炎生物標記物，包括但不限於YKL-40、MCP-1、IL-6、GFAP等。此生物標記物組合反映了先天性和/或後天性免疫活化，並可廣泛地深入瞭解AMX0035在靶向所有神經免疫組成分子的作用。 神經退化 – 神經絲輕鏈 (NfL) 、神經顆粒蛋白 (Ng)
神經絲輕鏈是皮質下大口徑神經軸突退化的推定標記物，且已被證明在患有AD和MCI的個體中會升高 (Mattsson N、Insel PS、Palmqvist S、Portelius E、Zetterberg H、Weiner M等人，阿茲海默症之腦脊髓液tau蛋白、神經顆粒蛋白和神經絲輕鏈，EMBO Mol Med 2016;8：1184–96, https://doi.org/10.15252/emmm.201606540)。此外，發現腦脊髓液NfL水平與更快速的AD疾病進展有關。腦脊髓液NfL水平被認為是非特異性神經軸突退化的生物標記物，並且其已被證明在患有以下疾病的個體中會升高：發炎性疾病 (Mattsson N、Insel PS、Palmqvist S、Portelius E、Zetterberg H、Weiner M等人，阿茲海默症之腦脊髓液tau蛋白、神經顆粒蛋白和神經絲輕鏈，EMBO Mol Med 2016;8：1184–96, https://doi.org/10.15252/emmm.201606540)、庫賈氏病 (Constantinescu R、Krýsl D、Bergquist F、Andrén K、Malmeström C、Asztély F等人，神經元和神經膠質細胞損傷的腦脊髓液標記物，用於監測自體免疫性腦炎患者的疾病活動並預測長期結果，Eur J Neurol 2016;23:796–806，https://doi.org/https://doi.org/10.1111/ene.12942)、進行性上眼神經核麻痺症 (Hall S、Öhrfelt A、Constantinescu R、Andreasson U、Surova Y、Bostrom F等人，5種腦脊髓液生物標記物在鑒別診斷失智症和/或帕金森氏症患者的準確性，Arch Neurol 2012;69:1445–52，https://doi.org/10.1001/archneurol.2012.1654)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和血管性失智症。
神經顆粒蛋白 (Ng) 是一種鈣調蛋白結合突觸後蛋白，其被認為僅在大腦中表現，且特別是大量存在於樹突棘中 (Petersen A、Gerges NZ，神經顆粒蛋白可調節樹突棘的CaM動力學，Sci Rep 2015;5:11135，https://doi.org/10.1038/srep11135)。Ng被假設可在長期增強作用和記憶鞏固中發揮作用 (Portelius E、Zetterberg H、Skillbäck T、Törnqvist U、Andreasson U、Trojanowski JQ等人，腦脊髓液神經顆粒蛋白：與阿茲海默症認知和神經退化的關係，Brain 2015;138:3373–85，https://doi.org/10.1093/brain/awv267)。腦脊髓液Ng水平在AD中會升高，並與「核心」AD腦脊髓液生物標記物的水平有關 (Liu W、Lin H、He X、Chen L、Dai Y、Jia W等人，神經顆粒蛋白用於阿茲海默症和輕度認知障礙以作為腦脊髓液和血液外泌體中的認知生物標記物，Transl Psychiatry 2020;10:125，https://doi.org/10.1038/s41398-020-0801-2)。 氧化壓力 – 8- 羥基 -2’- 去氧鳥苷 (8-OHdG)
8-OHdG是一種可指出氧化性DNA損傷的生物標記物，其已被證明在AD中會升高，並且可能與疾病的持續時間呈正相關 (Isobe C、Abe T、Terayama Y，阿茲海默症患者之腦脊髓液中經還原和經氧化的輔酶Q-10和8-羥基-2’-去氧鳥苷的水平證實了粒線體氧化損傷和/或氧化DNA損傷會促成神經退化性過程，J Neurol 2010;257:399–404，https://doi.org/10.1007/s00415-009-5333-x)。此分子可用於評估DNA損傷。 代謝 – 瘦體素、可溶性胰島素受體 (sIR) 、 24- 羥基膽固醇 (24-OHC)
可溶性胰島素受體是一種代謝反應的組成分子，其對葡萄糖的偵測和吸收至關重要。sIR水平升高被認為是胰島素抗性的癥兆 (Gerena Y、Menéndez-Delmestre R、Skolasky RL、Hechavarria RM、Pérez S、Hilera C等人，可溶性胰島素受體作為HIV血清陽性婦女中之胰島素抗性和認知障礙的來源，J Neurovirol 2015;21:113–9，https://doi.org/10.1007/s13365-014-0310-2)。sIR水平升高與認知功能障礙有關 (Gerena Y、Menéndez-Delmestre R、Delgado-Nieves A、Vélez J、Méndez-Álvarez J、Sierra-Pagan JE等人，自神經認知功能障礙和HIV感染患者腦脊髓液之神經元所釋放的可溶性胰島素受體，Front Neurol 2019;10:285，https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00285)。
24-OHC是一種可在腦脊髓液和血液中測量到的腦膽固醇代謝物 (Hughes TM、Rosano C、Evans RW、Kuller LH，腦膽固醇代謝、羥甾醇和失智症，J Alzheimers Dis 2013;33:891–911，https://doi.org/10.3233/JAD-2012-121585)。大部分的腦膽固醇是儲存在髓磷脂中。髓磷脂破壞和分解被認為會導致大腦中之24-OHC產量增加以及腦脊髓液中之24-OHC水平升高。先前的研究發現，與晚期AD相比，早期AD的24-OHC水平較高，這表明了24-OHC可能是失智症早期階段的有用標記物 (Papassotiropoulos A、Lütjohann D、Bagli M、Locatelli S、Jessen F、Rao ML等人，血漿24S-羥基膽固醇：神經元退化的外周指標和阿茲海默症的潛在狀態標記物，Neuroreport 2000;11:1959–62，https://doi.org/10.1097/00001756 -200006260-00030)。 神經血管損傷 – MMP-10
MMP-10是神經血管損傷的生物標記物。與健康腦組織相比，MMP-10在受損神經元中會大量產生 (Cuadrado E、Rosell A、Penalba A、Slevin M、Alvarez-Sabín J、Ortega-Aznar A等人，中風後人類腦中的血管MMP-9/TIMP-2和神經元MMP-10調升：鐳射顯微切割和蛋白質陣列聯合研究，J Proteome Res 2009;8:3191–7，https://doi.org/10.1021/pr801012x)。此外，腦脊髓液MMP-10水平升高與阿茲海默症患者的tau蛋白和p-tau蛋白水平有關 (Duits FH、Hernandez-Guillamon M、Montaner J、Goos JDC、Montañola A、Wattjes MP等人，阿茲海默症和併發腦微出血中之基質金屬蛋白酶，J Alzheimers Dis 2015;48:711–20，https://doi.org/10.3233/JAD-143186)。 其他生物標記物
其他主要可能涉及神經血管損傷和組蛋白去乙醯化的生物標記物組合可能會在腦脊髓液和血漿中進行分析。
透過假設生成方式來研究大量的蛋白質體學組合。目前我們計劃與利用鄰位延伸技術和次世代定序的蛋白質生物標記物專家小組合作，以提供高度多樣性的免疫檢測。 6.2.7 藥物動力學
TUDCA和PB的血漿濃度是在第12週和第24週 (如果是與腦脊髓液在同一天採集，則與腦脊髓液樣本大約同時進行) 進行評估。前兩次給藥的時間和採樣的時間記錄於eCRF中。如果受試者在訪視前超過48小時停止試驗藥物，則在早期停止治療訪視時便不會採集PK樣本。 6.2.8 訓練和驗證
所有評估人員均經過試驗計畫主持人的認證，以進行認知和精神結果評估。如果可能的話，強烈建議在整個試驗過程中由單一評估人員使用給定的工具來執行所有評估。 7. 安全性與不良事件
本計劃書中所制定的不良事件 (AE) 定義和通報程序符合所有適用美國食品和藥品管理局 (FDA) 法規和國際協調會議 (ICH) 準則。臨床試驗中心主持人將在整個試驗過程中仔細監控每位受試者是否可能出現不良事件。所有AE都將記錄在專門為這個目的而設計的CRF中。通報所有AE也很重要，特別是那些導致研究用藥永久中止的不良事件，無論是嚴重的還是非嚴重的。 7.1 不良事件 (AE) 、疑似藥物不良反應 (ADR) 和嚴重不良事件 (SAE) 的定義 7.1.1 不良事件與疑似藥物不良反應
不良事件 (AE) 是在時間上與試驗、使用藥品或器材 (無論是否被認為與該藥品或器材相關) 相關的任何不利和不樂見的徵象 (包括例如臨床上顯著的異常實驗室發現)、症狀或疾病。
藥物不良反應 (ADR) 是所有對與任何劑量相關之藥用產品的有害和不樂見反應。短語「對藥用產品的反應」表示藥用產品和不良事件之間的因果關是至少是合理的可能性，亦即不能排除這種關係。因此，如果與藥用產品存在可疑的因果關係，則可以將AE的子集分類為疑似ADR。
不良事件的實例包括：新病況、原有病況惡化、臨床上顯著的異常身體檢查徵象 (即皮疹、周邊水腫等) 或臨床上顯著的異常檢查結果 (即實驗室數值或生命徵象)，但成效評量結果除外，其在本試驗中不會被記錄為不良事件 (正在收集，但需要單獨分析)。在試驗開始之前已存在且在試驗期間未惡化的穩定慢性病況 (即糖尿病、關節炎) 不會被視為不良事件。發生更為頻繁 (針對間發性病況) 或嚴重性更高的慢性病將被視為惡化，因此將被記錄為不良事件。
通常以兩種方式來檢測不良事件： • 臨床 – 由受試者回報的症狀或在檢驗時所檢測到的徵象。 • 輔助檢查 – 生命徵象、實驗室檢查和其他診斷程序的異常 (除了結果指標以外，其結果不被紀錄為AE)。
出於本試驗的目的，臨床上值得注意的認知、行為或功能能力進展/惡化的症狀會被記錄為AE。
下列的疾病進展指標即使惡化也不會被記錄為不良事件 (它們會被單獨記錄和分析)：ADAS-Cog、DSRS和FAQ
如果在完成AE紀錄表 (log) 時可辨別，則臨床試驗中心主持人應將其鑑定為特定疾病或症候群而非個別相關的徵象和症狀，並記錄在AE紀錄表中。然而，如果臨床試驗中心主持人沒有將觀察到或回報的徵象、症狀或臨床上顯著的實驗室異常視為特定疾病或症候群的組成部分，則應在AE紀錄表上將其記錄為單獨AE。臨床上明顯的實驗室異常 (諸如需要干預的那些異常) 是由臨床試驗中心主持人所鑑別出的異常。
從受試者提供並簽署同意書到試驗完成為止，將對受試者進行不良事件監控 (定義為死亡、同意書撤回、失去追蹤、由於其他原因而提前終止試驗或在完成整個試驗之後)。應監測治療完成後仍然存在的任何治療不良事件 (包括早期停止治療)，直到該不良事件消退或被宣佈為慢性病況為止。
意外不良事件是指任何不良事件，其特異性或嚴重性與當前試驗主持人的手冊不相符。意外的疑似藥物不良反應是指臨床試驗中心主持人或試驗委託者認為有合理可能性與研究用藥相關的任何意外不良事件。 7.1.2 嚴重不良事件
