BRPI0609342A2 - composições de amido aglomerado - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçõES DE AMIDO AGLOMERADO. Descrevem-se composições de amido aglomerado, que contêm amido nativo e pó de amido pré-compactado. As composições de amido aglomerado têm fluidez excelente e menos sensibilidade ao pH do que simples misturas dos dois componentes em proporções equivalentes.
Description
"COMPOSIÇÕES DE AMIDO AGLOMERADO"REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTES AFINS
Este pedido de patente reivindica o beneficio deprioridade oriunda do pedido de patente provisório n- US60/664.447, depositado em 23 de março de 2005, cujo teor éaqui incorporado como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
O campo da técnica a que esta invenção dizrespeito refere-se a composições de amido aperfeiçoadas quepodem ser usadas para preparar comprimidos e cápsulasrecheadas segundo a indústria farmacêutica e técnicas afins.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A patente n- US 5.164.014 revela a preparação deum amido diretamente compressivel para uso na fabricação decomprimidos por um processo de múltiplas etapas.Primeiramente, uma pasta de amido é produzida transformandoo amido nativo em uma massa em água e aquecendo a dispersãoaté cerca de 85 °C. A seguir, a pasta de amido é aspergidasobre amido nativo durante um processo de granulação.
Finalmente, a mistura resultante é secada, moida epeneirada, para obter grânulos que têm um tamanho médio departícula de 100 a 500 micrômetros (abreviando, microns). Aquantidade de pasta de amido é 1-20% em peso da composiçãobinaria.
A patente n- US 6.143.324 também descreve um amidocom escoamento livre, diretamente compressivel. Neste caso,uma massa aquosa de amido nativo é primeiramente aquecidaaté cerca de 62 °C, para causar o intumescimento parcial dosgrânulos de amido, sem causar despedaçamento dos grânulos deamido- A massa é então resfriada e atomizada para produzirum pó com escoamento livre. O processo da patente n- US6.143.324 elimina a etapa de formar uma pasta de amidointermediária; entretanto, as etapas demoradas deaquecimento e resfriamento ainda estão envolvidas. Oproduto assim formado tem uma razão de grânulosbirrefringentes não-intumescidos (amido nativo intacto.) paragrânulos não-birrefringentes intumescidos (amidogelatinizado) de 1:5 a 5:1. A patente n- US 6.455.069descreve composições para prensar comprimidos, compreendendoo amido com escoamento livre, diretamente compressivel dapatente n- US 6.143.324, e pelo menos um outro excipiente.
A patente n- 6.184.213 descreve um diluente e umacomposição de amido desintegradora, que compreende grânulosde amido rico em amilose, em uma matriz de amido pré-gelatinizado. Esta composição é preparada misturando massasde amido nativo convencional e de amido rico em amilose,cada uma com uma concentração de 35% em peso em água,aquecendo e secando a mistura resultante a cerca de 100 °C,para obter uma pasta, e, finalmente, moendo a dita pasta.Parte do amido nativo é gelatinizada durante o processo deaquecimento e secagem, para produzir a matriz de amidogelatinizado.
A patente n2 US 6.322.818 descreve a preparação departículas esféricas aglomeradas revestindo sementes deamido com camadas sucessivas de grânulos de amido e amidopré-gelatinizado. Neste processo, as sementes de amidomaciças são "fluidizadas" em um aparelho de leitofluidizado, e uma massa de grânulos de amido pré-gelatinizado e amido nativo é então acamada ou aplicada comoum revestimento sobre as sementes, de tal modo que sejamobtidos aglomerados com formatos esféricos. As partículasesféricas da patente citada são usadas como materiaiscarreadores. Os ingredientes e excipientes farmacêuticossão aplicados como um revestimento ou "carregados" sobreestas partículas carreadoras.
O pedido de patente japonês n2 JP 56-28606 refere-se à preparação de amido de batata granular. Ele descreveum processo no qual o amido de batata é carregado em umgranulador fluidizante, e uma solução de amido de batatagelatinizado é aspergida como um aglutinante. O amido debatata fluidizado se aglomera e cresce circundando o núcleode aglutinante-amido, para obter amido de batata granularfino com um tamanho médio de partícula de 150 a 1.000microns. O processo descrito baseia-se na preparação de umasolução intermediária de amido de batata gelatinizado,aquecendo uma dispersão de amido de batata em água a 80 °C.
