WO2011155728A2 - 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2011155728A2
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이창규
이태원
전은경
홍혜숙
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주식회사 네비팜
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating osteoporosis and a method of preparing the same.
  • Bone ( ⁇ ) plays a role in preserving the amount and structure of bone needed as a physical support of the body, and plays an important role in maintaining blood concentrations of calcium, such as calcium (Ca 2+ ) storage. To accomplish this function, the bone always implements coordination of decomposition and remodeling. Thus, bone is a dynamic state in which both bone absorption and bone formation are actively progressed and metabolically reach equilibrium.
  • osteoporosis is a metabolic disease of bone and is a disease characterized by a decrease in the weight of bone per unit volume and an increase in bone vulnerability and susceptibility to fracture due to changes in the microstructure of the bone. Osteoporosis is a situation where the incidence increases significantly in proportion to the increase in lifespan.
  • Osteoporosis is caused by a variety of causes, including congenital, postmenopausal, hyperthyroidism, parathyroidism, chronic renal failure, and corticosteroids. The most common type occurs in postmenopausal women, due to estrogen deficiency. Resorption of bone by osteoclasts is greatly increased and calcium intestinal absorption is decreased, rather than bone formation by osteoblasts, resulting in bone weight, ie bone mineral density (bone density, Bone) in the bone trabecular area. develops due to a significant decrease in mineral density.
  • bone density bone density
  • bisphosphonate-based drugs In order to treat such osteoporosis, bisphosphonate-based drugs have been used as selective inhibitors of bone resorption of osteoclasts. These bisphosphonide-based drugs cause calcium to enter the bone, and as a result, calcium demand is increased in the serum, and calcium supplementation is essential. Therefore, in recent years, the necessity of developing a fixed unit formulation including both vitamin D and bisphosphonates required for normal calcium absorption is increasing, and in fact, a combination of these (for example, Posamax Plus) is commercially available.
  • ibandronic acid which is known to be excellent in potency and binding affinity among bisphosphonate drugs, is currently only developed as a tablet and injection single agent. Although the development of a combination of ibandronic acid and vitamin D is urgently required, it is not easy to formulate a fixed unit complex due to the difference in physical properties between ibandronic acid and vitamin D.
  • Another object of the present invention is to provide a tablet that can prevent or treat osteoporosis.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating osteoporosis comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and vitamin D.
  • the composition may be a combination of a fixed dosage combination comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and vitamin D.
  • the composition for preventing or treating osteoporosis according to the present invention may be a combination that can ingest two active ingredients, ibandronic acid or its pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, and vitamin D in one dose.
  • the composition may be a tablet comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and vitamin D.
  • the composition according to the invention may be a composition for preventing or treating osteoporosis comprising granules and vitamin D containing ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the active ingredient ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is prepared as granules, the difference in physical properties such as density or particle size with the vitamin D can be reduced, so that when preparing a fixed unit formulation, A composite agent having uniform physical properties can be easily produced.
  • ibandronic acid or its pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof are not directly prepared into granules and mixed directly with vitamin D, poor sticking and fluidity may result in problems in the preparation of complex formulations of fixed unit formulations such as tablets. have.
  • Granules comprising the ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof may be prepared by a dry granulation process. Or granules comprising the ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof may be prepared by a wet granulation process.
  • the granules may be prepared by a dry granulation process.
  • heat is not applied to the active ingredient ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof during the granulation process so that the active ingredient can be stably maintained.
  • it is easy to keep the conditions of the manufacturing process constant, so that the physical properties of the granules produced are small, so that granules having uniform physical properties can be prepared, and thus the physical properties of the final composition can be maintained uniformly.
  • the granules produced by the dry granulation process have a low density difference with vitamin D, and thus, the granules and the vitamin D may be uniformly mixed when the composite preparation of the fixed unit formulation including both the granules and the vitamin D is present.
  • the granules may have a density of 0.3 g / mL to 0.75 g / mL.
  • the density of the granules has a value in the above range, the difference in density between the vitamin D and the granules is small, and thus may be uniformly mixed during preparation of the composition.
  • the granules may have a density of 0.4 g / mL to 0.7 g / mL, and preferably may have a density of 0.5 g / mL to 0.65 g / mL.
  • the granules may have a particle size of about 30% by weight or more of the granules of 30 mesh or more to 80 mesh or less (mesh: according to standard KSA5101-1).
  • the particle size is as described above, the vitamin D and the granules are uniformly mixed with the granules and the granules having a fixed unit dosage form containing the vitamin D have a particle size similar to that of the vitamin D, the composite agent exhibiting the optimum efficacy Can be prepared.
  • the granules may have a particle size of about 50% by weight or more of the granules of 30 mesh or more and 80 mesh or less.
  • the granules included in the composition according to the present invention may have a uniform particle size with similar diameters, and as a result, a composition having a uniform pharmacological effect may be obtained when preparing a composition such as a composite agent including the granules. Can be.
