ES2202374T3 - Preparacion farmaceutica que contiene metformina y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents
Preparacion farmaceutica que contiene metformina y procedimiento para su fabricacion.Info
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Abstract
EL OBJETO DE LA PRESENTE INVENCION SON COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CONTENIENDO METFORMINA COMO PRINCIPIO ACTIVO Y UN AGENTE FORMADOR DE HIDROCOLOIDES COMO RETARDANTE, Y OPCIONALMENTE OTROS ADYUVANTES FARMACEUTICOS USUALES, SIENDO LA HUMEDAD RESIDUAL EN LA COMPOSICION FARMACEUTICA DE 0,5-3 % EN PESO. LA INVENCION TRATA ADEMAS DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CONTENIENDO METFORMINA COMO PRINCIPIO ACTIVO Y UN AGENTE FORMADOR DE HIDROCOLOIDES COMO RETARDANTE Y OPCIONALMENTE OTROS ADYUVANTES FARMACEUTICOS, CARACTERIZADO PORQUE EL PRINCIPIO ACTIVO Y EL RETARDANTE, O UNA PARTE, ESTAN GRANULADOS CON UN DISOLVENTE ACUOSO, QUE PUEDE LLEVAR UN LIGANTE, OPCIONALMENTE LA OTRA PARTE DEL AGENTE RETARDANTE U OTROS ADYUVANTES USUALES FARMACEUTICOS ESTAN MEZCLADOS CON EL GRANULADO, Y A CONTINUACION EL GRANULADO SE SECA HASTA UNA HUMEDAD RESIDUAL DEL 0,5-3 % EN PESO.
Description
Preparación farmacéutica que contiene metformina
y procedimiento para su fabricación.
La invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas que contienen clorhidrato de metformina (en lo
sucesivo se nombrará también metformina) como principio activo, a un
agente formador de hidrocoloide como agente retard y a un
procedimiento para su fabricación.
Ya es conocido que el clorhidrato de metformina
es un derivado de biguanida (monoclorhidrato de
1,1-dimetilbiguanida), que actúa como antidiabético
por vía oral. Las tabletas retard de metformina se comercializan con
un contenido de 850 mg de clorhidrato de metformina por tableta
lacada (Glucophage®; retard). A diferencia de otros principios
activos, la metformina en forma de sustancia pura no se puede
prensar (después de comprimir, la masa de descompone tal como estaba
antes), por ello en el caso de las tabletas retard, que contienen
una dosis elevada, se ha tenido que recurrir a adyuvantes que formen
estructura, por ejemplo el poli(acetato de vinilo), en
calidad de agentes retard (Lipha, información técnica del
Glucophage®, agosto de 1991; editada por la Asociación Federal de la
Industria Farmacéutica Alemana, Lista Roja 1993, edición Cantor,
Aulendorf 1993). El mecanismo de acción de estas tabletas de
estructura se basa en que la metformina, que se disuelve fácilmente
en agua, una vez alcanza el tracto gastrointestinal sale de la
tableta por difusión, con independencia del pH, mientras que la
estructura o armazón de la tableta junto con la laca de
recubrimiento se vuelve a eliminar con las heces de forma
prácticamente inalterada.
El inconveniente del uso de tales adyuvantes
formadores de estructura, como es el poli(acetato de vinilo),
estriba en que tienen que procesarse con disolventes orgánicos,
sobre todo durante el proceso de granulación, después de lo cual el
disolvente orgánico tiene que eliminarse de nuevo de la forma más
completa posible, antes de que el granulado se procese y convierta
en formas comprimidas de administración farmacéutica y se comprima
por ejemplo en forma de tabletas.
En el documento
EP-A-0 283 369 se describe el uso de
la metformina en el tratamiento de enfermedades del sistema
microvascular.
Es un objetivo de la invención el desarrollo de
una composición farmacéutica mejorada para el principio activo
metformina. La forma de administración debe contener el principio
activo metformina en una cantidad lo mayor posible y un agente
retard, dicho agente retard facilita la liberación controlada del
principio activo. La nueva composición farmacéutica no debe contener
ningún agente formador de estructura que se transforme con
disolventes orgánicos, sino que deberá constar de sustancias que
puedan procesarse en medio acuoso. Estas composiciones farmacéuticas
deben ser idóneas o poder comprimir con facilidad, de modo que sean
indicadas para la fabricación de formas de administración
farmacéutica sólidas, tales como tabletas, grageas o comprimidos,
que pueden envasarse en cápsulas. En la fabricación de tabletas y de
otros comprimidos, el peso total será como máximo de
1200-1300 mg, con el fin de no poner en peligro la
seguridad terapéutica (aceptación por parte de los pacientes), ya
que a menudo los pacientes se resisten a ingerir en la regularidad
prescrita formas mayores de administración oral.
