MX2007011516A

MX2007011516A - Composiciones de almidon aglomerado.

Info

Publication number: MX2007011516A
Application number: MX2007011516A
Authority: MX
Inventors: Charles R Cunningham
Original assignee: Bpsi Holdings Llc
Priority date: 2005-03-23
Filing date: 2006-03-16
Publication date: 2008-03-11
Also published as: EP1861427A4; CA2597688A1; EP1861427B1; EP1861427A2; CA2597688C; WO2006101945A2; ZA200706762B; US7186293B2; PL1861427T3; IL185274A; ES2391030T3; US20060216348A1; WO2006101945A3; AU2006227684B2; CN101146828B; KR20070113297A; AU2006227684A1; IL185274A0; JP2008534498A; CN101146828A

Abstract

Se describe composiciones de almidon aglomerado que contienen almidon natural y polvo de almidon previamente compactado. Las composiciones de almidon aglomerado tienen flujo superior y menos sensibilidad al pH que las combinaciones simples de los dos componentes en proporciones equivalentes.

Description

COMPOSICIONES DE ALMIDÓN AGLOMERADO Referencia cruzada a solicitud relacionada Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional número 60/664,447, presentada el 23 de marzo de 2005, cuyo contenido está incorporado aqu í mediante referencia . Campo de la invención El campo de esta invención es composiciones de almidón mejoras que pueden ser utilizadas para preparar tabletas y cápsulas rellenas en la técnica farmacéutica y técnicas relacionadas. Antecedentes de la invención La patente estadounidense número 5, 164,014 describe la preparación de un almidón directamente compresible para su uso en la fabricación de tabletas mediante un proceso con varios pasos. Primero, se produce una pasta de almidón mezclando almidón natural en agua y calentando la dispersión hasta aproximadamente 85 °C. Después, la pasta de almidón se rocía sobre almidón natural durante un proceso de granulación. Finalmente, la mezcla resultante se seca, se muele y se tamiza para obtener granulos que tienen un tamaño medio de partícula desde 1 00 hasta 500 micrómetros (mieras a.k.a .). La cantidad de pasta de almidón es desde 1 hasta 20 % por peso de la composición binaria. La patente estadounidense número 6, 143,324 también describe un almidón directamente compresible, de flujo libre. En este caso primero se calienta una suspensión acuosa de almidón natural hasta aproximadamente 62 °C con el fin de producir aumento de volumen parcial de los granulos de almidón sin ocasionar desbaratamiento de los granulos de almidón. La suspensión se enfría entonces y se seca por rocío para producir un polvo que fluye libremente. El proceso de la patente '324 elimina el paso de formar una pasta de almidón intermedia; sin embargo, todavía están involucrados pasos de calentamiento y enfriamiento prolongados. El producto así formado tiene una proporción de granulos birrefringentes no aumentados de volumen (almidón natural intacto) con respecto a granulos no birrefringentes aumentados de volumen (almidón gelatinizado) desde 1 :5 hasta 5: 1 . La patente estadounidense número 6,455,069 describe composiciones para formación de tabletas que contienen el almidón directamente compresible de flujo libre de la patente '324, y al menos otro excipiente. La patente estadounidense número 6, 184,213 describe una composición diluyente y desintegrante, la cual está constituida por granulos de almidón rico en amilosa, en una matriz de almidón previamente gelatinizada. Esta composición se prepara mezclando suspensiones de almidón convencional y de almidón natural rico en amilosa, cada una con aproximadamente 35% por peso en agua, calentando y secando la mezcla resultante aproximadamente a 100 °C para obtener una pasta, y finalmente, moler dicha pasta. Una parte del almidón natural es gelatinizado durante el proceso de calentamiento y secado para producir la matriz de almidón gelatinizado. La patente estadounidense número 6,322,818 describe la preparación de partículas esféricas aglomeradas recubriendo semillas de almidón con sucesivas capas de granulos de almidón y almidón previamente gelatinizado. En este proceso, las semillas de almidón sólido son "fluidizadas" en un aparato con lecho fluido, y luego se coloca una suspensión de almidón previamente gelatinizado y granulos de almidón natural o se recubren las semillas con ella, de tal forma que se obtiene aglomerados con formas esféricas. Las partículas esféricas de esta descripción se utilizan como materiales portadores. Los ingredientes activos farmacéuticos y los excipietes se recubren o se "cargan" sobre estas partículas