  • composition according to the invention may further comprise additives such as excipients, lubricants, disintegrants.
  • the excipients may include lactose or hydrates thereof, various starches, white sugars, mannitol, sorbitol, inorganic salts or mixtures thereof.
  • the glidant may include magnesium stearate, talc, stearic acid, silicon dioxide or a mixture thereof.
  • the disintegrant may include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or mixtures thereof.
  • the granules included in the composition according to the present invention may further include an excipient and a lubricant.
  • an excipient lactose, a hydrate thereof, cellulose or a mixture thereof may be used.
  • the granules may be a mixture of lactose and microcrystalline cellulose.
  • the lubricant magnesium stearate, silicon dioxide, or a mixture thereof may be used.
  • the granules may be a mixture of magnesium stearate and colloidal silicon dioxide.
  • the composition according to the present invention may further include a lubricant and a disintegrant in addition to the outside of the granules.
  • the lubricant may be magnesium stearate, talc, stearic acid or a mixture thereof
  • the disintegrant may be crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or a mixture thereof.
  • the composition may further include magnesium stearate and crospovidone outside the granules.
  • the composition may include 75 mg to 300 mg of the ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and preferably 100 mg to 200 mg.
  • the composition may comprise 150 mg of ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof contained in the composition is included in the above content range, it may be easily formulated into a complex with vitamin D.
  • the content of ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof exceeds 300 mg, it may be difficult to formulate it in combination with vitamin D.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be an ammonium salt, an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt or an amino acid salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a sodium salt.
  • the composition according to the present invention may include 12,000 IU to 36,000 IU of vitamin D, preferably 20,000 to 30,000 IU.
  • the composition comprises the vitamin D in the content range, it is excellent in the prevention or treatment of osteoporosis and at the same time uniformly mixed with the ibandronic acid, its pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof to form a complex of the fixed unit formulation It can form effectively.
  • the composition includes the vitamin D in the content range, calcium in the blood can be effectively supplemented, and the composition can be easily formulated to have a size suitable for oral ingestion.
  • the vitamin D may be cholecalciferol, calcididiol (calcifediol), calcitriol (calcitriol), ergocalciferol or a mixture thereof, preferably the vitamin D is It may be cholecalciferol.
  • the vitamin D may be a concentrated cholecalciferol powder having a titer of 90,000 IU / g to 120,000 IU / g, which has been antioxidant treated with butylated hydroxytoluene (BHT).
  • the composition of the present invention may be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically), and the dosage may be weight, age, sex, health condition, diet, time of administration of the patient. The range varies depending on the method of administration, the rate of excretion or the severity of the disease.
  • the composition of the present invention can be administered once a week to once a month, depending on the amount of active ingredient such as ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and vitamin D included in the composition.
  • the frequency of administration can be adjusted as appropriate.
  • the composition may be administered in an amount of 0.5 mg / Kg to 30 mg / Kg, preferably 2 mg / Kg to 10 mg / Kg once a month.
  • the present invention provides a tablet for preventing or treating osteoporosis comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and vitamin D.
  • Tablets according to the invention may comprise granules comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and the vitamin D.
  • the granules included in the tablet according to the present invention may be prepared by a dry granulation process or a wet granulation process, preferably by a dry granulation process. Since the granules prepared by the dry granulation process have a density and particle size similar to those of the vitamin D, the granules may be uniformly mixed with the vitamin D during the manufacture of tablets, resulting in uniform physical properties and ibandronic acid as an active ingredient. Or tablets of fixed unit dosage forms containing high doses of pharmaceutically acceptable salts thereof or hydrates thereof and vitamin D may be prepared.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating osteoporosis comprising preparing a granule comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and preparing a mixture by adding vitamin D to the granule. It provides a method of manufacturing.
  • the granules when preparing granules containing the ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, the granules may have a density similar to that of the vitamin D. It may also have a uniform particle size. Therefore, when the granules are mixed with vitamin D to prepare a composition for preventing or treating osteoporosis, such as a complex of fixed unit dosage forms, a composition for preventing or treating osteoporosis having uniform physical properties can be prepared.
  • the granules may be prepared by a dry granulation process. That is, the granules can be prepared without the use of solvents such as water or organic solvents.
  • the granules may also be prepared by a wet granulation process.
  • the wet granulation process may be carried out by conventional methods including association, granulation, drying and sizing.
  • the granules when granules are formed using ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, the granules may have a density of 0.3 g / mL to 0.75 g / mL.
  • the density difference between the granules and the vitamin D is small so that the granules may be uniformly mixed with each other when the composite is prepared.
  • the granules may preferably be produced by a dry granulation process.
  • the granules containing the active ingredient ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof are prepared without using a solvent such as water or an organic solvent as in the dry granulation process, the active ingredient is brought to high temperature.
  • Granules can be prepared without heating.
  • the ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or its hydrate can be stably maintained during the preparation of the composition without being degraded by heat.
