CN201200626Y - 一种含有二膦酸盐类片和维生素d片的片剂胶囊 - Google Patents

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王玉松
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Abstract

本实用新型提供了一种使各活性成分互相不接触片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少含有一个二磷酸盐片和一个维生素D化合物片，而且上述二种片剂中的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式。优选技术方案为胶囊中还有一个不含活性成分的空白片。与现有技术相比具有如下优点：各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高；本发明的产品非常适合工业化生产，患者的依从性很好。

Description

一种含有二膦酸盐类片和维生素D片的片剂胶囊
技术领域
本实用新型涉及一种口服硬胶囊，特别涉及一种胶囊内充填有二膦酸盐类片和维生素D片的口服硬胶囊。
背景技术
二膦酸盐类(bisphosphates)药物是骨吸收抑制剂，用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症。
二膦酸盐类药物治疗时一直与低血钙有关，由于人体骨外没有钙的大量体内贮备，用上述药物治疗开始后，新骨形成所需的钙必需从食物或钙补充剂中吸收。而维生素D是正常钙吸收所必需的，这类患者期望适当的维生素D和钙摄入量。因此，目前有许多二膦酸盐类和维生素D以及二膦酸盐类、维生素D和钙剂的组成的复方药物产品，疗效非常显著。
比如默克(Merck)公司上市的阿仑膦酸盐和维生素D3的复方片剂(cholecalciferol)(Fosamax Plus D)，包括两种规格：一种是椭圆形片剂：含阿伦膦酸钠70mg与维生素D32800IU；另外一种是矩形片剂：含阿伦膦酸钠70mg与维生素D35600IU。
在上述公司的专利申请书CN1993134A中详细叙述了含有二膦酸(阿伦膦酸)和维生素D(胆钙化固醇)的组合物。
此文件中，提到的均是以二膦酸(阿伦膦酸)和维生素D(胆钙化固醇)组合物形式存在于同一个最小制剂单位中，此文件中，公开了上述组合物的各种片剂、胶囊和颗粒剂的制备工艺，经常提到将二膦酸(阿伦膦酸)和维生素D(胆钙化固醇)组合物通过不同方法制备颗粒后，再制成相应的剂型。
但是，上述剂型中二膦酸(阿伦膦酸)和维生素D(胆钙化固醇)二种活性成分存在接触的可能。而且二种活性成分均在同一个最小制剂单位中。
并且该篇文献的实施例6，放置52周的含有阿伦膦酸钠和维生素D3复方制剂稳定性试验表明，“维生素D3有轻微降解，在更高的温度时在铝泡眼和无干燥剂的HDPE瓶中发现更多的降解。”但是该文献显示，总的降解物已经达到1.2～1.3％(wt％)，在药学角度来说这个降解物的比率仍然是比较高的。
活性成分如果互相接触，存在以下的缺点：1、由于多成分混合均匀度程度影响，各成分难于准确定量；2、产品检测时，由于相互干扰不易测定各成分含量，影响定性定量分析结果；3、长期保存时，由于各成分间可能发生化学配伍变化，容易产生副产物，降低效果或增加副作用，产品稳定性不够理想。由于上述缺陷目前存在，尽管含有二膦酸盐类和维生素D的现有复方剂型存在许多优点，但仍可能对产品质量和人类身体健康造成不良影响。
实用新型内容
本实用新型提供一种囊内分别充填至二膦酸盐类片和维生素D片的硬胶囊，该胶囊能够改善以上现有的含有二膦酸盐类和维生素D化合物的组合物的单一制剂的不足，提供了一种将二膦酸盐类片和维生素D片分别装入胶囊，并且上述片剂的活性成分是分离的给药形式。
为了达到上述目的，本实用新型采用的技术方案是：
提供了一种片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少含有一个二膦酸盐类片和一个维生素D化合物片，而且上述二种片剂中的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式。
二膦酸盐类药物包括但不限于如下所述的药物：
第一代二膦酸盐类药物：依替膦酸钠；
第二代二膦酸盐类药物：氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠；
最新一代二膦酸盐类药物阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠、伊班膦酸盐(ibandronate，Boniva)。
二膦酸盐类也可以全文引用中国专利CN1993134A提到的各种二膦酸、二膦酸的药学上可接受的盐，衍生物或水合物或其混合物。
维生素D化合物包括但不限于脉角化固醇(维生素D2)、胆钙化固醇(维生素D3)以及维生素D的代谢产物和前维生素D及其异构体。
优选的二膦酸盐类和维生素D化合物是阿伦膦酸钠片和胆钙化固醇(维生素D3)片。优选的剂量分别为阿伦膦酸钠70mg和胆钙化固醇(维生素D3)2800IU和阿伦膦酸钠70mg和胆钙化固醇(维生素D3)5600IU。
一种有益的实现本实用新型的技术方案是：与二膦酸盐类和维生素D均不发生物理或化学反应的的原料或/和辅料组成的药剂学上的适当形式为：在所述的胶囊还含有第三种片剂，而且该片剂位于二膦酸盐类片和维生素D片之间。