Se plantea además el objetivo de resolver el
problema del tapeado (alemán: Deckeln), atribuido al principio
activo y que es particularmente acusado en el caso de la metformina,
dicho problema surgen durante el procesado o transformación del
granulado en estas formas de administración que contienen dosis
altas, en especial durante la fabricación de las tabletas; dicho
problema debe resolverse para evitar pérdidas de rendimiento durante
la producción y mermas en la calidad farmacéutica. Se entiende por
tapeado (Deckeln) la separación de la masa prensada en capas o tapas
durante el prensado del comprimido o poco después (Schepky G., en:
F. von Bruchhausen y col., coord., Hagers Handbuch der
pharmazeutischen Praxis, tomo 2, Métodos, 5ª edición, editorial
Springer, Berlín (1991)). En el caso de la metformina, en especial
cuando el granulado lleva un contenido elevado de principio activo,
se ha puesto de manifiesto que la tendencia al tapeado es
especialmente acusada durante la fabricación de tabletas.
Las causas de este problema que aparece en la
fabricación de tabletas pueden ser múltiples y complejas. El tapeado
puede venir provocado por una eficacia insuficiente del aglutinante,
humedad insuficiente o excesiva del granulado, formas cristalinas
inadecuadas, sustancias muy aerófilas, porosidad excesiva,
porcentaje demasiado alto de polvo, fijación demasiado fuerte entre
las partículas de los gránulos de granulado y por las formas
inadecuadas del granulado. Como factores achacables a las máquinas
que conducen al tapeado cabe mencionar una excesiva fuerza de
prensado, moldes mal utilizados o incluso desgastados, excesiva
velocidad de prensado y mal desaireado del molde (prensado rígido).
Sin embargo, en el caso del principio activo metformina se ha puesto
de manifiesto que las posibilidades correctoras habituales no son
suficientes para controlar de modo satisfactorio el tapeado de la
masa que se convierte en tabletas. Durante la fabricación de
tabletas se ha constatado regularmente la formación de una porción
relativamente elevada de tabletas defectuosas y se ha tenido que
interrumpir la producción debido al alto porcentaje de material de
rechazo.
En el caso presente se ha alcanzado el objeto de
la invención desarrollando composiciones farmacéuticas, que
contienen dosis elevadas de metformina, que lleven como agente
retard un agente formador de hidrocoloide y que presenten una
humedad residual del 0,5 al 3% en peso de la composición
farmacéutica. Estas composiciones farmacéuticas pueden fabricarse
con ventaja empleando disolventes acuosos, de modo que ya no se
necesitan los disolventes orgánicos. Es sorprendente que estas
composiciones sean además fáciles de comprimir. Por ello son idóneas
en especial para la fabricación de formas de administración
farmacéuticas sólidas, p.ej. tabletas, grageas y cápsulas, que
pueden fabricarse empleando las máquinas habituales de procesado a
escala industrial y con buena calidad así como con rendimiento
elevado, sin pérdidas considerables que puedan achacarse al molesto
tapeado. Es, pues, objeto de la invención un procedimiento adecuado
para la fabricación de estas formas de administración sólidas, en el
que se emplean las composiciones farmacéuticas correspondientes de
la invención con una humedad residual del 0,5 al 3% en peso. La
humedad residual se sitúa con preferencia entre el 1 y el 2,5% en
peso, en especial entre el 1,5 y el 2% en peso.