  • the dry granulation process may maintain a constant process condition during granule production, thereby producing granules having a constant density and particle size.
  • granules containing ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof prepared by the dry granulation process have a density of 0.5 g / mL or more and thus have a higher concentration of vitamin D than granules prepared by the wet granulation process. Has a density more similar to
  • the granules produced by the dry granulation process have a uniform particle size of at least about 50% by weight between 30 mesh and 80 mesh (standard specification KSA5101-1).
  • a complex such as a tablet of a fixed unit dosage form comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and vitamin D, , Ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and vitamin D may be uniformly mixed to prepare a composition having no deviation in pharmacological effect.
  • excipients and glidants are added to ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof to prepare a granule mixture.
  • the compact After compressing the mixture for granules to produce a compact, the compact may be ground and granulated to prepare the granules.
  • the excipient lactose, a hydrate thereof, cellulose or a mixture thereof may be used.
  • the excipient of the granule mixture may be a mixture of lactose and microcrystalline cellulose.
  • the lubricant magnesium stearate, silicon dioxide, or a mixture thereof may be used.
  • the lubricant may be a mixture of magnesium stearate and colloidal silicon dioxide.
  • the compact may be prepared by compressing the granule mixture under a pressure of 2 MPa to 10 MPa.
  • the compact may be prepared by compressing under a pressure of 3MPa to 9Mpa. Compressing the granule mixture under the pressure can produce a granule having a density and particle size that can be uniformly mixed with the vitamin D.
  • the active ingredients included in the composition may be prevented from being unstable by heat, thereby improving stability of the active ingredients included therein. .
  • magnesium stearate As the lubricant, magnesium stearate, talc, stearic acid or a mixture thereof may be used, and as the disintegrant, crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or a mixture thereof may be used.
  • magnesium stearate may be used as a lubricant
  • crospovidone may be used as the disintegrant.
  • the tablets prepared according to the preparation method of the present invention have excellent physical properties as oral preparations with uniform physical properties without variation in pharmacological effects for each tablet.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating osteoporosis comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and vitamin D.
  • the composition of the present invention may be prepared by preparing granules containing ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and then mixing them with vitamin D.
  • the granules may have a density and uniform particle size similar to that of vitamin D, and may be uniformly mixed with vitamin D.
  • a composition for preventing or treating osteoporosis which is a combination of fixed unit formulations having no deviation in drug efficacy, may be prepared.
  • ibandronic acid used monohydrate as the sodium salt
  • concentrated cholecalciferol powder was used as the concentrated cholecalciferol powder of the European Pharmacopoeia standard.
  • Lactose carbohydrate was used as Supertab 14SD (DMV-Fonterra Excipient), microcrystalline cellulose as Avicel 102 (FMC), colloidal silicon dioxide as Aerosil200 (Deggusa), magnesium stearate as Faci, and crospovidone as Kolidon.
  • CL BASF
  • Povidone K-30 were used with Kolidon K-30 (BASF).
  • a granule mixture was prepared by mixing 168.75 mg of sodium ibandronate monohydrate, 61.75 mg of lactose monohydrate, and 25 mg of microcrystalline cellulose, and then adding and mixing 1.5 mg of colloidal silicon dioxide and 5 mg of magnesium stearate.
  • the granule mixture was compressed under a pressure of 4 MPa in a roller compactor (TF-Labo, Fruend) to prepare a compact on a plate.
  • the compressed product was pulverized and sized using an oscillator (Oscillator, ERWEKA company AR-402) using 18 mesh (standard standard KSA5101-1) to prepare dry granules.
  • Sodium ibandronate monohydrate, 168.75mg, lactose monohydrate, 61.25mg, and microcrystalline cellulose 25mg were mixed in a speed mixer (KM-5), followed by the addition of an aqueous povidone solution of 8 mg of povidone K-30 in 0.08 mL of purified water. United. It was granulated by passing it through 16 mesh (standard standard KSA5101-1), and dried at 60 ° C. for 5 hours in a dryer (Jisco, J-300M), and then erected by passing through 18 mesh (standard standard KSA5101-1). Formed.
  • crospovidone 25 mg was added and mixed with the prepared wet granules, and 2 mg of magnesium stearate was added and mixed to prepare a mixture.
  • the prepared mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D).
  • the granules of Examples 1 to 4 showed a density of about 0.3 g / mL or more, and did not show a significant difference from 0.65 g / mL, which is the density of the concentrated cholecalciferol powder.
  • the granules of Examples 1 and 2 all showed a density of at least 0.5 g / mL, which is very similar to the density of concentrated cholecalciferol powder. From this, it can be seen that a more uniform mixture can be prepared when the granules of Examples 1 and 2 and vitamin D are mixed.
  • the particle size of the granules prepared in Examples 1 to 4 was analyzed using a body vibrator. 10 g of the granules prepared in Examples 1 to 4 were placed in the sieve vibrator and sieved, and then the weight of the granules remaining in the sieve of 30 mesh (standard standard KSA5101-1) and 80 mesh (standard standard KSA5101-1) was measured. It was. The weight left in each sieve and the weight of the granules passed through the sieve were converted to the weight percent based on 10 g placed in the first sieve vibrator and are shown in Table 2 above.
