KR100706036B1 - 염산 탐술로신 서방성 정제 및 그의 간단한 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 서방성 정제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 서방성 정제는 약물의 방출이 일정하게 지속적으로 방출되며, 분무식 코팅기와 같은 별도의 장비를 사용하여 미립, 세립제형을 제조하지 않고 통상적인 정제 제조 방법에 따라 지속성이 우수한 염산 탐술로신 서방성 정제 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.

염산 탐술로신, 서방성, 정제, 전립선

Description

염산 탐술로신 서방성 정제 및 그의 간단한 제조방법{A controlled release tamsulosine hydrochloride tablet and improved manufacturing method thereof}

도 1은 실시예 1, 2 및 3의 염산 탐술로신 서방성 정제의 pH=1.2에서의 용출 경향을 나타낸 그래프(▲실시 예 1, ◆실시 예 2 및 ●실시 예 3)이며,

도 2는 실시예 1,2 및 3의 염산 탐술로신 서방성 정제의 pH=6.8에서의 용출 경향을 나타낸 그래프(▲실시 예 1, ◆실시 예 2 및 ●실시 예 3)이다.

본 발명은 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는 염산 탐술로신 서방성 정제의 제조방법에 관한 것이다. 염산 탐술로신은 양성 전립선 비대증에 따른 배뇨 장애 치료제로 알려져 있다. 염산 탐술로신은 다른 약물에 비하여 투여량 (0.2mg 및 0.4mg)이 상대적으로 낮고 생체내 흡수가 빠르기 때문에 초기 혈중 약물 농도가 지나치게 상승할 경우 기립성 저혈압과 같은 부작용이 곧바로 나타난다고 보고 되고 있다. 그래서, 염산 탐술로신의 바람직한 투여 형태는 지속 방출형의 서방성 제제로 알려져 있다.

국제특허원 WO 2004/056354 A1호에서는 기본적으로 구형 핵(spheroid core)을 제조하고 이 구형 핵을 장용코팅하는 방법을 제공하고 있다. 구형 핵은 탐술로신, 구형제(spheroid agent) 및 한개 이상의 방출속도조절 고분자로 구성되어져 있다. 방출속도조절 고분자로는 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 지방산의 알카리 금속염, 왁스등이 사용되었으며, 장용 코팅제로는 프탈산하이드록시프로필메칠셀룰로오스, 메타아크릴산, 에칠 아크릴레이트 공중합체등을 사용하여 제제를 완성하고 있다.

국제특허원 WO 03/039531 A1 에서는 SIF (Simulated Intestinal Fluid), FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid) 및 FeSSIF (Fed State Simulated Intestinal Fluid) 액에서 2시간 내에 탐술로신이 60% 이하 방출되는 정제의 제조방법을 제공하고 있다. 이 발명에서는 유당, 하이드록시프로필메칠셀룰로오스, 인산칼슘 및 스테아린산 마그네슘등을 사용하여 정제를 제조하여 캡슐에 정제 1～2개를 넣어 복용하는 방법을 제공하고 있다.

국제특허원 WO 03/039530 A1 에서는 탐술로신의 입자를 100 마이크론 또는 그 이하로 조절하여 아크릴레이트 고분자류와 셀룰로오스류를 사용하여 정제를 완 성하고 있다.

대한민국 공개번호 특 2003-0036656호에서는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 조성물의 제조방법이 소개되고 있다. 이 방법에서는 서방성 미립자를 구성하는 고분자로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스, 에칠 셀룰로오스, 유드라짓드류를 사용하였으며, 붕괴제로는 전분류, 카르멜로스 칼슘, 크로스포비돈, 저치환하이드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 제제를 완성하고 있다.

대한민국 특허 10-0436701호에서는 제제 주위의 pH와 무관하게 약물방출을 일정하게 하는 제제의 제조방법을 제공하고 있다. 이 특허에서는 슈가 스피어(sugar sphere)를 사용하여 과립 코어를 만들고 유드라짓드류 또는 그 혼합물을 사용하여 염산 탐술로신과 함께 약물코팅 층을 상향 분무식 유동층 코팅기(Fluidized bed system with bottom spray)로 구형 미립자를 제조하는 방법을 제공하고 있다.