优选的第三种片剂为仅为药剂学意义上的辅料成分构成，不含有任何药学意义上的活性成分。
特别优选第三种片剂是药剂学意义上的辅料成分为淀粉组成的淀粉片或乳糖片。
优选的第三种片剂可以是含有活性成分的片剂。活性成分可以是含有质子泵抑制剂。也可以是钙剂。
其中优选的质子泵抑制剂包括但不限于奥美拉唑、兰索拉唑。
优选的钙剂包括但不限于左旋乳酸钙、氯化钙、消旋乳酸钙、葡萄糖酸钙、氨基酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙。
令人意外的是，胶囊内含有第三种片剂的形式的技术方案，所述的各种片剂是不包衣的。
实现本实用新型另外一个有益的技术方案为：一种二膦酸盐类和维生素D的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式为：所述的胶囊内的各种片剂是包衣的。
特别提到了一种包衣方法为薄膜衣片。
上述薄膜衣可以是本领域的肠溶、胃溶的各种薄膜衣包材。
本实用新型的胶囊中的二膦酸盐类片和维生素D3片的活性成分的比例全文参考中国专利CN1993134A中提到的各种比例。
优选的双膦酸盐类片的制造方法全文参考中国专利CN1066624C中的直接压片法制备的片剂。
为了胶囊的美观从而增加患者的依从性，所述胶囊的上囊体和下囊体可以制成是无色的。
为了适合机械化生产的和便于被识别，胶囊内的各种片剂的形状相同但是颜色不同。
特别是为了适应已经上市应用的胶囊填充机，所述的各种片剂的形状被制成圆柱型的。比如韩国INNOTECH SYSTEMS LTD.公司的自动胶囊填充机(KF-S50)。
为了适应上述机器，最优选的胶囊为0号或1号胶囊。
同时也为了适应不同含量活性成分的片子，也可以选择其他型号的胶囊。
最优选的是提供了一种片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的不同颜色形状相同的片剂组成，胶囊包括透明的上囊体和下囊体，胶囊内含有一个阿伦膦酸钠片和一个维生素D3片，在上述两种片剂之间还有一个不含活性成分的片，上述片剂均为圆柱型的。
另外最优选的是提供了一种片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的不同颜色形状相同的片剂组成，胶囊包括透明的上囊体和下囊体，胶囊内含有一个二膦酸盐类薄膜衣片和一个维生素D3薄膜衣片，上述片剂均为圆柱型的。
上述技术方案的运用，本实用新型与现有技术相比具有如下优点：
1.由于胶囊内的二膦酸盐类和维生素D化合物是彼此不相接触的，因此各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高。
2.由于胶囊内加入了第三种片剂，特别是不含活性成分的片剂，使得二膦酸盐类和维生素D不可能接触，甚至在对各片子不包衣时也能实现本实用新型的目的。
3.由于采用了圆柱型片子和不同颜色的设计，以及透明囊壳的应用，使得本实用新型的产品非常适合工业化生产，增强了患者的依从性。
4.由于本实用新型采用的是活性成分分别制片，在药品的检验和质量控制上更加容易。
附图说明
附图1为本发明的一个实施方案，含有第三片剂的胶囊的立体图。其中：1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、二磷酸盐类片；4、维生素D片；5、第三种片；
附图2为上述含有第三片剂的胶囊的分解立体图。其中，1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、二磷酸盐类片；4、维生素D片；5、第三种片；
附图3为上述含有第三片剂的胶囊的实施方案的A-A剖视图。其中：1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、二磷酸盐类片；4、维生素D片；5、第三种片。
附图4为本发明的另外一个实施方案，片剂是包薄膜衣的A-A剖视图。其中：1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、二磷酸盐类片；5、维生素D片。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本实用新型作进一步描述：
实施例1：参见附图1所示，一种囊内充填二膦酸盐类片和维生素D片以及淀粉片的胶囊。胶囊规格为0号。该胶囊由胶囊壳体和充填物组成，胶囊壳体由下胶囊体1与上胶囊体2套装构成，充填物为3个不同颜色的圆柱片，三个片子均未包衣，分别为阿伦膦酸钠片3(含阿伦膦酸钠70mg)、维生素D3片4(含维生素D32800IU)和第三种片剂(淀粉片)5。
实施例2：参见附图4所示，一种囊内充填二膦酸盐类片和维生素D片的胶囊。胶囊规格为0号。该胶囊由胶囊壳体和充填物组成，胶囊壳体由下胶囊体1与上胶囊体2套装构成，充填物为2个不同颜色的圆柱片，片子均为不同颜色的薄膜衣片，分别为阿伦膦酸钠片3(含阿伦膦酸钠70mg)和维生素D3片5(2800IU)。
实施例3：采用中国专利CN1993134A中的实施例1中的直接压片法制得对照药片剂。其中含有70mg阿伦膦酸钠和2800IU的维生素D3。
稳定性对比：将实施例1-3所得的样品在高温(40℃)和高湿(RH75％)条件下，分别在0、3、6、9、12月取样测定，进行稳定性考察，结果如下表1：
表1.高温试验结果
 