  • the granules of Examples 1 to 4 have almost 40% by weight or more of the granules all having a particle size of 80 mesh or less.
  • the granules of Examples 1 and 2 have granules having a uniform particle size because the granules of 70 wt% or more have a particle size of 80 mesh or less and the granules of 50 wt% or more have a particle size of between 30 mesh and 80 mesh. there was.
  • the relative standard deviation of sodium ibandronate monohydrate and cholecalciferol contained in the tablets obtained at the beginning, the middle, and the end of the tableting was about 2%.
  • the contents of sodium ibandronate monohydrate and cholecalciferol contained in the tablets were almost uniform regardless of the timing of the tableting process, from which the granules of Examples 1 and 2 were obtained.
  • vitamin D were uniformly mixed.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating osteoporosis comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and vitamin D.
  • the composition of the present invention may be prepared by preparing granules containing ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and then mixing them with vitamin D.
  • the granules may have a density and uniform particle size similar to that of vitamin D, and may be uniformly mixed with vitamin D.
  • a composition for preventing or treating osteoporosis which is a combination of fixed unit formulations having no deviation in drug efficacy, may be prepared.

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Abstract

본 발명은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물과, 비타민 D와의 물성의 차이를 최소화하여 균일한 약리 효과를 가지는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.

Description

골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
골(骨)은 신체의 물리적 지지체로서 필요한 골 량과 구조를 보존하는 역할을 하며, 칼슘(Ca2+) 등의 보관고로서 칼슘 등의 혈중 농도 유지에 중요한 역할을 하고 있다. 이러한 기능을 수행하기 위하여 골은 항상 분해 작용과 리모델링(remodelling)을 조정하여 이행한다. 따라서, 골은 골 흡수와 골 형성의 양자가 활발하게 진행되어, 대사적인 면에서 평형에 이르는 동적인 상태이다.
일반적으로, 골다공증(Osteoporosis)은 골의 대사성 질환으로 단위체적당 골의 중량이 감소하고 골의 미세구조의 변화에 따른 골 취약성 및 골절에 대한 감수성의 증가를 특징으로 하는 질환이다. 골다공증은 수명증가와 비례하여 발병이 현저히 증가하고 있는 상황이다.
이러한 골다공증은 선천성, 폐경기후, 갑상선 기능항진, 부갑상선 기능항진, 만성신부전, 부신피질 호르몬투여 등 다양한 원인에 의해 발생하며, 가장 흔한 유형은 폐경기 이후 여성에게서 발생하는 것으로, 에스트로겐(Estrogen) 결핍에 의해 조골세포에 의한 골의 생성보다 파골세포에 의한 골의 재흡수(Resorption)가 크게 증가하고 칼슘의 장내 흡수가 감소하여, 골소주(bone trabecular) 부분에서 골의 중량, 즉 골 무기질밀도(골밀도, Bone mineral density. BMD)가 크게 감소하여 발병한다.
이러한 골다공증을 치료하기 위하여 파골세포의 골흡수의 선택적 억제제로서 비스포스포네이트(Bisphosphonate) 계열의 약물이 사용되어 왔다. 이들 비스포스포네이드 계열의 약물은 뼈로 칼슘의 유입을 유발하고 그 결과 혈청내에 칼슘요구량이 상승하여 칼슘의 보충이 필수적이다. 따라서, 최근에는 정상적인 칼슘흡수에 필요한 비타민 D와 비스포스포네이트를 모두 포함하는 고정단위제형의 복합제 개발 필요성이 증대되고 있으며, 실제 이들간의 복합제(예: 포사맥스 플러스)가 시판되고 있다.
그러나, 비스포스포네이트 약물 중에서도 약효(potency) 및 결합력(binding affinity)이 우수하다고 알려진 이반드론산은 현재 정제 및 주사제 단일제로만 개발되어 있다. 이반드론산과 비타민 D와의 복합제 개발이 절실히 요구되고 있는 실정임에도 불구하고 이반드론산과 비타민 D와의 물성 차이로 고정단위제형의 복합제의 제제화가 용이하지 않다.
본 발명의 목적은 골다공증을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 골다공증을 예방 또는 치료할 수 있는 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 골다공증을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물은 이반드로산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 고정 단위 제형(fixed dosage combination)의 복합제일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 상기 골다공증 예방 또는 치료용 조성물은 한 번의 투약으로 두 가지 유효성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 섭취할 수 있는 복합제일 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 정제일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.
유효성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 과립으로 제조하면, 상기 비타민 D와의 밀도 또는 입도와 같은 물리적 성질의 차이를 감소시킬 수 있어 고정단위제형의 복합제 제조 시, 균일한 물성을 가지는 복합제를 용이하게 제조할 수 있다.
