TWI505841B - 治療睡眠障礙之控釋調配物 - Google Patents

Description

治療睡眠障礙之控釋調配物

本發明係關於一種用於治療睡眠障礙之控釋調配物，其具有改良的釋放型態。特定言之，本發明提供一種包含唑吡坦(Zolpidem)及紮來普隆(Zaleplon)之控釋調配物。

失眠係定義為難以入眠或難以維持睡眠，其干擾患者之日間機能。失眠為最常見的睡眠疾病，在成年群體中盛行率為26%至50%。

苯并二氮呯已成為失眠療法之主要依靠且可用作速效、中效或長效安眠劑。當苯并二氮呯短期使用時，適用於治療失眠。然而，苯并二氮呯造成諸如睡眠結構改變、停用時失眠反彈、可能的釋放延期(hangover)效應及濫用以及發生藥物耐受性等潛在問題。

選擇性苯并二氮呯₁ 受體促效劑之開發已產生兩種當前可獲得之化合物：唑吡坦(Ambien,Searle and Co.)及紮來普隆(Sonata,Wyeth-Ayerst Co.)。唑吡坦及紮來普隆為非苯并二氮呯鎮靜劑，其選擇性作用於苯并二氮呯(BZ₁ )受體上。由於其半衰期較短，咸信此等藥劑能預防患者經歷涉及記憶、認知及心理動作(psychomotor)機能之苯并二氮呯₂ 受體效應。文獻中報導唑吡坦及紮來普隆均不能如苯并二氮呯般影響睡眠結構。

唑吡坦為選擇性且有效結合至BZ₁ 受體上的咪唑并吡啶。其在用於睡眠之劑量上並不產生肌肉鬆弛或抗驚厥劑作用。已顯示其縮短睡眠潛伏期、延長睡眠持續時間且減少夜間覺醒。唑吡坦之半衰期為約2.5小時。代謝率隨著年齡增大而降低，導致老年人使用劑量減少50%。唑吡坦之優勢在於其維持III期及IV期睡眠且對REM(快速動眼)睡眠破壞較少。唑吡坦在水性介質中溶解性不良。

紮來普隆為選擇性作用於BZ₁ 受體之吡唑并嘧啶衍生物，但與唑吡坦相比與受體之結合較弱。據報導其與唑吡坦相比起效稍快。半衰期為約1小時且不受衰老影響。不推薦將紮來普隆用於睡眠維持。紮來普隆在水性介質中溶解性不良。

需要開發具有快速及長效作用之用於經口施用的快速作用安眠劑之醫藥調配物。在先前技術中熟知延遲/持續釋放組合物及劑型，亦即彼等其中提供特定藥劑或裝置以充當控制活性物質之釋放速率的構件。然而，該等習知延遲/持續釋放調配物一般與快速作用安眠劑之目的相反。服用唑吡坦之患者需要睡眠效應快速開始。但習知持續釋放調配物會延遲睡眠之開始。因此，預期傳統釋放改良劑(諸如丙烯酸酯聚合物)之使用與簡單快速作用型安眠劑型之投藥不一致。亦已試圖提供控釋劑型，尤其在唑吡坦及其鹽之情形中。US 20060159744係關於速效安眠藥(諸如唑吡坦)或其鹽的定時雙重釋放劑型，根據溶解型態其適於在預定時期內釋放速效安眠藥，該溶解型態之特徵在於其包含兩次釋放脈衝：第一次為立即釋放(持續至多30分鐘)且第二次為延遲固定時間(此固定時間處於50分鐘與200分鐘之間)。US 2009/0156631揭示一種唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽的控釋組合物，根據一段式/兩段式溶解型態，其適於在預定時期內釋放唑吡坦。US 2007/0231381揭示一種包含顆粒之控釋唑吡坦組合物，該等顆粒包含唑吡坦或其鹽、水不溶性聚合物及腸溶聚合物。以上先前技術參考文獻說明單一速效安眠藥之控釋型態且嘗試使用控釋方法來改良速效安眠藥之缺點。然而，尚未達成令人滿意的結果。