portadoras. La solicitud de patente japonesa JP 56-28606 se refiere a la preparación de almidón de papa en granulos. Ésta describe un proceso en donde el almidón de papa es cargado en una granuladora fluidizante, y se rocía una solución de almidón de papa gelatinizado como enlazante. El almidón de papa fluido se aglomera y crece rodeando al núcleo de almidón enlazante para obtener almidón de papa granulado fino con un tamaño de partícula promedio de 150 a 1 ,000 micrómetros. El proceso descrito se apoya en la preparación de una solución de almidón de papa gelatinizada calentando una dispersión de almidón de papa en agua a 80 °C. Los polvos de almidón compactados previamente para su uso como enlazantes y/o desintegrantes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa y como rellenadores para formulaciones suminsitradas en cápsulas de gelatina dura , están descritos; en las patentes estadounidenses números 3,622,677 y 4,072,535. El polvo de almidón previamente compactado se obtiene sometiendo a un almidón en granulos no gelatinizado a compactación física entre rodillos de acero con la posible entrada de energ ía térmica . El polvo de almidón compactado previamente muestra la presencia de granulos birrefringentes definidos y de fragmentos de granulos no birrefringentes, así como también algunos agregados de granulos y fragmentos. Después de la compactación, el almidón se muele y se tamiza para producir un polvo que fluye libremente. Las tabletas y las cápsulas que contienen los almidones de las patentes '677 y '535 tienen la tendencia a desintegrarse más lentamente en un medio acuoso neutro que en un medio con pH bajo (por ejemplo, pH 1 .2). Obietos v breve descri pción de la invención Un objeto de esta invención es proporcionar una composición de almidón aglomerado que tiene propiedades de flujo mejoradas y se desintegra sustancialmente a la misma velocidad en medio de pH variable. Un objeto adicional de esta invención es producir dichas composiciones de almidón mediante procesos más simples y por lo tanto más económicos que los descritos en la técnica anterior. En un aspecto de la invención , se proporciona composiciones de almidón aglomerado que contienen almidón natural y polvo de almidón compactado previamente. Las composiciones de almidón aglomerado de la invención , se preparan mediante uno de dos métodos. El primer método comprende: 1 ) fluidizar una mezcla que contiene almidón natural y almidón en polvo compactado previamente; y 2) rociar una suspensión que contiene almidón en polvo compactado previamente sobre la mezcla fluidizada . El segundo método comprende: 1 ) producir una suspensión acuosa de polvo de almidón compactado previamente y almidón natural ; y 2) a continuación , secar por rociado la suspensión . En ambos casos, las composiciones de almidón aglomerado obtenidas logran los objetos de esta invención . Dado lo que ha sido descrito como capacidades de enlace limitadas y bajas propiedades de desintegración de los polvos de almidón compactados previamente (patente '324, columna 2, l íneas 61 -63), es sorprendente que los polvos de almidón compactados previamente se puedan utilizar productivamente para cumplir con los objetos de esta invención. Breve descripción de la invención La figura 1 muestra los perfiles de compactación de las tabletas, preparadas en el ejemplo 1 . La figura 2 muestra los grados de birrefringencia bajo microscopio con luz polarizada para los polvos descritos en el ejemplo 2 , en donde (A) es almidón de maíz natural (Staley); (B) es almidón de maíz compactado previamente (Almidón 1 500) y (C) es almidón de maíz aglomerado del ejemplo 1 . La figura 3 muestra los perfiles de disolución para las cápsulas de propanolol HCl descritas en el ejemplo 3. La figura 4 muestra un perfil comparativo de disolución para las cápsulas de propanolol HCl descritas en el ejemplo comparativo A. Descripción detallada de la i nvención. Las composiciones de almidón aglomerado de esta invención están constituidas por almidón natural y polvo de almidón compactado previamente. Si bien los solicitantes no están limitados por ninguna teoría específica, se cree que el almidón natural y el polvo de almidón compactado previamente se unen juntos físicamente mediante mezcla íntima de los dos componentes en la presencia de agua, ya sea por medio de un proceso de granulación en húmedo o formando una suspensión y luego secando por rociado. A pesar de las enseñanzas de la técnica anterior en sentido contrario, el