이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 과립으로 제조하지 않고 바로 비타민 D와 혼합하면, 스틱킹 및 유동성이 불량하여 정제와 같은 고정단위 제형의 복합제를 제조하는데 문제가 발생할 수 있다.
상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립은 건식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 또는 상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립은 습식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는 상기 과립은 건식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 건식 과립화 공정에 의해 과립을 제조하면 상기 과립 제조 공정 동안 유효성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물에 열이 가해지지 않아 상기 유효성분이 안정적으로 유지될 수 있다. 또한 제조 공정의 조건을 일정하게 유지하는 것이 용이하여 생성되는 과립들의 물성 변화가 적어 균일한 물성을 가지는 과립을 제조할 수 있으며, 그에 따라 최종적으로 생성되는 조성물의 물성 또한 균일하게 유지될 수 있다. 또한 상기 건식 과립화 공정에 의해 제조된 과립은 비타민 D와의 밀도차가 적어 상기 과립과 상기 비타민 D를 모두 포함하는 고정 단위 제형의 복합제 제조 시, 상기 과립과 상기 비타민 D가 균일하게 혼합될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 과립은 0.3g/mL 내지 0.75g/mL의 밀도를 가질 수 있다.
상기 과립의 밀도가 상기 범위의 값을 가질 때 비타민 D와 상기 과립의 밀도 차가 적어 조성물 제조 시 균일하게 혼합될 수 있다. 예를 들면, 상기 과립은 0.4g/mL 내지 0.7g/mL의 밀도를 가질 수 있으며, 바람직하게는 0.5g/mL 내지 0.65g/mL의 밀도를 가질 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 과립은 상기 과립의 약 30 중량% 이상이 30 메쉬 이상 내지 80메쉬 이하(메쉬 : 표준 규격 KSA5101-1에 따름)의 입도를 가질 수 있다. 상기와 같은 입도를 가질 경우, 비타민 D와 입도가 유사하여 상기 과립과 상기 비타민 D를 포함하는 고정단위 제형의 복합제 제조 시, 상기 비타민 D와 상기 과립이 균일하게 혼합되어 최적의 약효를 나타내는 복합제가 제조될 수 있다. 바람직하게는 상기 과립은 상기 과립의 약 50중량% 이상이 30 메쉬 이상 내지 80메쉬 이하의 입도를 가질 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 상기 과립들은 직경들이 유사하여 균일한 입도를 가질 수 있으며, 그 결과, 상기 과립을 포함하는 복합제와 같은 조성물 제조 시, 균일한 약리 효과를 가지는 조성물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 부형제, 활택제, 붕해제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 각종 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 무기염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물에 포함되는 과립은 부형제 및 활택제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제로는 유당, 이의 수화물, 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 과립은 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 혼합물일 수 있다. 또한 상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 과립은 스테아르산마그네슘과 콜로이드성 이산화규소의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 상기 과립 외부에 추가적으로 활택제 및 붕해제를 더 포함할 수 있다. 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 상기 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 과립 외부에 추가적으로 스테아르산마그네슘과 크로스포비돈을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물은 상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 75mg 내지 300mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 100mg 내지 200mg 포함할 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 150mg 포함할 수 있다. 상기 조성물에 포함되는 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 상기 함량 범위로 포함하는 경우, 비타민 D와 함께 복합제로 제제화가 용이할 수 있다. 반면 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물의 함량이 300mg을 초과하는 경우, 비타민 D와 함께 복합제로 제제화가 어려울 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물에 있어, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 염 또는 아미노산 염일 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 상기 비타민 D를 12,000IU 내지 36,000IU로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 20,000IU 내지 30,000IU로 포함할 수 있다. 상기 조성물이 상기 비타민 D를 상기 함량 범위내로 포함하면, 골다공증 예방 또는 치료 효과가 우수하면서 동시에 상기 이반드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물과 균일하게 혼합되어 고정 단위 제형의 복합제를 효과적으로 형성할 수 있다. 또한 상기 조성물이 상기 비타민 D를 상기 함량 범위내로 포함하면, 혈액내의 칼슘이 효과적으로 보충될 수 있으며 상기 조성물을 경구 섭취에 적절한 크기를 가지도록 용이하게 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물에 있어, 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 칼시페디올(calcifediol), 칼시트리올(calcitriol), 에르고칼시페롤 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤일 수 있다. 예를 들면, 상기 비타민 D는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT)에 의해 항산화처리된 역가 90,000 IU/g 내지 120,000 IU/g의 농축 콜레칼시페롤 분말일 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 또는 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 상기 조성물은 주 1 회 내지 매월 1회로 단일 투여될 수 있으며, 조성물에 포함된 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D와 같은 유효성분의 함량에 따라 적절하게 투여횟수를 조절할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 매월 1회 0.5㎎/Kg 내지 30 mg/Kg, 바람직하게는 2mg/Kg 내지 10㎎/Kg의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 정제는 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립 및 상기 비타민 D를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 정제에 포함되는 상기 과립은 건식 과립화 공정 또는 습식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있으며, 바람직하게는 건식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 건식 과립화 공정에 의해 제조된 과립은 상기 비타민 D와 유사한 밀도 및 입도를 가지기 때문에 정제 제조 시, 상기 비타민 D와 균일하게 혼합될 수 있으며, 그 결과 균일한 물성을 가지며 유효 성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 및 비타민 D를 높은 용량으로 함유하는 고정 단위 제형의 정제가 제조될 수 있다.
