TW201605441A - 含有他達拉非及氨氯地平之複合調配物 - Google Patents

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Abstract

提供一種含括以下之複合調配物：他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分；及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，他達拉非及氨氯地平的總量係在大約6重量份至大約16重量份的範圍。

Description

含有他達拉非及氨氯地平之複合調配物 發明領域
本揭示係有關於一種含括他達拉非及氨氯地平之複合調配物，以及更特別地有關於一種含括他達拉非及氨氯地平二者作為活性成分之複合調配物，他達拉非及氨氯地平各自以如同他達拉非或氨氯地平傳統的單一調配物內使用的足夠的單位劑量存在，且尺寸不大於他達拉非或氨氯地平傳統的單一調配物之尺寸，以及因而病人的順從性有改善。
【背景技術】
他達拉非為一種選擇性及可逆性的環鳥苷單磷酸磷酸(cGMP)特異性磷酸二酯酶第5型(PDE-5)抑制劑。PDE-5對性刺激所致之局部釋放氮氧化物(NOx)的作用被他達拉非抑制，可以增加海綿體內的cGMP位準，造成平滑肌組織放鬆及血流至陰莖內，以及因此勃起。目前以"犀利士(Cialis®)"錠劑為商品名販售的他達拉非，為人著稱的是有用於治療有勃起功能障礙及良性前列腺增生任何一者或是 二者的病人(WO2000/066099)。
高血壓是心血管疾病，例如中風、心肌梗塞、鬱血性心衰竭、腎臟疾病或是周邊血管疾病，的主要風險因子。心血管疾病的風險隨著血壓增加可能會成直線地變高。血壓與中風的關聯性比冠狀動脈疾病更密切。於是，穩定的血壓控制很重要所以需要長期使用血壓藥物。就這一點而言，必需謹慎的選擇長期使用的治療藥物。抗高血壓劑可以分類成利尿劑、乙型阻斷劑(beta-blocker)、甲型乙型阻斷劑(alpha-beta-blocker)、鈣離子通道拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor)、血管收縮素受體阻斷劑，等等。
氨氯地平(Amlodipine)(3-乙基-5-甲基-2-[(2-胺基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸鹽類)，目前以產品名"脈優(Norvasc®)"由Pfizer在市場上銷售，氨氯地平為一種鈣離子通道拮抗劑，以及有效用於降低收縮血壓及預防中風。像是氨氯地平之類的鈣離子通道拮抗劑對於心絞痛是有效的，因為其等之冠狀動脈擴張作用，以及特別地對於治療伴隨冠狀動脈痙攣之變異型心絞痛是有效的。
根據來自美國健康保險之資料，大約41%的勃起功能障礙已知為罹患高血壓。根據2008年韓國疾病控制與預防中心(Korea Centers for Disease Control and Prevention)之韓國國家健康與營養調查研究，大約54.3%的高血壓病人公開揭露為具有勃起功能障礙。根據2009年英國性藥物學 會(British society for sexual medicines)之勃起功能障礙治療指導方針，勃起功能障礙和高血壓為彼此相關的，以及其等之任一者可以為另一者的前驅症狀(presymptom)。2013年韓國高血壓學會之治療指導方針闡明血管收縮素轉化酶(angiotensin-conversion enzyme(ACE))抑制劑、血管收縮素阻斷劑、乙型阻斷劑、鈣離子通道拮抗劑，或是利尿劑可以使用作為原發性高血壓藥物，具有勃起功能障礙的高血壓病人必須加強詢問其等的病況，以便其等的順從性不被勃起功能障礙影響，以及PDE-5抑制劑可以組合高血壓藥物投藥。
西地那非(Sildenafil)，一種商業上可得的PDE-5抑制劑，係以產品名"威而鋼(Viagra®)"由Pfizer銷售。此藥物可以應需要投藥，以及其於每日服用血壓藥物的病人之安全性尚未經證實。然而，犀利士(Cialis®)可以以大約5mg的每日單位劑量，和血壓藥物一起共投藥一天一次。根據他達拉非和鈣離子通道拮抗劑共投藥的研究，據報導他達拉非之血管舒張功能可以提升鈣離子通道拮抗劑之抗高血壓功能，伴隨低風險的低血壓。
總之，他達拉非及氨氯地平作為二個活性成分之組合可以用來治療伴隨的疾病，以及可以同時預防或治療二種疾病。然而，對於患有必須要同時服用或吞嚥二種不同的單一調配物的疾病之病人，是不方便或不容易的，因而造成病人的順從性很低。
【揭示】