polvo de almidón compactado previamente sirve efectivamente como un enlazante, el cual mantiene juntas las partículas de almidón natural . Más aún , las partículas de almidón natural están unidas por el polvo de almidón compactado previamente en una forma sustancialmente aleatoria que produce partículas aglomeradas que tienen una gama de tamaños y formas. Las composiciones de almidón aglomerado constituidas por almidón natural y polvo de almidón compactado previamente, tienen propiedades significativamente diferentes de las de las combinaciones simples de los dos componentes en proporciones equivalentes. Específicamente, las composiciones de almidón aglomerado tienen flujo superior y menor sensibilidad al pH que las combinaciones simples de los dos componentes en proporciones equivalentes. Adicionalmente, las composiciones de almidón aglomerado tienen velocidades de flujo de aproximadamente 4.5 gramos/segundo o más, según se mide en un probador de flujo SOTAX FT300, y sustancialmente son no pulverulentas. Almidón natural se refiere al almidón que proviene directamente de cualquiera de una cantidad de fuentes vegetales. El almidón natural se extrae de fuentes vegetales, y su estructura en granulos permanece sustancialmente intacta, mediante una secuencia de pasos que implican uno o más de molido grueso, lavado con agua , blanqueado, tamizado en húmedo y separación centrífuga . El almidón húmedo obtenido de estos procesos se seca y se muele antes de utilizarlo en formulaciones farmacéuticas y similares. El almidón natural obtenido de esta forma está constituido por granulos de almidón que son birrefringentes cuando se fotografían utilizando luz polarizada. Las fuentes vegetales apropiadas son ma íz, papa, arroz, tapioca y trigo. El almidón nativo proveniente del maíz es preferido. El polvo de almidón previamente compactado se fabrica de acuerdo con métodos conocidos, incluyendo los descritos en las patentes '677 y '535 mencionadas anteriormente. Preferiblemente, el polvo de almidón compactado previamente se obtiene sometiendo a un almidón natural , granular, no gelatinizado, a compactación física entre rodillos de acero con la posible entrada de energía térmica . Después de la compactación , el almidón se muele y se tamiza para producir un polvo que fluye libremente. El polvo de almidón compactado previamente muestra la presencia de granulos birrefringentes definidos y de fragmentos de granulos no birrefringentes, así como también algunos agregados de granulos y fragmentos, que indican que el polvo de almidón compactado previamente es una mezcla de almidón natural y de almidón que ha sido modificado de tal forma que se cambia la estructura del granulo original. El polvo de almidón compactado previamente también está caracterizado como un almidón gelatinizado previamente de manera parcial ; sin embargo, este se distingue del almidón total o completamente pre gelatinizado, dado que una cantidad significativa de almidón natural intacto permanece en el polvo de almidón compactado previamente. Ventajosamente, las dispersiones acuosas preparadas a partir de polvo de almidón compactado previamente tiene viscosidades sustancialmente menores que las preparadas de almidón completamente pre gelatinizado en una concentración equivalente. Los almidones naturales apropiados útiles para la preparación de polvos de almidón compactados previamente, son aquellos que provienen de maíz, papa, arroz, tapioca y trigo. El almidón de maíz natural es preferido para la preparación de polvos de almidón compactados previamente. Un polvo de almidón compactado previamente particularmente preferido proveniente de maíz, es el almidón Starch 1500® fabricado por Colorcon. Las composiciones de almidón aglomerado tienen una proporción de almidón natural con respecto a polvo de almidón compactado previamente desde aproximadamente 70:30 hasta aproximadamente 99: 1 . Preferiblemente, la proporción de almidón natural con respecto a polvo de almidón compactado previamente es desde aproximadamente 85:15 hasta aproximadamente 95:5. El tamaño promedio de partícula de las composiciones de almidón aglomerado es desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 200 micrómetros. Preferiblemente, el tamaño promedio de partícula es desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 120 micrómetros. Las composiciones de almidón aglomerado pueden contener opcionalmente uno o más excipientes adicionales. Por ejemplo, se les puede incorporar diluyentes, agentes