본 발명은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조하는 단계 및 상기 과립에 비타민 D를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 골다공증 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법에 따르면, 상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조하면, 상기 과립은 상기 비타민 D와 유사한 밀도를 가질 수 있으며, 또한 균일한 입도를 가질 수 있다. 따라서, 상기 과립을 비타민 D와 혼합하여 고정 단위 제형의 복합제와 같은 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제조하면, 균일한 물성을 가지는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 상기 과립은 건식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 즉, 상기 과립은 물 또는 유기 용매와 같은 용매의 사용 없이 제조될 수 있다. 또한 상기 과립은 습식 과립화 공정에 의해 제조될 수도 있다. 상기 습식 과립화 공정은 연합, 제립, 건조 및 정립공정을 포함하는 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기와 같이 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 사용하여 과립을 형성하면, 상기 과립이 0.3g/mL 내지 0.75g/mL의 밀도를 가질 수 있다. 상기 과립의 밀도가 상기 범위의 값을 가지면, 상기 과립과 비타민 D와의 밀도 차가 적어 복합제 제조 시 서로 균일하게 혼합될 수 있다.
상기 과립은 바람직하게는 건식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 건식 과립화 공정과 같이 물 또는 유기 용매와 같은 용매의 사용 없이 유효 성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조하면, 상기 유효 성분을 높은 온도로 가열하지 않고 과립을 제조할 수 있다. 따라서 상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물이 열에 의해 분해되지 않고 상기 조성물 제조 동안 안정적으로 유지될 수 있다. 또한 습식 과립화 공정과 비교하여 상기 건식 과립화 공정은 과립 제조 동안 공정 조건이 일정하게 유지되어, 일정한 밀도 및 입도를 가지는 과립을 제조할 수 있다. 또한 상기 건식 과립화 공정에 의해 제조된 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립은 0.5g/mL 이상의 밀도를 가져 습식 과립화 공정에 의해 제조된 과립보다 비타민 D와 보다 유사한 밀도를 가진다. 또한 상기 건식 과립화 공정에 의해 제조된 과립은 약 50중량 % 이상이 30 메쉬 내지 80 메쉬 (표준 규격 KSA5101-1) 사이의 균일한 입도를 가진다. 따라서, 상기 건식 과립화 공정에 의해 제조된 상기 과립을 사용하여 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 고정 단위 제형의 정제와 같은 복합제를 제조하는 경우, 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물과 비타민 D가 균일하게 혼합될 수 있어 약리 효과의 편차가 없는 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따른 상기 과립의 제조에 있어, 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물에 부형제 및 활택제를 첨가하여 과립용 혼합물을 제조한다. 상기 과립용 혼합물을 압축하여 압축물을 제조한 후, 상기 압축물을 분쇄 및 정립하여 상기 과립을 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 과립용 혼합물의 제조에 있어, 상기 부형제로는 유당, 이의 수화물, 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 과립용 혼합물의 상기 부형제는 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 혼합물일 수 있다. 또한 상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 과립용 혼합물의 제조에 있어 상기 활택제는 스테아르산마그네슘과 콜로이드성 이산화규소의 혼합물 일 수 있다.
상기 압축물은 상기 과립용 혼합물을 2MPa 내지 10MPa의 압력 하에서 압축하여 제조될 수 있다. 바람직하게는 상기 압축물은 3MPa 내지 9Mpa의 압력 하에서 압축하여 제조될 수 있다. 상기 압력 하에서 상기 과립용 혼합물을 압축하면 상기 비타민 D와 균일하게 혼합 될 수 있는 밀도 및 입도를 가지는 과립이 제조될 수 있다.
상기와 같이 열을 가하는 공정 없이 특정 압력 하에서 압축하고 분쇄하여 과립을 제조하는 경우, 열에 의해 조성물에 포함된 유효성분들이 불안정해지는 것을 막을 수 있으며, 그에 의해 포함된 유효성분의 안정성이 향상될 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 과립과 비타민 D를 포함하는 혼합물에 활택제 및 붕해제 중 적어도 하나를 첨가한 후, 이를 타정하여 정제를 제조할 수 있다.
상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 상기 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 비타민 D와 상기 과립을 포함하는 정제의 제조에 있어, 활택제로는 스테아르산마그네슘을 사용할 수 있으며, 상기 붕해제로는 크로스포비돈을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 정제는 각 정제마다 약리 효과의 편차 없이 물성이 균일하여 경구용 제제로서 우수한 물성을 지닌다.