De modo sorprendente se ha encontrado además que,
en el caso del granulado de la invención, se ha podido prescindir de
la adición, en muchos casos necesaria, de agentes que retienen la
humedad para ajustar la humedad residual a un valor constante hasta
llegar al momento de comprimir el granulado. Esto es ventajoso en
especial porque de este modo se puede reducir al mínimo la adición
de adyuvantes y se pueden obtener composiciones farmacéuticas con un
contenido relativamente elevado en principio activo. Además, estas
composiciones tienen la ventaja de que son estables al almacenaje en
lo tocante al contenido de humedad durante un período de tiempo de
dos días o más (calculado desde la fabricación del granulado hasta
su utilización para la fabricación de tabletas), antes de que se
conviertan en comprimidos, sin que se observe variación alguna que
pueda ser desventajosa en la composición. Esto es ventajoso porque
de este modo se pueden fabricar partidas parciales de lotes de
producción de la composición farmacéutica y en un momento posterior
se pueden mezclar varias partidas en una etapa final común del
proceso para obtener una masa lista para el prensado y transformarse
en las formas sólidas de administración farmacéutica.
Se ha constatado además de modo sorprendente que,
con el uso de un formador de hidrocoloide, se ha podido controlar
por primera vez y en especial de modo técnicamente satisfactorio la
mala comprimibilidad ya conocida de la metformina. La solución de la
invención permite además que, con la oportuna elección del formador
de hidrocoloide como agente retard y con la oportuna realización del
proceso de fabricación (mantener la humedad residual crítica entre
el 0,5 y el 3% en peso, en especial entre el 1 y el 2,5% en peso o
bien entre el 1,5 y el 2% en peso), se garantiza el efecto retard
deseado y la idoneidad para la compresión, a pesar de que la porción
del formador de hidrocoloide sea extraordinariamente baja dentro de
la composición de la fórmula. Esto resulta tanto más sorprendente,
cuando la parte del león de la fórmula (del 70 al 95% en peso) está
constituida por el principio activo, cuyo poder de absorción de agua
es muy reducido (cuando la humedad relativa es del 90%, el principio
activo puro solamente fija un 0,04% en peso de agua).
La porción ponderal del principio activo en la
composición farmacéutica que lleva una dosis alta se sitúa por lo
menos en el 70% en peso, con preferencia entre el 80 y el 95% en
peso, porcentaje referido al peso de la composición farmacéutica. El
principio activo puede utilizarse en forma de sal de adición de
ácido inorgánico u orgánico, p.ej. de ácido clorhídrico, de ácido
fórmico, de ácido acético, de ácido málico, de ácido tartárico o de
ácido fumárico. Se utiliza con preferencia la sal clorhidrato.
La porción del formador de hidrocoloide en la
composición farmacéutica se sitúa en el 15% en peso como máximo, con
preferencia entre el 4 y el 10% en peso, en especial entre el 6 y el
8% en peso.
En calidad de formador de hidrocoloide o de
sustancias hinchantes hidrófilas en el sentido de la invención son
idóneos los formadores de geles hidrófilos usuales, por ejemplo los
derivados de celulosa, las dextrinas, los almidones, los polímeros
de base hidratos de carbono, las gomas naturales e hidrófilas, los
xantanos, los alginatos, las gelatinas, el ácido poliacrílico, el
alcohol polivinílico o la polivinilpirrolidona. En el caso de los
derivados de celulosa se toman en consideración con preferencia los
derivados de alquil- o hidroxialquilcelulosa, p.ej. la
metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la
hidroxipropilcelulosa, la metilhidroxietilcelulosa, la
metilhidroxipropilcelulosa o la carboximetilcelulosa sódica. En una
variante preferida de ejecución de la invención se utiliza la
metilhidroxipropilcelulosa (MHPC). Los formadores de hidrocoloides
pueden utilizarse a título individual o bien en forma de mezclas de
dos o más formadores de coloides. En calidad de formadores de
coloides poliméricos idóneos, basados en la celulosa, se pueden
utilizar los polímeros idóneos habituales para fines farmacéuticos,
provistos de distintos grados de sustitución, y/o distintos pesos
moleculares, que se manifiestan en distintos grados de viscosidad de
sus soluciones acuosas.
El uso de formadores de hidrocoloides como
agentes retard se basa en la propiedad de los formadores de
hidrocoloides de hincharse y generar una matriz de tipo gel cuando
se ponen en contacto con el medio de liberación o con los jugos
digestivos, dicha matriz libera el principio activo por erosión. La
relación entre la cantidad de formador de hidrocoloide y el grado de
viscosidad determina el curso de la liberación. Por ejemplo, con una
porción elevada (del 70 al 95%, referido al peso del núcleo de una
tableta) de alcohol polivinílico de un grado de viscosidad bajo o
medio se puede retardar la liberación de riboflavina durante varias
horas (Möckel, J.E., Lippold, B.C., Pharm. Research 1993, 10,
1066-1070 ).
