PL203507B1 - Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj aca nimesulid i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj aca nimesulid oraz sposób jej wytwarzania. Kompozycja stanowi posta c dawkowania do podawania raz dziennie szczególnie u zyteczn a w leczeniu chorób przewlek lych takich jak zapalenie stawów. Nimesulid jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NSAID) o w la sciwo sciach tak ze przeciw- gor aczkowych i przeciwbólowych. Zwi azek jest s labo kwasowy (pKa = 6,5) i ró zni si e od innych NSAID budow a chemiczn a, gdy z zawiera grup e sulfonanilidow a jako grup e kwasow a, (fig. 1) (Magni E, Nimesu- lide an overview, Drug Invest 1991; 3 Suplement 2: 1-3). Dzia lanie terapeutyczne NSAID jest w g lównej mierze wynikiem ich zdolno sci do hamowania syntezy prostaglandyn poprzez hamowanie cyklooksygenazy. Niestety, ten efekt jest tak ze odpowie- dzialny za hamowanie chroni acych zoladek prostaglandyn, co prowadzi do nietolerancji przewodu pokarmowego. In vitro, nimesulid jest wzgl ednie s labym inhibitorem syntezy prostaglandyn i przypuszcza si e, ze dzia la poprzez rozmaite mechanizmy. (Magni E. The effect of nimesulide on prostanoid formation. Drugs 1993; 46 Suplement 1:10-4.) Rzeczywi scie, mechanizm dzia lania tego leku jest bardziej z lo zony ni z uprzednio s adzono i mo ze zak lóca c produkcj e/dzia lanie mediatorów innych ni z prostaglandyny, takich jak enzymy, toksyczne pochodne tlenu, cytokiny, czynnik aktywuj acy p lytki krwi (PAF) i histamina. Przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgor aczkowe aktywno sci nimesulidu, niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NSAID) z klasy sulfonoanilidów, wykazano w wielu modelach do swiadczal- nych i w licznych próbach klinicznych. Nimesulid wykazuje moc podobn a lub wi eksz a od indometacy- ny, diklofenaku, piroksykamu i ibuprofenu w standardowych modelach zwierz ecych zapalenia takich jak wywo lywany karagenin a obrz ek i zapalenie lapy szczura, rumie n wywo lany promieniowaniem ul- trafioletowym u swinek morskich i towarzysz ace zapalenie stawów u szczurów. Przeciwbólowa moc nimesulidu jest podobna do mocy ibuprofenu i mniejsza od mocy indometacyny w te scie ruchliwo sci szczurów z kwasem octowym i testach ruchliwo sci myszy z kwasem octowym i acetylocholin a. Wyka- zano, ze nimesulid ma lepsz a przeciwgor aczkow a moc od indometacyny, ibuprofenu, aspiryny i para- cetamolu (acetaminofenu) u szczurów z gor aczk a wywo lan a dro zd zami. Nimesulid jest wzgl ednie s labym inhibitorem syntezy prostaglandyn in vitro i przypuszcza si e, ze dzia la poprzez rozmaite mechanizmy obejmuj ace wymiatanie wolnych rodników, modyfikacj e uwalnia- nia histaminy, szlaku mieloperoksydazy neutrofili, aktywno sci bradykininy, uwalniania czynnika mar- twicy nowotworów- a, degradacj e chrz astki, syntez e metaloproteazy, hamowanie fosfodiesterazy typu IV, agregacj e p lytek krwi i syntez e czynnika aktywuj acego p lytki krwi. Badania na zwierz etach sugeru- ja, ze nimesulid jest mniej wrzodotwórczy ni z aspiryna, indometacyna, naproksen, piroksykam i ibu- profen. Przypuszcza si e, ze nimesulid wywiera niewielki wp lyw na nerkow a syntez e prostaglandyn u szczurów. Po doustnym podaniu 50 do 200 mg nimesulidu zdrowym doros lym ochotnikom, szczytowe st e- zenia w osoczu 1,98 do 9,85 mg/l osi aga sie w czasie 1,22 do 3,17 godziny. W porównaniu z warto- sciami otrzymanymi po doustnym podaniu leku, po doodbytniczym podaniu 100 i 200 mg nimesulidu szczytowe st ezenia w osoczu s a nieznacznie ni zsze (2,14 do 2,32 mg/l) i osi agane wolniej (3 do 4,58 godziny). Absorpcja leku po podaniu doustnym jest prawie ca lkowita, a towarzysz