Pós de amido pré-compactados, para uso comoaglutinantes e/ou desintegradores na fabricação decomprimidos por compressão direta e como cargas paraformulações fornecidas em cápsulas de gelatina dura, estãodescritos nas patentes n25 US 3.622.677 e 4.072.535. O póde amido pré-compactado é obtido submetendo um amidogranular não-gelatinizado a uma compactação fisica entrecilindros de aço com a possível alimentação de energiatérmica. O pó de amido pré-compactado apresenta a presençade grânulos birrefringentes agudos e fragmentos não-birrefringentes de grânulos, bem como alguns agregados degrânulos e fragmentos. Depois da compactação, o amido émoido e peneirado para produzir um pó com escoamento livre.
Os comprimidos e cápsulas que compreendem os amidos daspatentes n2^ ÜS 3.622.677 e 4.072.535 têm a tendência dedesintegrarem mais lentamente em um meio aquoso neutro doque em um meio com pH baixo (por exemplo, pH 1,2).
Objetos e Sumário da Invenção
Um objeto desta invenção consiste em fornecer umacomposição de amido aglomerado, que tem melhorespropriedades de fluidez e se desintegra substancialmente namesma velocidade em meios com pH variado.
Outro objeto desta invenção consiste em produziras ditas composições de amido por processos mais simples e,portanto, mais econômicos do que aqueles descritos nastécnicas anteriores.
Em um aspecto da invenção, são fornecidas composições de amido aglomerado, que compreendem amidonativo e amido pré-compactado em pó. As composições deamido aglomerado da invenção são preparadas por um entredois métodos. O primeiro método compreende: 1) fluidizaruma mistura que compreende amido nativo e pó de amido pré-compactado; e 2) aspergir uma massa que compreende pó deamido pré-compactado sobre a mistura fluidizada. 0 segundométodo compreende: 1) produzir uma massa aquosa de pó deamido pré-compactado e amido nativo; e 2) subseqüentemente,atomizar a massa. Em ambos os casos, são obtidascomposições de amido aglomerado que. atingem os objetivosdesta invenção. Dado o que foi descrito quanto à limitadacapacidade de aglutinação e as propriedades deficientes dedesintegração dos pós de amido pré-compactado (patente n-6.143.324; coluna 2; linhas 61-63), é surpreendente que ospós de amido pré-compactado possam ser usados produtivamentepara atender aos objetivos desta invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 ilustra os perfis de compactação decomprimidos preparados no Exemplo 1.
A Figura 2 ilustra os graus de birrefringência sobmicroscopia de luz polarizada para os pós discutidos noExemplo 2, onde (A) é Amido de Milho Nativo (Staley) ; (B) éPó de Amido de Milho Pré-compactado (Starch 1500); e (C) éAmido de Milho Aglomerado do Exemplo 1.
A Figura 3 ilustra os perfis de dissolução paracápsulas de cloridrato de propanolol discutidas no Exemplo 3.
A Figura 4 ilustra um perfil de dissoluçãocomparativo para cápsulas de cloridrato de propanololdiscutidas no Exemplo Comparativo A. 1
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As composições de amido aglomerado desta invençãocompreendem amido nativo e pó de amido pré-compactado.Embora a requerente não deseje se atar a qualquer teoriaespecifica, acredita-se que o amido nativo e o amido pré-compactado em pó são unidos fisicamente entre si misturandointimamente os dois componentes na presença de água, porintermédio de um processo de granulação a úmido, ou formandouma massa e depois atomizando. Apesar de os ensinamentosdas técnicas anteriores afirmarem o contrário, o pó de amidopré-compactado serve eficazmente como um aglutinante, queconjumina as particulas de amido nativo. Além disso, aspartículas de amido nativo são unidas pelo pó de amido pré-compactado de uma maneira substancialmente aleatória,resultando em particulas aglomeradas que têm uma variação detamanhos e formatos- As composições de amido aglomerado quecompreendem amido nativo e pó de amido pré-compactado têmpropriedades significativamente diferentes daquelas desimples misturas dos dois componentes em proporçõesequivalentes. Especificamente, as composições de amidoaglomerado têm melhor fluidez e menor sensibilidade ao pH doque simples misturas dos dois componentes em proporçõesequivalentes. Além disso, as composições de amidoaglomerado têm vazões de cerca de 4,5 gramas/segundo ou maisaltas, medido em um aparelho de teste de fluidez SOTAXFT300, e são substancialmente não-empoeirantes.