本發明提供一種含括他達拉非及氨氯地平二者作為活性成分之複合調配物，他達拉非及氨氯地平各自以如同他達拉非或氨氯地平傳統的單一調配物內使用的同樣單位劑量存在，且尺寸不大於他達拉非或氨氯地平傳統的單一調配物之尺寸。
本發明提供一種含括他達拉非及氨氯地平二者作為活性成分之複合調配物，他達拉非及氨氯地平各自以如同他達拉非或氨氯地平傳統的單一調配物內使用的同樣單位劑量存在，且尺寸不大於他達拉非或氨氯地平傳統的單一調配物之尺寸，與他達拉非或氨氯地平傳統的單一調配物相比，沒有降低活性成分之溶解率，以及確保外觀的穩定性。
本發明提供製備該複合調配物的方法。
依據本發明的一態樣，提供了一種含括以下之複合調配物：他達拉非或其藥學上可接受的鹽類及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，他達拉非及氨氯地平的總量係在大約6重量份至大約16重量份的範圍。
一種複合調配物可以含括：他達拉非濕顆粒部分(wet granules-part)，其含括他達拉非或其藥學上可接受的鹽類；及氨氯地平混合物部分(mixture-part)，其含括氨氯 地平或其藥學上可接受的鹽類，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，他達拉非及氨氯地平的總量係在大約6重量份至大約16重量份的範圍。
依據本發明的一態樣，提供了一種製備以上所述之複合調配物的任一者之方法，該方法含括：製備他達拉非濕顆粒部分，其含括他達拉非或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；製備氨氯地平混合物部分，其含括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；以及將該他達拉非濕顆粒部分和該氨氯地平混合物部分調配在一起。
如以上所述，一種複合調配物可以含括二個活性成分於單一調配物內，可以具有尺寸不大於該二個活性成分之任一者的單一調配物之尺寸，以及因而改善必須服用二個活性成分的病人之順從性。特別地，該複合調配物可以允許每天必須服用他達拉非及氨氯地平二者的病人容易吞嚥或是服用於單一調配物內的該二個活性成分，因而顯著地改善病人之順從性。因此，由於他達拉非作為PDE-5抑制劑之血管舒張功效及氨氯地平之抗高血壓功能，該複合調配物可有用於預防及治療高血壓和由此伴隨的心血管疾病，以及有用於具有高血壓和勃起功能障礙疾病二者的病人。
可以藉由使用藥學領域傳統可得的製備方法和設備而以低成本來製備一種如本揭示以上的具體例之任一 者的複合調配物。
圖1為一影像，其比較性地圖解實施例1和2的複合調配物、比較實施例1的複合調配物，以及如單位劑量形式之錠劑的商業上可得的單一調配物脈優(Norvasc®)及犀利士(Cialis®)之尺寸；圖2為使用他達拉非錠劑之USP37溶解試驗所獲得的，實施例1、3和4的複合調配物，製備實施例1和2的複合調配物以及商業上可得的單一調配物犀利士(Cialis®)，關於時間的他達拉非溶解率的圖；圖3為使用氨氯地平錠劑之USP37溶解試驗所獲得的，實施例1之複合調配物、製備實施例3之複合調配物以及商業上可得的單一調配物脈優(Norvasc®)，關於時間的氨氯地平溶解率的圖；以及圖4為使用他達拉非錠劑之USP37溶解試驗所獲得的，實施例1和5之複合調配物、製備實施例4和5之複合調配物，以及商業上可得的單一調配物犀利士(Cialis®)，關於時間的他達拉非溶解率的圖。
【發明模式】
除非另外定義，否則本文中所使用的所有的術語(包括技術與科學術語)具有被在本發明所屬之技藝具有通常技術者所普遍瞭解相同的意義。縱然本文中列舉出例示 的方法或材料，但是其他相似或均等的方法或材料亦在本發明的範疇之內。本文中揭示作為參考資料之所有的出版物係以其等之整體併入以作為參考資料。
本發明人調配一種複合調配物，其含括他達拉非及氨氯地平二者作為活性成分於單一調配物內，以改善病人之順從性，其中該病人必須服用二個活性成分。就病人之順從性而言，製備一種複合調配物，其含括二個個別的單一調配物之各單位劑量形式的總成分，可能為容易的且可能有益的，此會導致形成一種具有相當於各單位劑量形式的總和之質量或尺寸的複合調配物。不過，尺寸更大的複合調配物與個別的單一調配物相比之下，可能會使病人對該複合調配物之順從性降低，以及因而製備該複合調配物可能會是無意義的。
為了處理此缺點，本發明人研究要製備一種含括他達拉非及氨氯地平作為二個活性成分之複合調配物，要具有尺寸不大於他達拉非或氨氯地平各自傳統的個別單一調配物之尺寸，俾以改善病人之順從性，此導致發展出一種錠劑，其活性成分對錠劑的總重量之比率是增高的。