ace podawanie po- zywienia mo ze zmniejsza c szybko sc, ale nie zakres absorpcji nimesulidu. Lek silnie wiaze si e (99%)PL 203 507 B1 3 z bia lkami osocza, a oszacowana rzeczywista wielko sc dystrybucji wynosi 0,19 do 0,35 l/kg po poda- niu doustnym. U dzieci nimesulid w zawiesinie, granulacie i czopkach jest bardziej skuteczny ni z placebo i co najmniej tak samo skuteczny jak paracetamol, diklofenak, naproksen, acetylosalicylan lizyny, kwas mefenamowy, ketoprofen i dipiron w zmniejszaniu bólu, zapalenia i gor aczki zwi azanych z infekcj a uk ladu oddechowego, bólem pooperacyjnym i uszkodzeniem uk ladu kostno-mi esniowego. Nimesulid jest dobrze tolerowany przez osoby doros le m lodsze i starsze oraz dzieci, co wykaza ly 2 obszerne kontrolne badania po dopuszczeniu do obrotu. Jak i w przypadku innych NSAID, najpowszechniejsze skutki uboczne obejmuja zaburzenia zo ladkowo-jelitowe (epigastralgia, zgaga, nudno sci, biegunka i wymioty u 5,1 do 8,5% pacjentów), reakcje dermatologiczne (wysypka, swi ad u 0,2 do 0,6%) i zabu- rzenia funkcjonowania o srodkowego uk ladu nerwowego (zawroty g lowy, senno sc, ból g lowy u 0,3 do 0,4%). Szybko sci wymywania zwi azane z krótkim okresem (do 30 dni) leczenia nimesulidem mieszcz a sie w zakresie 1,1 do 2,2% dla osób doros lych, starszych oraz dzieci. Dost epne dane wskazuj a, ze tolerancja przewodu pokarmowego na nimesulid u doros lych i dzieci jest podobna do tolerancji innych NSAID. Przypuszcza si e, ze szybko sc monitorowanego endoskopowo podra znienia zo ladka i dwunastnicy wywo lywanego nimesulidem jest podobna do wywo lywanej przez placebo i diklofenak i mniejsza od wywo lywanej przez indometacyn e. Lek jest dobrze tolerowany przez wi ekszo sc pacjentów nietoleruj acych aspiryny i/lub inny NSAID i przez pacjentów z astm a. Przegl ady literaturowe wskazuj a, ze nimesulid stosuje si e w ró znych postaciach dawkowania, jak tabletki, granulki, czopki i zawiesina (Drugs 48 (3): 431-454, 1994), a ostatnio zg laszaj acy ujawnili preparaty przezskórne (US 5688829) i iniekcje domi esniowe (US 5716609). Ujawnione postacie daw- kowania nale zy podawa c dwa razy dziennie z uwagi na biologiczny okres pó ltrwania nimesulidu. Za- zwyczaj doustna/doodbytnicza dawka nimesulidu u doros lych wynosi 100 do 200 mg dwa razy dzien- nie, doustnie. Do leczenia chorób przewlek lych, jak zapalenie stawów, re zim dawkowania dwa razy dziennie jest trudny do przestrzegania. Jednym z wariantów poprawy ewentualnej niemo zno sci dostosowania si e do tego re zimu jest opracowanie dla nimesulidu postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu. Oczekuje si e, ze po- stac dawkowania do podawania raz dziennie znacznie poprawi wygod e dawkowania i zdyscyplinowa- nie pacjenta. Jednak ze jak dot ad nie ujawniono postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu nimesulidu do podawania raz dziennie. Znane s a kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu do doustnego zastosowania w postaci table- tek litych typu matrycowego, peletek, kapsu lek i tabletek powlekanych. Jednak ze wiadomo, ze s labo rozpuszczalne leki jak nimesulid daj a nierównomierny i zmienny profil uwalniania w warunkach in vivo z takich postaci dawkowania. Jeden z wariantów formulacji postaci dawkowania o zmodyfikowanym uwalnianiu NSAID ujaw- niono w zg loszeniu nr WO 99/12524, w którym jednostkowa posta c dawkowania zawiera dwie war- stwy (i) pierwsz a warstw e o szybkim uwalnianiu, i (ii) drug a warstw e zawierajac a powlekane z lo zone jednostki o opó znionym uwalnianiu. Jednak ze, takie postacie dawkowania zawieraj ace ró zne warstwy i powlekane jednostki z lo zone s a trudne do przygotowania i bardzo kosztowne. Ponadto bezpo srednie tabletkowanie takich powlekanych jednostek z lo zonych powoduje p ekanie warstwy otoczki, tym sa- mym wywo luj ac pogorszenie odtwarzalno sci. W opisie patentowym US 5788987 Busetti i in. ujawniaj a posta c dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu z opó znieniem w czasie. Takie postacie dawkowania projektuje si e tak, aby uwalnia ly sub- stancj e czynna raczej w sposób opó zniony niz przed lu zony. Takie preparaty nie s a odpowiednie do leczenia ca lodziennego chorób. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawieraja- ca nimesulid, charakteryzuj aca si e tym, ze jest w formie pojedynczej dawki jednostkowej w postaci ta- bletki dwuwarstwowej zawieraj acej warstw e o szybkim uwalnianiu i warstw e o przed lu zonym uwalnianiu, przy czym kompozycja zawiera nimesulid jako substancj e czynn a w ilo sci od 5% do 95% wagowych kompozycji, jeden lub wi ecej srodków opó zniaj acych uwalnianie w ilo sci 2% do 95% wagowych kompo- zycji, przy czym s a one wybrane z grupy obejmuj acej celuloz e i pochodne celulozy, woski, karbomery, polialkilenowane poliole, polikarbofile, pochodne kwasu metakrylowego, zelatyny, gumy, poli(tlenki ety- lenu); oraz rozczynniki farmaceutyczne w ilo sci 0% do 90% wagowych kompozycji, w której to kompozy- cji nimesulid jest obecny zarówno w warstwie o szybkim uwalnianiu jak i w warstwie o przed lu zonym uwalnianiu.PL 203 507 B1 4 Korzystnie kompozycja zawiera nimesulid jako substancj e czynn a w ilo sci 20% do 70% wago- wych kompozycji, jeden lub wi ecej srodków opó zniaj acych uwalnianie w ilo sci 5% do 65% wagowych kompozycji i rozczynniki farmaceutyczne w ilo sci 10% do 70% wagowych kompozycji. Korzystnie kompozycja ponadto zawiera modyfikatory uwalniania wybrane z grupy obejmuj acej srodki zwil zaj ace, solubilizatory, surfaktanty, plastyfikatory, srodki porotwórcze, modyfikatory pH i srodki reguluj ace toniczno sc. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej okre slonej po- wy zej polegaj acy na tym, ze miesza si e razem nimesulid jako substancj e czynn a w ilo sci 5% do 95% wagowych kompozycji, jeden lub wi ecej srodków opó zniaj acych uwalnianie w ilo sci 2% do 95% wa- gowych kompozycji i rozczynniki farmaceutyczne w ilo sci 0% do 90% wagowych kompozycji, a na- st epnie formuje si e mieszanin e w odpowiedni a form e dawkowania. Dzi eki zaanga zowaniu znacznego wysi lku intelektualnego i dok ladnym badaniom, zg laszaj acy stwierdzili, ze nimesulid mo zna skomponowa c jako doustn a posta c dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu do podawania raz dziennie. Takie postacie dawkowania zapewniaj a przed lu zone uwalnianie nimesulidu in vivo po podaniu raz dziennie z powtarzaln a biodost epno scia. Ponadto na uwalnianie z takich postaci dawkowania nie wp lywaj a zmiany pH w przewodzie pokarmowym. Kompozycja wed lug niniejszego wynalazku jest kompozycj a farmaceutyczn a o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj ac a nimesulid jako substancj e czynn a stanowi acy 5% do 95% wagowych kompo- zycji, jeden lub wi ecej srodków opó zniaj acych uwalnianie stanowi acych 5% do 95% wagowych kom- pozycji i rozczynniki farmaceutyczne stanowi ace 0% do 90% wagowych kompozycji. Takie kompozy- cje zawieraj a przyk ladowo nimesulid w formie mikronizowanej o srednim wymiarze cz astek poni zej 5 mikronów. Korzystnie kompozycja mo ze zawiera c nimesulid jako substancj e czynn a stanowi acy 40% do 60% wagowych kompozycji, jeden lub wi ecej srodków opó zniaj acych uwalnianie stanowi acych 8% do 20% wagowych kompozycji i rozczynniki farmaceutyczne stanowi ace 30% do 60% wagowych kompozycji. W korzystnym rozwi azaniu kompozycja obejmuje tabletki