嚴重不良事件 (SAE) 定義為符合以下任一標準的不良事件： 1. 導致死亡。 2. 危及生命：即在事件發生時立即造成死亡風險。 a. 如果臨床試驗中心主持人或試驗委託機構認為不良事件發生時，試驗受試者有立即死亡的風險，則適用此嚴重標準。如果假設AE更嚴重，理論上可能會導致死亡，則不適用。 3. 需要住院治療或延長目前住院。 a. 根據此標準，擇期程序的住院治療或例行性計劃的治療並非SAE，因為擇期或計劃性「程序」或「治療」並非不正常的醫學事件。 4. 導致持續或嚴重殘疾或失能。 a. 若由回報的AE引起的「殘疾」導致受試者執行正常生活功能的能力受到重大破壞，則適用此嚴重標準。 5. 必須進行醫學或外科手術干預，以防止身體功能永久受損或對身體結構造成永久損傷。 6. 根據適當的醫學判斷，若可能會危及受試者，並可能需要進行醫學或手術干預以防止此定義中列出的結果之一者，則可能不會導致死亡、不會危及生命或不需要住院的重要醫學事件也可能被認為是SAE。此類醫學事件的實例包括不會導致住院治療的血液惡液質或抽搐，或發生藥物依賴性或藥物濫用。
在沒有突發性、治療後發生、臨床不良事件的情況下，住院治療入院可能符合「嚴重性」標準，但不是不良經驗，因此將不被視為SAE。這樣的實例包括社交入院 (由於醫學以外的其他原因入院的受試者，例如住在遠離醫院的地方、無處可睡)。
嚴重的疑似藥物不良反應是一種SAE，該SAE經臨床試驗中心主持人或試驗委託機構認為有合理的可能性與研究用藥有關。由臨床試驗中心主持人負責將不良事件分類為嚴重或非嚴重。 7.2 不良事件的評估與紀錄
臨床試驗中心主持人在整個試驗過程中將仔細地監控每位受試者，以瞭解可能的AE。所有AE都被記錄在專門為此目的而設計的原始文件模板和eCRF中。所有AE都被通報在電子資料摘取 (EDC) 系統中，且彙總成報告以供醫療監測員定期審查。醫療監測員應立即審查與研究用藥安全性有關的所有訊息，包括所有嚴重不良事件 (SAE)。應特別注意那些導致研究用藥永久終止的不良事件，無論是嚴重的或不嚴重的。 7.2.1 不良事件的評估
每次訪視 (包括電話訪談) 時，會詢問受試者從上一次訪視起是否有過任何問題或症狀，以確定不良事件的發生。如果受試者回報不良事件，則臨床試驗中心主持人將進一步探查以確定： 1. 事件的類型。 2. 發病日期和解決方案 (持續時間)。 3. 嚴重度 (輕度、中度、重度)。 4. 嚴重性 (事件是否符合SAE的上述定義)。 5. 因果關係、與研究用藥和疾病的關係。 6. 針對研究用藥所採取的措施。 7. 結果。 7.2.2 不良事件與研究用藥的相關性
AE與研究用藥的關係應由臨床試驗中心主持人使用以下定義來具體指定： 1. 不相關：伴隨疾病、事故或事件，與治療無合理關聯。 2. 不太可能：從投與研究用藥起幾乎沒有或沒有時間順序上的反應，及/或存在更可能的病因學。 3. 可能相關：該反應從投與研究用藥起符合合理的時間順序，並符合對疑似研究用藥的已知反應模式；該反應可能是由研究用藥所引起的，或可能是由於受試者的臨床狀態或因為投與給受試者的其他治療方式所引起的 (疑似ADR)。 4. 很可能相關：該反應從投與研究用藥起符合合理的時間順序；藉由中斷研究用藥或藉由再次投藥而得到確認；並且不能由受試者臨床狀態的已知特徵來合理地解釋 (疑似ADR)。 5. 確定相關：該反應從投與研究用藥起符合合理的時間順序；符合對研究用藥的已知或預期反應模式；且藉由停止或減少研究用藥的劑量而獲得改善以及重複暴露後該反應重新出現而得到證實 (疑似ADR)。 7.2.3 個體先前經歷各個單獨組成分的不良事件
TUDCA和PB均已在多個患者群體中分別進行評估。最常通報的不良事件如下：
TUDCA： o 少數接受TUDCA的受試者會出現輕度腹瀉、腹部疼痛。 o 罕見觀察到皮疹和嘔吐發生率。
PB： o 月經失調、食慾下降、類似流汗的體味和味覺不佳。不太常見的副作用包括：噁心、嘔吐、胃部不適、胃痛、胃炎、頭痛和皮疹。罕見會有消化性潰瘍、直腸出血、便秘、胰腺炎和腎小管酸血症案例的報導。 o 已觀察到會有低白蛋白血症、代謝性酸中毒、鹼中毒、高氯血症、高尿酸血症、低鉀血症、低磷血症、高磷血症和高鈉血症。 7.2.4 不良事件的記錄
所有臨床不良事件均記錄在受試者研究資料中的不良事件 (AE) 紀錄表中。臨床試驗中心應在中心獲悉新AE或接收到現有AE之更新的48小時內填寫AE紀錄表，並將AE資訊輸入到電子資料摘取 (EDC) 系統中。
嚴重不良事件 (SAE) 必須在臨床試驗中心獲悉SAE的24小時內向MGH協調中心通報。
AE紀錄表 (以及EDC) 上的條目包括以下：事件的名稱和嚴重性、發作的日期、解決的日期、與研究用藥的關係、採取的行動以及事件的主要結果。 7.3 不良事件與嚴重不良事件 - 應回報事件
以下事件被認為是應回報事件，且必須在臨床試驗中心被通知該事件後24小時內將其通報給MGH協調中心。 o 符合上述嚴重不良事件 (SAE) 標準的所有事件 o 劑量變動 (劑量管理) • 研究用藥暫停、減少或再次給藥 • 停止研究用藥 8. 資料安全性監測與統計分析計畫 8.1 醫療監測
與試驗行為無關的醫療監測員是由試驗委託者所指定。醫療監測員的職責包括定期評估本試驗中所有試驗機構所通報之AE和SAE的頻率、嚴重程度和類型。醫療監測員是一位醫生，其具有阿茲海默症和該老年患者群體中常見慢性醫學 (例如腎臟和心臟) 疾病的專業知識，並且具有進行臨床試驗 (試驗設計、安全性監測和招募) 的先前經驗。所有AE均被蒐集並通報在電子資料摘取 (EDC) 系統中，且彙總成雙月盲法報告以供醫療監測員定期審查。任何可能、很可能或肯定與試驗藥物相關的嚴重不良事件 (即疑似意外嚴重藥物不良反應或SUSAR) 和任何死亡均被視為需關切的事件，並被即時 (在協調中心 (CC) 知悉後的1個工作日內) 通報給醫療監測員和計畫指導委員會 (PSC) 成員。定期安全性報告的格式和內容將由醫療監測員來批准。醫療監測員應及時審查所有與研究用藥安全性相關的資訊，包括在阿茲海默症病情之下不尋常的所有嚴重不良事件 (SAE) 和AE。特別應注意那些會導致永久停止目前試驗之研究用藥的事件，無論是嚴重的或是非嚴重的。醫療監測員可能會要求更頻繁地接收AE報告。醫療監測員會將他們的建議傳達給計畫指導委員會。 8.2 計畫指導委員會
計畫指導委員會 (PSC) 是由本試驗的計畫主持人 (擔任SC主席)、試驗生物統計學家、具有阿茲海默症和試驗相關之醫學 (例如腎臟和心臟) 疾病和優先經驗 (試驗招募和藥物供應) 專業知識的獨立主持人成員以及試驗委託者代理醫療主任所組成。PSC負責設計試驗計畫和分析計畫，並監督從計畫書制定到試驗分析和公佈的臨床試驗。 8.3 統計方法
功效和安全性分析的完整詳細資訊在「功效分析」一節中進行說明。 8.3.1 樣本數量的確定
根據可行性而非僅是基於統計上的考量，選擇了大約100名隨機化受試者的樣本數。受試者以3：2 (活性藥物與安慰劑) 的比例進行隨機分組。為了最大化用以評估療效指標的試驗統計檢定力，使用了全球檢定統計量。全球檢定統計量是3個指標 (單變數分量) 從基線到試驗結束之變化的組合，包括以下內容： o 認知能力 o 日常生活活動 (ADL) o 總海馬迴腦體積
針對每位受試者，計算其全球檢定統計量以作為本試驗中每位受試者之上述3個分量指標的平均百分位數分數。然後分析此平均百分位數分數以作為主要療效結果變數。基於檢定力計算的目的，可以根據3個分量指標中之每個指標的假定效應值以及3對分量指標中之每對指標彼此間的相關性來表徵全球檢定統計量。
使用全球檢定統計量可以處理相關單變數指標的情況，且相較於使用單變數檢定統計量，其可提供更大的檢定力，即使單變數分量指標在推論活性治療為真時具有不等量值的治療效果。根據歷史分析，我們假設認知能力與ADL分量指標之間的相關性為0.4，總海馬迴體積分量指標與其他兩個分量指標 (亦即認知能力分量指標和ADL分量指標) 中之一者之間的相關性為0.2。透過使用50%的統計檢定力和假定效應值作為輸入，我們可以獲得複合分量指標之2個選定組合的「期望p值」。我們分兩個步驟來進行此分析，首先，針對ADAS-Cog和ADL分量指標的組合，其期望p值分別為0.09409和0.20184，進而得出二分量期望p值為0.077583。接著，我們將二分量期望p值與總海馬迴腦體積的期望p值 (0.20184) 相結合，進而得出全球檢定統計量期望p值為0.049756。
關於檢測隨時間推移所生的變化，3個分量變項中的每一變項可能具有不同的靈敏度。使用平均值與標準差比值 (MSDR) 來將靈敏度進行量化，該比值是透過將基線變化分數的平均值除以基線變化分數的標準差而計算出來。針對從基線後6個月內的變化，我們假設ADAS-Cog、ADL、總海馬迴體積的MSDR值分別為0.8、0.6和0.6。我們假設安慰劑效果的百分比數值為60% (亦即活性治療組的下降僅為安慰劑組下降的40%)。此對應出認知能力指標的效應值 (假定治療差異除以共同標準差) 數值為0.48，ADL指標的效應值為0.36，總海馬迴腦體積指標的效應值為0.36。如前所述，使用這些期望p值以及這3個指標中之每對指標之間的假定相關性可得出全球檢定統計量的期望p值為0.049756。
使用100位隨機受試者 (假設沒有受試者退出，因此有100位完成者，或假設插補法可適當地取代受試者退出)，50%檢定力 (隨機化比例為1：1) 可給出效應值 (對應於使用全球檢定統計量) 為0.566；這表明了在這些假設下，使用全球檢定統計量是等效於使用效應值為0.566的單分量檢定統計量 (而非使用ADAS-Cog的假定效應值為0.48、ADL的假定效應值為0.36和總海馬迴腦體積的假定效應值為0.36)。另一種解釋方法是使用全球檢定統計量 (對應於單分量指標的假定效應值為0.566) 以及使用α = 0.05可產生大約50% (50.1%) 的檢定力。因此，當全球檢定統計量之各個分量的變化呈現同方向時 (且相對於安慰劑組，推論活性治療組為真)，則與使用單分量相比，使用全球檢定統計量通常可提供更大的檢定力。
儘管檢定力計算 (見下表，表2) 顯示出安慰劑效果假定百分比數值為85%的檢定力為80%，但安慰劑效果百分比數值小至50%或60%時仍具有臨床相關性，並且將會是進入新試驗之鼓舞人心的指示。如前所述，安慰劑效果百分比數值60%所對應的全球檢定統計量p值約為0.05 (0.049756，雙邊檢定)，效應值為0.566，檢定力約為50%。全球檢定統計量p值0.10 (雙邊檢定) 將會是一個觀察到的趨勢，其仍暗示著適合進入新試驗的指示。此對應於略低於50%的安慰劑效果百分比數值：安慰劑效果百分比數值50%所對應的全球檢定統計量p值約為0.095 (0.09477，雙邊檢定)，效應值為0.479，在雙邊檢定α = 0.05水平下的檢定力約為38%。
以下提供了在各種假定安慰劑效果百分比數值和相應的效應值 (並使用如前所述的成對相關性為0.4、0.2和0.2) 下之全球檢定統計量的一些其他實例以及如前所述的實例 (請注意：安慰劑效果百分比數值為0%意味著活性治療的下降幅度與安慰劑一樣多，百分比數值為50%意味著活性治療的下降幅度是安慰劑的一半，百分比數值為100%意味著活性治療在6個月的治療期間內完全沒有下降)。 8.3.2 試驗解盲
在資料庫鎖定後，負責的統計學家將要求提供治療代碼，對試驗進行解盲，並進行統計分析。 8.3.3 安全性指標 8.3.3.1 安全性指標
主要安全性指標是治療中出現等級II-IV之不良事件的發生率。
其他安全性指標包括： o 治療中出現的不良事件 (AE) 的發生率和嚴重程度 o 臨床實驗室檢測 o 生命徵象 o 身體檢查 o 心電圖 o 使用合併藥物來治療不良事件 o C-SSRS 8.3.3.2 主要療效指標
