CZ285290B6 - Použití ketokonazolu - Google Patents
Použití ketokonazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285290B6 CZ285290B6 CZ97360A CZ36097A CZ285290B6 CZ 285290 B6 CZ285290 B6 CZ 285290B6 CZ 97360 A CZ97360 A CZ 97360A CZ 36097 A CZ36097 A CZ 36097A CZ 285290 B6 CZ285290 B6 CZ 285290B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- risk factors
- ketoconazole
- use according
- syndrome
- disease
- Prior art date
Links
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940126165 cortisol synthesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 abstract description 20
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 12
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 abstract 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
- B65B1/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
- B65B1/08—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles by vibratory feeders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Použití ketokonazolu nebo jeho derivátu s odpovídající aktivitou jako inhibitoru syntézy kortizolu, pro výrobu léčiva pro léčení diabetes mellitus typu II, jakož i pro čelení jiným rizikovým faktorům, které jsou součástí metabolického syndromu (rovněž označovaného názvem "smrtelné kvarteto" nebo "syndrom X" nebo "syndrom inzulinové resistence").ŕ
Description
Vynález se týká nového použití ketokonazolu nebo látek s podobnou strukturou, ale s postranními řetězci neovlivňujícími biologickou aktivitu ketokonazolu při výrobě léčiva s novým terapeutickým určením. Obecně se vynález týká prostředku pro léčení diabetes mellitus typu II.
Dosavadní stav techniky
Léčivo ketokonazol (obchodní označení Fungoral(R)) je dobře dokumentované léčivo vhodné pro léčení fungálních infekcí. Způsob výroby ketokonazolu je dobře znám a popsán. V souvislosti s vynálezem se používá kapslí Fungoralu^ pro orální podávání. To znamená, že podávání Fungoralu se děje stejnou cestou (orální) a v podobě stejného prostředku, jaký je již dobře znám a dobře dostupný na trhu pro léčení fungálních infekcí orální cestou. Nepovažuje se proto za nutné dále popisovat způsob výroby Fungoralu(R). Ze stejného důvodu se nepovažuje za nutné podávat úplnou, jasnou, obšírnou a přesnou definici tohoto léčiva; odborníkům v oboru lékařství je totiž toto léčivo již dobře známo.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití ketokonazolu nebo jeho derivátu s odpovídající aktivitou jako inhibitoru syntézy kortizolu, pro výrobu léčiva pro léčení diabetes mellitus typu II, jakož i pro čelení jiným rizikovým faktorům, které jsou součástí metabolického syndromu, rovněž označovaného názvem „smrtelné kvarteto“ nebo „syndrom X“ nebo „syndrom inzulínové rezistence“ a chorobám vyvolaným těmito rizikovými faktory.
Podle vynálezu je navrhováno použití ketokonazolu (obchodní označení Fungoral^) a chemicky blízce příbuzných látek, jejichž působení spočívá v ovlivňování normální syntézy kortizolu v nadledvinkách takovým způsobem, že je zčásti inhibována produkce biologicky perfektně působícího kortizolu, pro léčení diabetes mellitus typu II u mužů a žen, jakož i pro čelení rizikovým faktorům, které jsou součástmi metabolického syndromu (tento syndrom bývá někdy označován také názvem „smrtelné kvarteto“, „syndrom X“ nebo „syndrom inzulínové rezistence“), který je charakterizován akumulací rizikových faktorů kardiovaskulární choroby, mrtvice a diabetes mellitus typu Π, tj. inzulínové rezistence, hyperinzulinemie, abdominální obezity (vyvolané akumulací intraabdominálního tuku), zvýšené hladiny lipidů v séru a zvýšeného krevního tlaku a pro snižování rizika vývoje takových chorob.
Podle vynálezu by se měl ketokonazol podávat orální cestou v dávce 100 až 800 mg/den. Léčivo je možno podávat jednou nebo několikrát denně. V současné době se jako nejlepší způsob aplikace ukázalo podání 400 mg látky večer. Přirozeně je však možné dosáhnout vhodné účinnosti i při podávání ketokonazolu v jiných dávkách (100 až 800 mg).