dwuwarstwowe, w których substancja czynna wyst epuje w jednej lub obu warstwach. Tabletki dwuwarstwowe mog a by c powleczone lub niepowleczone. Otoczk e mo ze stanowi c pó lprzepuszczalna b lona. Ponadto pó lprzepuszczalna otocz- ka mo ze mie c wydr azony otwór si egaj acy warstwy leku, stanowi acy kana l do sta lego uwalniania leku. Otoczka mo ze by c mikroporowata i zapewnia c uwalnianie leku ze sta la szybko scia. Dwuwarstwowa tabletka jako posta c dawkowania mo ze sk lada c si e z pierwszej warstwy, która szybko uwalnia lek, i drugiej warstwy, która uwalnia lek w sposób przed lu zony. Pierwsza szybko uwalniaj aca warstwa zawiera substancje takie jak srodki dezintegruj ace, wy- pe lniacze, szybko rozpuszczalne/dysperguj ace rozczynniki i srodki zwil zaj ace. Druga warstwa uwal- niaj aca w sposób przed lu zony zawiera opó zniaj ace uwalnianie polimery, spoiwa, srodki zwil zaj ace i wype lniacze. Polimery opó zniaj ace uwalnianie korzystnie maj a w lasno sci hydrofilowe i wyst epuj a jako mie- szanka polimerów szybko i wolno ulegaj acych hydratacji. Srodki opó zniaj ace uwalnianie wybiera si e z grupy obejmuj acej celuloz e i pochodne celulozy, woski, karbomery, polialkilenowane poliole, polikarbofile, pochodne kwasu metakrylowego, zelatyny, gumy, poli(tlenki etylenu). Srodki opó zniaj ace uwalnianie obejmuj a substancje nietoksyczne i farmaceutycznie dopusz- czalne. Mog a to by c substancje naturalne, pó lsyntetyczne, syntetyczne lub zmodyfikowane zewn etrz- nie. Odpowiednie substancje obejmuj a celuloz e i pochodne celulozy, takie jak mikrokrystaliczna celu- loza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ftalan octanu celulozy, octan celulozy, ma slan octanu celulozy, propionian octanu celulozy, trimelitan octanu celulozy, etery karboksymetylowe celulozy i ich sole, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, burszty- nian octanu hydroksypropylometylocelulozy. Polietylen; poli(czwartorz edowe sole amoniowe)-1; poli(octan winylu) (homopolimer); poli(ftalan octan winylu); alginian glikolu propylenowego; kopolimer PVM/MA polyvinylmethacrylate/maleic anhy- dride copolymer); kopolimer polivinylopirolidon PVP/akrylan dimetikonylu/polikarbamyl/poliglikoloester; PVP/metakrylan dimetyloaminoetylu, PVP metakrylan dimetyloaminoetylu/ ester polikarbamylu i poli- glikolu; PVP/ester polikarbamylu i poliglikolu; kopolimer polivinylopirolidon/ octan vinylu (PVP/VA). Lanolina i pochodne lanoliny, monostearynian glicerylu, kwas stearynowy, parafiny, wosk pszczeli, wosk karnauba, tribehenina.PL 203 507 B1 5 Polialkilenowe poliole, jak glikole polietylenowe. Zelatyna i pochodne zelatyny. Alginiany. Karbomery. Polikarbofile. Kopolimery kwasu metakrylowego. Karageny, pektyny, chitozany, cyklodekstryny, lecytyny. Naturalne i syntetyczne gumy zawieraj ace galaktomannity jak gum ksantanowa, guma tragan- kowa, guma arabska, agar, gum guar itp. Rozczynniki farmaceutyczne stosowane w kompozycji wybiera si e z grupy obejmuj acej rozczynni- ki na ogó l stosowane przez fachowców w tej dziedzinie, np. wype lniacze, srodki sp eczniaj ace, srodki barwi ace, stabilizatory, srodki konserwuj ace, lubrikanty, srodki po slizgowe, srodki kompleksuj ace itp. Korzystnie kompozycja tak ze zawiera modyfikatory uwalniania. Takie modyfikatory uwalniania wybiera si e z grupy obejmuj acej srodki zwil zaj ace, solubilizatory, surfaktanty, plastyfikatory, rozpusz- czalniki, srodki porotwórcze, modyfikatory pH i srodki reguluj ace tonicznosc. Odpowiednie przyk lady takich sk ladników obejmuj a: Produkty reakcji naturalnych i utwardzonych olejów ro slinnych i glikolu etylenowego np. polie- toksylowany glikolan naturalnego lub utwardzanego oleju