CN102946884B - 用于预防或治疗骨质疏松的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，所述组合物包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物以及维生素D。因为将所述伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物加工以表现出与维生素D相似的物理特性，所述组合物保证由其制备的制剂的均匀药效。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松的组合物及其制备方法。
背景技术
在身体中，骨具有重要功能。具体地，骨提供框架以支持身体，并且作为对身体重要的矿物质的储备，最值得注意的是钙，因此在调节血流的钙平衡中起重要作用。为此，骨通过骨吸收和重塑来维持稳态。因此，骨处于动态中，表现出骨吸收与骨形成之间的代谢平衡。
骨质疏松为骨疾病，其导致骨折的风险增加，因为骨密度降低，并且骨微体系结构随着髓腔的扩大而受到破坏。随着人寿命的延长，骨质疏松显著增加。
骨质疏松由各种因素引起，包括遗传、绝经、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、慢性肾衰竭、给予肾上腺皮质激素等。骨质疏松最普遍存在于已经历绝经的妇女中。绝经后的雌激素缺乏与破骨细胞骨吸收相对于成骨细胞骨形成的显著增加相关，并且与钙的肠吸收的减少相关，引起小梁骨质流失，即骨矿物质密度(BMD)降低。
作为破骨细胞介导的骨吸收的选择性抑制剂，基于二膦酸盐的药物已用于骨质疏松的抗吸收治疗。基于二膦酸盐的药物可以引起将钙引入骨，导致钙血液水平的降低。因此，使用基于二膦酸盐的药物之后必须补充钙。最近几年中，已开发包含二膦酸盐和钙吸收所必需的维生素D的单位制剂，并且可商购(例如，FosamaxPlus)。
已知为具有高钙结合亲和力的有效二膦酸盐药物的伊班膦酸开发为单一成分片剂或注射剂的形式。尽管有很大需求，但是其中将伊班膦酸和维生素D联合在单一剂型中的制剂难以制备，这是由于它们物理特性的差异。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物。
本发明的另一目的是一种提供用于预防或治疗骨质疏松的片剂。
本发明的另一目的是提供一种制备用于预防或治疗骨质疏松的组合物的方法。
技术方案
根据一方面，本发明提供一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，所述组合物包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物，以及维生素D。
在本发明的实施方案中，所述组合物可以为固定的单位制剂(固定的剂量组合)，其包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物，以及维生素D。即，所述组合物可以是这样的制剂，其中伊班膦酸、其药学可接受的盐或水合物以及维生素D在单一剂型中同时给药。例如，所述组合物可以是包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物以及维生素D的片剂。
在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以包含颗粒形式的伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物，以及维生素D。
考虑到活性成分伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物为颗粒形式，伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物与维生素D之间的物理特性如密度和粒径的差异可以减少，从而有助于制备具有均匀物理特性的单位制剂。
当伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物不是颗粒形式时，在混合伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物与维生素D时可能存在粘附性和流动性差的问题。
可以利用干法造粒方法将伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物配制为颗粒。或者，可以采用湿法造粒方法来制备包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的颗粒。