enlazantes, aglomerantes, mejoradores de solubilidad, agentes moduladores de pH, deslizante, antiadherentes, auxiliares de flujo, lubricantes, desintegrantes y mezclas de ellos. En aspectos alternativos de esta invención, las composiciones de almidón aglomerado también pueden contener agentes o ingredientes farmacéuticos activos, vitaminas, minerales y suplementos nutricionales. Una lista no limitante de agentes activos farmacéuticos apropiados incluye: a) Analgésicos, tales como codeína, dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, morfina, diamorfina, fentanil, buprenorfina, tramadol, oxicodona, acetaminofen, aspirina, fenilbutazona, diflunisal, flurbiprofen, ibuprofen, diclofenac, indometacin, naproxen, metadona, meloxicam, piroxicam, o azapropazona; b) Antihistaminas tales como loratidina, difenhidramina, etc. ; c) Antihipertensivos tales como clonidina, terazosin, acebutalol, atenolol , propranolol, nadolol, nifedipina, nicardipina, verapamil , diltiazem, lisinopril, captopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.; d) Antibióticos, tales como demociociclina, doxiciclina, minociclina, tetraciclina, ciprofloxacina, amoxicilina, penicilina, eritromicina, metronidazol, cefalosporinas, etc.; e) Agentes bronquiales/anti asmáticos, tales como terbutalina, salbutamol, teofilina, etc.; f) Productos cardiovasculares, tales como procainamida, tocainida, propafenona, etc.; g) Agentes del sistema nervioso central / agentes anti ansiedad / antidepresivos, tales como levodopa, fluoxitene, doxepin, imipramina, trazodona, flufenazina, perfenazina, prometazina, haloperidol, oxazepam, lorazepam, diazepam, clonazepam, buspirona, etc.; h) Agentes anti cáncer, tales como melfalan, ciclofosfamida, fluorouracil, metotrexato, etc.; i) Productos anti migraña, tales como sumatriptan, lisuride, etc.; j) Agentes gastrointestinales, tales como cimetidina, ranitidina, omeprazol, misoprostol, etc.; y k) Agentes antidiabéticos orales, tales como glipizide, gliboruride, etc. La composición de almidón aglomerado se puede preparar: 1) fluidizando una mezcla que contiene almidón natural y polvo de almidón compactado previamente; y 2) rociando una suspensión que contiene polvo de almidón compactado previamente sobre la mezcla fluida . Se puede utilizar cualquier equipo estándar con lecho fluido en este proceso , siempre que sea capaz de permitir que las partículas sólidas sean suspendidas en el aire mientras se aplica una dispersión l íquida . El equipo con lecho fluido suministrado por Glatt es un ejemplo de equipo apropiado para este propósito. En este método, el polvo de almidón compactado previamente (aproximadamente la mitad de la cantidad total que se va a utilizar) se dispersa primero en agua a una concentración de aproximadamente 1 0% (p/p) con la ayuda de una mezcladora. La mezcla se continúa hasta que el polvo de almidón compactado previamente está sustancialmente disperso. Luego, el resto del almidón compactado previamente y todo el almidón natural se coloca en el tazón de un aparato con lecho fluido. Los ingredientes secos en el tazón se fluidizan o se suspenden entonces en el aire, y la suspensión acuosa de almidón compactado previamente se rocía sobre las partículas. Se controla la temperatura del aire para que esté en aproximadamente 60 °C. La temperatura resultante del lecho es de aproximadamente 26-28 °C durante todo el proceso de aplicación . El secado se realiza aproximadamente a 70 °C hasta que la temperatura del lecho alcanza aproximadamente 40 °C. El producto final es una composición de almidón aglomerado que fluye libremente. La composición de almidón aglomerado también se puede preparar: 1 ) produciendo una suspensión acuosa de polvo de almidón compactado previamente y almidón natural ; y 2) secando la suspensión por rocío a continuación . La suspensión se produce mezclando todo el almidón natural y todo el polvo de almidón compactado previamente en agua. Se puede utilizar cualquier mezcladora siempre que se obtenga una suspensión sustancialmente homogénea de los ingredientes obtenidos. La concentración de los ingredientes combinados en agua preferiblemente es de aproximadamente 40-50% (p/p). La viscosidad de esta suspensión tiene que tener una viscosidad menor que aproximadamente 2,000 centipoise para permitirle ser bombeada y atomizada fácilmente. Preferiblemente, la viscosidad de la suspensión tiene que ser menor que aproximadamente 1 ,500 centipoise. La suspensión sustancialmente homogénea se transfiere entonces a un tanque de almacenamiento agitado. La suspensión se bombea desde el tanque de almacenamiento en un tanque de alimentación para Secado por aspersión . Luego se transfiere la suspensión fuera del tanque de alimentación por medio de una bomba hasta una homogenizadora. La suspensión se atomiza luego y se seca hasta que el contenido de agua deseado es de 4-1 5% p/p, preferiblemente 8-1 2% p/p, y se obtiene un tamaño promedio de partícula de 40-200 micrómetros, preferiblemente 50- 1 20 micrómetros, al tiempo que la Secadora por aspersión funciona dentro de los siguientes rangos de operación : Secadora por aspersión - Condiciones de operación normal! 