因此，在此項技術中需要誘導且維持睡眠但不具有與長效安眠藥相關之副作用的鎮靜-安眠藥組合物。

本發明提供一種控釋調配物，其包含呈立即釋放形式之紮來普隆或其醫藥學上可接受之鹽及呈持續釋放形式之唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明令人驚訝地發現呈立即釋放形式之紮來普隆與呈持續釋放形式之唑吡坦的特定組合可製造控釋安眠藥調配物，該控釋安眠藥調配物在誘導睡眠及維持足夠時間之睡眠方面具有意外功效且不具有諸如間斷睡眠及頭痛之副作用。立即釋放之紮來普隆更快速地帶來睡眠且作用時間較短，而持續釋放之唑吡坦延長睡眠且在深度睡眠期中有效，因此本發明可解決與睡眠障礙相關之問題(諸如難以入睡或劣質睡眠)而不具有由長效型安眠藥所引起之頭痛及由短效型安眠藥所引起之短期睡眠的副作用。

術語「控釋」係指藥物並不立即釋放的含藥物之調配物或其部分，亦即在「控釋」調配物之情況下，投藥並不引起藥物快速釋放或立即釋放至吸收池中。如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth編(Easton,Pa.: Mack Publishing Company,1995)中所定義，該術語與「非立即釋放」可互換使用。一般而言，如本文所用之術語「控釋」包括持續釋放之調配物。

術語「持續釋放」係以其習知意義使用，以指代在投藥後一段時期內藥物連續釋放之藥物調配物。

除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及所需申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。

本文中所用之術語「溶解」係指本發明之固體劑型變化成液體形式。更特定言之，固體劑型之完全溶解係指在投藥後的適當時間之後(例如5分鐘或更短)保留在口腔中之固體劑型少於約25重量%。在此項技術中已知用於測定固體劑型之溶解型態的適合方法包括(例如)USP溶解測試，諸如USP<711>設備1或USP<711>設備2。

術語「失眠」係指以包括(但不限於)難以入睡、難以保持睡著、間歇性覺醒及/或過早醒來之症狀為特徵的睡眠障礙。該術語亦包括日間症狀，諸如嗜睡、焦慮、注意力不集中、記憶障礙及易怒。適於以本發明之組合物治療的失眠類型包括(但不限於)短暫性失眠、短期失眠及慢性失眠。

術語「睡眠障礙」係指由許多原因引起之破壞性睡眠模式，該等原因包括(但不限於)睡眠機制障礙、睡眠期間生理功能異常、生物時鐘異常及無關睡眠過程之因素所誘導之睡眠紊亂。詳言之，該術語包括與難以保持睡著及/或難以入睡相關之病症，諸如失眠(例如短暫性失眠、短期失眠及慢性失眠)、延遲睡眠時相症候群、安眠藥依賴性睡眠障礙及興奮劑依賴性睡眠障礙；與難以保持覺醒相關之病症，諸如睡眠呼吸暫停、麻醉樣昏睡、腿不寧徵候群、阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停、特發性睡眠過度、與呼吸肌無力相關之睡眠障礙；與難以遵循規則睡眠時間表相關之病症，諸如睡眠狀態錯覺、輪班工作睡眠障礙、慢性時區變化症候群及不規則睡眠-覺醒症候群；與異常行為相關之病症，諸如睡眠驚恐病症(亦即類睡症)及夢遊(亦即夢行症)；及其他病症，諸如睡中磨牙、肌肉纖維疼痛及惡夢。

術語「投藥」係指將本發明之組合物投與至體內。

「醫藥學上可接受之鹽」包括(但不限於)胺基酸鹽；以無機酸製備之鹽，諸如氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽及硝酸鹽；或以有機酸製備之鹽，諸如蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、乙基丁二酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、對甲苯磺酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、水楊酸鹽及硬脂酸鹽以及依託酸鹽(estolate)、葡庚糖酸鹽及乳糖酸鹽。類似地，含有醫藥學上可接受之陽離子的鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨(包括經取代之銨)。

「醫藥學上可接受之賦形劑或載劑」係指可視情況包括於本發明之組合物中且不對患者造成明顯毒理學副作用之賦形劑。

本發明提供一種控釋調配物，其包含呈立即釋放形式之紮來普隆或其醫藥學上可接受之鹽及呈持續釋放形式之唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽。根據本發明之一實施例，紮來普隆或其醫藥學上可接受之鹽及唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽係分兩段式釋放，其中根據兩段式溶解之活體外型態，當在約37℃下在溶解設備中於約0.1 N鹽酸緩衝液中量測時，第一段為紮來普隆或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放期，其在約60分鐘內釋放大於約70%，且第二段為唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放期，其在約2小時與約6小時之間完全釋放。