O termo "amido nativo" refere-se ao amido que éproduzido diretamente a partir de qualquer uma entreinúmeras fontes vegetais. 0 amido nativo é extraido defontes vegetais, sua estrutura granular permanecendosubstancialmente intacta, através de uma seqüência de etapasque envolvem moagem grossa, lavagem com água, branqueamento,peneiração a úmido e separação centrifuga. 0 amido úmidoobtido a partir destes processos é secado e moido antes douso em formulações farmacêuticas e aplicações similares. Oamido nativo obtido desta maneira compreende grânulos deamido intactos que são birrefringentes quando fotografadosusando luz polarizada. As fontes vegetais apropriadas sãomilho, batata, arroz, mandioca e trigo. O amido nativoderivado do milho é preferido.
O pó de amido pré-compactado é fabricado de acordocom métodos conhecidos, incluindo aqueles descritos naspatentes n— US 3.622.677 e 4.072.535 supramencionadas. Depreferência, o pó de amido pré-compactado é obtidosubmetendo um amido nativo granular não-gelatinizado a umacompactação fisica entre cilindros de aço com a possívelalimentação de energia térmica. Depois da compactação, oamido é moido e peneirado, para produzir um pó comescoamento livre. O amido pré-compactado em pó apresenta apresença de grânulos birrefringentes agudos e fragmentosnão-birrefringentes de grânulos, bem como alguns agregadosde grânulos e fragmentos, indicando que o pó de amido pré-compactado é uma mistura de amido nativo e amido que foimodificado de um modo tal que a estrutura original dosgrânulos é alterada. O pó de amido pré-compactado écaracterizado também como um amido parcialmente pré-gelatinizado; entretanto, este material se distingue doamido inteiramente ou completamente pré-gelatinizado, poisuma quantidade significativa de amido nativo intactopermanece no pó de amido pré-compactado. Vantajosamente, asdispersões aquosas preparadas a partir do amido pré-compactado em pó têm viscosidades substancialmente maisbaixas do que aquelas preparadas a partir do amidocompletamente pré-gelatinizado em concentração equivalente.Os amidos nativos apropriados, úteis para a preparação depós de amido pré-compactado são aqueles derivados de milho,batata, arroz, mandioca e trigo. 0 amido de milho nativo épreferido para a preparação de pós de amido pré-compactado.Um amido pré-compactado em pó, derivado de milho,particularmente preferido, é Starch 1500®, fabricado pela Colorcon.
As composições de amido aglomerado têm uma razãode amido nativo para pó de amido pré-compactado entre cercade 70:30 e cerca de 99:1. De preferência, a razão de amidonativo para pó de amido pré-compactado é entre cerca de85:15 e cerca de 95:5. O tamanho médio de partícula dascomposições de amido aglomerado é entre cerca de 40 e.cercade 200 microns. De preferência, o tamanho médio departícula é entre cerca de 50 e cerca de 120 microns. Ascomposições de amido aglomerado podem compreenderopcionalmente um ou mais excipientes adicionais. Porexemplo, podem ser incorporados diluentes, agentesaglutinantes, aglutinantes, intensificadores desolubilidade, agentes moduladores do pH, deslizantes,antiaderentes, auxiliares de fluidez, lubrificantes,desintegradores, e misturas deles. Em aspectos alternativosdesta invenção, as composições de amido aglomerado podemcompreender também agentes ou ingredientes farmacêuticosativos, vitaminas, minerais e suplementos nutricionais. Umalista não-limitativa de agentes farmacêuticos ativosapropriados inclui:
a) Analgésicos, tais como codeina, diidrocodeina,hidrocodona, hidromorfona, morfina, diamorfina, fentanil, buprenorfina, tramadol, oxicodona, paracetamol, aspirina,fenilbutazona, diflunisal, flurbiprofeno, ibuprofeno,diclofenaco, indometacina, naproxeno, metadoná, meloxicam,piroxicam, ou azapropazona;
b) Anti-histaminicos, tais como loratidina,difenidramina, etc. ;
c) Anti-hipertensivos, tais como clonidina,terazosina, acebutalol, atenolol, propranolol, nadolol,nifedipina, nicardipina, verapamil, diltiazem, lisinopril,captopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.;
d) Antibióticos, tais como democlociclina,doxiciclina, minociclina, tetraciclina, ciproflaxacina,amoxicilina, penicilina, eritromicina, metronidazol,cefalosporinas, etc.;
e) Agentes antiasmáticos brônquicos, tais comoterbutalina, salbutamol, teofilina, etc.;
