CN102512423B - 含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂，由替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒混匀后压片制得，其中按氢氯噻嗪颗粒重量计，氢氯噻嗪颗粒中含有6％～50％重量份的崩解剂，且所述的复方片剂为单层片。本发明提供的替米沙坦/氢氯噻嗪片药物溶出迅速，质量稳定。本发明还提供所述复方制剂的制备方法，工艺简单，成本较低，适合工业化大生产。

Description

含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种替米沙坦/氢氯噻嗪的复方片剂。

背景技术

替米沙坦是一种治疗高血压和其他医学症状而开发的血管紧张素II受体拮抗剂(EP502314)。其化学名称为4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸。CAS登记号为144701-48-4。分子式为C33H30N4O2，分子量为514.63。具有如下结构。

替米沙坦通常以自由酸形式制造并供应。如WO00/43370专利所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的晶型存在。这两种晶型在pH1至pH7间的胃肠道生理pH范围内均存在非常差的水溶解性。为了提高替米沙坦的溶解性，常规的方法是在制备制剂时加入碱性试剂如氢氧化钠使其成盐以改善替米沙坦的溶解性。

氢氯噻嗪是一种治疗高血压的噻嗪类利尿剂。其化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。具有以下的结构：

氢氯噻嗪同替米沙坦联合用药，对高血压病症的治疗具有良好的协同作用，将两种药物组合开发成复方制剂能方便患者的使用。复方制剂的常规做法是将两种活性物质同适当的药用辅料制成粉末混合物或复合颗粒，然后制成复方制剂。但是这种方法不适用于替米沙坦和氢氯噻嗪复方片剂的制备。这是因为替米沙坦通常以自由酸形式存在，在pH1至pH7间的胃肠道生理pH范围内具有非常差的水溶性，为增加其水溶性，需要在制备制剂时加入碱性试剂如氢氧化钠、葡甲胺等进行改善；但加入碱性试剂后，替米沙坦颗粒呈碱性，而氢氯噻嗪遇到碱性物质时极易降解，导致杂质增加、含量降低，影响药品质量。

替米沙坦氢氯噻嗪片于2001年由德国勃林格殷格翰公司推出最先在美国上市，商品名为，原研公司对该产品申请了专利保护，为双层片制剂，这种双层片克服了氢氯噻嗪同碱性物质不相容所导致的稳定性问题，但是这种双层片制剂需要使用专门的双层压片机，双层压片机价格昂贵，操作繁琐，对操作人员素质要求非常高。

发明专利CN200710151327.9公开了一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的包芯片制剂。这种包芯片的内芯片含有氢氯噻嗪、外芯层中含有替米沙坦。外芯层含有碱性试剂以改善替米沙坦体内溶出。制备这种包芯片的方法为先制备氢氯噻嗪内芯片，然后对内芯片进行包衣得到包衣片；将该包衣片和替米沙坦颗粒在特制的包芯片压片机上压片得到包芯片。该包芯片可以克服氢氯噻嗪同碱性物质不相容所导致的稳定性问题。但是制备该包芯片的压片机技术要求更高，而且制备包芯片的工艺更为复杂，成本更高。

发明专利EP2029112公开了将替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒分开制粒，然后加入外加物料混匀后压片。众所周知，这种含有3种不同颗粒的体系，由于颗粒性质的差异，往往易在混合过程中出现分布不均以及在压片过程中出现分层现象。为了解决这些问题，可以将这3种不同颗粒制成具有相同的颗粒特性的颗粒，但是这会大大增加生产的复杂性和生产难度。