根據本發明，本發明中所用的紮來普隆或其醫藥學上可接受之鹽呈立即釋放形式，其在本發明調配物之釋放型態的第一段中釋放。已知紮來普隆為N-[3-(3-氰基吡唑-[1,5-a]-嘧啶-7-基)-苯基]-N-乙基乙醯胺。任何形式之紮來普隆均適用於本文所描述之組合物中，例如紮來普隆之鹽形式、紮來普隆之游離鹼形式或其混合物。紮來普隆較佳呈游離鹼形式。第一釋放期(紮來普隆之立即釋放期)為在適合的活體外溶解測試中主要自約0分鐘至約60分鐘之溶解型態部分；較佳為約0分鐘至約40分鐘、約0分鐘至約30分鐘、約10分鐘至約60分鐘、約10分鐘至約40分鐘或約10分鐘至約30分鐘。適合的溶解測試為例如如下所述的方法之一：在約37℃下在溶解設備中在水性緩衝液中進行量測之方法或如熟習此項技術者熟知的此方法之變化形式。在本發明之劑型之一有利實施例中，約70%或以上(較佳約80%或以上)之分配用於第一段之紮來普隆部分在約30分鐘(較佳約20分鐘或約15分鐘)內溶解且約100%之紮來普隆在45分鐘至120分鐘內溶解。

在本發明中應將立即釋放之紮來普隆理解為單一醫藥立即釋放單元，如(例如)立即釋放層、錠劑、丸粒、包衣或若干該等調配至膠囊、錠劑或珠粒中之單元；作為錠劑中之立即釋放基質；作為可併入多層錠劑中之立即釋放層；作為(多)包衣錠劑中之立即釋放包衣層或囊封在膠囊中之丸粒或珠粒。

根據本發明，本發明所用的唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽呈持續釋放形式，其在本發明調配物之釋放型態的第二段中釋放。已知唑吡坦為2-(6-甲基-2-對甲苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯胺。任何形式之唑吡坦均適用於本文所描述之組合物中，例如唑吡坦之鹽形式(例如唑吡坦酒石酸鹽)、唑吡坦之游離鹼形式或其混合物。唑吡坦酒石酸鹽為較佳種類。第二釋放期(持續釋放期)為在適合的活體外溶解測試(諸如如上所述之測試)中量測的主要在約30分鐘後的溶解型態部分。本發明調配物中之唑吡坦可在約2小時與約6小時之間、且較佳在約4小時與約5小時之間的溶解時間內完全釋放。在本發明中應將持續釋放之唑吡坦理解為醫藥持續釋放單元，諸如持續釋放層、核心、錠劑或丸粒，或若干該等調配至膠囊或錠劑中之單元；作為可併入多層錠劑中之持續釋放層；作為多包衣錠劑中之持續釋放核心或持續釋放包衣層；作為崩解錠劑內之持續釋放丸粒。

根據本發明，持續釋放形式之唑吡坦包含共聚物以達成持續釋放效應。在本發明之一實施例中，共聚物之量高於5重量%，且其為選自以下之成員：水凝膠；明膠；低分子量聚氧化乙烯，例如小於100,000MW；羥基烷基纖維素，例如羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥基丁基纖維素及羥基苯基纖維素；羥基烷基烷基纖維素，例如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素；聚氧化乙烯(諸如具有100,000至7,000,000之重量平均分子量者)：聚(羥基甲基丙烯酸烷基酯)(諸如具有30,000至5,000,000之分子量者)；聚(乙烯基)醇(諸如具有與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯之低縮醛殘基且具有200至30,000之聚合度者)；甲基纖維素、交聯瓊脂與羧甲基纖維素之混合物；形成水凝膠之共聚物，其藉由形成經飽和交聯劑交聯的順丁烯二酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯之細粉狀共聚物分散液所製得；Carbopol^TM 酸性羧基聚合物(諸如具有450,000至4,000,000之分子量者)；Cyanamer^TM 聚丙烯醯胺；交聯的水可膨脹茚順丁烯二酸酐聚合物；Goodrite^TM 聚丙烯酸(諸如具有80,000至200,000之分子量者)；澱粉接枝共聚物；由縮合葡萄糖單元(諸如二酯交聯的聚葡聚糖及其類似物)構成之Aqua-Keeps^TM 丙烯酸酯聚合物多醣及其混合物。較佳地，共聚物之量為約5%(w/w)至約30%(w/w)、約5%(w/w)至約25%(w/w)、約5%(w/w)至約20%(w/w)、約5%(w/w)至約15%(w/w)、約10%(w/w)至約30%(w/w)、約10%(w/w)至約25%(w/w)、約10%(w/w)至約20%(w/w)、約10%(w/w)至約15%(w/w)、約12%(w/w)至約20%(w/w)、約12%(w/w)至約17%(w/w)或約12%(w/w)至約15%(w/w)。