Las formas de administración comprimidas, que se
fabrican empleando la composición farmacéutica de la invención, por
ejemplo los núcleos de tableta retard de metformina, pueden dotarse
además de una envoltura o cubierta del tipo lámina o film. La
cubierta de film por un lado puede producir un efecto retard
complementario, si se emplean materiales de film tales que den lugar
a un filmógeno idóneo normalmente para este fin. Por otro lado, la
envoltura de film que se emplea puede ser un filmógeno que
neutralice el gusto, al que eventualmente pueden incorporarse
colorantes. Es posible también por ejemplo el uso de láminas o
filmes resistentes a los jugos gástricos. La parte ponderal de las
envolturas de film con respecto a la tableta acabada se sitúa
normalmente entre el 0,3 y el 3,0% en peso, con preferencia entre el
0,8 y el 1,2% en peso. Como agentes filmógenos se toman en
consideración los filmógenos habituales, por ejemplo la
etilcelulosa, los derivados de poli(metacrilato de metilo)
(Eudragit®), pero también los derivados solubles de celulosa, por
ejemplo la metilhidroxipropilcelulosa y los derivados de celulosa
que forman filmes resistentes a los jugos gástricos, por ejemplo el
acetoftalato de celulosa o el ftalato de metilhidroxipropilcelulosa.
Se emplea con preferencia la etilcelulosa. Gracias al film formado
puede retardarse la disolución del principio activo. Como adyuvantes
habituales, la envoltura de film puede contener plastificantes,
agentes formadores de poros y pigmento.
La composición farmacéutica de la invención puede
utilizarse también para fabricar masas comprimidas que se envasan en
cápsulas. Estos comprimidos o granulados compactados pueden
envasarse en las cápsulas comerciales mediante los dispositivos
adecuados. Si se comparan con las masas habituales que contienen
metformina para envasar en cápsulas, los granulados compactados que
llevan la misma cantidad de principio activo o la misma dosis tienen
la ventaja de que, por su menor volumen, pueden envasarse en
cápsulas de menor tamaño, que el paciente puede tragar con más
facilidad.
Además del principio activo, cuya porción dentro
de la forma de administración puede situarse entre el 70 y el 95% en
peso (se utilizan por ejemplo con preferencia 850 mg de principio
activo en el caso de tabletas retard), y del agente retard, las
formas de administración farmacéutica de la invención, p.ej.
tabletas, contienen del 2 al 10% en peso de aglutinante, hasta un 2%
en peso, con preferencia del 0,1 al 0,3% en peso de regulador de
fluidez y hasta el 2% en peso, con preferencia del 0,4 al 1,1% en
peso de lubricante, porcentajes referidos en cada caso al peso total
de la masa lista para la producción de tabletas o del núcleo de la
tableta. El peso de un núcleo de tableta se sitúa por lo general
entre 200 y 1300 mg, con preferencia por debajo de los 1200 mg, en
especial entre 500 y 1000 mg. Como agente regulador de fluidez se
toman en consideración para las tabletas de la invención los agentes
habituales, por ejemplo el dióxido de silicio coloidal. Como
lubricantes son idóneos los derivados de celulosa, en especial las
alquil- o las hidroxialquilcelulosa, en especial la metilcelulosa,
la hidroximetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la
hidroxipropilcelulosa, la metilhidroxietilcelulosa, la
metilhidroxipropilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, etc.,
las dextrinas, los almidones, en especial los almidones solubles,
otros polímeros basados en hidratos de carbono, p.ej. los
galactomananos, las gomas naturales, por ejemplo la goma arábiga, el
tragacanto, la esterculia, la acacia, etc., el xantano, los
alginatos, el ácido poliacrílico, el alcohol polivinílico y la
polivinilpirrolidona. Se emplea con preferencia la
polivinilpirrolidona.