rycynowego, taki jak dost epny pod nazw a handlow a Cremophor®. Inne odpowiednie produkty obejmuj a polietoksylowane estry sorbitolu z kwasem t luszczowym np. dost epne pod nazw a handlow a TWEEN®. Polietoksylowane estry kwasów t luszczowych np. MYRJ® i CETIOL® HE. Polietoksylowane kopolimery poli(oksypropylenu), np. PLURONIC® i polietoksylowane kopoli- mery blokowe poli(oksypropylen). np. POLOXAMER®. Sól sodowa sulfobursztynianu dioktylu, laurylosiarczan sodu. Mono- i di- estry kwasu t luszczowego z glikolem propylenowym, np. MIGLYOL® 840. Sole kwasów zó lciowych, np. sole metali alkalicznych, np. taurocholan sodu. Glikole polietylenowe, glikol propylenowy, triacetyna, diacetyna, ftalan dietylu, ftalan dibutylu, olej rycynowy, cytrynian trietylu, sebacynian dibutylu. Chlorek sodu, chlorek potasu, laktoza, mannitol, sacharoza, sorbitol. Wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorow eglan sodu, cytrynian sodu, kwas cytryno- wy, kwas chlorowodorowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jab lkowy. Obliczenie dawki nimesulidu do podawania raz dziennie w postaci dawkowania o kontrolowa- nym uwalnianiu dokonano na podstawie jego parametrów farmakokinetycznych, stosuj ac nast epuj ace równanie: Dawka = C p x V d K el x T Cp = Skuteczne stezenie osoczowe, 3,0 mg/l V d = Rzeczywista wielko sc dystrybucji, 15,6 l K el = Sta la szybko sci wymywania, 0,166 godziny -1 T = Pozadany czas dzia lania, 24 godziny Na bazie powy zszego równania, obliczona dawka wynosi 207,0 mg. Kompozycje wed lug niniej- szego wynalazku posiadaj a dodatkow a zalet e - podawan a raz na dzie n posta c dawkowania nimesuli- du mo zna laczy c z innym odpowiednim d lugo dzia laj acym lekiem w celu uzyskania aktywno sci syner- gistycznej. Inny lek mo ze wyst epowa c w postaci o niekontrolowanym uwalnianiu. Takie leki mog a by c wybrane z nast epuj acych kategorii: (i) Srodki przeciwhistaminowe np. dichlorowodorek cetyryzyny. (ii) Srodki przeciwskurczowe np. chlorowodorek pitofenonu, bromowodorek hioscyny. (iii) Srodki przeciwastmatyczne np. ketotyfen, salbutamol. Powy zsze przyk lady ilustruj a rozwi azania wed lug wynalazku. P r z y k l a d 1 Tabletka typu matrycowego o kontrolowanym uwalnianiu (i) Nimesulid (mikronizowany) 200 mg (ii) Laktoza 73 mg (iii) Hydroksypropylometyloceluloza 70 mg (iv) Stearynian magnezu 3,5 mgPL 203 507 B1 6 (v) Oczyszczony talk 3,5 mg Sk ladniki (i), (ii), (iii), (iv) i (v) zmieszano po przesianiu przez sito o rozmiarze 30 (BSS) i podda- no bezpo sredniemu tabletkowaniu. Dane profilu uwalniania nimesulidu z tabletek CR wed lug przyk ladu 1 podano poni zej: T a b l i c a 1 Czas Srednia SD 30 minut 4,2 ± 1,36 1 godzina 7,9 ± 1,02 2 godziny 16,4 ± 1,74 3 godziny 25,8 ± 1,28 4 godziny 34,2 ± 1,71 6 godzin 50,8 ± 2,44 8 godzin 65,9 ± 1,86 10 godzin 74,9 ± 0,97 12 godzin 85,8 ± 2,34 14 godzin 93,5 ± 2,49 16 godzin 96,7 ± 2,16 18 godzin 97,1 ± 1,08 19 godzin 98,8 ± 1,32 P r z y k l a d 2 Uwalniaj aca w sposób przed lu zony tabletka zawieraj aca membran e kontroluj ac a uwalnianie na zasadzie dyfuzji (i) Nimesulid (mikronizowany) - 200 mg (ii) Mikrokrystaliczna Celuloza - 60 mg (iii) Laktoza - 60 mg (iv) Skrobia kukurydziana - 10 mg (v) Oczyszczony talk - 3,5 mg (vi) Etyloceluloza - 10 mg (jako zawiesina w wodzie) (vii) Glikol polietylenowy - 3,5 mg Sk ladniki (i), (ii) i (iii) zmieszano i granulowano z zastosowaniem pasty skrobiowej, a granulat osuszono i Przesiano poprzez sito o rozmiarze 22 (BSS). Po zwil zeniu talkiem przeprowadzono ta- bletkowanie. Tabletki powleczono etyloceluloz a, stosuj ac glikol polietylenowy jako srodek perforuj acy. P r z y k l a d 3 Peletki o przed luzonym uwalnianiu (i) Rdzenie