根據本發明，第一段中之立即釋放之紮來普隆誘導患者之立即睡眠且第二段中之持續釋放之唑吡坦使藥物血液含量得以維持，從而實現維持睡眠之目的。

本發明之立即釋放之紮來普隆通常含有約2 mg至約10 mg之紮來普隆，且較佳約2 mg至約8 mg、約2 mg至約6 mg、約3 mg至約8 mg，且更佳約5 mg之紮來普隆。本發明之持續釋放之唑吡坦通常含有約3 mg至約15 mg之唑吡坦，且較佳約3 mg至約12 mg、約3 mg至約10 mg、約3 mg至約8 mg、約4 mg至約12 mg、約4 mg至約10 mg、約5 mg至約15 mg、約5 mg至約10 mg，且更佳約6.25 mg之唑吡坦。唑吡坦或紮來普隆可以鹼形式或以其醫藥學上可接受之鹽形式併入。

說明本發明而非限制本發明之範疇的各種調配物於下文中描述。

(1.)一種控釋錠劑，其包含以紮來普隆之立即釋放層塗覆的作為核心之持續釋放之唑吡坦。

(2.)一種控釋雙層錠劑，其包含持續釋放之唑吡坦層及立即釋放之紮來普隆層。

(3.)一種具有多於兩層之控釋錠劑，其包含(i)一層或兩層以上之持續釋放之唑吡坦層及(ii)一層或兩層以上之立即釋放之紮來普隆層。

(4.)一種控釋膠囊，其包含塗覆有立即釋放之紮來普隆的持續釋放之唑吡坦之核心丸粒。

(5.)一種控釋膠囊，其包含唑吡坦之持續釋放實體之丸粒及紮來普隆之立即釋放實體之丸粒。

(6.)一種控釋膠囊，其包含大量珠粒；各珠粒包含以紮來普隆之立即釋放層塗覆的作為核心之持續釋放之唑吡坦。

根據本發明之一實施例，將任何以上調配物中之持續釋放之唑吡坦進一步以至少一層微可溶性中間層之緩慢釋放中間層塗覆，從而進一步控制唑吡坦之釋放。

在一實施例中，控釋調配物之持續釋放之唑吡坦可進一步與黏合劑混合。在形成期間添加黏合劑來提高顆粒及錠劑之機械強度。可以如下不同方式將黏合劑添加至調配物中：(1)以乾粉形式，其在濕式黏聚之前與其他成分混合；(2)以溶液形式且稱為溶液黏合劑，其在濕式黏聚期間用作黏聚液體；及(3)以乾粉形式，其在擠壓之前與其他成分混合。呈此形式之黏合劑被稱為乾式黏合劑。溶液黏合劑為將黏合劑併入顆粒中之常見方式。在某些實施例中，用於調配物中之黏合劑呈乾粉黏合劑形式。適用於核心之黏合劑之非限制性實例包括氫化植物油、蓖麻油、石蠟、高碳脂族醇、高碳脂族酸、長鏈脂肪酸、脂肪酸酯、蠟樣物質(諸如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氫化脂肪、烴類、正常蠟)、硬脂酸、硬脂醇、具有烴骨架之疏水性及親水性聚合物及其混合物。水溶性聚合物黏合劑之特定實例包括改質澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素衍生物(諸如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及羥基丙基纖維素(HPC))、聚乙烯醇及其混合物。在一實施例中，黏合劑為HPMC。在一較佳實施例中，黏合劑為HPMC K100LV。在一較佳實施例中，黏合劑可以調配物之重量計以約1重量%至約25重量%之量存在。

在一實施例中，立即釋放之紮來普隆可另外用包衣進行塗覆。在一實施例中，包衣調配物含有聚合成分。預期亦可將其他符合本發明之目的之賦形劑用於包衣中。在調配物之其他實施例中，可採用聚甲基丙烯酸酯丙烯酸系聚合物作為包衣聚合物。在至少一個實施例中，包衣為以水性分散液形式使用之丙烯酸系樹脂塗料，諸如以商標名EUDRAGIT購自Rohm Pharma者或以商標名KOLLICOAT購自BASF者。在一更佳實施例中，EUDRAGITE100係用作包衣聚合物，其為具有約150,000之平均分子量的基於甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯及中性甲基丙烯酸酯之陽離子共聚物。某些實施例之不同包衣聚合物可以任何所需比率混合在一起，以便最終得到具有所需藥物溶解型態之包衣。塗覆方法可為在鍋式塗覆機或流化床塗覆設備中將聚合物之溶液噴霧在錠劑上。溶劑可為有機溶劑或水性溶劑，視所用聚合物之性質而定。在一較佳實施例中，溶劑為乙醇。塗覆方法在此項技術中為熟知的。