依據本揭示的一態樣，一種複合調配物含括以下：他達拉非或其藥學上可接受的鹽類及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，他達拉非及氨氯地平的總量係在大約6重量份至大約16重量份的範圍。
以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計， 該複合調配物內的他達拉非及氨氯地平的總量可以由大約6重量份至大約16重量份，表明該複合調配物內二個活性成分之比例高於傳統的單一調配物。同時，該複合調配物之尺寸可以不大於傳統的單一調配物之尺寸。因此，該複合調配物可容許病人同時服用單一調配物之他達拉非及氨氯地平兩者，可以夠小讓吞嚥順利，因而改善病人之順從性。
當一種複合調配物含括相對高比例的活性組分對該複合調配物的總重量時，此在藥劑學方面必然會導致低的溶解率。為了要使複合調配物具有如同他達拉非或氨氯地平傳統的單一調配物之各者的效能和功效，必須要有對於各個傳統的單一調配物之溶解率為等效的或更高的溶解率(亦即，15分鐘內大約70%或是更高)。為了這個目的，本發明之發明人發展出一種複合調配物，其能克服溶解率會隨著活性成分的比例增高而下降的問題。
依據本揭示的一具體例，一種複合調配物含括以下：他達拉非或其藥學上可接受的鹽類及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，他達拉非及氨氯地平的總量係在大約6重量份至大約16重量份的範圍，以及當由美國藥典(USP)37溶解試驗來測試，該複合調配物內他達拉非及氨氯地平各自具有15分鐘內為大約70%或更高之溶解率。
當使用於本文中，USP37溶解試驗係提及依據USP37之一般試驗及分析法(General Tests and Assay)內的溶解試驗。本文內他達拉非錠劑或氨氯地平錠劑的溶解試 驗係按照USP37溶解試驗來執行。
於一些具體例中，該複合調配物可以含括：他達拉非濕顆粒部分，其含括他達拉非或其藥學上可接受的鹽類；及氨氯地平混合物部分，其含括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，他達拉非及氨氯地平的總量可以在大約6重量份至大約16重量份的範圍。
當使用於本文中，術語“濕顆粒部分”係提及藉由混合物之濕式造粒法所製備之顆粒混合物，以及術語“混合物部分”係提及具有非顆粒形式的混合物。
於一些具體例中，當該複合調配物製備為含括濕顆粒部分之他達拉非或其藥學上可接受的鹽類，以及混合物部分之氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類時，當由USP37溶解試驗來測試，他達拉非及氨氯地平各者之溶解率可以為15分鐘內大約70%或是更高。然而，當複合調配物製備為含括二者均為濕顆粒部分之氨氯地平及他達拉非時，藉由USP37溶解試驗來測試發現氨氯地平之溶解率顯著地低到15分鐘內60%或是更低(參見實驗實施例3)。
他達拉非濕顆粒部分或氨氯地平混合物部分可以含括選自於以下所構成的群組之至少一藥學上可接受的添加劑：稀釋劑、分解劑(disintegrant)、黏合劑，以及助流劑(glidant)。賦形劑、黏合劑、分解劑，以及助流劑可以為本技藝已知的任何常見的添加劑。以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該稀釋劑的量可以由大約20重量 份至大約60重量份的範圍。以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該黏合劑的量可以由大約1重量份至大約10重量份的範圍，以及於一些具體例中，大約2重量份至大約6重量份的範圍。以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該分解劑的量可以由大約2重量份至大約16重量份的範圍，以及於一些具體例中，大約4重量份至大約10重量份的範圍。以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該助流劑的量可以由大約0.1重量份至大約5重量份的範圍，以及於一些具體例中，大約0.5重量份至大約2重量份的範圍。