Jelikož ketokonazol také inhibuje normální produkci testosteronu u mužů, je možné, že pro dosažení optimálního účinku při léčení ketokonazolem u tohoto pohlaví je zapotřebí doplňovat určité množství testosteronu.
Výše uvedené léčení ketokonazolem bylo ověřeno na skupině lidí postižených diabetes mellitus typu II. Tito lidé byli léčeni ketokonazolem buď dva, nebo šest týdnů. Zkoušením před léčením a po něm bylo zjištěno, že došlo k poklesu hladiny glukózy v krvi měřené jak nalačno, tak 2 hodiny po intravenózní infuzi glukózy. Nejdůležitější však je, že bylo pozorováno významné
-1 CZ 285290 B6 zlepšení citlivosti k inzulínu. Přesnější výsledky těchto studií jsou uvedeny ve zkouškách popsaných dále.
Jelikož je snížená citlivost k inzulínu ústřední součástí metabolického syndromu (smrtelného kvarteta, syndromu X nebo syndromu inzulínové rezistence), je možno očekávat, že bude při léčení lidí s rizikovými faktory tohoto syndromu Fungoralem docházet také k léčení těchto specifických rizikových faktorů (abdominální obezity, hypertenze, zvýšené hladiny lipidů v krvi), jakož i ke snižování rizika chorob vyvolaných těmito rizikovými faktory (kardiovaskulární choroby, jako choroby koronární artérie, jiných arteriosklerotických projevů, včetně mrtvice).
Mechanismus působení ketokonazolu spočívá v tom, že tato látka ovlivňuje syntézu kortizolu v nadledvinkách takovým způsobem, že se místo části kortizolu s normální molekulou tvoří biologicky nedokonalá látka podobná kortizolu, tzv. „zmrzačený kortizol“ (crippled cortisol).
Kortizol-antagonistický účinek tohoto léčiva je považován za nejdůležitější pro pozitivní ovlivnění výše uvedených rizikových faktorů, snížení metabolické aktivity tuku uvnitř břišní dutiny, které dále vede ke snížené infiltraci tuku do jater, což zlepšuje homeostázu glukózy v játrech a periferně ve tkáních, přičemž posledně uvedené jevy mají za následek zlepšení stavu při diabetes mellitus typu II (snížení hladiny glukózy v krvi a zvýšení citlivosti k inzulínu), snížení hladiny lipidů v séru prostřednictvím zlepšení regulačních mechanismů jater a také inhibici syntézy cholesterolu přímým účinkem nadledvinek. Prostřednictvím kortizol-antagonistického účinku bude také zřejmě docházet k pozitivnímu ovlivnění krevního tlaku.
Výše uvedené účinky je možno vědecky zdůvodnit inhibici fyziologicky zvýšené rychlosti sekrece kortizolu, kníž, jak známo, dochází při výše uvedených chorobách a stavech (tj. při metabolickém syndromu a stavech označovaných výše uvedenými synonymními názvy). Zvýšená sekrece kortizolu může být sama o sobě považována za příčinu všech aspektů výše uvedeného syndromu včetně vývoje diabetes mellitus typu II. Prospěšné účinky ketokonazolu při léčení diabetes mellitus typu II je možno vědecky zdůvodnit účinkem na snižování sekrece biologicky aktivního kortizolu.
Základní látkou používanou podle vynálezu je ketokonazol, což je chemická sloučenina, která je dobře známa a dokumentována v literatuře. Tato látka může být dále chemicky modifikována výměnou různých postranních řetězců v molekule, přičemž si zachovává stejné biologické účinky. U látek podobných ketokonazolu je potom možno očekávat podobné a/nebo lepší účinky na mechanismus inhibice kortizolu, který je popsán výše.
Pozitivní účinek léčení pacientů s diabetes mellitus typu Π ketokonazolem byl prokázán tak, že po podání ketokonazolu došlo ke snížení necitlivosti (rezistence) vůči inzulínu, což je stav často spojený s touto chorobou. Tato skutečnost byla zjištěna při měření, jakožto zlepšení (tj. snížení) rezistence vůči inzulínu za použití metody „euglycemic glucose clamp“. Stav sledovaných pacientů, pokud se týče diabetes, zjišťovaný výše uvedeným způsobem se zlepšil, což se paralelně také projevilo snížením hladiny glukózy v krvi ve srovnání s hodnotami před léčením.