Las formas de administración farmacéutica de la
invención, p.ej. tabletas, se fabrican mezclando entre sí en estado
seco el principio activo, el agente retard o una parte del agente
retard y eventualmente otros adyuvantes, granulando en húmedo con
agua o con una solución acuosa de un aglutinante, secando la masa
lista para la fabricación de tabletas hasta la humedad residual
deseada, y después añadiendo eventualmente al granulado la segunda
parte del agente retard o de otros adyuvantes farmacéuticos, de modo
que en la última etapa del procedimiento se logre en la composición
farmacéutica una humedad residual del 0,5 al 3% en peso. La
determinación de la humedad residual se lleva a cabo por métodos
analíticos ya conocidos de acuametría, por ejemplo por la
determinación del contenido de agua con el reactivo de
Karl-Fischer, o bien otros métodos alternativos de
determinación. En la granulación húmeda puede estar presentes total
o parcialmente disueltos en agua o en suspensión en agua una parte
del principio activo, los adyuvantes empleados y el agente retard.
Se pueden añadir también disolventes orgánicos miscibles con agua,
por ejemplo acetona o alcoholes inferiores, por ejemplo metanol o
etanol.
El ajuste de la humedad residual se realiza de
modo conveniente mediante un secado en lecho fluidizado, para ello
se seca el granulado húmedo hasta que la humedad medida en el aire
de salida haya alcanzado el valor determinado previamente mediante
un calibrado de la humedad residual en el material secado. La
composición fabricada de este modo se procesa seguidamente por el
método habitual para obtener formas de administración farmacéutica y
se prensa por ejemplo en forma de tabletas. Las tabletas pueden
recubrirse por el procedimiento habitual con un film. Se ha
encontrado que la humedad residual del 0,5 al 3% en peso, ajustada
mediante el formador de hidrocoloide, garantiza que la masa lista
para la fabricación de tabletas pueda comprimirse en todo el
intervalo de fuerzas de presión necesarias para fabricar tabletas
grandes, sin formar tapas o capas (sin "Deckeln").
El principio activo puede procesarse total o
parcialmente con el formador de hidrocoloide utilizado como agente
retard para obtener un granulado o bien el formador de hidrocoloide
se mezcla en su totalidad con un granulado recién preparado, exento
de formador de hidrocoloide. Sin embargo, para lograr una mejor
aptitud para la fabricación de tabletas el formador de hidrocoloide
o una parte del mismo se granula junto con el principio activo.
El recubrimiento de las tabletas se efectúa por
los métodos habituales, p.ej. en caldera de gragear o en lecho
fluidizado.
Las tabletas retard de la invención liberan
metformina de forma controlada a lo largo de un período de 0,5 a 10
horas, con preferencia a lo largo de 4 horas (figura 1). Debido al
uso del formador de hidrocoloide no se necesitan cantidades grandes
de adyuvantes adicionales, en especial no se necesitan agentes que
retengan la humedad, p.ej. glicerina o sorbita, por consiguiente el
peso de las tabletas se sitúa en máximo 1200 mg, con preferencia por
debajo de los 1000 mg.
A continuación se ilustra la invención con
ejemplos de ejecución, sin limitarla a ellos.
En los siguientes ejemplos de 1 a 6, la humedad
residual se ajusta al intervalo de la invención, antes de prensar la
composición farmacéutica, en forma de una masa lista para el
prensado, para obtener tabletas. En los ejemplos 7 y 8 se ajusta a
un valor inferior al 0,5% en peso. En los dos ejemplos últimos tiene
que interrumpirse la fabricación de tabletas debido a las grandes
pérdidas ocasionadas por el tapeado (Deckeln).
La porción de MHPC puede variarse, p.ej. entre 40
y 95 mg.
Humedad residual: 2,1 %
| Ingredientes | tableta | masa para |
| [mg] | comprimir | |
| [kg/1 millón cp.] | ||
| núcleo: | ||
| clorhidrato de metformina | 850,00 | 850,00 |
| metilhidroxipropilcelulosa | 60,00 | 60,00 |
| polividona | 38,00 | 38,00 |
| estearato magnésico | 5,00 | 5,00 |
| \hskip1cm total núcleo: | \overline{953,00} | \overline{953,00} |
| Envoltura de film: | ||
| metilhidroxipropilcelulosa | 20,00 | 20,00 |
| etilcelulosa | 12,00 | 12,00 |
| Macrogol | 4,00 | 4,00 |
| dióxido de titanio | 4,00 | 4,00 |
| \hskip1cm total envoltura: | \overline{40,00} | \overline{40,00} |
| \hskip1cm total tableta con film: | 993,00 | 993,00 |
La fabricación de granulado para una cantidad de
1 millón de tabletas se realiza en cinco partidas parciales.