舉例而言，稀釋劑可以選自於以下所構成的群組：乳糖、磷酸二氫鈣、澱粉、山梨糖醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素，以及其等之任一組合，但是不限於該等。舉例而言，黏合劑可以選自於以下所構成的群組：聚維酮(povidone)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預糊化澱粉、共聚維酮(copovidone)，及其等之任一組合，但是不限於該等。舉例而言，分解劑可以選自於以下所構成的群組：交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(crospovidone)、羥基乙酸澱粉鈉、低取代的羥丙基纖維素，以及其等之任一組合，但是不限於該等。舉例而言，助流劑可以選自於以下所構成的群組：硬脂酸、硬脂酸之金屬鹽類、滑石、膠體二氧化矽、蔗糖脂肪酸酯、氫化植物油、蠟、甘油脂肪酸酯，及其等之任一組合，但是不限於該等。
於一些具體例中，該活性成分之溶解率可以藉由 適當地選擇特定的添加劑而改善(參見實驗實施例2及4)。
於一些具體例中，該他達拉非濕顆粒部分可以含括一種水溶性稀釋劑。水溶性稀釋劑可以選自於以下所構成的群組：乳糖、山梨糖醇及其等之任一組合。水溶性稀釋劑可以促進他達拉非濕顆粒部分的顆粒崩散。以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該水溶性稀釋劑的量可以由大約20重量份至大約60重量份的範圍。當該他達拉非濕顆粒部分濕顆粒部分內水溶性稀釋劑的量在此範圍內時)，他達拉非之溶解率可以為15分鐘內大約70%或是更高，此溶解率比商業上可得的犀利士(Cialis®)之溶解率更高。然而，當該水溶性稀釋劑的量少於20重量份時，他達拉非之溶解率會顯著地下降至15分鐘內60%或是更低，如同實驗實施例2內根據實驗所支持的。
於一些具體例中，該氨氯地平混合物部分可以含括羥基乙酸澱粉鈉作為分解劑。羥基乙酸澱粉鈉可以促進錠劑的崩散。以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該羥基乙酸澱粉鈉的量可以由大約2重量份至大約16重量份的範圍，以及於一些具體例中，由大約4重量份至大約10重量份的範圍。當該氨氯地平混合物部分內羥基乙酸澱粉鈉的量介於大約4重量份至大約10重量份時，氨氯地平之溶解率可以為15分鐘內大約70%或是更高，此溶解率比商業上可得的脈優(Norvasc®)之溶解率更高。然而，當羥基乙酸澱粉鈉的量少於大約4重量份時，氨氯地平之溶解率可以顯著地下降至15分鐘內60%或是更低。當羥基乙酸澱粉 鈉的量超過大約10重量份時，在暴露於加速條件時，不容易維持錠劑的外觀(參見實驗實施例4)。
於一些具體例中，該複合調配物可以含括：他達拉非濕顆粒部分，其含括他達拉非或其藥學上可接受的鹽類；及氨氯地平混合物部分，其含括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該他達拉非濕顆粒部分可以含括大約20重量份至大約60重量份的水溶性稀釋劑，該水溶性稀釋劑係選自於乳糖、山梨糖醇及其等之組合所構成的群組，以及以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該氨氯地平混合物部分可以含括大約4重量份至大約10重量份的羥基乙酸澱粉鈉。
他達拉非之藥學上可接受的鹽類之非限制性實例為氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫氯酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、樟腦磺酸鹽，以及葡萄糖酸鹽。於一些具體例中，他達拉非可以為游離形式的他達拉非。
考慮到他達拉非或是其之藥學上可接受的鹽類已知的每日劑量，該複合調配物可以含括大約5mg至大約20mg單位劑量形式之游離形式的他達拉非，以及於一些具體例中，大約5mg至大約10mg單位劑量形式之游離形式的他達拉非。
氨氯地平之藥學上可接受的鹽類之實例為氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫氯酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁 烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽，以及葡萄糖酸鹽，但是不限於該等。於一具體例中，氨氯地平之藥學上可接受的鹽類可以為樟腦磺酸鹽或苯磺酸鹽。