在本發明之另一實施例中，持續釋放之調配物包含至少一種崩解劑。用於調配物中之崩解劑之非限制性實例包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、海藻酸、褐藻酸鈉、甲基丙烯酸DVB、交聯PVP、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥乙酸澱粉鈉、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。在至少一個實施例中，崩解劑係選自微晶纖維素(例如Avicel PH101)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(例如KOLLIDONCL)、交聯羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL^TM )、澱粉或澱粉衍生物(諸如羥乙酸澱粉鈉(例如EXPLOTAB))、或與澱粉之組合(PRIMOJEL^TM )、可膨脹離子交換樹脂(諸如AMBERLITE^TM IRP 88)、甲醛酪蛋白(例如ESMA SPRENG^TM )及其混合物。在較佳實施例中，崩解劑為微晶纖維素。

在錠劑製造期間，可將潤滑劑添加至醫藥調配物中以減少任何在固體與模具壁之間出現的摩擦。在製錠期間，高摩擦可造成一系列問題，包括不當錠劑品質(在擠出期間錠劑頂裂或甚至斷裂以及錠劑邊緣上之垂直刮痕)且甚至可造成生產停止。因此，將潤滑劑添加至本發明之某些錠劑調配物(包括本文所描述之調配物之某些實施例)中。適用於核心之潤滑劑之非限制性實例包括蘿酸甘油酯、硬脂酸、氫化植物油(諸如氫化棉籽油(STEROTEX)、氫化大豆油(STEROTEXHM)及氫化大豆油及蓖麻蠟(STEROTEXK))、硬脂醇、白胺酸、聚乙二醇(MW 1450，適合為4000及更高)、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、氧化乙烯聚合物(例如以註冊商標CARBOWAX購自Union Carbide Inc.,Danbury,Conn者)、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂基反丁烯二酸鈉、DL-白胺酸、膠態二氧化矽、其混合物及其他在此項技術中已知之物質。

亦可用於基質劑型之某些實施例之味覺遮蔽包衣中的甜味劑包括葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉化糖、果糖及其混合物(當未作為載劑使用時)；糖精及其各種鹽，諸如鈉鹽；二肽甜味劑，諸如阿斯巴甜糖(aspartame)；二氫查耳酮化合物，甘草素；甜葉菊(Steva Rebaudiana )(甜菊苷)；氯代衍生物或蔗糖，諸如蔗糖素；及糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇及其類似物。亦涵蓋氫化澱粉水解產物及合成甜味劑，諸如3,6-二氫-6-甲基-1-1-1,2,3-噁噻嗪-4-1-2,2-二氧化物，尤其是其鉀鹽(乙醯磺胺酸鉀)、鈉鹽及鈣鹽。甜味劑可單獨使用或以其任何組合形式使用。

本發明之控釋調配物可另外含有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如造粒助劑或試劑、著色劑、調味劑、pH值調節劑、抗黏附劑、滑動劑及習知地用於醫藥組合物中之類似賦形劑。在一實施例中，宜添加著色賦形劑以產生目視變化，而防止濫用。其可同時著色液體或顆粒或彼此獨立。在適合的著色賦形劑中，可採用以下各物：靛藍(indigotine)、胭脂蟲紅胭脂色酸、橘黃S(yellow orange S)、誘惑紅AC(allura red AC)、氧化鐵、薑黃素(cucurmin)、核黃素、酒石黃、喹啉黃、偶氮玉紅(azorubine)、莧菜紅、洋紅(carmine)、赤蘚紅(erythosine)、紅2G(red 2G)、專利藍V(patented blue V)、閃光藍FCF(glittering blue FCF)、葉綠素、葉綠素之銅錯合物、綠S(green S)、焦糖色、閃光黑BN(glittering black BN)、藥用活性碳(carbo medicinalis vegetabilis)、棕FK及棕HT、類胡蘿蔔素、胭脂樹橙提取物(Annatto extract)、辣椒提取物、番茄紅素、葉黃素、斑螯黃質、根甜菜紅、花色苷(anthocyane)、碳酸鈣、二氧化鈦、鋁、銀、金或立索爾寶紅BK(litholrubin BK)或任何其他適於經口投與之著色賦形劑。