Para cada una de estas cinco partidas parciales
se mezclan entre sí en estado seco 170 kg de clorhidrato de
metformina y 12 kg de metilhidroxipropilcelulosa y se granulan en
húmedo con una solución acuosa de aglutinante polividona al 10% en
una mezclador. A continuación se seca el granulado en un granulador
de lecho fluidizado, hasta que presente la humedad residual deseada.
Las cinco partidas parciales se reúnen y se mezclan con 5 kg de
estearato magnésico. Se fabrican tabletas con esta masa lista para
el prensado. Los núcleos de las tabletas se recubren en la caldera
de gragear con un film que tiene la composición descrita.
En la fórmula indicada se ajusta la humedad
residual al 2,1%. La fabricación de tabletas transcurre sin
problemas, es decir, no se observa tapeado (Deckeln) alguno en la
masa de las tabletas fabricadas.
Humedad residual: 2,0%
| Ingredientes | tableta | masa para |
| [mg] | comprimir | |
| [kg/1 millón cp.] | ||
| núcleo: | ||
| clorhidrato de metformina | 850,00 | 850,00 |
| hidroxietilcelulosa | 70,00 | 70,00 |
| polividona | 40,00 | 40,00 |
| estearato magnésico | 5,00 | 5,00 |
| \hskip1cm total núcleo: | \overline{965,00} | \overline{965,00} |
| Ingredientes | tableta | masa para |
| [mg] | comprimir | |
| [kg/1 millón cp.] | ||
| Envoltura de film: | ||
| metilhidroxipropilcelulosa | 5,00 | 5,00 |
| lactosa | 5,00 | 5,00 |
| etilcelulosa | 10,00 | 10,00 |
| Macrogol | 3,00 | 3,00 |
| dióxido de titanio | 3,00 | 3,00 |
| \hskip1cm total envoltura: | \overline{26,00} | \overline{26,00} |
| \hskip1cm total tableta con film: | 991,00 | 991,00 |
La fabricación del granulado y el procesado
ulterior se realizan de modo similar al ejemplo 1. La fabricación de
tabletas transcurre sin problemas.
Humedad residual: 2,1%
| Ingredientes | tableta | masa para |
| [mg] | comprimir | |
| [kg/1 millón cp.] | ||
| núcleo: | ||
| clorhidrato de metformina | 850,00 | 850,00 |
| carboximetilcelulosa sódica | 80,00 | 80,00 |
| polividona | 35,00 | 35,00 |
| estearato magnésico | 5,00 | 5,00 |
| \hskip1cm total núcleo: | \overline{970,00} | \overline{970,00} |
| Envoltura de film: | ||
| metilhidroxipropilcelulosa | 5,00 | 5,00 |
| etilcelulosa | 10,00 | 10,00 |
| Macrogol | 4,00 | 4,00 |
| dióxido de titanio | 3,00 | 3,00 |
| \hskip1cm total envoltura: | \overline{22,00} | \overline{22,00} |
| \hskip1cm total tableta con film: | 992,00 | 992,00 |
La fabricación del granulado y el procesado
ulterior se realizan de modo similar al ejemplo 1. La fabricación de
tabletas transcurre sin problemas.
Humedad residual: 2,8%
| Ingredientes | tableta | masa para |
| [mg] | comprimir | |
| [kg/1 millón cp.] | ||
| núcleo: | ||
| clorhidrato de metformina | 850,00 | 850,00 |
| ácido poliacrílico | 60,00 | 60,00 |
| metilhidroxipropilcelulosa | 30,00 | 30,00 |
| estearato magnésico | 5,00 | 5,00 |
| \hskip1cm total nucleo: | \overline{945,00} | \overline{945,00} |
| Ingredientes | tableta | masa para |
| [mg] | comprimir | |
| [kg/1 millón cp.] | ||
| Envoltura de film: | ||
| metilhidroxipropilcelulosa | 10,00 | 10,00 |
| etilcelulosa | 10,00 | 10,00 |
| Macrogol | 3,00 | 3,00 |
| dióxido de titanio | 3,00 | 3,00 |
| \hskip1cm total envoltura: | \overline{26,00} | \overline{26,00} |
| \hskip1cm total tableta con film: | 971,00 | 971,00 |
La fabricación del granulado y el procesado
ulterior se realizan de modo similar al ejemplo 1. La diferencia
estriba en que ahora se emplea metilhidroxipropilcelulosa como
aglutinante. La fabricación de tabletas transcurre sin
problemas.