20684.28- 20684.28 Presión de alimentación [KPa (psi)] (3000-4200) 1 48.89- 232.22 Temperatura de entrada [°C (°F)] (300-450 ) 57.22- 1 21 .1 1 Temperatura de salida [°C (°F)] (1 35-250 ) Flujo de aire (CFM) 8000-12000 Tasa de alimentación (GPH) 200-250 21 .1 1 - 48.89 Temperatura de la mezcla alimentada [°C (°F)] ( 70-1 20) El material seco retenido se hace pasar entonces a través de un ciclón primario y se combina con el material que sale del fondo de la secadora. Este producto combinado se transporta luego hasta un ciclón de empaque, se aisla y se tamiza por medio de un tamizador que contiene una malla para producir el producto de almidón aglomerado final que tiene las características de flujo descritas anteriormente. El tamaño de malla tiene que ser de 1 2 a 1 4 mesh y preferiblemente de 1 4 a 30 mesh . De estos dos métodos, la preparación de la composición de almidón aglomerado mediante: 1 ) producción de una suspensión acuosa de polvo de almidón compactado previamente y almidón natural ; y 2) el Secado por aspersión subsiguiente de la suspensión , es preferido , debido a la eficiencia y econom ía mejoradas derivadas del Secado por aspersión. Las composiciones de almidón aglomerado de la invención , pueden utilizarse ventajosamente para fabricar una amplia variedad de sustratos ingeribles oralmente. A manera de ilustración, pero no de limitación, los ejemplos de dichos sustratos ingeribles oralmente que comprenden las composiciones de almidón aglomerado de la invención incluyen tabletas y cápsulas rellenas, las cuales preferiblemente también contienen uno o más ingredientes activos farmacéuticamente, vitaminas, minerales y/u otros suplementos nutricionales, todos los cuales son bien conocidos o serán fácilmente evidentes para las personas con entrenamiento ordinario en la técnica. Los métodos estándar para comprimir tabletas y rellenar cápsulas se pueden utiliza para preparar dichos sustratos ingeribles oralmente. Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar apreciación adicional de la invención, pero no están dirigidos en manera alguna a restringir el alcance efectivo de la invención. Eiemplo 1. Fabricación v caracterización de almidón de maíz aglomerado Se utilizó un proceso de lecho fluido (3.0 kg) para aglomerar almidón de maíz puro y polvo de almidón de maíz compactado previamente que había sido preparado de acuerdo con los procesos descritos en las patentes '677 y '535 (vendido como Starch 1500® por Colorcon). La formulación consistió en 85% de almidón de maíz (almidón Kingsford , un almidón de maíz puro disponible comercialmente) y 15% de almidón Starch 1500. La aglomeración se realizó en un lecho fluido Glatt GPCG-3 con suministro de líquido rociado en la parte superior. Junto con la cantidad completa de almidón de maíz, se colocó la mitad del almidón Starch 1 500 en el tazón y el resto fue dispersado en agua en una concentración de 1 0% de sólidos para ser usada como aglomerante. La temperatura de entrada se controló para mantenerla en 60°C y la tasa de rocío fue de 60 - 65 g/min. La temperatura resultante en el lecho fue de 26-28°C durante todo el proceso de aplicación de rocío. El tiempo real de rocío fue de 35 minutos. Se realizó el secado a 70 °C hasta que la temperatura del lecho alcanzó 40°C (~ 1 2 minutos). El producto final tuvo una L.O. D. o contenido de agua de 8.5% . El material fluyó libremente. También se sometieron a prueba muestras de almidón aglomerado para determinar su viscosidad Brookfield a una concentración de 1 0% de sólidos tanto en HCl 0.1 N (pH 1 .2) como en reguladores fosfatados con pH 6.8. El almidón aglomerado tuvo una viscosidad de menos de 1 0 centipoise tanto con el pH de 1 .2 como con el pH de 6.8; en tanto que el almidón Starch 1 500 tuvo una viscosidad de 25-40 centipoise y de 40-90 centipoise en un pH de 1 .2 y 6.8, respectivamente. Un perfil de compactación que se muestra en la figura 1 se corrió sobre el material de almidón aglomerado y se comparó con el perfil de compactación del lote de almidón Starch 1 500 que fue utilizado en el proceso de aglomeración real . El peso de las tabletas de almidón fue de 225 mg. El material de almidón aglomerado mostró una compactabilidad mucho mayor que el lote de almidón Starch Eiemplo 2. Microscopio con luz polarizada Con el fin de caracterizar adicionalmente las diferencias entre almidón de ma íz natural , polvo de almidón de maíz compactado previamente (Starch 1 500) y el producto de almidón aglomerado, se examinó a varias muestras mediante microscopio con luz polarizada . Los granos de almidón natural intactos mostraron un alto grado de birrefringencia bajo luz polarizada. Las fotos que se muestran en la figura 2 comparan el grado de birrefringencia del almidón de maíz natural (A), el almidón Starch 1 500 (B ), y el almidón aglomerado (C). Todas las muestras fueron preparadas en aceite con índice refractivo de 1 .660. El almidón Starch 1 500 en la figura 2(B) contiene tanto granulos de almidón de maíz intacto como partículas vidriosas que no son birrefringentes. Tanto el almidón de maíz natural en la figura 2(A) como el producto de almidón aglomerado en la figura 2(C) muestran un alto porcentaje de granulos intactos que son birrefringentes. La ilustración del producto de almidón aglomerado muestra que los granulos permanecen intactos durante el proceso de aglomeración. Ejemplo 3. Cápsulas de propranolol HCl que contienen Almidón de ma íz aglomerado Se rellenaron cápsulas de gelatina duras (tamaño 1 ) con combinaciones de 25% de propranolol HCl y 75% de almidón de maíz compactado previamente (Starch 1 500) o del almidón de maíz aglomerado del ejemplo 1 . La prueba de disolución en la figura 3 se realizó en HCl 0J N (pH 1 .2) o en regulador fosfatado con pH 6.8.

Las cápsulas rellenas con el almidón de maíz aglomerado mostraron una liberación muy rápida ya sea en el HCl 0.1 N o en el regulador fosfatado con pH 6.8, mientras que las cápsulas que conten ían almidón Starch 1 500 fueron más lentas en el medio ácido y aún más lentas en el medio con pH 6.8. Las cápsulas que contienen el producto de almidón aglomerado del ejemplo 1 son mucho menos sensibles al pH que las que contienen polvo de almidón compactado previamente. Eiemplo comparativo A - Combinaciones de polvo de almidón de maíz com pactado previamente / almidón de maíz natural Con referencia a la figura 4, se realizó un experimento usando combinaciones de polvo de almidón de maíz compactado previamente (Starch 1 500) / almidón de maíz natural para determinar si las combinaciones simples pod ían producir los mismos resultados que el producto de almidón aglomerado. Como en el Ejemplo 3, las formulaciones de cápsulas conten ían 25% de propranolol HCl y 75% de mezclas de almidón Starch 1 500 / almidón de maíz (no aglomerado en este ejemplo comparativo). Los resultados muestran que aún con tanto como 75% de almidón de maíz en la formulación , la disolución todavía fue reducida en el medio con pH 6.8. Eiemplo 4. Fabricación de almidón de maíz aglomerado eo gran escala Se preparó una suspensión de almidón de maíz N F y polvo de almidón de maíz compactado previamente (Starch 1 500) como sigue. Primero, se le añadió agua purificada USP (2 ,442 kg) a un tanque mezclador. Luego se cargó el almidón de maíz natural N F ( 1 ,650.9 kg) y se mezcló hasta que se dispersó. Finalmente se añadió almidón Starch 1 500 ( 1 84.7 kg ), y la suspensión se mezcló hasta que estuvo homogénea. La concentración de sólidos totales en agua fue de aproximadamente 43% , y la proporción de almidón de ma íz natural con respecto a almidón Starch 1 500 fue de aproximadamente 9: 1 . Esta suspensión se transfirió luego a un tanque de almacenamiento con agitación . Desde el tanque de almacenamiento, se bombeó la suspensión en un tanque de alimentación para Secadora por aspersión . Luego se transfirió la suspensión fuera del tanque de alimentación por medio de una bomba hasta una homogenizadora . La homogenizadora suministró la suspensión a una Secadora por aspersión co-corriente mediante una boquilla a presión . La suspensión se atomizó y se secón hasta obtener las especificaciones deseadas de humedad (8-1 2% p/p)y tamaño promedio de partícula (50-1 20 micrómetros), al tiempo que la Secadora por aspersión funcionaba dentro de los siguientes rangos de operación : 20684.28- 