优选地，在干法造粒方法中配制所述颗粒，因为不对伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的活性成分进行加热处理，因此所述活性成分可以在该方法中保持稳定。此外，干法造粒方法使得加工条件容易保持恒定，其优势在于可以制备具有一致质量的颗粒，它们的物理特性波动很小。此外，当在干法造粒方法中制备伊班膦酸、其药学可接受的盐或水合物的颗粒时，它们的密度与维生素D的密度没有显著不同，因此所述颗粒以及包含所述颗粒的组合物具有均匀的特性。因此，所述颗粒可以与维生素D均匀地混合，这非常有益于制备包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或水合物以及维生素D的单位制剂。
在本发明的另一实施方案中，所述颗粒的密度可以为0.3g/mL-0.75g/mL。
考虑到这个密度范围，所述颗粒可以与维生素D均匀地混合，因为它们之间的密度没有显著差异。优选地，所述颗粒具有0.4g/mL-0.7g/mL的密度，并且更优选0.5g/mL-0.65g/mL。
在本发明的另一实施方案中，约30wt%或更大部分的所述颗粒具有30-80目(根据韩国标准KSA5101-1的目)的粒径。在这种条件下，所述颗粒的粒径与维生素D相似，从而所述颗粒与维生素D可以均匀地混合并配制为具有最佳治疗效率的单位制剂。优选地，约50wt%或更大部分的所述颗粒的粒径范围为30-80目。即，用于本发明的组合物的颗粒的粒径均匀，大小分布窄，因此保证均一的对组合物的药物效果。
本发明的组合物还可以包含添加剂如赋形剂、润滑剂、崩解剂等。
可用于本发明的组合物的赋形剂的实例包括乳糖或其水合物、各种淀粉、白糖、甘露醇、山梨醇、无机盐以及它们的组合。硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、二氧化硅或它们的混合物可以作为润滑剂用于本发明的组合物。可用于本发明的崩解剂的代表有交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠以及它们的组合。
本发明的组合物的颗粒还可以包含赋形剂和润滑剂。合适的赋形剂包括乳糖、其水合物、纤维素以及它们的组合。例如，所述颗粒可以包含乳糖水合物与微晶纤维素的组合。此外，所述润滑剂可以为硬脂酸镁、二氧化硅或它们的混合物。例如，所述颗粒可以包含硬脂酸镁与胶体二氧化硅的混合物。
在本发明的可选实施方案中，所述组合物还可以包含与所述颗粒不同的润滑剂和崩解剂。所述润滑剂可以为硬脂酸镁、滑石、硬脂酸或它们的混合物，而所述崩解剂可以为交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠或它们的混合物。例如，所述组合物还可以包含与所述颗粒不同的硬脂酸镁和交聚维酮。
在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以包含75mg-300mg量的伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物，并且优选100mg-200mg的量。例如，所述组合物可以包含150mg的伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物。当在这个含量范围内使用时，伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物可以容易地与维生素D一起配制为单位制剂。在另一方面，当伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的含量超过300mg时，它们可能难以与维生素D一起配制。
可用于本发明的组合物的药学可接受的盐有铵盐、碱金属盐、碱土金属盐和氨基酸盐。例如，伊班膦酸的药学可接受的盐可以为伊班膦酸钠。
在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以包含12,000IU-36,000IU量的维生素D，并且优选20,000IU-30,000IU的量。当在所述含量范围内存在于本发明的组合物中时，维生素D可以与伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物均匀地混合，这有助于制备有效预防或治疗骨质疏松的单位制剂。此外，具有这样含量的维生素D的组合物可以足够作为血液的钙补充物，并且可以容易地配制为适合口服给药的形式。