Humedad residual: 1,95%
| Ingredientes | tableta | masa para |
| [mg] | comprimir | |
| [kg/1 millón cp.] | ||
| núcleo: | ||
| clorhidrato de metformina | 850,00 | 850,00 |
| hidroxipropilcelulosa | 60,00 | 60,00 |
| polividona | 40,00 | 40,00 |
| estearato magnésico | 5,00 | 5,00 |
| \hskip1cm total núcleo: | \overline{955,00} | \overline{955,00} |
| Envoltura de film: | ||
| dispersión al 30% de poli(acrilato de | ||
| etilo+metacrilato de metilo) | 6,00* | 6,00* |
| talco | 1,20 \hskip5pt | 1,20 \hskip5pt |
| antiespumante | 0,07 \hskip5pt | 0,07 \hskip5pt |
| \hskip1cm total envoltura: | \overline{7,27} \hskip5pt | \overline{7,27} \hskip5pt |
| \hskip1cm total tableta con film: | 962,270 | 962,270 |
| * Cantidad referida a la sustancia seca |
La fabricación del granulado y el procesado
ulterior se realizan de modo similar al ejemplo 1. La diferencia
estriba en que ahora el formador de hidrocoloide, la
hidroxipropilcelulosa, no se granula al mismo tiempo, sino que se
mezcla en estado seco con el granulado acabado.
Humedad residual: 2,0%
En el ejemplo siguiente se prescinde del uso de
un aglutinante adicional, la metilhidroxipropilcelulosa usada asume
la función simultánea de aglutinante y agente retard.
\newpage
| Ingredientes | tableta | masa para |
| [mg] | comprimir | |
| [kg/1 millón cp.] | ||
| núcleo: | ||
| clorhidrato de metformina | 850,00 | 850,00 |
| metilhidroxipropilcelulosa | 100,00 | 100,00 |
| estearato magnésico | 5,00 | 5,00 |
| \hskip1cm total núcleo: | \overline{955,00} | \overline{955,00} |
| Envoltura de film: | ||
| metilhidroxipropilcelulosa | 20,00 | 20,00 |
| etilcelulosa | 12,00 | 12,00 |
| Macrogol | 4,00 | 4,00 |
| dióxido de titanio | 4,00 | 4,00 |
| \hskip1cm total envoltura: | \overline{40,00} | \overline{40,00} |
| \hskip1cm total tableta con film: | 995,00 | 995,00 |
La fabricación del granulado se realiza en 5
partidas parciales. Para cada una de las cinco partidas parciales se
depositan en un granulador de lecho fluidizado 170 kg del principio
activo clorhidrato de metformina y 18 kg de
metilhidroxipropilcelulosa. Se disuelven en 50 l de agua 2 kg de
metilhidroxipropilcelulosa. Se granula la mezcla seca junto con la
solución de aglutinante en el granulador de lecho fluidizado y
después se seca. Se reúnen las cinco partidas parciales y se mezclan
con 5 kg de estearato magnésico. Se preparan tabletas con esta masa
lista para el prensado. Sobre los núcleos de las tabletas se aplica
en la caldera de gragear el film de la composición descrita.
Humedad residual: 0,49%
En la fórmula siguiente se obtiene una humedad
del 0,49%. Debido a las grandes pérdidas por tapeado se tiene que
interrumpir la producción de tabletas.
| Ingredientes | tableta |
| [mg] | |
| núcleo: | |
| clorhidrato de metformina | 850,00 |
| metilhidroxipropilcelulosa | 40,00 |
| polividona | 38,00 |
| estearato magnésico | 5,00 |
| \hskip1cm total núcleo: | \overline{953,00} |
| Envoltura de film: | |
| metilhidroxipropilcelulosa | 20,00 |
| etilcelulosa | 12,00 |
| Macrogol | 4,00 |
| dióxido de titanio | 4,00 |
| \hskip1cm total envoltura: | \overline{40,00} |
| \hskip1cm total tableta con film: | 993,00 |
\newpage
Humedad residual: 0,48%
En la fórmula siguiente se obtiene una humedad
del 0,48%. Debido a las grandes pérdidas por tapeado se tiene que
interrumpir la producción de tabletas.