peletek - 347 mg (ii) Nimesulid - 200 mg (iii) Mannitol - 30 mg (iv) Laktoza - 30 mg (v) Poliwinylopirolidon - 20 mg (vi) Oczyszczony talk - 15 mg (vii) Etyloceluloza - 7 mg (viii) Ftalan dietylu - 1,4 mg Rdzenie peletek powleczono mieszank a sk ladników (ii), (iii) i (iv), stosuj ac sk ladnik (v) jako spo- iwo w powlekarce typowej lub ze z lo zem fluidalnym. Talk mo zna napyla c na peletki. Ko ncowe powle- kanie przeprowadzono z zastosowaniem etylocelulozy, stosuj ac sk ladnik (viii) jako plastyfikator. Preparat o sta lym uwalnianiu kontrolowanym osmotycznie Górna warstwa (i) Nimesulid (mikronizowany) - 200 mg (ii) Wodorotlenek sodu - 15 mg (iii) Laktoza - 34 mg (iv) Chlorek sodu - 30 mg (v) Poliwinylopirolidon - 6 mg (vi) Poli(tlenek etylenu) - 1,5mg Dolna warstwaPL 203 507 B1 7 (vii) Poli(tlenek etylenu) - 22 mg (viii) Hydroksypropylometyloceluloza - 1,8 mg (ix) Chlorek sodu - 20 mg (x) Dichlorometan - q.s (usuwany w obróbce) Pó lprzepuszczalna otoczka (xi) Octan celulozy - 30 mg (xii) Triacetyna - 1 mg (xiii) Aceton - q.s (usuwany w obróbce) (xiv) Woda - q.s (usuwana w obróbce) Drobno sproszkowane sk ladniki (i), (ii), (iii), (iv) i (vi) zmieszano i granulowano z zastosowaniem wodnego roztworu sk ladnika (v). Mieszank e sk ladników (vii) i (ix) granulowano z zastosowaniem za- wiesiny sk ladnika (viii) w sk ladniku (x). Dwa granulaty poddano wyt laczaniu w tabletki dwuwarstwowe i powleczono zawiesin a sk ladników (xii) i (xiii) w wodnym roztworze acetonu. Na koniec, w warstwie czynnej (górna warstwa) wydr azono otwór, poprzez który lek jest uwalniany w sposób kontrolowany, regulowany ci snieniem osmotycznym. Dane profilu uwalniania nimesulidu z tabletek CR wed lug przyk ladu 4 podano poni zej: T a b l i c a 2 Czas Srednia SD 2 godziny 5,16 ± 0,53 4 godziny 16,75 ± 1,68 6 godzin 34,90 ± 2,26 8 godzin 45,75 ± 2,26 10 godzin 56,00 ± 4,36 12 godzin 67,85 ± 4,40 14 godzin 79,16 ± 5,03 14 godzin 90,25 ± 3,68 18 godzin 101,16 ± 3,53 P r z y k l a d 5 Kapsu lka powlekana (i) Nimesulid (mikronizowany) - 200 mg (ii) Mikrokrystaliczna celuloza - 88,4 mg (iii) Laktoza - 70 mg (iv) Poliwinylopirolidon - 7 mg (v) Stearynian magnezu - 3,9 mg (vi) Etyloceluloza - 20 mg (vii) Glikol polietylenowy - 0,7 mg viii) Alkohol : Dichlorometan (1:2) - q.s (ix) Pusta kapsu lka zelatynowa (rozmiar 1) Sk ladniki (i), (ii), (iii), (iv) i (v) zmieszano i t a mieszank a nape lniono pust a kapsu lk e zelatynow a o rozmiarze 1. Kapsu lki powleczono zawiesin a sk ladników (vi) i (vii) w sk ladniku (viii). P r z y k l a d 6 Preparat o opó znionym uwalnianiu zale znym od pH (i) Nimesulid (mikronizowany) - 100 mg (ii) Mikrokrystaliczna celuloza - 150 mg (iii) Laktoza - 6 mg (iv) Utwardzany olej rycynowy (40 grup tlenowych) - 7 mg (v) Poliwinylopirolidon - 10 mg (vi) Stearynian magnezu - 3,5 mgPL 203 507 B1 8 (vii) Oczyszczony talk - 3,5 mg (viii) Ftalan octanu celulozy - 28 mg (ix) Ftalan dietylu - 2 mg (x) Woda - q.s (usuwana w obróbce) (xi) Alkohol : Dichlorometan (1:2) - q.s (usuwany w obróbce) Mieszank e sk ladników (i), (ii) i (iii) granulowano z zastosowaniem roztworu sk ladnika (iv) i (v) w wodzie. Granulat zmieszano ze sk ladnikami (vi) i (vii) i poddano tabletkowaniu. Tabletki powleczono zawiesin a sk ladników (viii) i (ix) w sk ladniku (xi). P r z y k l a d 7 Peletki o czasowym uwalnianiu (i) Nimesulid (mikronizowany) 100 mg 100 mg 100 mg (ii) Mikrokrystaliczna celuloza 200 mg 200 mg 200 mg (iii) Laktoza 50 mg 42 mg 35 mg (iv) Poliwinylopirolidon 10 mg 10 mg 10 mg (v) Woda q. s q. s q. s (vi) Metakrylan amoniowy Kopolimer typu B 10 mg 18 mg 25 mg (Eudragit® RS) (vii) Diacetyna 0, 5 mg 0,5 mg 0,5 mg (viii) Woda: Aceton (1:9) q.s q. s q. s Procedura: W tej kompozycji przygotowuje si e 3 typy peletek, które powleka si e ró znymi ilo sciami sk ladnika (vi), uzyskuj ac czasowy profil uwalniania leku. Peletki wytwarza si e przez zmieszanie i sferonizacj e (i), (ii) i (iii), stosuj ac wodny roztwór sk ladnika (iv). Osuszone peletki powleka si e zawiesin a sk ladnika (vi) i (vii) w sk ladniku (viii). 