本发明人发现只通过分别制备氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合压片即可既能保证片子具有良好的稳定性，也能确保良好的混合均匀度。但是由于替米沙坦溶解后具有胶粘特性，会阻碍氢氯噻嗪的释放，导致氢氯噻嗪溶出变缓甚至不完全。为保证氢氯噻嗪快速溶出，本发明人通过增加崩解剂的方式来保证片子快速崩解同时两种药物快速溶出。本发明人通过实验研究，惊奇的发现本产品对崩解剂的加入方式以及加入崩解剂的种类是有特殊要求的，并不是所有崩解剂都能促进两个药物特别是氢氯噻嗪的溶出，如加入常规下具有非常优异崩解性能的交联聚维酮反而不能促进氢氯噻嗪的快速溶出，只有加入羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠这三种中的一种或多种才能使得氢氯噻嗪得到快速溶出；而且崩解剂对加入的单元是有选择性的，加入到替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒中对两种药物的效果是不一样的，只有将崩解剂加入到氢氯噻嗪颗粒中，崩解剂才能发挥最佳作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备方法更为简单，适合工业化生产；能有效阻止碱性试剂对氢氯噻嗪的影响，质量更为稳定；药物溶出良好，降压效果明显的替米沙坦和氢氯噻嗪复方片剂。

替米沙坦属难溶性药物，对于难溶性药物，为保证药物从片剂中顺利溶出，通常可将药物成盐，以增加药物的溶解性，达到药物从片剂溶出的效果。但加入碱性试剂使替米沙坦成盐后，替米沙坦颗粒呈碱性，而氢氯噻嗪遇碱极不稳定。现有技术通常是将其制成双层片，但双层片制剂需要使用专门的双层压片机，双层压片机价格昂贵，操作繁琐，对操作人员素质要求非常高。本发明人在研究的过程中发现，对替米沙坦颗粒或氢氯噻嗪颗粒中的一个颗粒经过水溶性聚合物包衣，在将替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒混匀后压片，可以克服由于加入碱性试剂使替米沙坦颗粒呈碱性对氢氯噻嗪的影响。

但同时产生另外一个问题，制成的替米沙坦氢氯噻嗪片由于替米沙坦溶解后的胶粘特性，片剂崩解缓慢，氢氯噻嗪达不到快速溶出的效果。本发明人通过研究发现，在氢氯噻嗪颗粒中加入一定量的崩解剂能促进替米沙坦氢氯噻嗪片的崩解，并且使替米沙坦和氢氯噻嗪做到快速溶出。本发明人在研究的过程中发现，并不是所有的崩解剂均能促进氢氯噻嗪的溶出，交联聚维酮大量的使用可以使替米沙坦氢氯噻嗪片快速崩解，但达不到快速溶出，观察溶出现象发现，替米沙坦氢氯噻嗪片虽快速崩解，但交联聚维酮凝聚成团，进一步阻止替米沙坦和氢氯噻嗪的溶出；少量交联聚维酮的使用又达不到快速崩解的效果。而使用崩解剂羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠不会出现类似交联聚维酮的凝聚成团现象，可以加快替米沙坦和氢氯噻嗪的溶出。

本发明仅将替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒混匀后压片，不需要加入外加物料，可以避免由于外加物料与替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒性质差异而出现的混合不均以及压片过程中的分层现象。

本发明提供的复方片剂仅由替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒两部分混匀后压片制成，其中替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒两种颗粒至少有一种经过水溶性聚合物包衣。

本发明提供的复方片剂，替米沙坦颗粒是由替米沙坦原料药和药学上可接受的辅料组成，氢氯噻嗪颗粒是由氢氯噻嗪原料药和药学上可接受的辅料组成。

本发明提供的复方片剂，为达到更好的溶出特性，所用氢氯噻嗪原料药的粒径D(v，0.9)≤150μm，优选50～150μm，其中D(v，0.9)是指用激光颗粒度测定仪检测，粒径按体积累积分布曲线上，体积为90％所对应的粒径大小。

本发明提供的复方片剂，两种颗粒最好使用水溶性聚合物对替米沙坦颗粒进行包衣。

本发明提供的复方片剂，所述的包衣增重按替米沙坦颗粒计为1～10％，较好为3～8％，最好为4～6％。

本发明提供的复方片剂，所述的替米沙坦颗粒中的水溶性.合物选自聚维酮、乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。

本发明提供的复方片剂，所述的替米沙坦颗粒含有替米沙坦、碱性试剂和其他药学可接受的载体。

本发明提供的复方片剂，所述的替米沙坦颗粒中其他药学可接受的辅料是填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、着色剂中的一种或多种。