대한민국 공개특허 10-2004-0080550호에서도 슈가 스피어의 과립 코어를 이용하여 유동층 코팅기(Fluidized bed coating machine)로 초기 방출을 억제할 수 있는 과립제를 제조하는 방법을 제공하고 있고, 대한민국 공개특허 10-2004-0045148호에서는 아크릴레이트 중합체와 셀룰로오스 유도체, 폴록사머류를 사용하여 1차로 용출을 제어하고, 2차로 아크릴레이트 중합체, 셀룰로오스 유도체로 용출을 제어하여 과립제를 제조하고 있다. 또한 필요할 경우, 지방 알콜, 지방산 에 스테르 또는 왁스등에서 선택하여 유동층 분무코팅기로 과립제를 제조하고 있다.

이상의 종래 기술에서 특허 WO 2004/056354 A1인 경우 구형 핵을 제조하는 제조공정의 복잡성을 지니고 있고, 특허 WO 03/039530 A1 에서는 염산 탐술로신을 100마이크론 또는 그 이하로 입자를 조절해야 하는 문제점을 지니고 있다. 특허 WO 03/039531 A1 에서는 정제를 제조하고 있으나 지속성의 용출 양상을 기대할 수 없다고 할 수 있다.

대한민국 공개번호 특 2003-0036656호에서는 서방성 미립자를 제조한 후 별도의 유동층 조립기등을 사용하여 분무하여 조립, 가습 건조공정, 가열 및 냉각공정의 여러 단계의 공정을 거쳐 구강내에서 신속하게 붕괴되는 조성물을 제조하는 단점이 있다. 대한민국 특허 10-0436701호, 대한민국 공개특허 10-2004-0080550호 및 대한민국 공개특허 10-2004-0045148호에서는 슈가 스피어의 코어 및 방출조절제를 사용하여 별도의 유동층 분무코팅기로 과립 및 미립제를 제조하는 단점이 있다.

본 발명에서는 염산 탐술로신의 서방성 정제를 간단히 제조하고 이 정제의 약물 방출 제어로 12 시간 이상 동안 일정하게 지속성을 나타내는 정제의 제조방법을 제공한다. 이렇게 제조된 정제는 경도, 마손도와 같은 정제 특성이 우수하고 별도로 고가의 분무 코팅기를 사용하여 미립 또는 세립제를 만들지도 않고도 통상적 인 정제 제조방법에 따라 지속성이 우수하며 또한, 개개 정제내의 염산 탐술로신 함량이 균일한 서방성 정제를 제공하고자 한다.

본 발명의 구성은 1) 주성분인 염산 탐술로신 2) 정제의 지속성을 유지하기 위한 제어제로 지방 알콜 3) 타정을 용이하게 하는 부형제 4) 활탁제인 스테아린산 마그네슘으로 나정을 제조하고 5) 위액(pH=1.2)에서 초기 방출을 억제하는 장용 코팅(enteric coating)제인 프탈산하이드록시프로필메칠셀룰로오스로 구성되어 있다. 또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 서방성 정제의 제조방법을 포함한다.

1. 적당한 용매에 녹인 염산 탐술로신 용액을 지방 알콜에 가하여 용해시켜 균일한 용액을 제조하는 단계,

2. 부형제에 1의 용액을 가하여 혼합하거나, 또는 1의 용액에 부형제를 가하여 혼합하여 건조하는 단계,

3. 2에 스테아린산 마그네슘을 가하여 타정하여 나정을 제조하는 단계, 및

4. 나정을 통상적인 방법에 의해 장용 코팅하는 단계로 이루어진다.

이하 본 발명에 의한 염산 탐술로신 서방성 정제의 제조방법을 상세히 설명한다.

본 발명에서 서방성제로 사용 가능한 지방 알콜로는 세틸알콜, 스테아릴알콜을 예로 들 수 있으며, 이 중 세틸알콜은 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜과 같은 저탄소 알콜류에 비교적 잘 용해되며 또한 활성성분인 염산탐술로신도 이 들 용매에 잘 용해되어 세틸알콜과 미량의 염산 탐술로신이 균일한 상을 형성한다. 이 결과, 염산탐술로신의 방출 제어를 용이하게 할 뿐 아니라 미량의 염산 탐술로신의 함량을 균일하게 하는 결과를 얻을 수 있었다.

일반적으로, 세틸알콜을 이용한 제제를 제조할 때 세틸알콜의 녹는 점(45～50℃)이 낮아 정제를 타정할 때 스티킹(sticking) 현상과 수율 감소라는 문제점이 발생할 수 있으나, 본 발명에서는 부형제와 스테아린산 마그네슘의 조절로 이런 문제점을 극복할 수 있었다. 본 발명에서 사용된 세틸알콜의 중량은 나정 중량의 0.1～40 중량 % 이며, 바람직하게는 1～30 중량 % 이었다.