Kategorii pacientů, u nichž připadá použití ketokonazolu obzvláště dobře v úvahu, představují pacienti s diabetes mellitus typu II s insensitivitou vůči inzulínu, u nichž je přes léčení obvyklými antidiabetickými léčivy a/nebo inzulínem stále ještě pozorována zvýšená hladina glukózy v krvi nalačno i po jídle. Sledovaní pacienti vykazovali sníženou citlivost vůči inzulínu ve srovnání se zdravými osobami, což bylo potvrzeno měřením zkouškou „euglycemic glucose clamp“. Potvrdilo se, že dodávka ketokonazolu těmto pacientům má pozitivní a specifický účinek na insensitivitu vůči inzulínu takovým způsobem, že dochází ke zlepšení stavu při diabetes mellitus typu Π. Tato skutečnost byla zjištěna naměřením zlepšené senzitivity vůči inzulínu a snížené hodnoty hladiny glukózy v krvi.
-2CZ 285290 B6
U pacientů byli dále zjištěny další pozitivní účinky: snížení hladiny cholesterolu v plazmě a snížení krevního tlaku.
Příklady provedení vynálezu
Výsledky klinických zkoušek u žen postižených diabetes mellitus typu II léčených ketokonazolem
Skupina I sestávala ze tří pacientů (o průměrném věku 46 let), kteří byli léčeni ketokonazolem po dobu 2 týdnů, přičemž léčivo bylo podáváno orálně ve 22 hodin v dávce 400 mg.
Skupina II sestávala z pěti pacientů (o průměrném věku 51 let), kteří byli léčeni ketokonazolem 15 po dobu 6 týdnů, přičemž léčivo bylo podáváno orálně ve 22 hodin v dávce 400 mg.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce jako střední hodnoty pro celou skupinu.
| Studovaná proměnná | Skupina I | Skupina II | ||
| před léčením | Ρθ léčení | před léčením | PO léčení | |
| hladina glukózy v krvi nalačno (mmol/litr) | 10,20 | 8,77 | 7,20 | 7,10 |
| hladina glukózy v krvi 2 hodiny po začátku i.v. infuze glukózy (mmol/litr) | 9,73 | 7,90 | 6,48 | 5,76 |
| GIR (rychlost infuze glukózy při zkoušce „euglycemic glucose clamp“ vyjádřená jako podíl mg glukózy/min a hmotnosti těla bez tuku), jež je měřítkem citlivosti k inzuli- | ||||
| nu | 0,9 | 1,85 | 2,97 | 4,32 |
| celkový obsah cholesterolu v séru (mmol/litr) | 5,80 | 5,67 | 4,80 | 4,10 |
| systolický krevní tlak měřený po 5 minutách v poloze naznak (průměr ze dvou měření) (kPa) | 18,7 | 18,0 | 16,7 | 16,4 |
| dyastolický krevní tlak měřený po 5 minutách v poloze naznak (průměr ze dvou měření) (kPa) | 9,3 | 9,3 | 10,0 | 9,6 |
| sérum-ASAT (pkat/litr) | 0,36 | 0,33 | 0,26 | 0,25 |
| sérum-ALAT (pkat/litr) | 0,61 | 0,52 | 0,40 | 0,37 |
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití ketokonazolu nebo jeho derivátu s odpovídající aktivitou jako inhibitoru syntézy kortizolu, pro výrobu léčiva pro léčení diabetes mellitus typu Π, jakož i pro čelení jiným rizikovým faktorům, které jsou součástí metabolického syndromu, rovněž označovaného názvem „smrtelné kvarteto“ nebo „syndrom X“ nebo „syndrom inzulínové rezistence“ a chorobám10 vyvolaným těmito rizikovými faktory.
- 2. Použití podle nároku 1, kde rizikovým faktorem je abdominální obezita.
- 3. Použití podle nároku 1, kde rizikovým faktorem je zvýšená hladina lipidů v krvi.
- 4. Použití podle nároku 1, kde rizikovým faktorem je hypertenze.
- 5. Použití podle nároku 1, kde chorobou vyvolanou rizikovými faktory je kardiovaskulární choroba.