主要療效指標是從基線到24週變化的全球檢定統計量 (GST)，如「樣本數量確定」一節中所述。簡而言之，GST結合了相關的單變數分量 (MADCOMS、FAQ和總海馬迴體積)，與任何單獨的單變數分量相比，其提供了更大的檢測治療效果的檢定力。根據歷史分析，假設認知能力與FAQ分量之間的相關性為0.4，海馬迴體積與其他兩個分量中之每一者之間的相關性為0.2。 8.3.3.3 次要療效指標
根據評估時程表 (見下方表3)，在治療意向群體中AMX0035治療組與安慰劑治療組之間，下列評估項目自如下所述之篩選和/或基線起至基線後的每次訪視的變化： • 用於全球檢定統計量的認知能力指標分量 (基線、第12週和第24週) • 用於全球檢定統計量的ADL指標分量 (基線、第12週和第24週) • 總海馬迴腦體積 (篩選/基線和第24週) • 其他的體積MRI腦體積參數 (篩選/基線和第24週) • ADAS-Cog (基線、第12週和第24週) • FAQ (基線、第12週和第24週) • DSRS (基線、第12週和第24週) • NPI-Q (篩選/基線、第12週和第24週) • MoCA (篩選、第6週、第18週和第24週) 表3：評估時程表
篩選 基線 1 第1週電訪 第六週 15 第12週 16 第18週 15 第24週 17/早期停止治療 18 最終追蹤電訪 14
-28天 第0天+5天 第7天±1天 第42天±14天 第84天±28天 第126天±14天 第168天±28天 最後一劑IP+14±5天
書面知情同意書 X
納入/排除審查 X X
隨機分組 2 X
病史/人口統計資料 X
AD診斷歷史 X
蒙特利爾認知評估 (MoCA) X X X X
DSRS X X X
老年憂鬱症量表 X
生命徵象 3 X X X X
FAQ X X X
身體檢查，包括身高和體重 4 X X
神經學檢查 5 X X
安全性實驗室 6 X X X
十二導程ECG (心電圖) X X X
神經精神量表問卷 (NPI-Q) X 7 X X
ADAS-Cog X X X
MRI評估 8 X X
不良事件 X X X X X X X X
併用藥物 X X X X X X X
分配試驗藥物 9 X X X X
用藥紀錄/藥物順應性 X 10 X X X X
自殺評定量表 11 X X X X X X
抽血用於生物標記物分析 X X X
腰椎穿刺/腦脊髓液抽取用於生物標記物 12 X X
抽血用於藥物動力學 13 X X
抽血用於基因分析 X
1.只要滿足所有的適格性標準，基線訪視可以在篩選後的任何時間完成，並且在篩選訪視後不超過28+5天。 2.隨機分組應在基線訪視時進行。隨機分組需要將受試者的套組編號輸入至電子數據採集系統中。 3.生命徵象包括收縮壓和舒張壓 (以毫米汞柱為單位)、呼吸頻率/分鐘、心率/分鐘和體溫。 4.身高僅會在篩選訪視時紀錄一次。 5.標準神經學檢查將用於所有受試者。 6.安全性實驗室包括血液學 (全血細胞計數和分類計數)、完整血液化學檢查、肝功能檢測、B12和TSH (僅在篩選訪視時) 和尿液分析。 7.NPI-Q檢測可以在篩選或基線訪視時進行。 8.MRI評估可以在篩選與基線訪視前至多7天之間的任何時間完成，並將在當地進行臨床判讀。 9.完成所有基線訪視流程後，將在門診投與第一劑試驗藥物。 10.通知受試者從每天一包藥增加到每天兩包藥。 11.C-SSRS篩選版本僅在篩選訪視時完成。自上次訪視後的C-SSRS版本將在所有其他訪視中完成。 12.第一次腰椎穿刺可以在篩選與基線訪視前至多7天之間的任何時間完成。 13.在第12週和第24週訪視時 (與腰椎穿刺同時) 採集單一PK血漿樣本。如果受試者在訪視前超過48小時停止試驗藥物，則不會對完成早期停止治療訪視的受試者採集PK樣本。 14.最終追蹤電訪將在參與者服用最後一劑試驗藥物後14±5天進行。對於早期停止治療的參與者，如果早期停止治療訪視是發生在最後一劑試驗藥物後14±5天，則不需要進行最終追蹤電訪。 15.在可能的情況下，第6週和第18週訪視可以遠端方式進行。如果訪視是以遠端方式進行，則用藥紀錄/藥物順應性將在下一次的面對面門診訪視中進行。 16.第12週的訪視最好是在臨床試驗中心進行，且參與者能親自到場。如果無法在臨床試驗中心完成第12週的親自訪視，則必須在第16週/第112天之前完成以下的安全性評估，以使受試者繼續使用試驗藥物。允許臨床試驗中心根據機構和IRB政策進行其他替代安排，以完成這些評估。 • ECG • 安全性實驗室評估：血液學 (全血細胞計數和分類計數)、完整血液化學檢查、肝功能檢測和尿液分析 • 生命徵象 • C-SSRS 17.第24週訪視的窗口期間是第168天±28天。然而，如果COVID-19相關的限制 (例如臨床試驗中心關閉、旅行限制) 導致無法在指定窗口期間進行親自門診訪視，則任何能以遠端方式執行的評估都應在第24週窗口期間以計劃外訪視進行。實際的第24週訪視及SOA上所指示的所有評估可以延後長達12週，並延長治療。受試者可接受試驗產品治療的最長期間為40週。安全性檢查 (即心電圖、安全性實驗室檢測、生命徵象和C-SSRS) 必須至少每16週/112天完成一次。如果進行了安全性評估而延後第24週的訪視，則應將該評估記錄為計劃外訪視。 18.如果可能，應在最後一劑試驗產品後14天內 (即最後一劑試驗產品加上14天) 進行早期停止治療訪視。在可行的情況下儘快進行MRI和腰椎穿刺，如果可能，在最後一劑試驗產品後60天內 (即最後一劑試驗產品加上60天) 進行。
用於全球檢定統計量之認知能力指標分量和ADL指標分量的推導旨在優化在MCI和輕度至中度AD群體中的靈敏度，其是透過使用這兩個群體的特定量表 (涵蓋了一些重疊的檢測和一些僅針對每個群體的不同檢測)。在「全球檢定統計量」一節中描述了合併此兩個群體之每個量表 (即認知能力指標分量和ADL指標分量) 分數的統計處理。
利用基線評估作為共變數，使用重複測量的混合效應模型來計算第12週和第24週的差異。
使用MMRM來評估次要療效指標。對於用於計算全球檢定統計量的3個療效指標分量 (根據認知能力、ADL和總海馬迴腦體積) 中的每一指標分量，使用如「缺失資料」一節中所述之組型混合模型 (PMM) 來進行靈敏度分析，以估算第24週的缺失資料。 8.3.3.4 體積磁共振成像 (vMRI)
觀察案例以分析vMRI在24週內的變化差異。測量了心室體積和海馬迴體積。對大腦進行了MRI成像以測量隨時間推移的腦萎縮。針對基線和第24週樣本是採用橫斷面成像，針對基線和第24週對 (pair) 是採用縱向成像。vMRI研究結果表明了在AD中隨時間推移的萎縮模式能夠被可靠地偵測和追蹤。MRI所測量的海馬迴體積與組織學海馬迴體積、神經元喪失程度和AD病理具有關聯性。局部和全部腦體積變化的縱向MRI測量可使認知能力測量更加完善，因為它們不受暫時性症狀改善的影響，且關於試驗藥物可到達中樞神經系統和作用於AD相關萎縮的能力，它們可提供一早期指標。 8.3.3.5 腦脊髓液
觀察案例以分析腦脊髓液生物標記物在24週內的變化差異。 8.3.4 群體分析
安全性群體包括所有接受至少1劑試驗藥物的隨機受試者。安全性群體中的受試者是根據他們實際接受的治療來進行分析，而不一定是根據他們隨機接受的治療來進行分析。
治療意向 (ITT) 方法是用來定義主要療效的分析群體。針對給定的指標，對ITT群體中所有接受任何試驗藥物的隨機受試者進行基線評估以及進行至少1次基線後之主要療效指標的療效評估。在ITT群體中，在試驗過程中轉換治療組別的受試者是根據他們的隨機治療來進行分析，而不一定是根據他們實際接受的治療來進行分析。 8.3.5 安全性分析
安全性群體是用於分析每個安全性指標。使用WHO詞典，根據藥物種類和編碼用辭將所有併用藥物製成表格。安全性資料是按照治療組別來匯總。使用MedDRA分級標準，對治療不良事件進行編碼和分級。比較治療組別間的每種不良事件的發生和第II/IV級不良事件的發生率。評估戒斷、異常實驗室檢測、生命徵象和用於治療不良事件之併用藥物的使用，以表徵PB和TUDCA組合的安全性。確認了每次訪視和治療組別的順應性資料。比較治療組別之間受試者拒絕治療的時間，以更佳地確認耐受性。此是透過一種允許因死亡而進行訊息設限 (informative censoring) 的存活分析方法來完成。此外將提供可表示從基線到最終評估訪視的主要實驗室參數和生命徵象變化的敘述統計資料。 8.3.5.1 不良事件
針對安全性群體，描述性地匯總了在基線開始投與試驗藥物後所發生的不良事件 (AE)。使用藥事管理的醫學字典 (MedDRA)，根據器官系統分類 (SOC) 和編碼用辭 (PT)，對所有不良事件進行編碼。針對以下每種類型的不良事件及其與試驗治療的關係 (與試驗治療相關)，匯總表顯示了每個類別中的受試者數量和百分比： o 所有事件 o 嚴重事件 o 死亡 o 導致退出的事件 o 重度事件
使用MedDRA分級標準，對治療不良事件進行編碼和分級。比較治療組別間的每種不良事件的發生和第II/IV級不良事件的發生率。使用費雪精確性檢定 (Fisher's exact test) 來比較組別間不良事件的總數。應監測治療完成後仍然存在的任何治療不良事件 (包括早期停止治療)，直到該不良事件消退或被宣佈為慢性病況為止。對不良事件進行監測，直到該等事件變成慢性或已完全消退。 8.3.5.2 實驗室參數
透過訪視匯總了實驗室參數。此外將提供可表示從基線到最終評估訪視的主要實驗室參數和生命徵象變化的敘述統計資料。顯示了相對於正常範圍的高值和低值的頻率，且按照時間點和治療組別來比較每次治療訪視與基線訪視的變化表亦如此呈現。使用費雪精確性檢定 (Fisher's exact test) 來比較組別間之異常實驗室檢測。 8.3.5.3 其他安全性參數
使用敘述統計，匯總了各組別於每次結果訪視和試驗結束時的生命徵象。身體檢查結果和受試者人數是在上次訪視時按eCRF預定義類別所匯總的受試者計數和百分比。在比較基線和上次訪視結果的變化表中總結了上次訪視時基線的變化。併用藥物是按治療組別、藥物類別和編碼用辭來進行匯總。總結了活性治療組與安慰劑治療組之間的自基線起至基線後之每次訪視的C-SSRS評分的變化。 8.3.6 療效分析
針對ITT群體 (LZCF和非LZCF) 進行了主要和次要療效指標的分析。
主要療效分析是基於使用如「樣本數量確定」一節中所述的全球檢定統計量。虛無假設是治療組別之間並沒有差異，相應的對立假設是在第24週的ITT群體中，相對於安慰劑組，AMX0035治療將導致全球檢定統計量評分具有統計學顯著差異 (推論活性治療組為真)。如「樣本數量確定」一節中所述，全球檢定統計量p值是使用3個各別的分量p值 (對應於認知能力指標、ADL指標和總海馬迴腦體積從基線到第24週的變化) 和該3個指標之間的3個成對相關值所計算出來的。
使用全球檢定統計量的主要療效分析是基於使用如「缺失資料」一節中所述的組型混合模型 (PMM) 方法，以估算出第24週之3個分量指標 (亦即認知能力指標、ADL指標和總海馬迴腦體積) 的任何缺失資料。使用全球檢定統計量的二次分析是基於使用觀察到的病例。
針對每位受試者，計算其全球檢定統計量 (GST) 以作為本試驗中每位受試者之3個分量指標 (如上文之「樣本數量確定」一節中所述) 的平均z分數。然後分析此平均分數以作為主要療效結果變數。