3 ró zne rodzaje peletek miesza si e ze sob a w ustalonej proporcji, uzyskuj ac wymagany profil uwalniania. P r z y k l a d 8 Dwuwarstwowe tabletki nimesulid CR + cetyryzyna Warstwa z nimesulidem (i) Nimesulid (mikronizowany) - 200 mg (ii) Laktoza - 106,5 mg (iii) Utwardzano olej rycynowy (40 grup tlenowych) - 2,0 mg (iv) Hydroksypropylometyloceluloza - 31,5 mg (v) Stearynian magnezu - 2,0 mg (vi) Koloidalny ditlenek krzemu - 2,0 mg Warstwa z cetyryzyna (vii) Dichlorowodorek cetyryzyny - 10,0 mg (viii) Laktoza - 105,0 mg (ix) Mikrokrystaliczna celuloza - 25,0 mg (x) Skrobia - 5,0 mg (xi) Kroskarmeloza sodu - 3,0 mg (xii) Stearynian magnezu - 2,0 mg Sk ladniki dwóch warstw zmieszano oddzielnie i poddano tabletkowaniu, uzyskuj ac tabletki dwuwarstwowe. P r z y k l a d 9 Uk lad o sta lym uwalnianiu kontrolowanym osmotycznie Warstwa czynna (i) Nimesulid (mikronizowany) - 200,0 mg (ii) Poli(tlenek etylenu) - 116,5 mg (iii) Hydroksypropylometyloceluloza - 10,0 mg (iv) Chlorek sodu - 10,0 mg (v) Stearynian magnezu - 2,5 mg Warstwa rozsadzaj acaPL 203 507 B1 9 (vi) Poli(tlenek etylenu) - 140,0 mg (vii) Chlorek sodu - 50,0 mg (viii) Hydroksypropylometyloceluloza - 9,5 mg (ix) Stearynian magnezu - 0,5 mg (x) Tlenek zelaza, barwnik czerwony - 1,0 mg Otoczka aktywna (xi) Octan celulozy - 45,0 mg (xii) Glikol polietylenowy - 5,0 mg (xiii) Aceton usuwany w obróbce Otoczka nieaktywna (xiv) Ditlenek tytanu - 2,0 mg (xv) Hydroksypropylometyloceluloza - 6,0 mg (xvi) Oczyszczony talk - 2,0 mg (xvii) Glikol polietylenowy - 400 - 2,0 mg (xviii) Alkohol izopropylowi usuwany w obróbce (xix) Dichlorometan usuwany w obrocie Procedura: Sk ladniki (i), (ii), (iii), (iv) i (v) zmieszano w podwójnym mieszalniku sto zkowym. Oddzielnie zmieszano sk ladniki (vi), (vii), (viii) (ix) i (x). Nast epnie metod a wyt laczania otrzymano tabletk e dwu- warstwow a, stosuj ac odpowiedni a tabletkark e. Tabletki powleczono zawiesin a sk ladników (xi) i (xii) w sk ladniku (xiii). Tabletki nast epnie powleczono zawiesin a sk ladników (xiv), (xv), (xvi), (xvii) w mie- szaninie sk ladników (xviii) i (xix). P r z y k l a d 10 Tabletki dwuwarstwowe sk ladaj ace si e z warstwy o szybkim uwalnianiu i z warstwy uwalniaj acej w sposób przed lu zony Warstwa o szybkim uwalnianiu (i) Nimesulid (mikronizowany) - 100,0 mg (ii) Laktoza - 151,5mg (iii) Skrobia - 37,6 mg (iv) Koloidalny ditlenek krzemu - 11,0 mg (v) Powidon K-30 - 8,5 mg (vi) Dokusan Sodu - 6,8 mg (vii) Polisorbat 80 - 1,0 g (viii) Stearynian magnezu - 1,6 mg (ix) Kroskarmeloza sodu - 22,0 mg (x) Woda - usuwana w obróbce Warstwa uwalniaj aca w sposób przed lu zony (xi) Nimesulid (mikronizowany) - 100,0 mg (xii) Laktoza - 200,0 mg (xiii) Hydroksypropylometyloceluloza K100LV - 23,0 mg (xiv) Hydroksypropylometyloceluloza K4MCR - 100,0 mg (xv) Powidon K-30 - 9,0 mg (xvi) Dokusan Sodu - 4,5 mg (xvii) Stearynian magnezu - 4,5 mg (xviii) Koloidalny ditlenek krzemu - 4,5 mg (xix) Laurylosiarczan sodu - 4,5 mg (xx) Alkohol izopropylowy - usuwany w obróbce Procedura: Mieszanka 1: Sk ladniki (i), (ii), (iii) i (iv) zmieszano i granulowano z zastosowaniem roztworu sk ladników (v) i (vi) w sk ladniku (x). Granulat osuszono i zmieszano ze sk ladnikami (vii), (viii) i (ix). Mieszanka 2: Sk ladniki (ix), (xii), (xiii) i (xiv) zmieszano i granulowano z zastosowaniem