本发明提供的复方片剂，所述的替米沙坦颗粒中的填充剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的替米沙坦颗粒中的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、预胶化淀粉中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的替米沙坦颗粒中的崩解剂选自羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的替米沙坦颗粒中的助流剂选自气相二氧化硅、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的替米沙坦颗粒中的着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄、食用色素、二氧化钛中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的氢氯噻嗪颗粒由氢氯噻嗪、崩解剂和其他药学上可接受的载体组成。

本发明提供的复方片剂，所述的氢氯噻嗪颗粒中的崩解剂按氢氯噻嗪颗粒重量计，用量为6～50％。

本发明提供的氢氯噻嗪中的崩解剂按氢氯噻嗪颗粒重量计和包衣增重按重量计指的均是重量百分比。

本发明提供的复方片剂，所述的氢氯噻嗪颗粒中的崩解剂可选自羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的氢氯噻嗪颗粒中其他药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种。

本发明提供的复方片剂，所述的氢氯噻嗪颗粒中的填充剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的氢氯噻嗪颗粒中的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、预胶化淀粉中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的氢氯噻嗪颗粒中的助流剂选自气相二氧化硅、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种。

本发明提供的复方片剂，所述的氢氯噻嗪颗粒中的着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄、食用色素、二氧化钛中的一种或几种。

本发明的另一目的在于提供一种含替米沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)制备替米沙坦颗粒：将替米沙坦、碱性试剂和其他药学可接受的载体采用流化床一步造粒；2)制备氢氯噻嗪颗粒：将氢氯噻嗪同崩解剂和药学上可接受的载体使用流化床一步制粒；3)替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒中至少有一种颗粒经过水溶性聚合物包衣；4)将替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒混合均匀，然后进行压片。

本发明提供的复方片剂与已有报道相比，工艺更简单，质量更稳定，活性物质在胃肠道生理pH范围内溶出良好，因此能大大节约成本，提高效率。

具体实施方式：

为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但是本发明不限定于以下实施例。

实施例1：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58.0g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、聚维酮11.6g、4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，干燥得到氢氯噻嗪干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀，将85.4g甘露醇和37.7g玉米淀粉置于流化床中，喷入上述溶液，制得替米沙坦颗粒，干燥后过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例2：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将66.8g甘露醇、37.7g玉米淀粉和7.0g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例3

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58g交联聚维酮、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将66.8g甘露醇、37.7g玉米淀粉和7.0g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例4：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、20.9g羧甲基纤维素钙、169.9g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将66.8g甘露醇、37.7g玉米淀粉和7.0g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例5：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58.0g羧甲基淀粉钠、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将66.8g甘露醇、37.7g玉米淀粉和7.0g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例6：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58.0g羧甲基淀粉钠、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将66.8g甘露醇、37.7g玉米淀粉和7.0g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g羟丙基纤维素配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

将片、实施例1片子、实施例2片子、实施例6片子采用双铝泡罩包装，于40℃和75％湿度下考察3个月，检测含量和有关物质变化情况。结果见表1。

表1：

根据溶出度测定法(中国药典2010版附录XC第二法)，以900ml的pH4.5磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为75rpm，对实施例2片子、实施例3、实施例5片子和片子进行溶出测定，测定结果见表2。