使用LZCF來估算右設限資料的GST各別項目。間歇性的缺失資料是使用直線插補法來進行估算。計算本試驗中每個資料收集時間點 (基線、第6週、第12週、第18週、第24週) 的直線插補或z分數。設定Z是經估算的z分數，而x是時間點t 1的最後觀測值，μ和σ是下一個時間點 (t 2) 的平均值和標準差，且該時間點的資料缺失。 Z t2=(x t1- µ t2)/σ t2
相對於每個時間點的組平均值和標準差所估算出的Z分數將更佳地保持每個組的斜率，因此對於不同治療的退出率差異更具穩健性。缺少所有基線後資料的個體將按治療組別使用群體基線z分數來計算LZCF。在計算出各個水平項目的LZCF後，則計算每一個體的GST。LZCF插補會受到每個指標之可能分數範圍的限制。
計算出主要療效變數 (GST) 的複合共變數，以調整基線共變數以及與時間相互作用並包含在模型中的共變數。為了計算複合共變數，變化分數 (GST) 是按時序回歸。殘差則按以下所列的共變數回歸。將每個共變數的各別複合係數乘以各別共變數值並加總。計算出基線共變數和與時間交互作用之基線共變數的各別複合共變數。
透過使用重複測量的混合效應模型 (MMRM) 來比較治療組別之間的變化，以分析CFB。MMRM將比較每個主要指標在治療組別間之經估計的基線變化。此分析將評估經估計的CFB在活性組和安慰劑組之間是否存在差異。
以主要結果CFB值作為反應變數的MMRM包括以下共變數和固定效應： • 僅基線複合共變數： • 年齡 (共變數)； • 基線ADAS-Cog • 基線MOCA • 基線FAQ • 基線DSRS • 基線海馬迴體積 • AD/失智狀態 (固定效應)； • 合併使用AD藥物 • 教育水準 (固定效應分為≤12歲類別、＞12歲類別)； • 性別 (固定效應)； • APOEƐ4狀態 (固定效應，陽性或陰性)； • 僅時間複合共變數： • 時間 • 年齡*時間； • 基線ADAS-Cog*時間 • 基線MOCA*時間 • 基線FAQ*時間 • 基線DSRS*時間 • 基線海馬迴體積*時間 • AD/失智狀態*時間； • 合併使用AD藥物*時間 • 教育水準*時間 (固定效應分為≤12歲類別、＞12歲類別)； • 性別*時間； • APOEƐ4狀態*時間 (陽性或陰性)； • 時間 (連續時間)； • 按治療相互作用的時間 (時間*治療)； • 基線療效參數檢測分數 (共變數)； • 試驗機構 (隨機效應)；
本模型之重複測量的共變異數結構為非結構化 (UN)。如果非結構化未收斂本模型，則簡化MMRM模型，以進行如下段所述的收斂。變異數分量被用作為本模型之試驗機構隨機效應的共變異數結構。
任何使用特定主要模型而未收斂的療效結果指標均使用一階異質性自我迴歸 (ARH[1]) 共變異數結構重新分析，如果ARH(1)未收斂，則使用複合對稱 (CS)，接著使用變異數分量 (VC) 結構。試驗機構隨機效應的共變異數結構為VC。
在每次訪視時估計主要結果指標的最小平方平均值。指標的最小平方平均值被解釋為從每一組別的模型所抽取之第24週的主要結果指標估計值的預期CFB。從混合模型來估計所有時間點 (第12週和第24週) 的最小平方平均值和標準誤差，並用於所有分析。 此外，顯示了用於每個比較的治療差值、p值、差值的95%信賴區間、效應值、效應值的95%信賴區間以及基於Cohen's D的效應值。效應值的計算方法是取LSMEANS的差值，並除以標準差 (即估計差值的標準誤差乘以自由度的平方)。下列方程式顯示了如何計算效應值和Cohen's D效應值。在下方的公式中，p代表安慰劑組，t代表治療組，SE代表標準誤差， df代表自由度： 效應值 = (LSMEAN t－LSMEAN p) / LSMEAN P
Cohen's D是使用以下的方程式來計算： Cohen's D = (μ t－μ p) / (pooled SD) ，其中，合併標準差 (pooled SD) 的定義如下： 合併標準差 = √[((n t－1)(SE t√n t) 2＋(n p－1)(SE p√n p) 2) / (n t＋n p－1)]
具有觀察的療效結果、平均值、標準差、中位數、第25百分位數 (Q1)、第75百分位數 (Q3)、最小值和最大值的受試者人數都將被呈報，並附有本節所概述的MMRM估計值 (表14.2.1-14.2.16)。 共變數和分類交互作用分析
使用如上所述的MMRM評估了以下變數與主要療效變數和時間的交互作用： • 基線分數 (針對正在分析的結果) • 基線MoCA評分 • ApoEɛ4 (攜帶者/非攜帶者；離散) • ApoEɛ4 (E4等位基因的數量；離散)
連續變數的估計值是在第一和第三四分位數處得出的。
進行了無插補的MMRM以作為靈敏度分析。使用了上述相同的MMRM參數。此外，使用以縱向方法所生成的MRI定量數據來進行主要分析的MMRM。
圖11顯示了意圖治療LZCF群體之經計算的GST。
次要療效指標的分析是使用重複測量的混合效應模型 (MMRM) 來進行。混合模型分析將比較在每次排定的基線後訪視時，活性治療和安慰劑之間的所有療效結果評分的經估計基線變化 (CFB) 或篩選變化 (如適用的話)。針對每個療效指標使用了各別的重複測量縱向模型。此分析將評估經估計的CFB值在治療組別之間是否存在差異。使用SAS PROC MIXED來擬合MMRM模型，該模型包括以每個療效結果指標 (例如ADAS-cog總分) 的CFB作為反應變數、特定共變數以及如「解盲」一節所述的固定效應。參見例如圖12A和12B。 藥物動力學 (PK) 分析
使用ITT群體來分析PK。提供了AMX0035治療組和安慰劑治療組的敘述統計資料。此外，如果可能的話，可以透過與PK高低三分位數的濃度數據和結果指標概要數據的相關性來評估暴露值與臨床結果指標的相關性。
每次給藥前所收集的PK濃度數據可用於分析濃度反應關係，以評估與每個結果指標的相關性，其可反映出主要分析，但以PK濃度來代替治療變數。可以針對每個PK收集時間單獨進行分析，也可以使用兩個PK時間點中較高的一個進行分析。
除非另有說明，否則連續變數的敘述統計資料包括受試者人數 (n)、平均值、標準差 (SD)、中位數、最小值、最大值、第一和第三四分位數。計算出分類變數的頻率和百分比。計算出每個治療組別內非缺失觀察數量的百分比。
在ITT群體中進行亞組分析 (例如根據按性別、年齡、基線MoCA評分所定義的亞組)。 探索分析
探索指標和生物標記物也將使用如上所述的MMRM來進行評估。
生物標記物數據排除了變異係數較大的值。此外，根據AMX0035的預期機制，將生物標記物分析分為兩個不同的亞組 (臨床相關和標靶作用)，並在每個亞組內進行層次分析 (hierarchical analysis)。
所評估的腦脊髓液標靶作用標記物包括： • 8-OHdG • 總Tau蛋白 • 神經顆粒蛋白 • MMP-10 • FABP3 • NfL
所評估的腦脊髓液臨床相關標記物包括： • 類澱粉蛋白β1-42 • 類澱粉蛋白β1-40 • 磷酸化Tau 181 • 24-OHC • YKL-40 • GFAP • MCP-1 • IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、MDC、MIP-1β • 瘦體素 • sIR
標靶作用生物標記物是併同腦脊髓液和血漿中的藥物動力學一起評估。參見例如圖13至15和表4。如圖所示，就AD中均會升高的總tau蛋白和磷酸化tau蛋白而言，與安慰劑組相比，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白在用AMX0035治療的患者中顯著降低 (參見例如圖13和表4)。在為期24週的試驗中，該治療可使腦脊髓液tau蛋白和p-Tau 181減少了約10%。用AMX0035治療的患者顯示出Aβ 1-42與Aβ 1-40比例會顯著增加 (圖14中第三張圖)。8-OHdG在用AMX0035治療的患者中會顯著增加 (圖15和表4)。總體而言，發現了以下結果：在24週內，與安慰劑組相比，發現PB/TURSO組的核心AD生物標記物有顯著變化，其中腦脊髓液t-tau蛋白和p-tau蛋白減少，Aβ 1-42/Aβ 1-40增加。與安慰劑組相比，PB/TURSO組的脂肪酸結合蛋白3 (FABP3) 顯著降低。與安慰劑組相比，PB/TURSO組的神經顆粒蛋白也顯著降低。此外，與安慰劑組相比，PB/TURSO組的發炎標記物 (包括例如YKL-40和IL-15) 有所減少。 表 4
第24週基線變化
AMX0035 安慰劑 AMX0035和安慰劑的LSMEAN差值 (95% CI) p-值
神經退化* (pg/mL) 總tau蛋白 -64.93 8.82 -73.74 (-106.84, -40.65) ＜ 0.0001
磷酸化tau蛋白 (p-tau 181) -14.63 -0.27 -14.36 (-21.51, -7.21) 0.0002
FABP3 -344.62 102.90 -447.52 (-684.59, -210.45) 0.0004
神經絲輕鏈 (NfL) 169.48 63.61 105.87 (-119.74, 331.47) 0.35
神經突觸功能 神經顆粒蛋白 (pg/mL) -81.19 -8.34 -72.85 (-110.81, -34.89) 0.0003
發炎 (pg/mL) YKL-40 -14635.39 1507.88 -16143.27 (-26995.89, -5290.65) 0.004
IL-15 -0.02 0.25 -0.28 (-0.49, -0.06) 0.01
IL-6 644.38 565.93 78.45 (-1042.50, 1199.40) 0.89
IL-8 1.54 1.17 0.37 (-4.37, 5.11) 0.88
GFAP 821.68 488.15 333.53 (-2080.17, 2747.22) 0.78
MCP-1 -1.97 -0.79 -1.18 (-21.15, 18.79) 0.91
核心AD病狀 Aβ 1-42/Aβ 1-40比值 0.0039 -0.0051 0.0090 (0.0029, 0.0151) 0.005
Aβ 42(pg/mL) -8.09 -41.46 33.37 (-38.37, 105.11) 0.36
Aβ 40(pg/mL) -752.70 -754.81 2.11 (-1007.67, 1011.88) 1.0
代謝/氧化壓力 (pg/mL) 8-OHdG 0.31 -0.13 0.44 (0.13, 0.74) 0.006
24-OHC -0.20 -0.07 -0.13 (-0.67, 0.41) 0.63
瘦體素 0.45 4.53 -4.09 (-25.71, 17.54) 0.71
sIR -0.04 -0.19 0.15 (-0.25, 0.55) 0.47
神經血管 MMP-10 (pg/mL) -3.13 -0.92 -2.21 (-8.48, 4.05) 0.48
*tau蛋白和磷酸化tau蛋白亦可被認為是核心AD病狀。
除了腦脊髓液和血漿生物標記物分析外，還對MRI數據進行了探索評估。這些分析包括灰質、白質、靜息狀態功能MRI (rsfMRI) 分析。具體而言，進行了以下分析： • 全腦體積 • 心室容積 • 平均皮質厚度 • 總白質體積 • 白質病變體積 • 後扣帶迴預設模式網路 (DMN) 連結性
以探索方式進一步分析生物標記物，以評估共線性變化和途徑富集分析。