- 6. Použití podle nároku 1, kde chorobou vyvolanou rizikovými faktory jsou arteriosklerotické projevy.
- 7. Použití podle nároku 1, kde chorobou vyvolanou rizikovými faktory je mrtvice.
- 8. Použití podle nároku 1, kde chorobou vyvolanou rizikovými faktory je choroba koronární artérie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ97360A CZ285290B6 (cs) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | Použití ketokonazolu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ97360A CZ285290B6 (cs) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | Použití ketokonazolu |
| PCT/SE1994/000729 WO1996004912A1 (en) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | Use of ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type ii diabetes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ36097A3 CZ36097A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ285290B6 true CZ285290B6 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=20393155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97360A CZ285290B6 (cs) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | Použití ketokonazolu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5849740A (cs) |
| EP (2) | EP0779810B8 (cs) |
| JP (1) | JP3825469B2 (cs) |
| KR (1) | KR100422162B1 (cs) |
| AT (1) | ATE244009T1 (cs) |
| CA (1) | CA2196174C (cs) |
| CZ (1) | CZ285290B6 (cs) |
| DE (1) | DE69432905T2 (cs) |
| DK (1) | DK0779810T3 (cs) |
| ES (1) | ES2202326T3 (cs) |
| NO (1) | NO314616B1 (cs) |
| PT (1) | PT779810E (cs) |
| SI (1) | SI0779810T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996004912A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004912A1 (en) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Metabolic Syndrome I Gbg Ab | Use of ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type ii diabetes |
| US6642236B1 (en) * | 1998-12-14 | 2003-11-04 | Cortendo Ab | Methods for prophylactic treatment of cardiovascular disease with inhibitor of cortisol synthesis |
| SE9700642D0 (sv) | 1997-02-24 | 1997-02-24 | Kronvall Stefan Med Ab | Medel och sätt för förebyggande och behandling av det metabola syndromet |
| GB0001449D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
| SE0001899D0 (sv) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
| GB0118300D0 (en) * | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Cortendo Ab | Formulations |
| AU2002365122A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-07-15 | New England Biolabs, Inc. | A method for engineering strand-specific, sequence-specific, dna-nicking enzymes |
| US7094792B2 (en) | 2001-11-22 | 2006-08-22 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US9655865B2 (en) | 2002-07-29 | 2017-05-23 | Veroscience, Llc | Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes |
| US20080200453A1 (en) | 2002-07-29 | 2008-08-21 | Cincotta Anthony H | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
| US20040220190A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-11-04 | Cincotta Anthony H. | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
| US20040081678A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-04-29 | Anthony Cincotta | Therapeutic process for the treatment of obesity and associated metabolic disorders |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| EP2053409A1 (en) | 2003-11-20 | 2009-04-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Specific markers for metabolic syndrome |
| US20050215558A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-09-29 | Cincotta Anthony H | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy |
| US8137994B2 (en) * | 2004-03-25 | 2012-03-20 | Veroscience Llc | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy and treating metabolic conditions thereof |
| US8137993B2 (en) * | 2004-03-25 | 2012-03-20 | Veroscience Llc | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy and treating metabolic conditions thereof |
| MX2007008331A (es) * | 2005-01-10 | 2008-01-14 | Cortendo Invest Ab Publ | Metodos y composiciones para el tratamiento de diabetes, sindrome metabolico y otras condiciones. |
| EP1976526A2 (en) * | 2006-01-10 | 2008-10-08 | Diobex, Inc. | Methods and compositions for treating prostate cancer |
| JP2006206605A (ja) * | 2006-03-29 | 2006-08-10 | Metabolic Syndrome I Goeteborg Ab | 代謝性症候群の治療薬 |