f) Produtos cardiovasculares, tais comoprocainamide, tocainida, propafenona, etc.;
g) Agentes do sistema nervosocentral/ansioliticos/ antidepressivos, tais como levodopa,fluoxiteno, doxepina, imipramina, trazodona, flufenazina,perfenazina, prometazina, haloperidol, oxazepam, lorazepam,diazepam, clonazepam, buspirona, etc.;h) Agentes anticâncer, tais como melfalano,ciclofosfamida, fluorouracila, metotrexato, etc;
i) Produtos contra enxaqueca, tais comosumatriptano, lisurida, etc;
j) Agentes gastrintestinais, tais como cimetidina,ranitidina, omeprazol, misoprostol, etc; e
k) Agentes antidiabéticos orais, tais comoglipizida, gliborurida, etc.
A composição de amido aglomerado pode serpreparada: 1) fluidizando uma mistura que compreende amidonativo e amido pré-compactado em pó; e 2) aspergindo umamassa que compreende pó de amido pré-compactado sobre amistura fluidizada. Qualquer equipamento de leitofluidizado usual pode ser utilizado neste processo, desdeque ele seja capaz de permitir que partículas sólidas sejamcolocadas em suspensão no ar enquanto uma dispersão liquidaé aplicada. O equipamento de leito fluidizado fornecidopela Glatt é exemplificativo de um equipamento apropriadopara esta finalidade. Neste método, o pó de amido pré-compactado (cerca da metade da quantidade total a ser usada)é primeiramente dispersado em água em uma concentração decerca de 10% (p/p) com o auxilio de um misturador. Amisturação é continuada até que o pó de amido pré-compactadoesteja substancialmente dispersado. A seguir, o restante doamido pré-compactado e todo o amido nativo são colocados navasilha de um aparelho de leito fluidizado. Os ingredientessecos na vasilha são então fluidizados ou suspendidos no ar,e a massa aquosa de amido pré-compactado é aspergida sobreas partículas. A temperatura de entrada é controlada emcerca de 60 °C. A temperatura do leito resultante é decerca de 26-28 °C durante o processo inteiro de aplicação daaspersão. A secagem é conduzida a cerca de 70 °C até que atemperatura do leito atinja cerca de 40 °C. 0 produto finalé uma composição de amido aglomerado com escoamento livre.
A composição de amido aglomerado pode serpreparada também: 1) produzindo uma massa aquosa de, pó deamido pré-compactado e amido nativo; e 2) subseqüentemente,atomizando a massa. A massa é produzida misturando asquantidades totais de amido nativo e pó de amido pré-compactado em água. Qualquer misturador pode ser utilizado,desde que seja obtida uma dispersão substancialmentehomogênea dos ingredientes. A concentração dos ingredientescombinados em água é de preferência cerca de 40-50% (p/p).A viscosidade desta massa deve ser menor do que cerca de2.000 centipoises, para permitir que ela seja bombeada eatomizada facilmente. De preferência, a viscosidade damassa deve ser menor do que cerca de 1.500 centipoises. A massa substancialmente homogênea é então transferida para umtanque intermediário de retenção com agitador. Do tanque deespera, a massa é bombeada para dentro de um tanque dealimentação do atomizador. A massa é então transferida parafora do tanque de alimentação por meio de uma bomba para umhomogeneizador. 0 homogeneizador alimenta a massa para umatomizador co-corrente através de um bico de pressão. Amassa é então atomizada e secada até o teor de água desejadode 4-15% em peso, de preferência 8-12% em peso, e um tamanhomédio de particula de 40-200 mícrons, de preferência 50-120microns, operando o atomizador dentro das seguintes faixasoperacionais:
Atomizador - Condições Operacionais Normais
Pressão de Alimentação, 20,7- -29,0
MPa (psi) (3.000- -4.200)
Temperatura de Entrada, 149- -232
°C (°F) (300- -450)
Temperatura de Saida, 57- 121
°C (°F) (135- -250)
Vazão de Ar, 226, 6- -339,8
m3/min (ft3/min) (8.000 - ■ 12.000)
Vazão de Alimentação, 757- -946
L/h (gal/h) (200 -250)
Temperatura da Massa na 21 -49
Alimentação, °C (°F) (70- -120)
O material seco arrastado é então passado atravésde um ciclone primário e combinado com o material que sai dofundo do secador. Este produto combinado é entãotransportado para um ciclone compactador, isolado e crivadopor intermédio de um crivo que contém uma peneira, paraproduzir o produto de amido aglomerado final que tem ascaracteristicas de fluidez descritas acima. A malha dapeneira deve ser de 1,68-0,42 mm (12-40 mesh), e depreferência, 1,41-0,595 mm (14-30 mesh).