考慮到氨氯地平或是其之藥學上可接受的鹽類已知的每日劑量，該複合調配物可以含括大約1.25mg至大約20mg單位劑量形式之游離形式的氨氯地平，以及於一些具體例中，大約2.5mg至大約10mg單位劑量形式之游離形式的氨氯地平，以及於一些其他的具體例中，大約5mg至大約10mg單位劑量形式之游離形式的氨氯地平。
該複合調配物可每一天投藥一次，及每日投藥。
於一些具體例中，該複合調配物可以為一種錠劑、膠囊，或是多顆粒的形式之口服調配物，但是不限於該等。錠劑可以為單層錠劑或雙層錠劑。當該複合調配物為膠囊形式時，膠囊內可以含括該他達拉非濕顆粒部分和該氨氯地平混合物部分。該複合調配物也可以口服或舌下投藥。舉例而言，該複合調配物可以口服投藥。
該含括他達拉非或其藥學上可接受的鹽類及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之複合調配物，可以用於預防或治療心血管疾病、勃起功能障礙，或其等之組合。舉例而言，因為他達拉非作為PDE-5抑制劑之血管舒張功效及氨氯地平用作為鈣離子通道拮抗劑之抗高血壓功能，所以該複合調配物對於有高血壓選擇性伴隨勃起功能障礙的病人是有用的。
心血管疾病可以為已知為氨氯地平適應症之任何心血管疾病。舉例而言，該等心血管疾病可以選自以下所組成之群組：心絞痛、高血壓、冠狀動脈痙攣、心律不整、心臟肥大、中風、鬱血性心衰竭，以及心肌梗塞。特別地，因為一單一調配物內含括他達拉非及氨氯地平二者之每日劑量，所以該複合調配物可以經由每日一次給藥來預防或治療心血管疾病或起功能障礙二者，以及因而具有心血管疾病和勃起功能障礙二者的病人或是有此二種疾病風險的病人，可以顯著地改善病人順從性。
依據本揭示的另一個態樣，一種製備如以上所述的具體例之任一複合調配物之方法含括：製備他達拉非濕顆粒部分，其含括他達拉非或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；製備氨氯地平混合物部分，其含括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；以及將該他達拉非濕顆粒部分和該氨氯地平混合物部分調配在一起。
如以上所述的具體例之任一複合調配物的詳細說明可以應用到製備任一複合調配物的方法具體例。
他達拉非濕顆粒部分可以藉由濕式造粒法來製備。濕式造粒法不特別限制，以及可以為本技藝已知的任何濕式造粒法。
於製備一複合調配物之方法中，製備濕顆粒部分的具體例可以含括： (a)摻合他達拉非或其藥學上可接受的鹽類及水溶性稀釋劑；(b)添加黏合劑溶液至步驟(a)的混合物同時摻合該混合物；(c)乾燥步驟(b)的生成物；以及(d)研磨或篩分步驟(c)的生成物。
步驟(a)的水溶性稀釋劑可以選自於以下所構成的群組：乳糖、山梨糖醇，及其等之組合。
一種用於製備步驟(b)的黏合劑溶液之溶劑可以為水、乙醇、異丙醇、丙酮，或其等之任一組合。黏合劑溶液可以藉由添加藥學領域傳統可得的任一添加劑舉例而言，藉由添加黏合劑、界面活性劑、緩衝劑，或其等之組合來製備。於一些具體例中，該水溶性稀釋劑可以含括山梨糖醇，以及該黏合劑溶液可以含括月桂硫酸鈉、羥丙基纖維素，及預糊化澱粉。
考慮到活性成分之穩定性，步驟(c)之乾燥可以於不高於大約60℃的溫度下執行，以及於一些具體例中，於不高於大約50℃的溫度下執行，以及於一些其他的具體例中，於不高於大約40℃的溫度下執行。舉例而言，步驟(c)之乾燥可以於大約20℃至大約40℃的溫度下，藉由風乾、流體床乾燥、烘箱乾燥，或是微波乾燥來執行。
步驟(d)的研磨或篩分可以使用篩孔尺寸大約20至大約30的篩子來執行。
於製備如以上所述的具體例之任一者的複合調 配物之方法中，該氨氯地平混合物部分之製備可以含括將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類及藥學上可接受的添加劑，直接添加至該他達拉非濕顆粒部分，以及混合在一起。
於製備該氨氯地平混合物部分方面，該藥學上可接受的添加劑可適當地選自於一分解劑、一稀釋劑、助流劑，以及其等之任一組合。於一些具體例中，該藥學上可接受的添加劑可以含括羥基乙酸澱粉鈉、稀釋劑，以及助流劑。於一些具體例中，該稀釋劑可以含括微晶纖維素、山梨糖醇，或其等之組合。舉例而言，助流劑可以含括硬脂酸鎂。
混合可以使用本技藝通常使用的任何混合器來執行，例如滾筒式儲倉、V-混合器，或任何合適的混合器。
於製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法中，該調配可以將該他達拉非濕顆粒部分和該氨氯地平混合物部分調配在一起作為膠囊、錠劑，或是多顆粒。於一些具體例中，該調配可以為壓錠(tableting)。關於該他達拉非濕顆粒部分和該氨氯地平混合物部分的混合物之壓錠，可以使用本技藝傳統使用的任何壓錠機，舉例而言旋轉式壓錠機。