본 발명에서 사용된 부형제는 약제학적으로 허용되는 것이면 가능하나 타정을 용이하게 하기 위해 인산칼슘 및 미결정셀룰로오스를 사용하였다. 인산칼슘은 정제의 적절한 경도를 유지하기 위해 전형적으로 사용되는 부형제로서, 본 발명에서도 일정한 경도(5～7 Kg)를 유지시켜 주었다.

본 발명에서 사용된 인산칼슘의 중량은 나정 중량의 10～60 중량 %, 바람직하게는 20～40 중량 % 이었다. 또한, 미결정셀룰로오스의 중량은 나정 중량의 10～ 90 중량 % , 바람직하게는 30～70 중량 % 이었다.

본 발명에서 활탁제로 사용된 스테아린산 마그네슘의 중량은 나정 중량의 0.1～40 중량 %, 바람직하게는 2～20 중량 % 이었다.

또한, 본 발명에서는 염산 탐술로신의 초기 방출량을 조절하기 위하여 타정한 정제(나정)를 장용 코팅하는 단계를 포함한다. 장용코팅은 일반적으로 널리 사용되고 있는 프탈산하이드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하였고 그 중량은 나정 중량의 2～8 중량 % 이며, 바람직하게는 4～6중량 % 이었다.

본 발명은 다음 실시 예에서 더욱 상세히 설명하지만 본 발명이 다음의 실시 예로 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

염산탐술로신 5 mg

세틸알콜 1500 mg

인산칼슘 1500 mg

미결정셀룰로오스 1500 mg

스테아린산 마그네슘 500 mg

① 염산탐술로신을 에탄올에 녹인 용액에 세틸알콜을 가하여 용액을 제조한다.

② 미리 100메쉬를 통과한 인산칼슘과 미결정셀룰로오스을 ①용액에 가하고 균일하게 혼합하여 건조한다.

③ ②의 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 가하고 혼합하여 1정당 200mg으로 타정하여 나정을 제조한다.

④ ③의 나정을 프탈산하이드록시프로필메칠셀룰로오스 10mg으로 장용코팅하여 서방성 정제를 완성한다.

실시예 2

염산탐술로신 5 mg

세틸알콜 250 mg

인산칼슘 1750 mg

미결정셀룰로오스 2000 mg

스테아린산 마그네슘 1000 mg

이하 실시 예 1과 같은 공정을 거쳐 서방성 정제를 완성한다.

실시예 3

염산탐술로신 5 mg

세틸알콜 500 mg

인산칼슘 1500 mg

미결정셀룰로오스 2000 mg

스테아린산 마그네슘 1000 mg

이하 실시 예 1과 같은 공정을 거쳐 서방성 정제를 완성한다.

실시예 4

염산탐술로신 5 mg

세틸알콜 50 mg

인산칼슘 1750 mg

미결정셀룰로오스 2200 mg

스테아린산 마그네슘 1000 mg

이하 실시 예 1과 같은 공정을 거쳐 서방성 정제를 완성한다.

실시예 5

염산탐술로신 5 mg

세틸알콜 100 mg

인산칼슘 1750 mg

미결정셀룰로오스 2150 mg

스테아린산 마그네슘 1000 mg

이하 실시 예 1과 같은 공정을 거쳐 서방성 정제를 완성한다.

실시예 6

염산탐술로신 5 mg

세틸알콜 50 mg

인산칼슘 1750 mg

미결정셀룰로오스 3100 mg

스테아린산 마그네슘 100 mg

이하 실시 예 1과 같은 공정을 거쳐 서방성 정제를 완성한다.

실시예 7

염산탐술로신 5 mg

세틸알콜 100 mg

인산칼슘 1750 mg

미결정셀룰로오스 3050 mg

스테아린산 마그네슘 100 mg

이하 실시 예 1과 같은 공정을 거쳐 서방성 정제를 완성한다.

실험 예 1 : 경도 및 마손도 측정

실시 예 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 나정을 가지고 경도계 및 마손도 측정기로 경도 및 마손도를 측정하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.