Dentre esses dois métodos, prefere-se a preparaçãoda composição de amido aglomerado: 1) produzindo uma massaaquosa de pó de amido pré-compactado e amido nativo; e 2)subseqüentemente, atomizando a massa, devido à melhoreficiência e economia derivadas da atomização.
As composições de amido aglomerado da invençãopodem ser usadas vantajosamente para fabricar uma amplasérie de substratos que podem ser ingeridos por via oral. Atitulo ilustrativo, porém não limitativo, os exemplos dosditos substratos que podem ser ingeridos por via oral e quecompreendem as composições de amido aglomerado da intenção,incluem , comprimidos e cápsulas recheadas, que, de preferência, compreendem também um ou mais ingredientesfarmacêuticos ativos, vitaminas, minerais e/ou outrossuplementos nutricionais, todos bem conhecidos ouprontamente evidentes para os versados nessas técnicas. Osmétodos usuais para prensar comprimidos e preencher cápsulas podem ser usados para preparar os ditos substratos que podemser ingeridos por via oral.
Exemplos
Os exemplos que se seguem servem para proporcionaruma avaliação adicional da invenção, mas não pretendem deforma alguma restringir o âmbito efetivo da invenção.
Exemplo 1. Fabricação e Caracterização de Amido deMilho Aglomerado
Um processo em leito fluidizado (3,0 kg) foi usadopara aglomerar amido de milho puro e pó de amido de milho pré-compactado que foi preparado de acordo com os processosdescritos nas patentes n^ US 3.622.67 7 e 4.072.535(comercializado como Starch 1500® pela Colorcon). Aformulação consistia em 85% de amido de milho (amidoKingsford, um amido de milho puro disponível comercialmente)e 15% de Starch 1500. A aglomeração foi realizada em umleito fluido Glatt GPCG-3 com distribuição de liquido porspray pelo topo. Junto com a quantidade inteira do amido demilho, metade do Starch 1500 foi colocada na vasilha, e orestante foi disperso em água em uma concentração de 10% desólidos, para ser usado como aglutinante.
A temperatura de entrada foi controlada em 60 °C ea vazão do spray foi de 60 - .65 g/min. A temperatura doleito resultante foi de 26-28 °C durante o processo inteirode aplicação do spray. 0 tempo real de aspersão foi de 35minutos. A secagem foi conduzida a 70 °C até que atemperatura do leito atingisse 40 °C (-12 minutos) . Oproduto final tinha uma perda por secagem (L.O.D. - loss ondrying) ou teor de água de 8,5%. O material tinhaescoamento livre.
As amostras do amido aglomerado foram testadastambém quanto à viscosidade Brookfield em uma concentraçãode 10% de sólidos em tampões de HC1 0,1 N (pH 1,2) e fosfato(pH 6,8). 0 amido aglomerado tinha uma viscosidade menor doque 10 centipoises em pH 1,2 e também 6,8; ao passo que oStarch 1500 tinha uma viscosidade de 25-40 centipoises e 40-90 centipoises em pH 1,2 e 6,8, respectivamente.Um perfil de compactação ilustrado na Figura 1 foifeito no material de amido aglomerado e comparado com umperfil de compactação do lote de Starch 1500 que foi usadono processo de aglomeração real. O peso dos comprimidos deamido era de 225 mg. O material de amido aglomeradoapresentou uma capacidade de compactação muito mais alta doque o lote de Starch 1500.