簡而言之，共有95名參與者被隨機分組 (PB/TURSO，n=51；安慰劑，n=44)。參與者的平均年齡為70.7歲；大約80%參與者同時接受乙醯膽鹼酯酶抑制劑，42%同時接受美金剛。平均 (SD) 認知能力評估分數表明了與安慰劑組相比，隨機分配到PB/TURSO組的參與者的認知障礙基線水平顯著較高 (ADAS-Cog14總分、MOCA和MADCOMS均為P＜0.01)。與安慰劑組相比，PB/TURSO組在數值上具有較高百分比的載脂蛋白Eε4攜帶者 (分別為77.1%和61.4%；P=0.12)。所有其他指標的基線值在各組間均相似。PB/TURSO組有34名 (67%) 參與者和安慰劑組有26名 (59%) 參與者通報了治療期間出現的不良事件 (TEAE)，其中在PB/TURSO組，胃腸道事件 (主要是腹瀉) 在TEAE中佔了最大比例 (39%，安慰劑組為14%)。PB/TURSO組的51名參與者中有10名 (20%) 和安慰劑組的44名參與者中有2名 (5%) 停止了試驗。針對主要或次要指標，未觀察到顯著的組間差異。在24週內，與安慰劑組相比，發現PB/TURSO組的核心AD生物標記物有顯著變化，其中腦脊髓液t-tau蛋白減少 (P=0.0005) 和磷酸化tau蛋白減少 (P=0.0008) 以及Aβ 1-42/Aβ 1-40增加 (P=0.017)。 8.4 缺失資料
本分析包含了退出受試者的所有可用的基線後資料。此外，一些受試者因為在COVID-19大流行期間以遠端方式完成訪視，所以可能會缺少資料。重複測量的混合模型 (MMRM) 是基於隨機缺失 (MAR) 的假設，且旨在處理退出本試驗的受試者的右設限資料。在本試驗中，還進行了額外的分析以作為靈敏度分析，且其是基於z分數的組型混合模型 (PMM) 方法。PMM將使用MAR假設，並且此靈敏度分析將使用受試者的最後觀察值和作為推估值之該觀察值的z分數，假設進展模式類似於同一治療組中已完成每次訪視的受試者。在隨後的每次訪視中，推估一個值，使其相對於該受試者之治療組中已完成該訪視者的平均值和標準差，可具有相同的z分數。第一項分析旨在估計假設所有受試者均繼續接受治療下的預期治療效果。在對靈敏度分析進行插補後，透過擬合共變異數分析 (ANCOVA) 模型來評估活性組和安慰劑組之間的經估計基線變化。 8.5 停止條件
試驗計畫主持人將在整個試驗過程中審查安全性資料，並可停止試驗以確保安全。任何死亡事件將會需要醫療監測員和全球試驗計畫主持人進行及時審查。兩件或更多件相同的嚴重不良事件經試驗機構主持人認為很可能或確定與試驗藥物相關，則將需要醫療監測員和全球試驗計畫主持人進行及時審查。 參考文獻1. Zhou, Wenbo等人，「苯基丁酸可調升DJ-1蛋白並保護細胞培養和帕金森氏症動物模型中的神經元」，Journal of Biological Chemistry, 286.17 (2011): 14941-14951。 2. Wright, Jerry M.等人，「經4-苯基丁酸處理之IB3-1支氣管上皮細胞株的基因表現譜分析表明了對熱休克蛋白有重大影響」，Physiological Genomics, 16.2 (2004): 204-211。 3. Cuadrado-Tejedor, Mar等人，「苯基丁酸是一種可發揮神經保護作用並逆轉常用小鼠模型中類阿茲海默症表型的多態樣藥物」，Current Pharmaceutical Design, 19.28 (2013): 5076-5084。 4. Ricobaraza, Ana等人，「苯基丁酸可拯救阿茲海默症小鼠模型中與記憶缺陷相關的樹突狀脊柱喪失」，Hippocampus, 22.5 (2012): 1040-1050。 5. Wiley, Jesse C., Christina Pettan‐Brewer和Warren C. Ladiges，「苯基丁酸可減少類澱粉斑塊並挽救AD轉殖基因小鼠的認知行為」，Aging Cell, 10.3 (2011): 418-428。 6. Ricobaraza, Ana等人，「苯基丁酸可改善阿茲海默症小鼠模型中的認知缺陷並減少tau病狀」，Neuropsychopharmacology, 34.7 (2009): 1721。 7. Ryu, Hoon等人，「苯基丁酸鈉可延長肌萎縮側索硬化症轉殖基因小鼠的存活期並調節抗凋亡基因的表現」，Journal of Neurochemistr, 93.5 (2005): 1087-1098。 8. Gardian, Gabriella等人，「苯基丁酸在亨廷頓氏病N171-82Q轉殖基因小鼠模型中的神經保護作用」，Journal of Biological Chemistry 280.1 (2005): 556-563。 9. Corbett, Grant T., Avik Roy和Kalipada Pahan，「苯基丁酸鈉可透過蛋白激酶C (PKC) 介導之cAMP反應元件結合蛋白 (CREB) 的活化來增強星形細胞神經營養因子合成」，Journal of Biological Chemistry, 288.12 (2013): 8299-8312。 10. Rodrigues, Cecília MP等人，「牛磺熊去氧膽酸可防止經分離粒線體中之Bax誘導的膜擾動和細胞色素C釋放」，Biochemistry, 42.10 (2003): 3070-3080。 11. Lo, Adrian C.等人，「補充牛磺熊去氧膽酸 (TUDCA) 可預防APP/PS1小鼠的認知障礙和類澱粉斑塊沉積」，Neurobiology of disease, 50 (2013): 21-29。 12. Dionísio, Pedro A.等人，「APP/PS1小鼠在疾病發作後透過牛磺熊去氧膽酸治療可減弱類澱粉蛋白β病狀」，Neurobiology of aging, 36.1 (2015): 228-240。 13. Nunes, Ana F.等人，「TUDCA為一種膽汁酸，其可減弱APP/PS1小鼠中類澱粉前體蛋白加工和類澱粉蛋白β沉積」，Molecular neurobiology, 45.3 (2012): 440-454。 14. Rodrigues, Cecilia MP等人，「牛磺熊去氧膽酸可減少大鼠急性出血性中風後的細胞凋亡並防止神經損傷」，Proceedings of the National Academy of Sciences, 100.10 (2003): 6087-6092。 15. Castro-Caldas, M.等人，「牛磺熊去氧膽酸可防止帕金森氏症小鼠模型中MPTP誘導的多巴胺細胞死亡」，Molecular neurobiology, 46.2 (2012): 475-486。 16. Zhang, Yong-Jie等人，「易聚集性c9FTD/ALS多(GA) RAN轉譯蛋白可透過誘導ER壓力而引起神經毒性」，Acta Neuropathologica, 128.4 (2014): 505-524。 17. Cudkowicz, Merit E.等人，「苯基丁酸鈉於肌萎縮側索硬化症的第2期試驗」，Amyotrophic Lateral Sclerosis 10.2 (2009): 99-106。 18. Borovecki, F.等人，「人類血液的全基因體表現譜揭示了亨廷頓氏病的生物標記物」，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102.31 (2005): 11023-11028。 19. Hogarth, Penelope, Luca Lovrecic和Dimitri Krainc.，「苯基丁酸鈉用於亨廷頓氏病：劑量發現試驗」，Movement Disorders, 22.13 (2007): 1962-1964。 20. Elia, A.等人，「牛磺熊去氧膽酸用於治療肌萎縮側索硬化症患者」，European Journal of Neurology, 23.1 (2016): 45-52。 21. Min, Ju-Hong等人，「口服可溶性熊去氧膽酸用於治療肌萎縮側索硬化症：一項隨機交叉試驗」，Journal of Korean Medical Science, 27.2 (2012): 200-20。 22. 苯基丁酸鈉包裝說明書網址：http://www.horizonpharma.com/wp-content/ uploads/2016/04/BUPHENYL_PI_April_2016.pdf。 23. Gilbert, Jill等人，「口服苯基丁酸鈉在難治性惡性固態腫瘤患者中的第I期劑量遞增和生物可用率試驗」，Clinical Cancer Research, 7.8 (2001): 2292-2300。 24. Gore, Steven D.等人，「長期輸注假定誘導劑苯基丁酸鈉對骨髓增生不良症候群和急性骨髓性白血病的影響」，Clinical Cancer Research, 8.4 (2002):963-970。 25. Wey, Hsiao-Ying等人，「透過人類組蛋白去乙醯化酶PET成像對神經表觀遺傳學的見解」，Science Translational Medicine, 8.351 (2016): 351ra106-351ra106。 26. Zetterberg, Henrik等人，「腦脊髓液神經絲輕鏈濃度與阿茲海默症進展的關聯」，JAMA Neurology 73.1 (2016): 60-67。 27. Constantinescu, Radu等人，「有和無潛在惡性腫瘤伴生之自體免疫神經症候群患者中之神經元和神經膠質細胞損傷的腦脊髓液標記物」，Journal of Neuroimmunology 306 (2017): 25-30。 28. van Eijk, Jeroen JJ等人，「腦脊髓液神經絲蛋白水平在偶發性庫賈氏病中會升高」，Journal of Alzheimer's Disease 21.2 (2010): 569-576。 29. Steinacker, Petra等人，「血液和腦脊髓液中的神經絲可用於診斷和預測庫賈氏病發病」，Scientific Reports 6 (2016)。 30. Jabbari, Edwin, Henrik Zetterberg和Huw R. Morris，「追蹤和預測進行性上眼神經核麻痺症的疾病進展：腦脊髓液和血液生物標記物」，J Neurol Neurosurg Psychiatry (2017): jnnp-2017。 31. Craig-Schapiro, Rebecaa等人，「YKL-40：臨床前阿茲海默症的新穎預後液體生物標記物」，Biological psychiatry 68.10 (2010): 903-912。 32. Comabella, Manuel等人，「腦脊髓液類幾丁質酶3 (chitinase 3-like) 1水平與轉化為多發性硬化症有關」，Brain 133.4 (2010): 1082-1093。 33. Bonneh-Barkay, Dafna等人，「在創傷性腦損傷中之YKL-40表現：初步分析」，Journal of Neurotrauma 27.7 (2010): 1215-1223。 34. Janelidze, Shorena等人，「腦脊髓液神經顆粒蛋白和YKL-40可作為阿茲海默症的生物標記物」，Annals of Clinical and Translational Neurology 3.1 (2016): 12-20。 35. Melah, Kelsey E.等人，「阿茲海默症病理學的腦脊髓液標記物和微神經膠細胞活化與有罹患阿茲海默症風險之無症狀成人的白質微結構改變有關」，Journal of Alzheimer’s Disease 50.3 (2016): 873-886。 36. Hayashi, Yasunori，「長期增強作用：兩條途徑相遇於神經顆粒蛋白」，The EMBO Journal 28.19 (2009): 2859-2860。 