於製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法的具體例中，該他達拉非濕顆粒部分之藥學上可接受的添加劑含括月桂硫酸鈉、羥丙基纖維素、預糊化澱粉及山梨糖醇，該氨氯地平混合物部分之藥學上可接受的添加劑含括羥基乙酸澱粉鈉、稀釋劑及助流劑，以及該 調配為壓錠。
於一些具體例中，製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法可以進一步含括將壓錠所產生的錠劑予以薄膜塗覆(film-coating a tablet resulting from the tableting)。
一種經由薄膜塗覆而形成的聚合物薄膜塗覆層可以提供錠劑大約5kp至大約20kp合適的硬度，以及於一些具體例中，大約6kp至大約13kp。聚合物薄膜塗覆層的聚合物可以為能夠形成薄膜塗覆的任何傳統藥學上可接受的聚合物。舉例而言，以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，聚合物的量可以由大約1重量份至大約10重量份的範圍，以及於一些具體例中，由大約3重量份至大約5重量份的範圍。
於一些具體例中，一種製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法可以含括：(i)製備他達拉非濕顆粒部分，其含括他達拉非或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；(ii)製備氨氯地平混合物部分，其含括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；以及(iii)混合步驟(i)的他達拉非濕顆粒部分及步驟(ii)的氨氯地平混合物部分，以及使用一般的錠劑製備方法來製備單層錠劑。
於一些其他的具體例中，一種製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法可以含括：(i)製備他達拉非濕顆粒部分，其含括他達拉非或其藥學上可接受的 鹽類，及藥學上可接受的添加劑；(ii)製備氨氯地平混合物部分，其含括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；以及(iii)使用一般的雙層錠劑製備方法來製備雙層錠劑，該雙層錠劑含括步驟(i)的他達拉非濕顆粒部分的第一層以及步驟(ii)的氨氯地平混合物部分的第二層。
於一些其他的具體例中，一種製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法可以含括：(i)製備他達拉非濕顆粒部分，其含括他達拉非或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；(ii)製備氨氯地平混合物部分，其含括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；以及(iii)用步驟(i)的他達拉非濕顆粒部分及步驟(ii)的氨氯地平混合物部分之混合物來裝填一膠囊，以將該複合調配物調配為一膠囊。
此後，將參照下列實施例更詳盡地說明本發明之一個或更多個具體例。然而，此等實施例不意欲限制本發明之一個或更多個具體例之範疇。
實施例1至6
實施例1至6之固體形式的複合調配物係根據表1內陳述的組成來製備。
複合調配物的錠劑係藉由濕式造粒法來製備。首先，將他達拉非和作為水溶性稀釋劑的山梨糖醇、預糊化澱粉，及羥丙基纖維素混合。生成的粉末形式混合物使用黏合劑溶液來進行濕式造粒，黏合劑溶液含括配於水之羥 丙基纖維素及月桂硫酸鈉。生成的他達拉非濕顆粒混合物使用流體床乾燥或烘箱乾燥予以乾燥，接著添加氨氯地平苯磺酸鹽、微晶纖維素、山梨糖醇及羥基乙酸澱粉鈉至該處，以及用V混合器以大約40rpm混合大約30分鐘(一次混合(Primary mixing))。生成的一次混合產物與硬脂酸鎂以大約40rpm混合大約5分鐘(二次混合)。生成的混合物使用一種壓錠機予以壓錠。
製備實施例1至3
製備實施例1至3之固體形式的複合調配物係以如同實施例1相同的方式來製備，除了氨氯地平和他達拉非在濕式造粒期間一起使用以外，如同表2內所述。
製備實施例4及5，以及比較實施例1
製備實施例4至5及比較實施例1之固體形式的複合調配物係根據表3內陳述的組成來製備。
以複合調配物的總重量為基準計，實施例1至6、製備實施例1至5，及比較實施例1之複合調配物內成分之相對比例(重量%)係顯示於表4內。