Exemplo 2. Microscopia sob Luz PolarizadaPara caracterizar ainda mais as diferenças entreamido de milho nativo, pó de amido de milho pré-compactado(Starch 1500) e o produto de amido aglomerado, váriasamostras foram examinadas por microscopia sob luzpolarizada. Os grãos de amido nativo intacto apresentam umalto grau de birrefringência sob luz polarizada. Asfotografias ilustradas na Figura 2 comparam o grau debirrefringência de amido de milho nativo (A) , Starch 1500(B), e amido aglomerado (C). Toda amostras foram preparadasem óleo com indice de refração 1,660. Starch 1500 na Figura2(B) contém grânulos de amido de milho intactobirrefringentes e partículas vitreas não-birrefringentes. Oamido de milho nativo na Figura 2 (A) e o produto de amidoaglomerado na Figura 2(C) apresentam uma alta porcentagem degrânulos intactos que são birrefringentes. A fotografia doproduto de amido aglomerado ilustra que os grânulospermanecem intactos durante o processo de aglomeração.
Exemplo 3. Cápsulas de Cloridrato de Propranolol
Contendo Amido de Milho Aglomerado
Cápsulas de gelatina dura (Tamanho 1) forampreenchidas com misturas de 25% de cloridrato de propranolole 75% de amido de milho pré-compactado (Starch 1500) ou oamido de milho aglomerado do Exemplo 1. O teste dedissolução na Figura 3 foi feito em tampão de HC1 0,1 N (pH1,2) ou fosfato (pH 6,8).
As cápsulas preenchidas com o amido de milhoaglomerado apresentaram liberação muito rápida no tampão deHC1 0,1 N ou de fosfato (pH 6,8), enquanto que as cápsulasque.contêm. Starch 1500 apresentaram liberação mais lenta nomeio ácido e mais lenta ainda no meio com pH 6,8.
As cápsulas que contêm o produto de amidoaglomerado do Exemplo 1 são muito menos sensíveis ao pH doque aquelas que contêm o pó de amido pré-compactado.
Exemplo Comparativo A - Misturas de Pó de Amido deMilho Pré-compactado / Amido de Milho Nativo
Fazendo referência à Figura 4, foi conduzido umexperimento usando misturas de pó de amido de milho pré-compactado (Starch 1500) / amido de milho nativo, paradeterminar se simples misturas poderiam atingir os mesmosresultados que o produto de amido aglomerado. Como noExemplo 3, as formulações das cápsulas continham 25% decloridrato de propranolol e 75% de misturas de Starch 1500 /amido de milho (não-aglomerado, neste exemplo comparativo).Os resultados indicam que mesmo com até 7 5% de amido demilho na formulação, a dissolução ainda era deprimida emmeio com pH 6,8.
Exemplo 4. Fabricação em Larga Escala de Amido deMilho AglomeradoUma massa de amido de milho NF e pó de amido demilho pré-compactado (Starch 1500) foi preparada como sesegue. Primeiramente, Água Purificada USP (2.442 kg) foiadicionada ao tanque de mistura. O amido de milho nativo NF(1.650,9 kg) foi então carregado e misturado até estardisperso. Starch 1500 (184.7 kg) foi finalmente adicionado,e a massa foi misturada até ficar homogênea. A concentraçãode sólidos totais em água era de cerca de 43%, e a razão deamido de milho nativo para..Starch 1500 era de cerca de 9:1.
Esta massa foi então transferida para um tanqueintermediário de retenção equipado com agitador.