본 발명은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조한 후 이를 비타민 D와 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 과립은 상기 비타민 D와 유사한 밀도 및 균일한 입도를 가져 비타민 D와 균일하게 혼합될 수 있으며, 그 결과 약효의 편차가 없는 고정 단위 제형의 복합제인 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예 및 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 제조예 및 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서, 이반드론산은 나트륨염으로서 일수화물을 사용하였고, 농축콜레칼시페롤 분말은 유럽약전규격의 농축콜레칼시페롤 분말형을 사용하였다. 유당수화물은 Supertab 14SD (DMV- Fonterra Excipient사), 미결정셀룰로오스는 Avicel 102(FMC사), 콜로이드성 이산화규소로는 Aerosil200(Deggusa사), 스테아르산마그네슘은 Faci사 원료를 사용하였으며, 크로스포비돈은 Kolidon CL(BASF사), 포비돈 K-30은 Kolidon K-30(BASF사)을 사용하였다.
이하 하기 실시예에 기재된 분량은 1정에 해당하는 분량이며, 제조단위는 모두 1,000정 단위로 제조하였다.
<실시예 1>
이반드론산나트륨일수화물 168.75mg, 유당수화물 52.75mg 및 미결정셀룰로오스 25mg을 혼합한 후, 콜로이드성 이산화규소 1.5mg 및 스테아르산마그네슘 5mg을 첨가하고 혼합하여 과립용 혼합물을 제조하였다. 상기 과립용 혼합물을 롤러컴팩터(Roller Compactor, Fruend사 TF-Labo)에서 4MPa의 압력하에서 압축하여 판상의 압축물을 제조하였다. 상기 압축물을 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 18메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 건식 과립을 제조하였다.
상기 제조된 건식 과립에 농축콜레칼시페롤 분말 120mg과 크로스포비돈 25mg을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 2mg을 첨가하여 다시 혼합하였다. 상기 제조된 혼합물을 로타리 타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 정제로 타정하였다.
<실시예 2>
이반드론산나트륨일수화물 168.75mg, 유당수화물 61.75mg 및 미결정셀룰로오스 25mg을 혼합한 후 콜로이드성 이산화규소 1.5mg 및 스테아르산마그네슘 5mg을 첨가하고 혼합하여 과립용 혼합물을 제조하였다. 상기 과립용 혼합물을 롤러컴팩터(Roller Compactor, Fruend사 TF-Labo)에서 4MPa의 압력하에서 압축하여 판상의 압축물을 제조하였다. 상기 압축물을 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 18메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 건식 과립을 제조하였다.
상기 제조된 건식 과립에 농축콜레칼시페롤 분말 240mg과 크로스포비돈 35mg을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 3mg을 첨가하여 다시 혼합하였다. 상기 제조된 혼합물을 로타리 타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 정제로 타정하였다.
<실시예 3>
이반드론산나트륨일수화물 168.75mg, 유당수화물 61.25mg 및 미결정셀룰로오스 25mg를 스피드믹서(기산기계, KM-5)에서 혼합한 후 포비돈 K-30 8mg을 정제수 0.08mL에 녹인 포비돈 수용액을 첨가하여 4분간 연합하였다. 이를 16메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 통과시켜 제립하였으며, 건조기(Jisco사, J-300M)에서 60℃로 5시간 동안 건조한 후 18메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 통과시켜 정립하여 습식과립을 형성하였다.
상기 제조된 습식과립에 크로스포비돈 25mg을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 2mg을 첨가하고 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 제조된 혼합물을 로타리 타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 정제로 타정하였다.
<실시예 4>
이반드론산나트륨일수화물 168.75mg, 유당수화물 83.25mg 및 미결정셀룰로오스 12mg를 혼합한 후 포비돈 K-30 8mg을 증류수 0.08mL에 녹인 포비돈 수용액을 첨가하여 실시예 3의 습식과립 제조 방법에 따라 연합, 제립, 건조 및 정립공정을 통해 습식 과립을 제조하였다.
상기 제조된 습식과립에 농축콜레칼시페론 분말 240mg 및 크로스포비돈 35mg 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 3mg을 첨가하고 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 제조된 혼합물을 로타리 타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 정제로 타정하였다.