| EP1886695A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-02-13 | Speedel Experimenta AG | Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist |
| BRPI0719835A2 (pt) * | 2006-10-02 | 2014-05-06 | Cortendo Invest Ab | Enantiômero de cetoconazol em humanos |
| US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5432176A (en) * | 1988-11-29 | 1995-07-11 | The John Hopkins University | Method of retarding the progression of chronic renal failure |
| US5175144A (en) * | 1988-11-29 | 1992-12-29 | The Johns Hopkins University | Method of retarding the progression of chronic renal failure |
| WO1996004912A1 (en) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Metabolic Syndrome I Gbg Ab | Use of ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type ii diabetes |
| US5591736A (en) * | 1995-07-03 | 1997-01-07 | The Johns Hopkins University | Method of retarding the progression of chronic renal failure |
-
1994
- 1994-08-09 WO PCT/SE1994/000729 patent/WO1996004912A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-09 EP EP94927881A patent/EP0779810B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 AT AT94927881T patent/ATE244009T1/de active
- 1994-08-09 KR KR1019970700852A patent/KR100422162B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-09 EP EP03012414A patent/EP1360960A1/en not_active Ceased
- 1994-08-09 JP JP50722396A patent/JP3825469B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-09 SI SI9430454T patent/SI0779810T1/xx unknown
- 1994-08-09 DE DE69432905T patent/DE69432905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 CZ CZ97360A patent/CZ285290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-09 DK DK94927881T patent/DK0779810T3/da active
- 1994-08-09 ES ES94927881T patent/ES2202326T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 CA CA002196174A patent/CA2196174C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-09 PT PT94927881T patent/PT779810E/pt unknown
- 1994-08-09 US US08/776,983 patent/US5849740A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-07 NO NO19970567A patent/NO314616B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-14 US US09/211,282 patent/US6166017A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2202326T3 (es) | 2004-04-01 |
| DE69432905T2 (de) | 2004-05-27 |
| NO970567L (no) | 1997-02-07 |
| US6166017A (en) | 2000-12-26 |
| EP0779810B8 (en) | 2003-09-17 |
| JPH10510241A (ja) | 1998-10-06 |
| SI0779810T1 (en) | 2003-12-31 |
| AU695011B2 (en) | 1998-08-06 |
| DK0779810T3 (da) | 2003-10-20 |
| WO1996004912A1 (en) | 1996-02-22 |
| KR100422162B1 (ko) | 2004-07-07 |
| CZ36097A3 (en) | 1997-06-11 |
| EP1360960A1 (en) | 2003-11-12 |
| US5849740A (en) | 1998-12-15 |
| ATE244009T1 (de) | 2003-07-15 |
| EP0779810B1 (en) | 2003-07-02 |
| JP3825469B2 (ja) | 2006-09-27 |
| DE69432905D1 (de) | 2003-08-07 |
| CA2196174A1 (en) | 1996-02-22 |
| AU7711894A (en) | 1996-03-07 |
| NO314616B1 (no) | 2003-04-22 |
| KR970704440A (ko) | 1997-09-06 |
| EP0779810A1 (en) | 1997-06-25 |
| PT779810E (pt) | 2003-11-28 |
| NO970567D0 (no) | 1997-02-07 |
| CA2196174C (en) | 2005-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285290B6 (cs) | Použití ketokonazolu | |
| EP0514452B1 (en) | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension | |
| US7960410B2 (en) | Method for treating insulin resistance, abdominal obesity, hypertension, hyperinsulinemia, and elevated blood lipids with a cortisol inhibitor | |
| JP5107053B2 (ja) | 急性腎不全の予防または治療剤 | |
| US5719188A (en) | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension | |
| JP2000512266A (ja) | 出血性ショックの治療において使用するための、ｋ▲下ａｔｐ▼チャンネル阻害剤を含んで成る組成物 | |
| WO2005079792A1 (ja) | 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤 | |
| JP4039482B2 (ja) | 心臓疾患の治療のためのコルチゾール拮抗剤の使用 | |
| JP2006505548A (ja) | Ｐｐａｒリガンドと抗酸化剤の会合および肥満の治療のためのその使用 | |
| KR20030097598A (ko) | 코르티솔 길항제를 포함하는 당뇨병 타입 ⅱ의 치료용약제 | |
| RU2153873C2 (ru) | Применение кетоконазола и родственных веществ в лекарствах, предназначенных для лечения диабета типа ii | |
| JP4253371B2 (ja) | 筋クランプ治療剤 | |
| US20100215635A1 (en) | Small molecules to induce weight loss or to reduce weight gain | |
| JP2006206605A (ja) | 代謝性症候群の治療薬 | |
| EP2399583A1 (en) | Use of vaginally-administered insulin sensitizing agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110809 |