为了用于本发明的组合物，维生素D可以为选自胆钙化醇、骨化二醇、骨化三醇、麦角骨化醇以及它们的混合物的形式，并且优选为胆钙化醇形式。例如，维生素D可以为BHT(丁化羟基甲苯)处理的浓缩的胆钙化醇粉末，具有90,000IU/g-120,000IU/g的效价。
本发明的组合物可以通过口服途径或肠胃外途径(例如，静脉内、皮下、腹腔内、局部等)给药。所述组合物的有效剂量取决于各种因素，包括患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、疾病严重程度等。一般来说，其可以每周或每月单剂量给药。其剂量可以根据活性成分伊班膦酸或其药学可接受的盐或水合物以及维生素D的含量而变化。例如，所述组合物可以0.5mg/kg-30mg/kg的剂量每月一次给药，并且优选2mg/kg-10mg/kg。
根据另一方面，本发明提供用于一种预防或治疗骨质疏松的片剂制剂，所述片剂制剂包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或水合物以及维生素D。
在本发明的一实施方案中，所述片剂制剂可以包含颗粒形式的伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物，以及维生素D。
本发明的片剂制剂中的颗粒可以利用干法或湿法造粒方法制备，并且优选使用干法造粒方法。因为当在干法造粒方法中制备时，伊班膦酸或其药学可接受的盐或水合物的颗粒的密度和粒径与维生素D相似，所以它们可以与维生素D均匀地混合，这非常有益于制备单位制剂，所述单位制剂整体表现出均匀的物理特性，并且包含高剂量的伊班膦酸或其药学可接受的盐或水合物，以及维生素D。
根据另一方面，本发明提供一种制备用于预防或治疗骨质疏松的组合物的方法，所述方法包括使伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物形成颗粒，以及将所述颗粒与维生素D一起配制为片剂。
用于本发明的方法的伊班膦酸、其药学可接受的盐或水合物的颗粒的密度与维生素D相似，并且表现出狭窄的粒径分布。因此，从所述颗粒和维生素D制备的制剂或单位制剂表现出恒定的物理特性。
所述颗粒可以利用干法造粒方法来形成。即，所述颗粒可以不使用溶剂如水或有机溶剂而制备。或者，所述颗粒可以在湿法造粒方法中制备，所述湿法造粒方法一般包括聚集步骤、造粒步骤、干燥步骤和颗粒精制步骤。
在本发明中，可以形成伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的颗粒以具有0.3g/mL-0.75g/mL的密度。考虑到这种条件，所述颗粒可以与维生素D均匀地混合，因为所述颗粒的密度与维生素D的密度之间没有显著差异。
优选地，所述颗粒可以利用干法造粒方法来制备。因为不采用溶剂如水或有机溶剂，所以可以进行干法造粒方法而不加热至高温。因此，可以制备伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的颗粒而不经历热降解，并且可以在制备所述组合物的过程中保持稳定。与湿法造粒方法相比具有保持加工条件的优点，干法造粒方法保证所述颗粒具有均匀的密度和粒径。此外，利用干法造粒方法，伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的颗粒可以制备为具有0.5g/mL或更高的密度，这与维生素D的密度相似。利用干法造粒方法制备的颗粒的50wt%或更大部分的粒径是均匀的，并且范围为30目-80目(韩国标准KSA5101-1)。因此，利用干法造粒方法制备的伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的颗粒可以与维生素D均匀地混合并配制为单位制剂如片剂制剂，其药效不波动。
为了造粒，将伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物与赋形剂和/或润滑剂混合。可以将该混合物在高压下压制为压制材料，然后研磨并精制以提供颗粒。
在用于造粒的混合物中，赋形剂可以为乳糖、水合物、纤维素或它们的混合物。例如，可用于造粒的赋形剂可以是乳糖水合物与结晶纤维素的混合物。润滑剂可以选自硬脂酸镁、二氧化硅和它们的混合物。例如，可用于造粒的润滑剂可以是硬脂酸镁与胶体二氧化硅的混合物。
压制材料可以通过在2MPa-10MPa的压力下压制混合物来获得，并且优选在3MPa-9Mpa的压力下。当在这样的压力下压制混合物时，颗粒被赋予允许所述颗粒与维生素D均匀地混合的密度和粒径。
这样，当活性成分对湿度和热敏感时，采用通过在一定压力下压制然后研磨而不加热来形成的颗粒。因此，活性成分伊班膦酸在干法造粒方法中保持稳定。