| Ingredientes | tableta |
| [mg] | |
| núcleo: | |
| clorhidrato de metformina | 850,00 |
| lactosa | 70,00 |
| gelatina | 40,00 |
| dióxido de silicio, altamente | |
| dispersado | 2,00 |
| estearato magnésico | 2,50 |
| \hskip1cm total núcleo: | \overline{964,50} |
| Envoltura de film: | |
| metilhidroxipropilcelulosa | 10,00 |
| etilcelulosa | 9,00 |
| ftalato de dietilo | 3,00 |
| dióxido de titanio | 3,00 |
| \hskip1cm total envoltura: | \overline{25,00} |
| \hskip1cm total tableta con film: | 989,50 |
Claims (17)
1. Composición farmacéutica que, como principio
activo, contiene metformina y, como agente retard, un formador de
hidrocoloide así como los adyuvantes farmacéuticos habituales,
situándose la humedad residual de la composición farmacéutica entre
el 0,5 y el 3% en peso.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el contenido en principio
activo metformina se sitúa por lo menos en el 70%.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la cantidad del formador
de hidrocoloide se sitúa entre el 4 y el 15% en peso.
4. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones de 1 a 3, caracterizada porque el formador de
hidrocoloide se elige entre los derivados de celulosa, las
dextrinas, los almidones, los polímeros basados en hidratos de
carbono, las gomas naturales, el xantano, los alginatos, las
gelatinas, el ácido poliacrílico, el alcohol polivinílico y la
polivinilpirrolidona.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada porque el formador de hidrocoloide
es un derivado de celulosa, en especial una alquil- o
hidroxialquilcelulosa.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, caracterizada porque el formador de hidrocoloide
se elige entre la metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la
hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la
metilhidroxietilcelulosa, la metilhidroxipropilcelulosa o la
carboximetilcelulosa sódica.
7. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones de 1 a 6, que contiene del 3 al 5% en peso de
aglutinante, hasta el 2% en peso de regulador de fluidez y hasta el
2% en peso de lubricante.
8. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones de 1 a 6 para la fabricación de formas sólidas
comprimidas de administración farmacéutica, en especial tabletas y
comprimidos que se envasan en cápsulas.
9. Forma de administración farmacéutica
consistente en tabletas o comprimidos para envasar en cápsulas, que
contiene metformina como principio activo y un formador de
hidrocoloide como agente retard, presentando una humedad residual
del 0,5 al 3% en peso, porcentaje referido al peso del núcleo de la
tableta o de la masa que se envasa en cápsulas.
10. Forma de administración farmacéutica según la
reivindicación 9, consistente en una tableta cuyo peso final
inferior a 1300 mg.
11. Procedimiento de fabricación de composiciones
farmacéuticas que, como principio activo, contienen metformina y,
como agente retard, un formador de hidrocoloide así como
eventualmente los adyuvantes farmacéuticos habituales, caracterizado
porque se granula el principio activo y el agente retard o una parte
de los mismos con un disolvente acuosa que eventualmente contiene
aglutinante, se añaden al granulado eventualmente la segunda parte
del agente retard y otros adyuvantes farmacéuticos habituales y
después se seca el granulado, dejándolo con una humedad residual del
0,5 al 3% en peso.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque el granulado se prensa para obtener tabletas
que después se recubren eventualmente con una envoltura de tipo
film.
13. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque se compacta el granulado y se envasa en
cápsulas.
14. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque como formador de hidrocoloide se emplea la
metilhidroxipropilcelulosa.
15. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque para fabricar el granulado se emplea hasta un
2% en peso de regulador de fluidez, hasta un 2% en peso den
lubricante y hasta un 5% en peso de aglutinante, porcentajes
referidos al peso de la composición farmacéutica acabada.
16. Uso de composiciones farmacéuticas según una
de las reivindicaciones de 1 a 8 para fabricar formas comprimidas de
administración farmacéutica, en especial tabletas o comprimidos para
envasar en cápsulas.
\newpage
17. Procedimiento de fabricación de un granulado
farmacéutico fácilmente prensable, que como principio activo
contiene metformina y como agente retard contiene un formador de
hidrocoloide, caracterizado porque se seca el granulado antes del
prensado hasta dejarlo con una humedad residual comprendida entre el
0,5 y el 3% en peso.
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