[표 1] 본 발명의 염산 탐술로신 정제의 경도 및 마손도 결과표

실시 예	실시 예 1	실시 예 2	실시 예 3	실시 예 4	실시 예 5	실시 예 6
경도	6～7Kg	6～7Kg	6～7Kg	8～9Kg	8～9Kg	8～9Kg
마손도	0.04 %	0.07 %	0.05 %	0.07 %	0.06 %	0.06 %

실험 예 2 : 용출시험

실시 예 1, 2 및 3을 가지고 대한약전 8개정 일반시험법중 용출시험법에 따라 pH=1.2 및 pH= 6.8에서 시간에 따른 그 용출율을 측정하였다. 각 용출 시간대에 채취된 시액을 가지고 액체크로마토그래프로 용출율을 측정하여 그 용출 양상을 도 1과 도 2에 나타내었다.

HPLC 조작조건

검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 225 nm)

칼 럼 : 안지름 약 4 mm, 길이 약 30Cm인 스테인레스강관에 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전

칼럼온도 : 25℃

이동상 : 과염소산 8.8mL 및 수산화나트륨 3.0g을 물 1900m에 녹인 후, 수산화나트륨 시액으로 pH 2.0으로 조절하고 물을 가해 2000mL로 한다. 상기 액에 아세토나이트릴 1428mL를 가해 이동상으로 한다.

유 량 : 1.0mL/분

주입량 : 100uL

도 1 및 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 서방정은 용출량이 거의 일정하였으며, 대단히 서서히 방출하는 우수한 서방정임이 확인된다.

실험 예 3 : 함량균일성 시험

실시 예 1, 2 및 3을 가지고 대한약전 8개정 일반시험법중 함량균일성 시험법에 따라 그 개개 정제의 염산 탐술로신 함량을 구하여 표 2에 나타내었다.

[표 2] 본 발명의 염산 탐술로신 정제의 함량균일성 결과표

	정제1	정제2	정제3	정제4	정제5	정제6	정제7	정제8	정제9	정제10
실시예 1	99.8	99.9	99.8	100.0	100.1	100.0	99.9	100.0	100.1	99.7
실시예 2	100.1	99.7	99.7	99.8	99.6	98.9	100.2	99.2	99.6	100.2
실시예 3	98.7	99.2	99.6	100.0	99.8	99.6	99.4	98.8	101.0	99.3

위의 실험 결과에서 알 수 있듯이 본 발명에서 제조된 서방성 정제는 표 1에서와 같이 적절한 경도와 마손도를 가지며, 표 2의 용출율을 볼 때 pH=1.2(위액)에서 염산 탐술로신의 방출양이 실시 예에 따라 10% 이하로 조절되었음을 알 수 있었다. 또한, 제 2액( pH=6.8)에서 12 시간 까지 일정한 방출을 나타내어 전형적인 서방성 정제임을 확인할 수 있었고, 아울러, 약물의 약 85% 이상이 방출됨을 알 수 있었다.

본 발명에서 제조된 서방성 정제는 표 3에서 보듯이 개개 정제의 염산 탐술로신 함량이 대한약전 8개정 일반시험법중 함량균일성시험의 기준인 15% 이하에 적 합하여 본 발명의 제조방법이 균일한 함량을 제공한다는 것을 알 수 있었다.

본 발명의 염산 탐술로신 정제는 약물이 일정하게 방출되는 서방성 정제로서, 경도, 마손도와 같은 정제 특성이 우수하였으며 별도로 고가의 분무 코팅기를 사용하여 미립 또는 세립제를 만들지도 않고도 통상적인 정제 제조방법에 따라 지속성이 우수한 서방성 정제를 제조할 수 있었다. 또한, 제조된 개개 정제내의 염산 탐술로신 함량이 균일함을 알 수 있었다.

Claims (6)

1. 탐술로신 또는 약학적으로 허용되는 염, 정제의 지속성을 유지하기 위한 제어제로 지방 알콜, 타정을 용이하게 하는 부형제 및 활탁제인 스테아린산 마그네슘으로 나정을 제조하고, 이 나정을 위액(pH=1.2)에서 초기 방출을 억제하는 장용 코팅(enteric coating)제인 프탈산하이드록시프로필메칠셀룰로오스로 장용코팅하여 제조된 탐술로신 서방정.
2. 제 1항에 있어서, 지방알콜로 세틸알콜 및 스테아릴알콜에서 선택된 지방알콜을 사용하여 제조된 탐술로신 서방정.
3. 제 1항에 있어서, 부형제로 미결정셀룰로오스 및 인산 칼슘에서 선택된 부형제를 사용하여 제조된 탐술로신 서방정.
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제

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