상기 실시예 1 내지 4의 정제의 제조에 사용된 물질 및 함량을 하기 표 1에 기재하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2011004067-appb-I000001
<실험예 1>
과립의 밀도 측정
상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 과립 20g을 100mL의 메스실린더에 넣어 부피를 측정하였다. 상기 중량 및 부피를 사용하여 실시예 1 내지 4의 과립들의 밀도를 계산하고 그 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2011004067-appb-I000002
상기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 4의 상기 과립들은 약 0.3g/mL 이상의 밀도를 나타내어 농축콜레칼시페롤 분말의 밀도인 0.65g/mL과 큰 차이를 나타내지 않았다. 특히 실시예 1 및 2의 과립들은 모두 0.5g/mL 이상의 밀도를 나타내어 농축콜레칼시페롤 분말의 밀도와 상당히 유사하였다. 이로부터 상기 실시예 1 및 2의 과립과 비타민 D를 혼합할 시 보다 균일한 혼합물이 제조될 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 2>
과립의 입도 측정
상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 과립의 입도를 체진동기를 사용하여 분석하였다. 상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 과립 10g을 상기 체진동기에 위치시켜 체질한 후, 30 메쉬(표준 규격 KSA5101-1) 및 80 메쉬(표준 규격 KSA5101-1)의 체에 남겨진 과립의 중량을 측정하였다. 상기 각 체에 남겨진 중량 및 상기 체를 통과한 과립의 중량을 최초 체진동기에 위치시킨 10g에 대한 중량%로 전환하여 상기 표 2에 기재하였다.
상기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 4의 과립들은 거의 40중량 % 이상의 과립들이 모두 80메쉬 이하의 입도를 가짐을 알 수 있었다. 특히 실시예 1 및 2의 과립들은 70 중량% 이상의 과립이 80 메쉬 이하의 입도를 가지며 50중량 % 이상의 과립들이 30 메쉬 내지 80 메쉬 사이의 입도를 가져 균일한 입도를 가지는 과립이 제조된 것을 알 수 있었다.
<실험예 3>
정제에서 각 성분의 함량 측정
상기 실시예 1 내지 4의 타정 공정에서 타정 초기, 타정 중기 및 타정 말기 의 정제를 각각 수득하여 각 정제에서 이반드론산나트륨일수화물 및 콜레칼시페롤의 역가 함량(%)을 액체크로마토그래피(Waters사 Alliance 2695)를 사용하여 측정하고 그 결과를 하기 표 3에 기재하였다. 또한 상기 타정 초기, 타정 중기 및 타정 말기에 정제에 포함된 각 성분의 역가 함량에 대하여 상대 표준 편차(Relative Standard deviation)를 계산하여 그 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2011004067-appb-I000003
상기 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 4의 습식 및 건식과립공정을 통하여 과립을 형성하여 타정 공정을 진행하는 경우, 스틱킹 및 유동성 문제를 야기하지 않고 정제가 제조되었다. 또한, 타정 후 이반드론산나트륨일수화물 및 콜레칼시페롤의 평균 역가함량은 99.4 내지 105.6 % 범위로 나타나 완제품의 기준인 90 내지 110% 범위에 적합함을 알 수 있었다.
특히 실시예 1 및 2 정제의 경우, 상기 타정 초기, 중기 및 말기에 수득된 정제에 포함된 이반드론산나트륨일수화물 및 콜레칼시페롤의 상대표준편차의 값이 모두 2% 정도로 나타났다. 따라서, 실시예 1 및 2의 정제의 경우, 타정 공정의 시점에 상관없이 정제에 포함된 이반드론산나트륨일수화물 및 콜레칼시페롤의 함량이 거의 균일하며, 이로부터 실시예 1 및 2의 과립 및 비타민 D가 균일하게 혼합되었음을 알 수 있었다.
본 발명은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물은 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조한 후 이를 비타민 D와 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 과립은 상기 비타민 D와 유사한 밀도 및 균일한 입도를 가져 비타민 D와 균일하게 혼합될 수 있으며, 그 결과 약효의 편차가 없는 고정 단위 제형의 복합제인 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제조할 수 있다.

Claims (17)

  1. 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립, 및 상기 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 과립은 건식 과립화 공정에 의해 제조되는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 과립은 0.3g/mL 내지 0.75g/mL의 밀도를 가지는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 과립은 0.5g/mL 내지 0.65g/mL의 밀도를 가지는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 과립의 50 중량% 이상이 30 메쉬 내지 80 메쉬의 입도를 가지는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제인 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 부형제, 활택제 및 붕해제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 더 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 아미노산 염인 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물의 함량은 75mg 내지 300mg인 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 칼시페디올(calcifediol), 칼시트리올(calcitriol) 및 에르고칼시페롤(ergocalciferol)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 비타민 D의 용량은 12,000IU 내지 36,000IU인 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
  13. 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물, 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 정제.
  14. 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조하는 단계; 및
    상기 과립에 비타민 D를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 과립을 제조하는 단계는,
    상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물에, 부형제 및 활택제를 첨가하여 과립용 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 과립용 혼합물을 압축하여 압축물을 제조하는 단계; 및
    상기 압축물을 분쇄 및 정립하여 과립화하는 단계를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 압축물을 제조하는 단계는 2MPa 내지 10MPa의 압력하에서 수행되는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 제조방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 혼합물에 활택제 및 붕해제를 포함하는 군에서 선택된 적어도 하나를 첨가하는 단계; 및
    상기 활택제 및 붕해제 중 적어도 하나를 포함하는 상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계를 더 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 제조방법.
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