roztwo- ru sk ladników (xv) i (xvi) w sk ladniku (xx). Granulat osuszono i zmieszano ze sk ladnikami (xvii), (xviii) i (xix). Tabletki dwuwarstwowe otrzymano, stosuj ac odpowiedni a tabletkark e. P r z y k l a d 11 Tabletki dwuwarstwowe sk ladaj ace si e z warstwy o szybkim uwalnianiu zawieraj acej lek w for- mie kompleksowanej i z warstwy uwalniaj acej w sposób przed lu zony A Warstwa o szybkim uwalnianiu (i) Nimesulid (mikronizowany) - 100,0 mgPL 203 507 B1 10 (ii) ß-cyklodekstryna - 400,0 mg (iii) Skrobia - 70,0 mg (vi) Powidon K-30 - 7,5 mg (v) Kroskarmeloza sodu - 20,0 mg (vi) Stearynian magnezu - 2,5 mg B Warstwa uwalniaj aca w sposób przed luzony (vii) Nimesulid (mikronizowany) - 100,0 mg (viii) Laktoza - 200,0 mg (ix) Hydroksypropylometyloceluloza K100LV - 23,0 mg (x) Hydroksypropylometyloceluloza K4MCR - 100,0 mg (xi) Powidon K-30 - 9,0 mg (xii) Stearynian magnezu - 4,5 mg (xiii) Koloidalny ditlenek krzemu - 4,5 mg (xiv) Dokusan sodu - 4,5 mg Procedura: Warstwa-I 1. Sk ladniki (i) i (ii) zmieszano, zmielono razem w specyficznych warunkach sprzyjaj acych kom- pleksowaniu, stosuj ac m lyn kulowy, uzyskuj ac w ten sposób kompleks. 2. Kompleks wed lug etapu 1 zmieszano ze sk ladnikiem (iii) i granulowano z zastosowaniem roz- tworu sk ladnika (iv) w wodzie 3. Granulat osuszono w temperaturze 40°-50°C. 4. Granulat posortowano i zmieszano ze sk ladnikami (v) i (vi). Warstwa-II 1. Zmieszano sk ladniki (vii), (viii), (ix) i (x) i granulowano z zastosowaniem roztworu sk ladnika (xi) i (xiv). 2. Granulat osuszono w temperaturze 40°-50°C. 3. Granulat posortowano i zmieszano ze sk ladnikami (xii) i (xiii). 4. Dwie warstwy wyt loczono w dwuwarstwowe tabletki, stosuj ac odpowiedni a tabletkark e. PL PL

Claims (4)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj aca nimesulid, znamienna tym, ze jest w formie pojedynczej dawki jednostkowej w postaci tabletki dwuwarstwowej zawieraj acej warstw e o szybkim uwalnianiu i warstw e o przed lu zonym uwalnianiu, przy czym kompozycja zawiera nimesulid jako substancj e czynn a w ilo sci od 5% do 95% wagowych kompozycji, jeden lub wi ecej srodków opó zniaj acych uwalnianie w ilo sci 2% do 95% wagowych kompozycji, przy czym s a one wy- brane z grupy obejmuj acej celuloz e i pochodne celulozy, woski, karbomery, polialkilenowane poliole, polikarbofile, pochodne kwasu metakrylowego, zelatyny, gumy, poli(tlenki etylenu); oraz rozczynniki farmaceutyczne w ilo sci 0% do 90% wagowych kompozycji, w której to kompozycji nimesulid jest obecny zarówno w warstwie o szybkim uwalnianiu jak i w warstwie o przed lu zonym uwalnianiu.

2. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera nimesulid jako substancj e czynn a w ilo sci 20% do 70% wagowych kompozycji, jeden lub wi ecej srodków opó zniaj a- cych uwalnianie w ilo sci 5% do 65% wagowych kompozycji i rozczynniki farmaceutyczne w ilo sci 10% do 70% wagowych kompozycji.

3. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, ze ponadto zawiera modyfikatory uwalniania wybrane z grupy obejmuj acej srodki zwil zaj ace, solubilizatory, surfaktanty, plastyfikatory, srodki porotwórcze, modyfikatory pH i srodki reguluj ace toniczno sc.

4. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej okre slonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze miesza si e razem nimesulid jako substancj e czynn a w ilo sci 5% do 95% wagowych kompozycji, jeden lub wi ecej srodków opó zniaj acych uwalnianie w ilo sci 2% do 95% wagowych kompozycji i rozczynniki farmaceutyczne w ilo sci 0% do 90% wagowych kompozycji, a nast epnie formuje si e mieszanin e w odpowiedni a form e dawkowania. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 z l. PL PL