以下實例說明本發明且並不對其進行限制。

實例 實例1　包含以立即釋放之紮來普隆塗覆的作為核心之持續釋放之唑吡坦的控釋錠劑

將下表中的物質PVP-K30、唑吡坦酒石酸鹽、乳糖單水合物、HPMC K100 LV、Avicel PH101及酒石酸混合在一起，用水造粒、乾燥及校準。隨後將顆粒與硬脂酸鎂混合，且壓縮成錠劑以得到持續釋放之唑吡坦。

將持續釋放之唑吡坦以立即釋放之紮來普隆(含有紮來普隆、Eudragit E100、二氧化鈦及氧化鐵紅)塗覆以得到標題控釋錠劑。

使用美國藥典之設備II(Apparatus II of the United States Pharmacopoeia)來確定錠劑之活體外溶解型態。採用以下溶解介質：維持於37℃±0.5℃下之1000 ml 0.1 N鹽酸。藉由攪拌槳法(50 rpm)進行攪拌。藉由高效液相層析(HPLC)在238 nm下之量測來測定已溶解之百分比。結果顯示於圖1及圖2中。圖1顯示唑吡坦之持續釋放期的活體外溶解型態，其中唑吡坦之總量在5小時內溶解。圖2顯示紮來普隆之立即釋放期的活體外溶解型態，其中超過80%紮來普隆在15分鐘內溶解且紮來普隆之總量在1小時內溶解。

實例2　包含持續釋放之唑吡坦及立即釋放之紮來普隆的控釋雙層錠劑

下表中列出呈雙層形式之控釋錠劑之配方。如下製造包含6.25 mg唑吡坦之錠劑之持續釋放實體。將物質PVP-K 30、唑吡坦酒石酸鹽、乳糖單水合物、HPMC K100 LV、Avicel PH101及酒石酸混合在一起，用水造粒、乾燥及校準。將所得顆粒與硬脂酸鎂混合，且隨後預壓縮成持續釋放之唑吡坦。

錠劑之立即釋放實體係藉由將紮來普隆、乳糖及PVP K30混合來製造。將所得混合物用水造粒、乾燥及校準。隨後將顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂混合，且預壓縮成立即釋放之紮來普隆。將所得持續釋放之唑吡坦與立即釋放之紮來普隆壓縮以得到控釋雙層錠劑。將Eudragit E100、二氧化鈦及氧化鐵紅在水中混合，且隨後塗覆於雙層錠劑之表面上。

溶解結果亦顯示於圖3及圖4中。圖3顯示紮來普隆之立即釋放期的活體外溶解型態，其中超過80%紮來普隆在15分鐘內溶解且紮來普隆之總量在1小時內溶解。圖4顯示唑吡坦之持續釋放期的活體外溶解型態，其中唑吡坦之總量在5小時內溶解。

實例3　包含丸粒之控釋膠囊，該丸粒包含以立即釋放之紮來普隆塗覆的作為核心之持續釋放之唑吡坦。

將唑吡坦、酒石酸及PVP K30溶解於95%乙醇中，且隨後以#100篩網進行過篩。使用CF造粒機將上述混合物塗覆成糖球#25至#30以得到丸粒1。將丸粒在40℃下固化8小時以使水含量減至小於1%。

將乙基纖維素N10F、PVP K30及檸檬酸三乙酯溶解於95%乙醇中，且隨後以#100篩網進行過篩。使用CF造粒機將混合物塗覆於以上提及之丸粒1上以得到丸粒2。將丸粒2在40℃下固化8小時以使水含量減至小於1%。

將紮來普隆及Eudragit E100溶解於95%乙醇及二氯甲烷中，且隨後以#100篩網進行過篩。使用CF造粒機將上述混合物塗覆於丸粒2上以得到丸粒3。將丸粒3在40℃下固化8小時以使水含量減至小於1%，且隨後置於膠囊中。

下表中列出控釋膠囊之配方。

溶解結果亦顯示於圖5及圖6中。圖5顯示紮來普隆之立即釋放期的活體外溶解型態，其中超過80%紮來普隆在15分鐘內溶解且紮來普隆之總量在1小時內溶解。圖6顯示唑吡坦之持續釋放期的活體外溶解型態，其中唑吡坦之總量在5小時內溶解。

實例4　分別包含唑吡坦之持續釋放丸粒及紮來普隆之立即釋放丸粒的控釋膠囊

將唑吡坦、酒石酸及PVP K30溶解於95%乙醇中，且隨後以#100篩網進行過篩。使用CF造粒機將上述混合物塗覆於糖球#25至#30上，得到丸粒1。將丸粒1在40℃下固化8小時以使水含量減至小於1%。