表2：

实施例7：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、174.0g羧甲基纤维素钙、74.8g微晶纤维素、58.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，得到氢氯噻嗪颗粒。将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对氢氯噻嗪颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀，将85.4g甘露醇和37.7g玉米淀粉置于流化床中，喷入上述溶液，制得替米沙坦颗粒，干燥后过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例8：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58.0g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，将11.6g羟丙基纤维素配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对氢氯噻嗪颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钾共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀，将73.8g甘露醇和37.7g玉米淀粉置于流化床中，喷入上述溶液，制得替米沙坦颗粒，将11.6g羟丙基纤维素配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例9：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58.0g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g葡甲胺共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀，将73.8g甘露醇和37.7g玉米淀粉置于流化床中，喷入上述溶液，制得替米沙坦颗粒，将11.6g羟丙基纤维素配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例10：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58.0g交联羧甲基纤维素钠、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦、6.7g氢氧化钠、24.0葡甲胺共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀，将51.7g甘露醇和37.7g玉米淀粉置于流化床中，喷入上述溶液，制得替米沙坦颗粒，将11.6g羟丙甲基纤维素配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例11：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、104.4g羧甲基纤维素钙、86.4g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g葡甲胺共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀，将73.8g甘露醇和37.7g玉米淀粉置于流化床中，喷入上述溶液，制得替米沙坦颗粒，将11.6g羟丙基纤维素配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例13：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将12.5g氢氯噻嗪、58.0g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、128.5g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将66.8g甘露醇、37.7g玉米淀粉和7.0g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例14：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将66.8g甘露醇、37.7g玉米淀粉和7.0g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

实施例15：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将12.5g氢氯噻嗪、58g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、128.5g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将56.4g甘露醇、37.7g玉米淀粉和17.4g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例16：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58.0g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将56.4g甘露醇、37.7g玉米淀粉和17.4g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

实施例17：

氢氯噻嗪颗粒的制备：

将25.0g氢氯噻嗪、58.0g羧甲基纤维素钙、132.8g微晶纤维素、116.0g玉米淀粉、11.6g聚维酮和4.6g硬脂富马酸钠混合均匀，采用300g纯化水作为润湿剂，进行流化床一步造粒，控制物料温度22～25℃，造粒结束后干燥，干颗粒使用Φ1.2mm旋转筛整粒，得到氢氯噻嗪颗粒。

替米沙坦颗粒的制备：

将80g替米沙坦和8.6g氢氧化钠共同溶解于200g水中得到澄清溶液，加入20.3g二氧化硅分散均匀；将56.4g甘露醇、37.7g玉米淀粉和17.4g羧甲基纤维素钙置于流化床中，喷入上述溶液，控制物料温度在25～30℃，制得替米沙坦颗粒；将11.6g聚维酮配成7.5％浓度的水溶液，采用该溶液作为包衣液对替米沙坦颗粒进行包衣，控制物料温度在35～40℃，包衣结束后干燥得到干颗粒，干颗粒过φ1.2mm旋转筛整粒，得到替米沙坦颗粒。

压片：

将氢氯噻嗪颗粒和替米沙坦颗粒混合均匀，压片。

Claims (7)

1.含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂，其特征在于：

1)所述的复方片剂仅由替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒组成；

2)按氢氯噻嗪颗粒重量计，氢氯噻嗪颗粒中含有6％～50％重量份的崩解剂；

3)所述的复方片剂为单层片；所述替米沙坦颗粒或氢氯噻嗪颗粒中的至少一种颗粒经过水溶性聚合物包衣；所述的崩解剂选自羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维钠中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于所述的替米沙坦颗粒由替米沙坦、碱性试剂以及其他药学上可接受的辅料组成，其中碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于所述的氢氯噻嗪颗粒由氢氯噻嗪，崩解剂以及其他药学上可接受的辅料组成，其中按氢氯噻嗪颗粒重量计，氢氯噻嗪颗粒中含有6％～50％重量份的崩解剂。

5.根据权利要求4所述的复方片剂，其特征在于按氢氯噻嗪颗粒重量计，氢氯噻嗪颗粒中崩解剂用量为8％～30％。

6.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于所述的崩解剂为羧甲基纤维素钙。

7.一种如权利要求1所述的含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将替米沙坦、碱性试剂溶解于乙醇水溶液或水溶液中得到替米沙坦溶液；

2)以1)所得的替米沙坦溶液作粘合剂，在流化床中加入药学上可接受的辅料进行一步造粒，干燥后得到替米沙坦颗粒；

3)将氢氯噻嗪、崩解剂以及药学上可接受的辅料置于流化床中，喷入水进行流化床造粒，干燥后得到氢氯噻嗪颗粒；

4)至少对替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒中的一种颗粒进行水溶性聚合物包衣；将替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒混匀后压片。