在本发明的方法中，所述颗粒和维生素D可以在润滑剂和/或崩解剂的混合物中压制为片剂。
为了用于所述制剂，润滑剂可以为硬脂酸镁、滑石、硬脂酸或它们的组合。崩解剂可以选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠以及它们的混合物。例如，所述颗粒和维生素D可以在与作为润滑剂的硬脂酸镁和作为崩解剂的交聚维酮的混合物中配制为片剂。
利用本发明的方法制备的片剂可以用作口服剂量，其中一片与另一片具有相同药效。
有利效果
本发明提供用于一种预防或治疗骨质疏松的组合物，所述组合物包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物，以及维生素D。
本发明的组合物可以通过混合维生素D与伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的颗粒来制备为单位制剂。所述颗粒可以与维生素D均匀地混合，因为它们具有维生素D相似的密度，并且粒径均匀。因此，可以制备单位制剂，药效互相没有显著差异。
具体实施方式
本发明的更好的理解可以通过以下实施例来获得，所述实施例进行说明，但不应当理解为限制本发明。
在以下实施例中，伊班膦酸为伊班膦酸钠一水合物的形式，并且用作维生素D的浓缩的胆钙化醇粉末满足欧洲药典的标准。乳糖水合物在Supertab14SD(DMV-FonterraExcipient)的商标名下，微晶纤维素在Avicel102(FMC)的商标名下，胶体二氧化硅在Aerosil200(Deggusa)的商标名下，硬脂酸镁可获得自Faci，交聚维酮在KolidonCL(BASF)的商标名下，并且聚乙烯吡咯烷酮K-30在KolidonK-30(BASF)的商标名下可商购。
用于以下实施例的材料的量对应于每片的量，并且每次制备产生总计1000片。
实施例
实施例1
向168.75mg伊班膦酸钠一水合物、52.75mg乳糖水合物和25mg微晶纤维素的混合物加入1.5mg胶体二氧化硅和5mg硬脂酸镁。利用碾压机(Fruend,TF-Labo)在4MPa的压力下将所得的用于造粒的混合物压制以产生压制片。将这种压制片在振荡器(ERWEKA,AR-402)中减小大小并用18目(韩国标准，KSA5101-1)精制以提供干燥颗粒。
将干燥颗粒与120mg浓缩的胆钙化醇粉末和25mg交聚维酮混合，然后与2mg硬脂酸镁混合。利用旋转式压片机(Jenn-chiangMachinery，JC-DH-23D)将所得的混合物压制为片剂。
实施例2
向168.75mg伊班膦酸钠一水合物、61.75mg乳糖水合物和25mg微晶纤维素的混合物加入1.5mg胶体二氧化硅和5mg硬脂酸镁。利用碾压机(Fruend,TF-Labo)在4MPa的压力下将所得的用于造粒的混合物压制以产生压制片。将这种压制片在振荡器(ERWEKA,AR-402)中减小大小并用18目(韩国标准，KSA5101-1)精制以提供干燥颗粒。
将干燥颗粒与240mg浓缩的胆钙化醇粉末和35mg交聚维酮混合，然后与3mg硬脂酸镁混合。利用旋转式压片机(Jenn-chiangMachinery，JC-DH-23D)将所得的混合物压制为片剂。
实施例3
利用快速混合器(speedmixer,KisanMachinary，KM-5)，将168.75mg伊班膦酸钠一水合物、61.25mg乳糖水合物和25mg微晶纤维素混合。向该混合物加入8mg聚乙烯吡咯烷酮K-30在0.08mL蒸馏水中的溶液，然后造粒4min。使颗粒化材料通过16目(韩国标准KSA5101-1)以制备颗粒，将其在60°C下干燥5小时并用18目(韩国标准KSA5101-1)精制以提供湿颗粒。
将湿颗粒与25mg交聚维酮混合，然后与2mg硬脂酸镁混合。利用旋转式压片机(Jenn-chiangMachinery，JC-DH-23D)将所得的混合物压制为片剂。
实施例4
将168.75mg伊班膦酸钠一水合物、83.25mg乳糖水合物和12mg微晶纤维素的混合物与8mg聚乙烯吡咯烷酮K-30在0.08mL蒸馏水中的溶液混合，并且使其进行与实施例3相同的聚集、造粒、干燥和颗粒精制过程以提供湿颗粒。
将湿颗粒与240mg浓缩的胆钙化醇和35mg交聚维酮混合，然后与3mg硬脂酸镁混合。利用旋转式压片机(Jenn-chiangMachinery，JC-DH-23D)将该混合物压制为片剂。
用于实施例1-4的片剂的成分和含量如下文表1所总结。
表1
实验例1
颗粒的密度
在100mL质量圆筒中测量实施例1-4的每个中制备的20g颗粒的体积。由此获得的密度如下文表2所给出。
表2