实施例1实验药 相对0月变化(％) 实施例2实验药 相对0月变化(％) 实施例3对照药 相对0月变化(％)
0月 阿伦膦酸钠(％) 99.43 -- 99.54 -- 100.7 --
维生素D3(％) 99.81 -- 99.97 -- 99.34 --
有关物质(％) 0.18 -- 0.20 -- 0.16 --
3月 阿伦膦酸钠(％) 99.28 -0.15 -99.31 -0.23 100.5 -0.20
维生素D3(％) 99.35 -0.46 99.48 -0.49 99.05 -0.29
有关物质(％) 0.28 +0.10 0.41 +0.21 0.58 +0.42
6月 阿伦膦酸钠(％) 99.72 +0.29 99.88 +0.34 100.3 -0.40
维生素D3(％) 99.49 0.32 -99.44 -0.53 99.05 -0.29
有关物质(％) 0.27 +0.09 0.48 +0.28 0.90 +0.74
9月 阿伦膦酸钠(％) 99.36 -0.07 99.36 -0.18 100.4 -0.30
维生素D3(％) 99.26 -0.55 99.35 -0.62 98.79 -0.55
有关物质(％) 0.36 +0.18 0.42 +0.22 1.03 +0.87
12月 阿伦膦酸钠(％) 99.10 -0.33 99.13 -0.41 100.1 -0.60
维生素D3(％) 99.29 -0.52 99.23 -0.74 98.63 -0.71
有关物质(％) 0.49 +0.31 0.75 +0.55 1.27 +1.11
稳定性试验结果表明，本实用新型的实施例得到产品与对照药相比较，有关物质的产生量相对较少，由于是分别测定，检测方法容易，不必考虑复方药物的之间的相互干扰。

Claims (11)

  1. 【权利要求1】一种片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，其特征在于，胶囊内至少充填一个含有二膦酸盐类的片和一个含有维生素D化合物的片，而且上述二种片剂中的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式。
  2. 【权利要求2】如权利要求1所述的片剂胶囊，其特征在于，胶囊内含有的片剂分别为阿伦膦酸钠片和胆钙化固醇片。
  3. 【权利要求3】如权利要求1或2所述的片剂胶囊，其特征在于，所述胶囊内还含有第三种片剂，而且该片剂位于前两种片之间。
  4. 【权利要求4】如权利要求3所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的第三种片剂仅为药剂学意义上的辅料成分构成的片剂。
  5. 【权利要求5】如权利要求4所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的药剂学意义上的辅料成分为乳糖或淀粉。
  6. 【权利要求6】如权利要求3所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的各种片剂是不包衣的。
  7. 【权利要求7】如权利要求3所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的第三种片剂为含有活性成分为质子泵抑制剂的片或钙剂的片。
  8. 【权利要求8】如权利要求1或2所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的各种片剂是包衣的。
  9. 【权利要求9】如权利要求8所述的片剂胶囊，其特征在于，各种片剂是薄膜衣片
  10. 【权利要求10】如权利要求1或2所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的各种片剂为形状相同但是颜色不同圆柱体形。
  11. 【权利要求11】如权利要求1或2所述的片剂胶囊，其特征在于，所述胶囊为0号或1号胶囊，并且胶囊的上囊体和下囊体均为无色的。
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