實驗實施例1：錠劑尺寸的比較
使用游標卡尺來測量實施例1和2及比較實施例1，以及如同商業上可得的產物之脈優(Norvasc®)和犀利士(Cialis®)之錠劑尺寸。其等之重量亦使用天平來測量。結果顯示於表5中。
參見表5及圖1，發現比較實施例1之複合調配物的錠劑尺寸顯著地大過其他的錠劑。於是，雖然僅服用比較實施例1之複合調配物的單一錠劑對病人較方便，但是比較實施例1之複合調配物的錠劑尺寸太大可能不容易吞嚥，相較於服用商業上可得的單一調配物二次，此無法顯著地增高病人的順從性。
然而，發現含括二個活性成分他達拉非及氨氯地平二者之實施例1和2之複合調配物的錠劑，具有比各個商業上可得的單一調配物更小的尺寸及更小的重量。因此，發現實施例1和2之複合調配物為便於吞嚥的，即便其等含括二個活性成分他達拉非及氨氯地平二者於單一錠劑內，以及因而實施例1和2之複合調配物業已顯著地改善病人的順從性。
實驗實施例2：關於水溶性稀釋劑他達拉非濕顆粒部分的百分率之他達拉非溶解率
實施例1、3和4，以及製備實施例1和2之複合調配物的他達拉非溶解率係於下列條件下、依據他達拉非錠劑之USP37溶解試驗方法來評估。
<溶解條件>
溶解介質：0.5%月桂硫酸鈉溶液，1000mL
儀器：儀器II(槳式方法(paddle method))，50rpm
溫度：37℃
<分析條件>
管柱：具有大約4.6mm的內徑及大約15cm的長度之不鏽鋼管柱，填滿十八基矽-矽凝膠用於粒子直徑大約3.5μm之液相層析法(LC)
移動相：甲醇與純水的50：50混合溶液
偵測器：紫外線(UV)吸收光度計(測量波長：225nm)
流率：2.0mL/min
注射體積：50μl
實施例1、3和4，製備實施例1和2，以及犀利士(Cialis®)之複合調配物產生的他達拉非溶解率係顯示於表6及圖2內。
參見表6及圖2，發現實施例1、3和4之複合調配物具有15分鐘內大約70%或是更大的顯著高的他達拉非溶解率，而製備實施例1和2之複合調配物具有15分鐘內低於大約70%之低的他達拉非溶解率。
此等結果指出，當一種含括他達拉非及氨氯地平之複合調配物的濕顆粒部分之水溶性稀釋劑，山梨糖醇，的量在大約20wt%至大約60wt%的範圍時，與其在大約0wt%至大約12wt%的範圍相比之下，該複合調配物的他達拉非溶解率可有效地改善。
實驗實施例3：氨氯地平溶解率關於添加氨氯地平的方法之比較
實施例1和製備實施例3之複合調配物的氨氯地平溶解率係依據氨氯地平苯磺酸鹽錠劑之USP37溶解試驗方法來評估。結果顯示於表7及圖3中。
參見表7及圖3，發現實施例1之複合調配物及商業上可得的脈優(Norvasc®)具有15分鐘內大約70%或是更高之顯著高的氨氯地平溶解率，而製備實施例3之複合調配物具有15分鐘內大約60%或是更少的低氨氯地平溶解率。
此等結果指出，一種含括氨氯地平於後混合物部分(post-mixture-part)，與他達拉非濕顆粒部分分隔開的複合調配物，其之氨氯地平溶解率會很高，相似於商業上可得的脈優(Norvasc®)氨氯地平溶解率，因為氨氯地平可在錠劑崩散的同時快速的溶解。其間，一種含括氨氯地平及他達拉非二者於濕顆粒部分的複合調配物，如同製備實施例3之複合調配物，會延遲氨氯地平的溶解。該結果指出，將氨氯地平含括於後混合物部分內，與他達拉非濕顆粒部分分隔開，就氨氯地平溶解率而言可能為更好的。
實驗實施例4：他達拉非溶解率關於分解劑的量之比較，以及錠劑於加速暴露條件下的外觀
實施例1和5以及製備實施例4和5之複合調配物的他達拉非溶解率係以如同實驗實施例2相同的方式來評估。結果顯示於表8及圖4中。
在暴露於加速條件(40℃，75%相對濕度(RH))之後，評估錠劑厚度及硬度關於時間的變化。結果顯示於表9及10中。此等外觀變化的評估可以幫助預測，當於夏天儲存於高溫及高濕度條件時，複合調配物之外觀穩定性。
參見表8、9及10，當使用以錠劑重量為基準為大約4%至大約10%量的分解劑時，錠劑在溶解率及外觀方面顯示出較佳的結果。然而，當使用以錠劑重量為基準為少於4%量的分解劑時，顯示出和商業上可得的產物之溶解率剖繪不同的低溶解率，以及因而被認為不具有如商業上可得的產物一般的效能。此外，當使用以錠劑重量為基準為超過10%量的分解劑時，該錠劑顯現出會快速地膨脹且硬度會隨時間而降低，從而在儲存期間外觀的穩定性很差。因此，一種如以上所述的具體例之任一者的複合調配物，就100重量份之複合調配物的總重量而言，可含括大約4重量份至大約10重量份的羥基乙酸澱粉鈉。