Do tanque de retenção, a massa foi bombeada paradentro de um tanque de alimentação do atomizador. A massafoi então transferida para fora do tanque de alimentação pormeio de uma bomba para um homogeneizador. O homogeneizadoralimentou a massa para um atomizador co-corrente através deum bico de pressão. A massa foi atomizada e secada até oteor de umidade desejado (8-12% em peso), e até asespecificações de tamanho médio de partícula (50-120microns), enquanto se operava o atomizador dentro dasseguintes faixas operacionais:
Atomizador - Condições Operacionais Normais
Pressão de Alimentação,
20,7-29,0
MPa (psi)
(3.000-4.200)
Temperatura de entrada,
149-232
°C (°F)
(300-450)
Temperatura de saida,
57-121
°C (°F)
(135-250)Vazão de Ar, 226,6-339,8m3/min (ft3/min) (8.000 - 12.000)Vazão de Alimentação, 757-946L/h (gal/h) (200-250)Temperatura da Massa de 21-4 9Alimentação, °C (°F) (70-120)
0 material seco arrastado foi então passadoatravés de um ciclone primário e combinado com o materialque sai pelo fundo do secador. O Tempo total de atomizaçãofoi de cerca de 4 horas. Este produto combinado foi entãotransportado para um ciclone compactador, isolado e crivadopor intermédio de um crivo que contém uma peneira com malhade 0,841 mm (20 mesh) , para produzir o produto de amidoaglomerado final. O produto resultante era um pó comescoamento livre, cujas características foram determinadascomo sendo similares àquelas descritas no Exemplo 1.
A fluidez do pó foi medida usando um aparelho deteste de fluidez SOTAX FT300, equipado com um funilpadronizado e um orifício com as seguintes dimensões:
Diâmetro do funil (topo) 14,5 cm
Diâmetro do funil (fundo) 2,5 cm
Largura do orifício (fundo) 5,5 mm
0 aparelho de teste de fluidez foi operado usandoum ciclo de misturação padronizado com duas inversões (com oorifício do fundo fechado) , e em seguida, um ciclo de pré-vibração de 20 segundos. O funil foi vibrado com um ajustede intensidade 3 enquanto o orifício estava aberto durante oteste. Sob estas condições, uma série de amostras retiradasde tambores embalados separadamente da composição de amidoaglomerado tinha vazões médias 5,7 a 6,7 gramas/minuto. 0pó também escoava - com minina geração de poeira. Emcontraste, o amido de milho nativo não possuia fluidezdiscernivel sob as mesmas condições - isto é, uma vazão 0.O amido de milho pré-compactado tinha uma vazão média de 3,9gramas/minuto sob as mesmas condições e geravasignificativamente mais poeira.
A alta vazão do pó da composição de amidoaglomerado é vantajosa porque ela permite que os operadoresprensem comprimidos e preencham cápsulas rapidamente emescala industrial. As características substancialmente não-empoeirantes das composições de amido aglomerado também sãoconsideradas vantajosas porque a limpeza depois dasoperações de preenchimento de cápsulas ou prensagem decomprimidos é significativamente mais fácil do que quandocomposições que geram mais poeira são usadas.
Exemplos 5-7 e Exemplo Comparativo B - Variaçãodas Razões de Amido de Milho Nativo para Pó de Amido deMilho Pré-compactado (Starch 1500)
Amidos aglomerados foram produzidos de acordo como mesmo processo descrito no Exemplo 4, exceto que asquantidades e razões das matérias-primas foram variadas.Estes exemplos estão resumidos na seguinte tabela:
Componentes Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 Ex.
Comp. B
Água 719,2 719,2 638,5 319,1
desmineralizada(kg)
Amido de milho 462,6 489,8 517,0 272,1
nativo (kg)
Starch 1500 (kg) 81,6 54,4 27,2 0,0
Razão de amido de 85:15 90:10 95:5 100:0
milho nativo para
Starch 1500
Tamanho médio de 82,4 70,1 53,7 25,3
particula
Malvern D[4,3](microns)
Os produtos dos Exemplos 4-6 eram pós comescoamento livre, que tinham características similaresàquelas do produto do Exemplo 1. O produto do ExemploComparativo B não apresentou qualquer evidência deaglomeração e tinha características deficientes de fluidez.