37. Zhong, Ling等人，「增加前額葉皮層神經顆粒蛋白增強了可塑性和消退學習」，Journal of Neuroscience 35.19 (2015): 7503-7508。 38. Portelius, Erik等人，「腦脊髓液神經顆粒蛋白：與阿茲海默症認知和神經退化的關係」，Brain 138.11 (2015): 3373-3385。 39. Posner K等人，「哥倫比亞自殺評估分類演算法 (C-CASA)：FDA針對抗憂鬱症藥物之兒科自殺風險分析中的自殺事件分類」，Am J Psychiatry, 2007, 164:1035-1043。 40. 2010年9月美國FDA產業自殺指南草案：臨床試驗中發生率的前瞻性評估。 41. TUDCA在新生糖尿病中的應用，Clinicaltrials.gov標識碼NCT02218619。 42. TUDCA和PB：對ER壓力和代謝的影響，Clinicaltrial.gov識別碼NCT00771901。 43. Castilla-Rilo, J., Lopez-Arrieta, J., Bermejo-Pareja, F., Ruiz, M., Sanchez-Sanchez, F.和Trincado, R. (2007)，「人口研究中用於篩選失智的工具性日常生活活動：系統性文獻回顧和統合分析」，Int J Geriatr Psychiatry, 22(9), 829-836. doi:10.1002/gps.1747。 44. Clark, C.M.和Ewbank, D.C. (1996)，「失智症嚴重程度評定量表的實行：阿茲海默症嚴重程度評定的照顧者問卷」，Alzheimer Dis Assoc Disord, 10(1), 31-39。 45. Mitchell, J. C., Dick, M. B., Wood, A. E., Tapp, A. M., & Ziegler, R. (2015)，「失智症嚴重程度評定量表在區分輕度認知障礙和阿茲海默症與對照組的效用」，Alzheimer Dis Assoc Disord, 29(3), 222-228. doi:10.1097/WAD. 0000000000000057。 46. Moelter, S. T., Glenn, M. A., Xie, S. X., Chittams, J., Clark, C. M., Watson, M.以及Arnold, S. E. (2015)，「失智症嚴重程度評定量表 (DSRS) 可預測臨床失智評定記分總表的總和」，Alzheimer Dis Assoc Disord, 29(2), 158-160. doi:10.1097/WAD.0000000000000031。 47. Pfeffer, R. I., Kurosaki, T. T., Harrah, C. H., Jr., Chance, J. M.和Filos, S. (1982)，「測量社區中老年人的功能性活動」，J Gerontol, 37(3), 323-329。 48. Rikkert, M. G., Tona, K. D., Janssen, L., Burns, A., Lobo, A., Robert, P., Waldemar, G. (2011)，「失智臨床分期量表的有效性、可靠性和可行性：系統性文獻回顧」，Am J Alzheimers Dis Other Demen, 26(5), 357-365.doi：10.1177/1533317511418954。 49. Teng, E., Becker, B. W., Woo, E., Knopman, D. S., Cummings, J. L.和Lu, P. H. (2010)，「用於區分輕度認知障礙與非常輕度阿茲海默症之功能活動問卷的效用」，Alzheimer Dis Assoc Disord, 24(4), 348-353. doi:10.1097/ WAD.0b013e3181e2fc84。 50. Xie, S. X., Ewbank, D. C., Chittams, J., Karlawish, J. H., Arnold, S. E., & Clark, C. M. (2009)，「由失智症嚴重程度評定量表所衡量的阿茲海默症下降速率」，Alzheimer Dis Assoc Disord, 23(3), 268-274. doi:10.1097/WAD. 0b013e318194a324。 其他實施方案
應當理解的是雖然本發明已經結合詳細說明進行了描述，但前述描述旨在說明而不是限制本發明的範圍，本發明是由所附的申請專利範圍來界定。以下是經編號的實施方案，其旨在進一步說明但非限制本發明的範圍。 1. 一種治療人類個體中至少一種AD症狀的方法，該方法包括向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，其中該人體主體： (a) 攜帶一或多個APOEɛ4等位基因複本； (b) 腦脊髓液 (CSF) 總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高；或 (c) 腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平約為70 pg/ mL或更高； 從而治療該人類個體中至少一種AD症狀。 2. 如實施方案1所述之方法，其中該方法包括在給藥之前，確定該人類個體是否具有 (a) 至 (c) 中至少一種特徵的步驟。 3. 如實施方案1所述之方法，其中該人類個體的腦脊髓液 (CSF) 總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高。 4. 如實施方案1所述之方法，其中該人類個體的腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平約為70 pg/ mL或更高。 5. 一種減緩具有一或多種AD症狀之人類個體中AD疾病進展的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而減緩該人類個體中AD疾病的進展。 6. 一種增加具有一或多種AD症狀之人類個體的存活時間的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而增加該人類個體的存活時間。 7. 一種降低具有一或多種AD症狀之人類個體中總腦脊髓液tau蛋白水平、降低該人類個體中腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平和增加該人類個體中Aβ 1-42/Aβ 1-40的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而降低該人類個體中總腦脊髓液tau蛋白水平、降低該人類個體中腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平和增加該人類個體中Aβ 1-42/Aβ 1-40。 8. 一種降低具有一或多種AD症狀之人類個體的總腦脊髓液tau蛋白水平的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而降低該人類個體的總腦脊髓液tau蛋白水平。 9. 一種降低具有一或多種AD症狀之人類個體的腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而降低該人類個體的腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平。 10. 如實施方案9所述之方法，其中該磷酸化tau物質為磷酸化tau 181。 11. 一種增加具有一或多種AD症狀之人類個體的腦脊髓液8-OHDG水平的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而增加該人類個體的腦脊髓液8-OHDG水平。 12. 一種降低具有一或多種AD症狀之人類個體中總腦脊髓液tau蛋白水平、降低該人類個體中腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平、增加該人類個體中Aβ 1-42/Aβ 1-40和增加該人類個體中腦脊髓液8-OHDG水平的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而降低該人類個體中總腦脊髓液tau蛋白水平、降低該人類個體中腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平、增加該人類個體中Aβ 1-42/Aβ 1-40和增加該人類個體中8-OHDG水平。 13. 一種治療和/或預防人類個體中tau病的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而治療或預防該人類個體的tau病。 14. 如實施方案13所述之方法，其中該個體的基線腦脊髓液總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高。 15. 如實施方案13所述之方法，其中該tau病是進行性上眼神經核麻痺症 (PSP)、額顳葉型退化症 (FTLD-TAU)、皮質基底核退化症、匹克氏症、嗜銀粒病 (argyrophilic grain disease)、腦炎後帕金森症候群、慢性創傷性腦病變、原發性年齡相關性tau病、中風、創傷性腦損傷或阿茲海默症。 16. 如實施方案13所述之方法，其中該tau病是進行性上眼神經核麻痺症。 17. 一種治療和/或預防人類個體中類澱粉沉積症相關病症的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而治療或預防該人類個體中類澱粉沉積症相關病症。 18. 一種方法，包括： 向有罹患AD風險的人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而預防或延緩AD的發病。 19. 如實施方案18所述之方法，其中該個體是透過評估從該個體所獲得之生物樣本中的生物標記物水平來確定有罹患阿茲海默症的風險。 20. 如實施方案19所述之方法，其中該生物標記物是總tau蛋白或磷酸化tau。 21. 如實施方案19所述之方法，其中該生物樣本為腦脊髓液。 22. 如實施方案18所述之方法，其中該個體攜帶一或多個APOEɛ4等位基因複本。 23. 如實施方案18所述之方法，其中該個體攜帶位在選自於由APP、PSEN1和PSEN2所組成之群組中的至少一個基因的一或多個突變。 24. 一種降低具有一或多種AD症狀之人類個體中腦脊髓液FABP3、神經顆粒蛋白、YKL-40或IL-15水平的方法，該方法包括： 向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的膽汁酸或其醫藥上可接受的鹽，以及約10 mg/kg體重至約400 mg/kg體重的苯基丁酸化合物，從而降低該人類個體中腦脊髓液FABP3、神經顆粒蛋白、YKL-40或IL-15水平。 25. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸為牛磺二醇 (TURSO)、熊去氧膽酸 (UDCA)、鵝去氧膽酸、膽酸、豬去氧膽酸、石膽酸或甘胺熊去氧膽酸。 26. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該苯基丁酸化合物為4-苯基丁酸 (4-PBA)、三(4-苯基丁酸)甘油酯、苯基乙酸、2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸 (2-POAA-OMe)、2-(4-硝基苯氧基)乙酸 (2-POAA-NO2)、2-(2-萘基氧基)乙酸 (2-NOAA)，或其醫藥上可接受的鹽。 27. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該方法包括向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約30 mg/kg體重的膽汁酸。 28. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該方法包括向該人類個體投與約10 mg/kg體重至約100 mg/kg體重的苯基丁酸化合物。 29. 如實施方案28所述之方法，其中該方法包括向該人類個體投與約30 mg/kg體重至約100 mg/kg體重的苯基丁酸化合物。 30. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是分別投與。 31. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是同時投與。 32. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是每天投與。 33. 如實施方案32所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與一次、兩次或三次。 34. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與一次，持續60天或更少天。 35. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與一次，持續30天或更少天。 36. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與兩次，持續60天或更少天。 37. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與兩次，持續30天或更少天。 38. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與兩次，持續60天或更多天。 39. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與兩次，持續120天或更多天。 40. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與一次，持續至少14天，隨後一天投與兩次，持續至少30天。 41. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是一天投與一次，持續約21天，隨後一天投與兩次，持續至少30天。 42. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是經口投與。 43. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是透過灌食管投與。 44. 如實施方案1至42中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是透過快速注射投與。 45. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物均被調配成溶液。 46. 如實施方案1至44中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是被調配在單一溶液中。 47. 如實施方案1至44中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物均被調配成粉末。 48. 如實施方案1至44中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸和該苯基丁酸化合物是被調配成單一粉末調配物。 49. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該膽汁酸為TURSO。 50. 如實施方案49所述之方法，其中該TURSO是以每天約0.5至約5克的量進行投與。 51. 如實施方案49所述之方法，其中該TURSO是以每天約1.5至約2.5克的量進行投與。 52. 如實施方案49所述之方法，其中該TURSO是以約1克的量一天投與兩次。 53. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該苯基丁酸化合物是醫藥上可接受的4-PBA鹽。 54. 如實施方案53所述之方法，其中該醫藥上可接受的4-PBA鹽是苯基丁酸鈉。 55. 如實施方案54所述之方法，其中該苯基丁酸鈉是以每天約0.5至約10克的量進行投與。 56. 如實施方案54所述之方法，其中該苯基丁酸鈉是以每天約4.5至約8.5克的量進行投與。 57. 如實施方案54所述之方法，其中該苯基丁酸鈉是以約3克的量一天投與兩次。 58. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，進一步包括向該人類個體投與一或多種額外的治療劑。 59. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該人類個體先前已用一或多種額外的治療劑進行治療。 60. 如實施方案58所述之方法，其中該治療劑是他克林 (tacrine)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、加蘭他敏 (galantamine)、多奈呱齊 (donepezil) 或美金剛 (memantine)。 61. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，進一步包括向該人類個體投與含有固體食品或液體食品的多種食品。 62. 如以上實施方案中任一方案所述之方法，其中該人類個體是約18歲或更年長。
無
圖1是顯示用媒劑或AMX0035治療時海馬迴Aβ42水平的長條圖。 圖2是整個試驗工作流程的示意圖。 圖3是總結AD中各種生物標記物水平的圖表。 圖4A和4B是經入選的參與者的示意圖。 圖5是基線特徵圖表。 圖6是各種認知測試的基線特徵圖表。 圖7是顯示腦脊髓液中生物標記物基線水平的圖表。 圖8是顯示ApoEɛ4狀態的示意圖。 圖9是顯示那些被排除、退出或提前中止之受試者概要的圖形表示。 圖10顯示了意圖治療群體中不良事件的概要。 圖11是顯示意圖治療LZCF群體之經計算的GST的圖表。 圖12A和12B顯示了意圖治療 (LZCF) 群體的次要療效指標數據。 圖13顯示了意圖治療 (LZCF) 群體中之tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平。 圖14顯示了意圖治療 (LZCF) 群體中之Aβ 1-40、Aβ 1-42和Aβ 1-42/Aβ 1-40水平的數據。 圖15是顯示意圖治療 (LZCF) 群體中之CSF 8-OHDG水平的長條圖。
無

Claims (40)

  1. 一種治療進行性上眼神經核麻痺症 (Progressive supranuclear palsy，PSP) 之至少一種症狀的方法，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  2. 一種治療人類個體中至少一種阿茲海默症 (AD) 症狀的方法，該方法包括向該人類個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合，其中該人類個體： (a) 攜帶一或多個APOEɛ4等位基因複本； (b) 腦脊髓液 (CSF) 總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高；或 (c) 腦脊髓液磷酸化tau蛋白水平約為70 pg/ mL或更高。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該方法包括在給藥之前，確定該人類個體是否具有 (a) 至 (c) 中至少一種特徵的步驟。
  4. 如請求項2所述之方法，其中該人類個體的腦脊髓液 (CSF) 總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高。
  5. 如請求項2所述之方法，其中該人類個體的CSF 磷酸化tau蛋白水平約為70 pg/ mL或更高。
  6. 一種減緩具有一或多種AD症狀之人類個體中阿茲海默症 (AD) 進展的方法，該方法包括向該個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  7. 一種增加具有一或多種阿茲海默症症狀之人類個體的存活時間的方法，該方法包括向該個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  8. 一種降低具有一或多種阿茲海默症症狀之人類個體中CSF tau蛋白水平、降低該個體中CSF磷酸化tau蛋白水平、增加該個體中CSF Aβ 1-42/Aβ 1-40，或增加該個體中CSF 8-OHDG水平的方法，該方法包括向該個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該磷酸化tau物質為磷酸化tau 181。
  10. 一種治療和/或預防人類個體中tau病 (tauopathy) 的方法，該方法包括向該人類個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該個體的基線CSF總tau蛋白水平約為300 pg/mL或更高。
  12. 如請求項10所述之方法，其中該tau病是進行性上眼神經核麻痺症 (PSP)、額顳葉型退化症 (FTLD-TAU)、皮質基底核退化症、匹克氏症、嗜銀粒病 (argyrophilic grain disease)、腦炎後帕金森症候群、慢性創傷性腦病變、原發性年齡相關性tau病、中風、創傷性腦損傷或阿茲海默症。
  13. 如請求項10所述之方法，其中該tau病是進行性上眼神經核麻痺症。
  14. 一種治療和/或預防人類個體中類澱粉沉積症 (amyloidosis) 相關病症的方法，該方法包括向該人類個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  15. 一種方法，包括向有罹患阿茲海默症風險的人類個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  16. 如請求項15所述之方法，其中該個體是透過評估從該個體所獲得之生物樣本中的生物標記物水平來確定有罹患阿茲海默症的風險。
  17. 如請求項16所述之方法，其中該生物標記物是總tau蛋白或磷酸化tau。
  18. 如請求項16所述之方法，其中該生物樣本為腦脊髓液。
  19. 如請求項15所述之方法，其中該個體攜帶一或多個APOEɛ4等位基因複本。