从表2的数据很清楚，实施例1-4的颗粒表现出约0.3g/mL或更大的密度，这与浓缩的胆钙化醇的密度0.65g/mL没有显著差异。特别地，实施例1和2的颗粒的密度为0.5g/mL，这与浓缩的胆钙化醇粉末的密度相似。由于颗粒与维生素D之间相似的密度，它们互相更均匀地混合。
实验例2
颗粒的粒径
利用振动筛分析实施例1-4中制备的颗粒的粒径。筛分10g颗粒后，分别测量保留在30目筛和80目筛(韩国标准KSA5101-1)上的颗粒的重量。保留在网筛上和通过筛的颗粒的重量在表2中表示为10g初始重量的百分比。
如表2中可以看到，40wt%或更大部分的实施例1-4的颗粒具有80目或更小的粒径。特别地，70wt%或更大部分的实施例1和2的颗粒具有80目或更小的粒径，并且表现出狭窄的粒径分布，其50wt%部分具有30目-80目的粒径。
实验例3
每种片剂的成分含量
实施例1-4中在制备片剂期间，在压片过程的初期、中期和后期阶段各选择几片。通过液相色谱(Waters制造的Alliance25695)测量每片中的伊班膦酸钠一水合物和胆钙化醇的效价(%)，并且结果如下文的表3所总结。关于压片过程的初期、中期和后期阶段中获得的片剂的效价测量计算相对标准差。结果也在表3中给出。
表3
正如表3中可以看到，如实施例1-4中采用湿法或干法造粒步骤的压片过程产生片剂而不引起关于粘附性和流动性的问题。此外，压片之后，观察到伊班膦酸钠一水合物和胆钙化醇具有99.4-105.6%的平均效价，这落在最终产物的标准范围90-110%内。
特别地，关于实施例1和2的片剂，在初期、中期和后期阶段中获得的片剂中的伊班膦酸钠一水合物和胆钙化醇的所有相对标准差均为约2%。即，无论压片过程的阶段，实施例1和2的片剂的伊班膦酸钠一水合物和胆钙化醇的含量几乎是均匀的。因此，实施例1和2的颗粒与维生素D互相均匀地混合。
工业应用
本发明提供一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，所述组合物包含伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物，以及维生素D。
本发明的组合物可以通过混合维生素D与伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物的颗粒来制备为单位制剂。所述颗粒可以与维生素D均匀地混合，因为它们具有维生素D相似的密度，并且粒径均匀。因此，所述单位制剂的药效互相没有不同。
Claims (6)
1.一种制备用于预防或治疗骨质疏松的片剂的方法，所述方法包括：
将伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物造粒以形成具有0.4g/mL-0.7g/mL的密度的颗粒，并且50wt％或更大部分的所述颗粒的粒径范围是30-80目，该粒径范围是根据韩国标准KSA5101-1测定的；以及
将维生素D加入所述颗粒以产生混合物，
其中所述片剂包含100mg/片-300mg/片的量的伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物，以及12,000IU/片-36,000IU/片的量的维生素D，
其中所述造粒包括：
将赋形剂和润滑剂与伊班膦酸、其药学可接受的盐或其水合物混合，以提供用于造粒的混合物；以及
压制所述用于造粒的混合物以形成压制材料；
其中所述赋形剂选自以下组中：乳糖、纤维素以及它们的混合物，而所述润滑剂选自以下组中：硬脂酸镁、二氧化硅以及它们的混合物。
2.权利要求1的制备片剂的方法，其中所述赋形剂选自以下组中：乳糖水合物、微晶纤维素以及它们的混合物。
3.权利要求1或2的制备片剂的方法，其中将所述用于造粒的混合物在2MPa-10Mpa的压力下压制。
4.权利要求1或2的制备片剂的方法，其还包括：
向所述包含维生素D和所述伊班膦酸颗粒的混合物中加入选自润滑剂和崩解剂的至少一种以产生混合物组合物；以及
将所述混合物组合物压制为片剂，
其中所述润滑剂选自以下组中：硬脂酸镁、滑石、硬脂酸以及它们的混合物，而所述崩解剂选自以下组中：交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠以及它们的混合物。
5.权利要求2的制备片剂的方法，其中所述赋形剂是乳糖水合物与微晶纤维素的混合物。
6.权利要求1或2的制备片剂的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸镁和胶体二氧化硅的混合物。
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