20684.28 Presión de alimentación [KPa (psi)] (3000-4200) 148.89- 232.22 Temperatura de entrada [°C (°F)] (300-450) 57.22- 121 .1 1 Temperatura de salida \°C (°F)] ( 135-250) Flujo de aire (CFM) 8000-12000 Tasa de alimentación (GPH) 200-250 21 .1 1 - 48.89 Temperatura de la mezcla alimentada [°C (°F)] (70-1 20) El material retenido se hizo pasar entonces a través de un ciclón primario y se combinó con el material que salía del fondo de la secadora. El tiempo de Secado por aspersión total fue de aproximadamente cuatro horas. Este producto combinado fue transportado luego hasta un ciclón de empaque, se aisló y se tamizó por medio de un tamiz que conten ía una malla de 20 mesh para producir el producto final de almidón aglomerado. El producto resultante fue un polvo que flu ía libremente determinad por tener características similares a las descritas en el ejemplo 1 . Se midió el flujo de polvo utilizando un probador de flujo SOTAX FT300 equipado con un embudo y orificio estandarizados, que ten ía las siguientes dimensiones: Diámetro del embudo (superior) 14.5 cm Diámetro del embudo (inferior) 2.5 cm Ancho del orificio (inferior) 5.5 cm El probador de flujo se hizo funcionar utilizando un ciclo de mezclado estandarizado de dos inversiones (con el orificio del fondo cerrado), seguido por un ciclo de pre vibración de 20 segundos. El embudo vibró a una intensidad establecida de 3, mientras que el orificio fue abierto durante la prueba. Bajo estas condiciones, una serie de muestra , extra ídas de tambores de la composición de almidón aglomerado empacados por separado, tuvieron velocidades de flujo desde 5.7 hasta 6.7 gramos por minuto. El polvo también fluyó generando una polvareda m ínima . En contraste, el almidón de maíz natural no tuvo flujo discernible bajo las mismas condiciones, es decir, una velocidad de flujo de 0. El almidón de maíz compactado previamente tuvo una velocidad de flujo promedio de 3.9 gramos/minuto bajo las mismas condiciones y generó una polvareda significativamente mayor. La alta velocidad de flujo del polvo de la composición de almidón aglomerado es ventajosa, porque permite al artesano comprimir tabletas y rellenar cápsulas rápidamente en una escala industrial . Las características sustancialmente no pulverulentas de las composiciones de almidón aglomeradas también se consideran ventajosas, porque la limpieza después del rellenado de cápsulas o de operaciones de formación de tabletas es significativamente más fácil que cuando se utiliza composiciones más pulverulentas. Ejemplos 5-7 y Eiemplo comparativo B - Variación de proporciones de almidón de maíz natural con respecto a poBvo de almidón de maíz compactado previamente (Starch 1 500) Se produjeron almidones aglomerados de acuerdo con el mismo proceso descrito en el ejemplo 4, excepto porque las cantidades y proporciones de las materias primas variaron . Estos ejemplos están resumidos en la siguiente tabla: Comp Componentes Ej. 5 Ej. 6 Ej. 7 . Ej. B Agua desionizada (kg) 719.2 719.2 638.5 319J Almidón de maíz natural (kg) 462.6 489.8 517.0 272J Almidón 1500 (kg) 81.6 54.4 27.2 0.0 Proporción de almidón de maíz natural respecto 85:15 90:10 95:5 100:0 a almidón 1500 Tamaño promedio de partícula D[4,3] Malvem 82.4 70J 53.7 25.3 (micrómetros) Los productos de los ejemplos 4-6 fueron polvos que fluían libremente, y tuvieron características similares a las del producto del ejemplo 1 . El producto del ejemplo comparativo B no mostró evidencia de aglomeración y tubo características de flujo deficientes. Eiem plo 8 - Dependencia del pH de los tiempos de desintegración . Cada uno de los productos obtenidos en los ejemplos 5-7 fueron comprimidos en tabletas cóncavas estándar (7.9 mm (5/1 6"); peso de la tableta 225 mg) con una fuerza de 9 KN . Seis tabletas de cada tipo fueron sumergidas en HCl 0.1 N (pH 1 .2), y se midieron los tiempos de desintegración promedio. Seis nuevas tabletas de cada tipo se sumergieron luego en regulador con pH 6.8, y se midieron los tiempos de desintegración promedio. Los tiempos de desintegración se comparan en la siguiente tabla: Tiempos de desi ntegración de tabletas preparadas de poBvo de almidón de maíz compactado previamente (Starch 1 500D almidones de maíz aglomerados Almidón Ej. 5 Ej. 6 Ej. 7 1500 Tiempo de desintegración en pH 1.2 (seg) 665 334 186 109 Tiempo de desintegración en pH 6.8 (seg) 811 320 186 95 Diferencia (seg) 146 14 0 14 Las tabletas preparadas de almidón Starch 1 500 solo se desintegran a diferentes