應該瞭解到此內所說明的例示具體例應該僅視為描述性的意義，而不是用來限制。各具體例內之特徵或態樣的說明典型地應該視為可供其他具體例之其他相似特徵或態樣利用。
雖然已參照圖示說明本發明之一個或更多個具體例，但熟知此項技藝者應該瞭解其內之形式和細節可以做出各種變化，而不背離由下列申請專利範圍所界定之本發明的精神與範疇。

Claims (18)

  1. 一種複合調配物，其包含：作為活性成分的他達拉非(tadalafil)或其藥學上可接受的鹽類及氨氯地平(amlodipine)或其藥學上可接受的鹽類，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，他達拉非及氨氯地平的總量係在大約6重量份至大約16重量份的範圍。
  2. 如請求項1之複合調配物，其中該複合調配物內之他達拉非及氨氯地平在藉由美國藥典(USP)37溶解試驗(United States Pharmacopeia(USP)37 dissolution test)來測試時，各自具有15分鐘內大約70%或是更高的溶解率。
  3. 如請求項1之複合調配物，其中該複合調配物包含：他達拉非濕顆粒部分(wet granules-part)，其包含他達拉非或其藥學上可接受的鹽類；以及氨氯地平混合物部分(mixture-part)，其包含氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類。
  4. 如請求項3之複合調配物，其中該他達拉非濕顆粒部分或該氨氯地平混合物部分包含選自於以下所構成的群組之至少一藥學上可接受的添加劑：稀釋劑、分解劑(disintegrant)、黏合劑，以及助流劑(glidant)。
  5. 如請求項4之複合調配物，其中該他達拉非濕顆粒部分 包含選自於以下所構成的群組之水溶性稀釋劑：乳糖、山梨糖醇，及其等之組合。
  6. 如請求項5之複合調配物，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該水溶性稀釋劑的量係在大約20重量份至大約60重量份的範圍。
  7. 如請求項4之複合調配物，其中該氨氯地平混合物部分包含羥基乙酸澱粉鈉作為分解劑。
  8. 如請求項7之複合調配物，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該氨氯地平混合物部分包含大約4重量份至大約10重量份的羥基乙酸澱粉鈉。
  9. 如請求項4之複合調配物，其中以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該他達拉非濕顆粒部分包含大約20重量份至大約60重量份的水溶性稀釋劑，該水溶性稀釋劑係選自於乳糖、山梨糖醇及其等之組合所構成的群組，以及以100重量份之該複合調配物的總重量為基準計，該氨氯地平混合物部分包含大約4重量份至大約10重量份的羥基乙酸澱粉鈉。
  10. 如請求項1之複合調配物，其中他達拉非的量係在大約5mg至大約10mg單位劑量形式的範圍。
  11. 如請求項1之複合調配物，其中氨氯地平的量係在大約5mg至大約10mg單位劑量形式的範圍。
  12. 如請求項1之複合調配物，其中該複合調配物係一天投藥一次。
  13. 如請求項1之複合調配物，其中該複合調配物係每日予以投藥。
  14. 如請求項1之複合調配物，其中該複合調配物為錠劑、膠囊，或是多顆粒形式之口服調配物。
  15. 如請求項1之複合調配物，其中該複合調配物為心血管疾病、勃起功能障礙，或其等之組合的預防性或治療性調配物。
  16. 一種製備如請求項1至15中任一項之複合調配物的方法，該方法包含：製備他達拉非濕顆粒部分，其包含他達拉非或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；製備氨氯地平混合物部分，其包含氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的添加劑；以及將該他達拉非濕顆粒部分和該氨氯地平混合物部分調配在一起。
  17. 如請求項16之方法，其中該他達拉非濕顆粒部分之藥學上可接受的添加劑包含月桂硫酸鈉、羥丙基纖維素、預糊化澱粉，及山梨糖醇，該氨氯地平混合物部分之藥學上可接受的添加劑包含羥基乙酸澱粉鈉、稀釋劑，及助流劑，以及該調配包含壓錠(tableting)。
  18. 如請求項17之方法，其中該稀釋劑為微晶纖維素、山梨糖醇，或其等之組合，以及該助流劑為硬脂酸鎂。
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