將乙基纖維素N10F、PVP K30及檸檬酸三乙酯溶解於95%乙醇中，且隨後以#100篩網進行過篩。使用CF造粒機將混合物塗覆於上述丸粒1上，得到丸粒2。將丸粒2在40℃下固化8小時以使水含量減至小於1%。

將紮來普隆及Eudragit E100溶解於95%乙醇及二氯甲烷中，且隨後以#100篩網進行過篩。使用CF造粒機將上述混合物塗覆於cellet 500上，得到丸粒3。將丸粒3在40℃下固化8小時以使水含量減至小於1%。隨後以丸粒2及丸粒3填充膠囊。

下表中列出控釋膠囊之配方。

溶解結果亦顯示於圖7及圖8中。圖7顯示紮來普隆之立即釋放期的活體外溶解型態，其中超過80%紮來普隆在15分鐘內溶解且紮來普隆之總量在1小時內溶解。圖8 顯示唑吡坦之持續釋放期的活體外溶解型態，其中唑吡坦之總量在5小時內溶解。

圖1顯示實例1之控釋錠劑之唑吡坦的持續釋放期之活體外溶解型態，其中唑吡坦之總量在5小時內溶解。

圖2顯示實例1之控釋錠劑之紮來普隆的立即釋放期之活體外溶解型態，其中超過80%紮來普隆在15分鐘內溶解且紮來普隆之總量在1小時內溶解。

圖3顯示紮來普隆之立即釋放期之活體外溶解型態，其中在控釋雙層錠劑中超過80%紮來普隆在15分鐘內溶解且紮來普隆之總量在1小時內溶解。

圖4顯示控釋雙層錠劑之唑吡坦之持續釋放期的活體外溶解型態，其中唑吡坦之總量在5小時內溶解。

圖5顯示紮來普隆之立即釋放期之活體外溶解型態，其中在實例3之控釋膠囊中超過80%紮來普隆在15分鐘內溶解且紮來普隆之總量在1小時內溶解。

圖6顯示實例3之控釋膠囊之唑吡坦之持續釋放期的活體外溶解型態，其中唑吡坦之總量在5小時內溶解。

圖7顯示紮來普隆之立即釋放期之活體外溶解型態，其中在實例4之控釋膠囊中超過80%紮來普隆在15分鐘內溶解且紮來普隆之總量在1小時內溶解。

圖8顯示實例4之控釋膠囊之唑吡坦之持續釋放期的活體外溶解型態，其中唑吡坦之總量在5小時內溶解。

(無元件符號說明)

Claims (26)