  20. 如請求項15所述之方法，其中該個體攜帶位在選自於由APP、PSEN1和PSEN2所組成之群組中的至少一個基因的一或多個突變。
  21. 一種降低具有一或多種阿茲海默症症狀之人類個體中腦脊髓液FABP3、神經顆粒蛋白、YKL-40或IL-15水平的方法，該方法包括向該個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  22. 一種治療神經退化性疾病之至少一種症狀的方法，該疾病的特徵為總tau蛋白水平或磷酸化tau蛋白水平升高，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  23. 一種治療神經退化性疾病之至少一種症狀的方法，該疾病的特徵為YKL-40水平升高，該方法包括向個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  24. 如請求項22至23中任一項所述之方法，其中該神經退化性疾病是阿茲海默症。
  25. 如請求項22至23中任一項所述之方法，其中該神經退化性疾病是PSP。
  26. 如請求項22至23中任一項所述之方法，其中該神經退化性疾病是大腦類澱粉血管病變、皮質基底核退化症、庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease)、拳擊手型失智症 (dementia pugilistica)、瀰漫性神經纖維纏結伴鈣化 (diffuse neurofibrillary tangles with calcification)、唐氏症、額顳葉失智症 (FTD)、額顳葉失智症伴有與17號染色體相關的帕金森症候群、額顳葉型退化症 (FTLD-TAU)、皮質基底核退化症、匹克氏症、嗜銀粒病 (argyrophilic grain disease)、腦炎後帕金森症候群、慢性創傷性腦病變、原發性年齡相關性tau病、中風、創傷性腦損傷、格斯特曼症候群 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病 (Hallervorden-Spatz disease)、包涵體肌炎、多系統萎縮、強直性肌肉失養症、C型尼曼匹克症 (Niemann-Pick disease type C)、伴神經纖維纏結的非瓜馬尼亞運動神經元疾病、腦炎後帕金森症候群、普里昂蛋白大腦類澱粉血管病變、進行性皮質下神經膠質增生、亞急性硬化性泛腦炎、僅纏結失智症 (Tangle only dementia)、多發性腦梗塞失智症或缺血性中風。
  27. 一種降低具有一或多種PSP症狀之人類個體中腦脊髓液YKL-40水平、降低該個體中Ptpn1水平，或提高該個體中腦脊髓液33 kDa tau蛋白與55 kDa tau蛋白比的方法，該方法包括向該個體投與醫藥上有效量的TURSO和苯基丁酸鈉的組合。
  28. 如以上請求項中任一項所述之方法，其中該TURSO和該苯基丁酸鈉是一天投與一次或兩次。
  29. 如以上請求項中任一項所述之方法，其中該TURSO是以約5 mg/kg至約100 mg/kg的劑量投與給該個體。
  30. 如以上請求項中任一項所述之方法，其中該苯基丁酸鈉是以約10 mg/kg至約400 mg/kg的劑量投與給該個體。
  31. 如以上請求項中任一項所述之方法，其中該TURSO是以每天約0.5至約5克的量進行投與。
  32. 如以上請求項中任一項所述之方法，其中該苯基丁酸鈉是以每天約0.5克至約10克的量進行投與。
  33. 如以上請求項中任一項所述之方法，包括一天一次或一天兩次向該個體投與1克TURSO和3克苯基丁酸鈉。
  34. 如以上請求項中任一項所述之方法，包括向該個體投與一天一次1克TURSO和一天一次3克苯基丁酸鈉持續約14天或更長時間，隨後向該個體投與一天兩次約1克TURSO和一天兩次3克苯基丁酸鈉。
  35. 如以上請求項中任一項所述之方法，其中該TURSO和該苯基丁酸鈉是以口服方式投與。
  36. 如以上請求項中任一項所述之方法，其中該TURSO和該苯基丁酸鈉是被調配成單一粉末調配物。
  37. 如以上請求項中任一項所述之方法，進一步包括向該個體投與一或多種額外的治療劑。
  38. 如請求項37所述之方法，其中該治療劑是他克林 (tacrine)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、加蘭他敏 (galantamine)、多奈呱齊 (donepezil) 或美金剛 (memantine)。
  39. 如以上請求項中任一項所述之方法，進一步包括向該人類個體投與含有固體食品或液體食品的多種食品。
  40. 如以上請求項中任一項所述之方法，其中該人類個體是約18歲或更年長。
TW111142595A 2021-11-08 2022-11-08 用於治療多種疾病之組成物及方法 TW202339763A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163277007P 2021-11-08 2021-11-08
US63/277,007 2021-11-08
US202263404516P 2022-09-07 2022-09-07
US63/404,516 2022-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202339763A true TW202339763A (zh) 2023-10-16

Family

ID=84799856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111142595A TW202339763A (zh) 2021-11-08 2022-11-08 用於治療多種疾病之組成物及方法

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU2022381044A1 (zh)
CA (1) CA3237768A1 (zh)
TW (1) TW202339763A (zh)
WO (1) WO2023081482A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024054412A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2332687B1 (es) * 2008-03-13 2011-01-10 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos usos de 4pba y sus sales farmaceuticamente aceptables.
US9872865B2 (en) * 2013-03-24 2018-01-23 Amylyx Pharmaceuticals Inc. Compositions for improving cell viability and methods of use thereof
EP3193869A1 (en) * 2014-08-14 2017-07-26 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) Perk activator for the treatment of neurodegenerative diseases
US11583542B2 (en) * 2019-12-16 2023-02-21 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions of bile acids and phenylbutyrate compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023081482A9 (en) 2023-06-29
WO2023081482A1 (en) 2023-05-11
CA3237768A1 (en) 2023-05-11
AU2022381044A1 (en) 2024-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220152055A1 (en) Methods and compositions for treating various disorders
JP2008513491A (ja) 自閉症、強迫神経症、および衝動性の治療のためのメマンチン（ナメンダ）の使用
BR112020011055A2 (pt) tetratiomolibdato de bis-colina para tratar doença de wilson
JP2022092013A (ja) アルツハイマー病を治療するための抗ａベータプロトフィブリル抗体及びベータ－セクレターゼｂａｃｅ１阻害剤を含む組成物
US20210290599A1 (en) Use of riluzole prodrugs to treat alzheimer's disease
TW202339763A (zh) 用於治療多種疾病之組成物及方法
CA3083341C (en) Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions
US20200038420A1 (en) Aminosterol compositions and methods of using the same for treating depression
US20240100069A1 (en) Methods and Compositions for Treating Amyotrophic Lateral Sclerosis
Gonzales et al. Maralixibat treatment significantly reduces pruritus and serum bile acids in patients with Alagille syndrome: results from a randomized Phase II study with 4 years of follow-up
US20230372263A1 (en) Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis
US20200038417A1 (en) Methods and compositions for treating cognitive impairment
Malaspina et al. Disorders of the Motor Cells: The Motor Neuron Diseases
JP2024508860A (ja) 認知機能障害の処置のためのルバダキシスタットの使用
JP2024524679A (ja) アルツハイマー病の処置方法
WO2023287556A1 (en) Methods of treating alzheimer's disease
WO2024006537A1 (en) Methods for ameliorating cognitive impairment using bile acid derivatives
WO2022155564A1 (en) Use of riluzole prodrugs to treat alzheimer's disease