velocidades en medios con pH 1 .2 y pH 6.8; mientras que las tabletas preparadas de los almidones aglomerados de los ejemplos 5-7 tienen tiempos de desintegración que son relativamente insensibles al pH . Por lo tanto, las composiciones de almidón aglomerado se pueden utilizar para preparar sustratos ingeribles oralmente que tienen sustancialmente las mismas velocidades de desintegración en el entorno de pH variable del tracto gastrointestinal . Esta carencia de sensibilidad también es ventajosa para asegurar que la liberación del ingrediente activo farmacéutico y similares, es sustancialmente la misma en los estados alimentado y en ayuno del estómago, en donde se sabe que el pH del estómago varía considerablemente. Cada una de las patentes y publicaciones mencionadas en esta solicitud está incorporada aquí mediante referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Una composición de almidón aglomerado que contiene almidón natural y polvo de almidón compactado previamente.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho almidón natural proviene de maíz.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho almidón compactado previamente proviene de maíz.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción de almidón natural con respecto a polvo de almidón compactado previamente es desde aproximadamente 70:30 hasta aproximadamente 99: 1 .

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 .caracterizada además porque la proporción de almidón natural con respecto a polvo de almidón compactado previamente es desde aproximadamente 85: 1 5 hasta aproximadamente 95:5.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tamaño promedio de partícula es desde 40 hasta aproximadamente 200 micrómetros.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tamaño promedio de partícula es desde 50 hasta aproximadamente 1 20 micrómetros.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición de almidón aglomerado se desintegra sustancialmente a la misma velocidad en medios con valores de pH desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 7.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición se fabrica fluidizando una mezcla que contiene almidón natural y polvo de almidón compactado previamente y rociando una suspensión que contiene polvo de almidón compactado previamente sobre la mezcla fluidizada. 1 0. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición se fabrica produciendo una suspensión constituida por almidón natural y polvo de almidón compactado previamente y secando por rocío la suspensión . 1 1 . Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , que además contiene uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes enlazantes, aglomerantes, mejoradores de sol ubilidad , agentes moduladores de pH , deslizantes, antiadherentes, auxiliares de flujo , lubricantes, desintegrantes y mezclas de ellos. 1 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , que además contiene un agente farmacéutico activo. 1 3. Un método para producir una composición de almidón aglomerado, que comprende los pasos de fluidizar una mezcla que contiene almidón natural y polvo de almidón compactado previamente; y rociar una suspensión que contiene polvo de almidón compactado previamente sobre la mezcla fluidizada. 14. Un método para producir una composición de almidón aglomerado, que comprende los pasos de producir una suspensión constituida por almidón natural y polvo de almidón compactado previamente; secar por rocío la suspensión. 15. Sustratos ingeribles oralmente que contienen la composición de la reivindicación 1 . 16. Los sustratos de la reivindicación 15, caracterizados además porque los sustratos se desintegran sustancialmente a la misma velocidad en medios con valores de pH desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 7. 17. Los sustratos de la reivindicación 15, caracterizados además porque los sustratos son tabletas. 18. Los sustratos de la reivindicación 15, caracterizados además porque los sustratos son cápsulas. 19. Los sustratos de la reivindicación 15, que además contienen uno o más ingredientes activos farmacéuticos, vitaminas, minerales u otros suplementos nutricionales. RESUM EN Se describe composiciones de almidón aglomerado que contienen almidón natural y polvo de almidón previamente compactado. Las composiciones de almidón aglomerado tienen flujo superior y menos sensibilidad al pH que las combinaciones simples de los dos componentes en proporciones equivalentes.