1. 一種控釋調配物，其包含呈立即釋放形式之紮來普隆(Zaleplon)或其醫藥學上可接受之鹽及呈持續釋放形式之唑吡坦(Zolpidem)或其醫藥學上可接受之鹽，其中紮來普隆或其醫藥學上可接受之鹽及唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽係分兩段式釋放，其中根據兩段式溶解之活體外型態，當在約37℃下在溶解設備中於約0.1N鹽酸緩衝液中量測時，第一段為紮來普隆或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放期，其在約60分鐘內釋放大於約70%，及第二段為唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放期，其係自0分鐘開始釋放，並在約2小時至約6小時之時間內完全釋放。
2. 如請求項1之控釋調配物，其中紮來普隆呈游離鹼形式且唑吡坦為唑吡坦酒石酸鹽。
3. 如請求項1之控釋調配物，其中紮來普隆之量在約2mg至約10mg範圍內。
4. 如請求項1之控釋調配物，其中紮來普隆之量在約2mg至約8mg、約2mg至約6mg或約3mg至約8mg範圍內。
5. 如請求項1之控釋調配物，其中紮來普隆之量為約5mg。
6. 如請求項1之控釋調配物，其中唑吡坦之量在約3mg至約15mg範圍內。
7. 如請求項1之控釋調配物，其中唑吡坦之量在約3mg至約12mg、約3mg至約10mg、約3mg至約8mg、約4mg 至約12mg、約4mg至約10mg、約5mg至約15mg或約5mg至約10mg範圍內。
8. 如請求項1之控釋調配物，其中唑吡坦之量為約6.25mg。
9. 如請求項1之控釋調配物，其中該持續釋放形式之唑吡坦包含大於約5重量%之選自以下之聚合物或共聚物：水凝膠；明膠；聚氧化乙烯；羥基烷基纖維素；羥基苯基纖維素；羥基烷基烷基纖維素；聚(羥基甲基丙烯酸烷基酯)；聚(乙烯基)醇；甲基纖維素、交聯瓊脂與羧甲基纖維素之混合物；形成水凝膠之共聚物；酸性羧基聚合物；聚丙烯醯胺；交聯水可膨脹茚順丁烯二酸酐聚合物；聚丙烯酸；澱粉接枝共聚物；丙烯酸酯聚合物多醣及其混合物。
10. 如請求項9之控釋調配物，其中該羥基烷基纖維素包含羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基異丙基纖維素或羥基丁基纖維素，及該羥基烷基烷基纖維素包含羥基丙基甲基纖維素。
11. 如請求項9或10之控釋調配物，其中該持續釋放形式之唑吡坦包含約5%(w/w)至約30%(w/w)、約5%(w/w)至約25%(w/w)、約5%(w/w)至約20%(w/w)、約5%(w/w)至約15%(w/w)、約10%(w/w)至約30%(w/w)、約10%(w/w)至約25%(w/w)、約10%(w/w)至約20%(w/w)、約10%(w/w)至約15%(w/w)、約12%(w/w)至約20%(w/w)、約12%(w/w)至約17%(w/w)或約12%(w/w)至約15%(w/w)之聚合 物或共聚物。
12. 如請求項1之控釋調配物，其中該持續釋放之唑吡坦在約4小時至約6小時之間釋放。
13. 如請求項1之控釋調配物，其為包含持續釋放之唑吡坦作為核心，以紮來普隆之立即釋放層塗覆之錠劑。
14. 如請求項13之控釋調配物，其中該持續釋放之唑吡坦進一步塗覆至少一層聚甲基丙烯酸酯丙烯酸系聚合物之緩慢釋放中間層。
15. 如請求項1之控釋調配物，其為包含持續釋放之唑吡坦層及立即釋放之紮來普隆層之雙層錠劑。
16. 如請求項15之控釋調配物，其中該持續釋放之唑吡坦進一步塗覆至少一層聚甲基丙烯酸酯丙烯酸系聚合物之緩慢釋放中間層。
17. 如請求項1之控釋調配物，其為具有超過兩層之錠劑，包含(i)一層或兩層以上之持續釋放之唑吡坦層及(ii)一層或兩層以上之立即釋放之紮來普隆層。
18. 如請求項17之控釋調配物，其中該持續釋放之唑吡坦進一步塗覆至少一層聚甲基丙烯酸酯丙烯酸系聚合物之緩慢釋放中間層。
19. 如請求項1之控釋調配物，其為包含以立即釋放之紮來普隆塗覆的持續釋放之唑吡坦作為核心丸粒之膠囊。
20. 如請求項19之控釋調配物，其中該持續釋放之唑吡坦進一步塗覆至少一層高分子聚合物層之水微溶性緩慢釋放中間層。
21. 如請求項1之控釋調配物，其為包含唑吡坦之持續釋放實體之丸粒及紮來普隆之立即釋放實體之丸粒的膠囊。
22. 如請求項21之控釋調配物，其中該持續釋放之唑吡坦進一步塗覆至少一層高分子聚合物層之水微溶性緩慢釋放中間層。
23. 如請求項1之控釋調配物，其為包含大量珠粒之膠囊；各珠粒包含持續釋放之唑吡坦作為核心，再塗覆紮來普隆之立即釋放層。
24. 如請求項23之控釋調配物，其中該持續釋放之唑吡坦進一步塗覆至少一層高分子聚合物層之水微溶性緩慢釋放中間層。
25. 如請求項1之控釋調配物，其係用於預防或治療選自與難以保持睡著及/或難以入睡相關之病症的睡眠障礙；與難以保持覺醒相關之病症；與難以遵循規則睡眠時間表相關之病症；與異常行為相關之病症。
26. 如請求項25之控釋調配物，其中該等病症係選自由失眠、短暫性失眠、短期失眠、慢性失眠、延遲睡眠時相症候群、安眠藥依賴性睡眠障礙、興奮劑依賴性睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、麻醉樣昏睡、腿不寧徵候群、阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停、特發性睡眠過度、與呼吸肌無力相關之睡眠障礙、睡眠狀態錯覺、輪班工作睡眠障礙、慢性時區變化症候群、不規則睡眠-覺醒症候群、睡眠驚恐病症(亦即類睡症)、夢遊(亦即夢行症)、睡中磨牙、肌肉纖維疼痛及惡夢所組成之群。