Exemplo 8 - Dependência do pH dos Tempos deDesintegração de Comprimidos
Cada um dos produtos obtidos nos Exemplos 5-7 foiprensado para dar comprimidos côncavos padronizados (5/16";peso do comprimido 225 mg) em uma força, de 9 kN. Seiscomprimidos de cada tipo foram imersos em HC1 0,1 N (pH1,2), e os tempos médios de desintegração foram medidos.Seis novos comprimidos de cada tipo foram então imergidos emtampão com pH 6,8, e os tempos médios de desintegração forammedidos. Os tempos de desintegração estão comparados natabela que se segue.Tempos de Desintegração de Comprimidos Preparadosa Partir de Pó de Amido de Milho Pré-compactado (Starch1500) e Amidos de Milho Aglomerado
Componentes dos comprimidos
Starch Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7
1500
Tempo de 665 334 186 109
desintegração em pH (1,2 (s)
Tempo de 811 320 186 95
desintegração em pH6,8 (s)
Diferença (s) 146 14 0 14
Os comprimidos preparados a partir de Starch 1500isoladamente se desintegram em velocidadessignificativamente diferentes em meios com pH 1,2 e pH 6,8media; enquanto que os comprimidos preparados a partir dosamidos aglomerados dos Exemplos 5-7 têm tempos dedesintegração que são relativamente insensíveis ao pH.Portanto, as composições de amido aglomerado podem serusadas para preparar substratos que podem ser ingeridos porvia oral e que têm velocidades de desintegraçãosubstancialmente iguais no ambiente de pH variável do tratogastrintestinal. Esta ausência de sensibilidade ao pH évantajosa também para assegurar que a liberação doingrediente farmacêutico ativo e materiais similares sejasubstancialmente igual nos estados cheio e vazio doestômago, onde se sabe que o pH do estômago variaconsideravelmente.
Cada uma das patentes e publicações mencionadasneste pedido de patente é aqui incorporada como referência.
Claims (19)
1. Composição de amido aglomerado, caracterizadapelo fato de que compreende amido nativo e pó de amido pré-compactado.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o dito amido nativo éderivado de milho.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que,o dito amido pré-compactado éderivado de milho.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a razão de amido nativo parapó de amido pré-compactado é entre cerca de 70:30 e cerca de-99:1.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a razão de amido nativo parapó de amido pré-compactado é entre cerca de 85:15 e cerca de-95:5.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de o tamanho médio de partícula éentre cerca de 40 e cerca de 200 micrômetros.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o tamanho médio de partículaé entre cerca de 50 e cerca de 120 micrômetros.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição de amidoaglomerado se desintegra em uma velocidade substancialmenteigual em meios com valores de pH entre cerca de 1 e cerca de 7.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição foi preparadafluidizando uma mistura que compreende amido nativo e pó deamido pré-compactado, e aspergindo uma massa que compreendepó de amido pré-compactado sobre a mistura fluidizada.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada-,pelo. .fato ,,de- que a composição foi fabricadaproduzindo uma massa que compreende amido nativo e pó deamido pré-compactado, e atomizando a massa.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende um ou maisexcipientes selecionados no grupo que consiste em diluentes,agentes aglutinantes, aglutinantes, intensificadores desolubilidade, agentes moduladores do pH, deslizantes,antiaderentes, auxiliares de fluidez, lubrificantes,desintegradores e misturas deles.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agentefarmacêutico ativo.
13. Método para produzir uma composição de amidoaglomerado, caracterizado pelo fato de que compreende asetapas de fluidizar uma mistura que compreende amido nativo e pó de amido pré-compactado; e aspergir uma massa quecompreende pó de amido pré-compactado sobre a misturafluidizada.
14. Método para produzir uma composição de amidoaglomerado, caracterizado pelo fato de que compreende asetapas de produzir uma massa que compreende amido nativo epó de amido pré-compactado; e atomizar a massa.
15. Substratos ingeriveis por via oral,caracterizados pelo fato de que compreendem a composição deacordo com a reivindicação 1.
16. Substratos, de acordo com a reivindicação 15,caracterizados pelo fat.p,. de,,, rxue_. se ..desintegram em umavelocidade substancialmente igual em meios com valores de pHentre cerca de 1 e cerca de 7.
17. Substratos, de acordo com a reivindicação 15,caracterizados pelo fato de que os substratos sãocomprimidos.
18. Substratos, de acordo com a reivindicação 15,caracterizados pelo fato de que os substratos são cápsulas.
19. Substratos, de acordo com a reivindicação 15,caracterizados pelo fato de que compreendem ainda um ou maisingredientes farmacêuticos ativos, vitaminas, minerais ou outros suplementos nutricionais.
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