JP2011506395A - ポリマー性対イオンと活性成分との塩 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
スルホン酸基を含むモノマー、例えばビニルスルホン酸、メチルアリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタクリル酸2−スルホエチル、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸、アクリル酸3−スルホエチルプロピル又はアリルスルホン酸、
ホスホン酸基又はリン酸基を有するモノマー、例えばビニルホスホン酸、ビニルジホスホン酸、2−(メタクリロイルオキシ)エチルリン酸、2−(アクリロイルオキシ)エチルリン酸、
アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、クロトン酸、4−オキソ−2−ペンテン酸、モノビニル1,6−ヘキサン−ジカルボキシレート、ヒドロキシ[(1−オキソ−2−プロペニル)アミノ]酢酸、モノ[2−[(2−メチル−1−オキソ−2−プロペニル)オキシ]エチル]1,4−ブタンジカルボキシレート、アクリル酸2−カルボキシエチル、モノビニル1,4−ブタンジカルボキシレート、6−[(2−メチル−1−オキソ−2−プロペニル)アミノ]ヘキサン酸、メタクリル酸2−カルボキシプロピル、2−メチル−3−[(2−メチル−1−オキソ−2−プロペニル)アミノ]−1−プロパンスルホン酸、2−メチル−2−ペンテン酸等のカルボキシル基を有するモノマー。
活性成分及びポリマーを水又は有機溶媒に溶解させ、溶液を乾燥する。溶解は、圧力下で温度を上昇させて(30〜200℃)行うこともできる。原則として、どのような種類の乾燥方法も可能であり、例えば、噴霧乾燥、流動床乾燥、ドラム乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、ベルト乾燥、ローラー乾燥、キャリアーガス乾燥、蒸発等を行うことができる。
活性成分をポリマーと混合する。温度を50〜250℃に加熱することによって、ポリマー塩が生成する。その際、ポリマーのガラス転移温度又は活性成分の融点よりも高い温度が有利である。例えば、水、有機溶媒、慣用の有機軟化剤等の軟化補助剤を添加することにより、処理温度をそれに応じて低減することができる。その際、例えば沸点が180℃未満、好ましくは150℃未満を有するような、後に蒸発によって再除去することが非常に容易な助剤が特に有利である。この種の製造は押出機で行うことができ、好ましい。
活性成分及びポリマーを水又は有機溶媒に溶解させ温度を急激に下げるか、あるいは水又は前記有機溶媒と混和性の非溶媒を添加する。これにより、ポリマー塩の沈殿が生じ、これをろ過又は遠心により分離し、乾燥する。非溶媒は例えば、アセトン、イソプロパノール又はn−ブタノールが適している。
ポリアクリル酸(MW4000、K値11)
ポリマーB
マレイン酸−アクリル酸(重量比50/50)コポリマー(MW3000、K値10)
ポリマーC
メタクリル酸−アクリル酸(重量比70/30)コポリマー(MW20,000、K値12)
ポリマーD
ポリアクリル酸(MW100,000、K値38.6)
ポリマーE
アクリル酸/2−スルホエチルメタクリレート(重量比90/10、K値82)
ポリマーF
アクリル酸/イタコン酸(重量比90/10、K値55)
ポリマーG
アクリル酸/2−アクリルアミド−2−メチルプロパン酸/アクリルアミド(重量比80/10/10、K値74)
ポリマーH
アクリル酸/2−アクリルアミド−2−メチルプロパン酸(重量比98.2/10.8、K値82)。
重合は、アンカー型攪拌機(anchor stirrer)を備えた2L反応器中で行った。得られたポリマー溶液を凍結乾燥により粉末にした。
90重量%のアクリル酸と10重量%の2−スルホエチルメタクリレートとのコポリマー
モノマー量:240.0g、バッチサイズ:802.8g
開始投与全量:320.0g
320.0g 脱塩水
フィード1 全量:276.0g
36.0g 脱塩水
24.0g 2−スルホエチルメタクリレート
216.0g アクリル酸
フィード2 全量:124.4g
122.0g 脱塩水
2.4g 次亜リン酸ナトリウム一水和物
フィード3 全量:82.4g
2.4g ペルオキソ二硫酸ナトリウム
80.0g 脱塩水。
90重量%のアクリル酸と10重量%のイタコン酸とのコポリマー
モノマー量:560.0g、バッチサイズ:1651.2g
配分量 投与物
開始投与物 全量:682.4g
56.0g イタコン酸
0.6g 硫酸鉄(II)七水和物、水中1.0%(% strength)
611.8g 脱塩水
14.0g フィード2
フィード1 全量:702.8g
504.0g アクリル酸
196.0g 脱塩水
2.8g 次亜リン酸ナトリウム一水和物
フィード2 全量:280.0g
56.0g 過酸化水素 30.0%
224.0g 脱塩水。
80重量%のアクリル酸と10重量%の2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸と10重量%のアクリルアミドとのコポリマー
モノマー量:240.0g、バッチサイズ:800.4g
投与量 投与物
開始投与物 全量:296.0g
296.0g 脱塩水
フィード1 全量:240.0g
192.0g アクリル酸
24.0g 2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸
24.0g 脱塩水
フィード2 全量:182.0g
158.0g 脱塩水
24.0g アクリルアミド
フィード3 全量:82.4g
2.4g ペルオキソ二硫酸ナトリウム
80.0g 脱塩水。
89.2重量%のアクリル酸と10.8重量%の2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸とのコポリマー
モノマー量:242.1g、バッチサイズ:802.5g
投与量 投与物質
開始投与物 全量:320.0g
320.0g 脱塩水
フィード1 全量:400.1g
158.0g 脱塩水
26.1g 2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸
216.0g アクリル酸
フィード2 全量:82.4g
2.4g ペルオキソ二硫酸ナトリウム
80.0g 脱塩水。
実施例1
ロペラミドのポリマー水溶液に対する溶解性
1.0gのロペラミド(遊離塩基)を100.0mLのポリマー水溶液に添加し、72時間攪拌した。この間に、ポリマー塩が水に対するその飽和溶解度になるまで生成した。溶解しなかったロペラミドをろ過にて分離した。ろ過物中のロペラミドの含有量をHPLCで測定した。比較するために、ロペラミドの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するロペラミド塩酸塩が形成される。
ハロペリドールのポリマー水溶液に対する溶解性
1.0gのハロペリドール(遊離塩基)を100.0mLのポリマー水溶液に添加し、72時間攪拌した。この間に、ポリマー塩は水に対して飽和溶解度になるまで形成した。溶解しなかったハロペリドールをろ過にて分離した。ろ過物中のハロペリドールの含有量をHPLCで測定した。比較するために、ハロペリドールの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するハロペリドール塩酸塩が形成される。
シンナリジンのポリマー水溶液に対する溶解性
1.0gのシンナリジン(遊離塩基)を100.0mLのポリマー水溶液に添加し、72時間攪拌した。この間に、ポリマー塩は水に対して飽和溶解度になるまで形成した。溶解しなかったシンナリジンをろ過にて分離した。ろ過物中のシンナリジンの含有量をHPLCで測定した。比較するために、シンナリジンの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するシンナリジン塩酸塩が形成される。
噴霧乾燥によるロペラミドとポリマーAとの塩の調製
36gのロペラミドを1464gの20%ポリマーA溶液に、2時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を90℃に一時的に加熱し、この間にロペラミドは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った:
入口ガス温度:200℃
出口ガス温度:103℃
噴霧速度:9.5g/min
乾燥粉末が得られた。
残留水分:2.1%(g/g)
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度:17.0mg/mL。
噴霧乾燥によるロペラミドとポリマーBとの塩の調製
36gのロペラミドを1464gの20%ポリマーB水溶液に、2時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を90℃に一時的に加熱し、この間にロペラミドは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った:
入口ガス温度:168℃
出口ガス温度:77℃
噴霧速度:9.5g/min
乾燥粉末が得られた。
残留水分:6.1%(g/g)
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度:13.3mg/mL。
噴霧乾燥によるハロペリドールとポリマーAとの塩の調製
54gのハロペリドールを1576gの20%ポリマーA水溶液に、2時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を90℃に一時的に加熱し、この間にハロペリドールは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った:
入口ガス温度:193℃
出口ガス温度:85℃
噴霧速度:12.5g/min
乾燥粉末が得られた。
残留水分:2.0%(g/g)
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度:34.1mg/mL。
噴霧乾燥によるハロペリドール及びポリマーB溶液との塩の調製
58gのハロペリドールを1692gの20%ポリマーB水溶液に、2時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を90℃に一時的に加熱し、この間にハロペリドールは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った:
入口ガス温度:173℃
出口ガス温度:91℃
噴霧速度:8.7g/min
乾燥粉末が得られた。
残留水分:5.7%(g/g)
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度:17.3mg/mL。
噴霧乾燥によるシンナリジンとポリマーAとの塩の調製
24.5gのシンナリジンを1725.5gの20%ポリマーA水溶液に、2時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を90℃に一時的に加熱し、この間にシンナリジンは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った:
入口ガス温度:177℃
出口ガス温度:95℃
噴霧速度:17.6g/min
乾燥粉末が得られた。
残留水分:2.1%(g/g)
溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度:7.9mg/mL。
有機溶媒に溶解させ、蒸発することによるロペラミドとポリマーAとの塩の調製
5gのロペラミドをエタノール中の30%ポリマーA溶液150gに2時間攪拌しながら溶解させた。この溶液をロータリーエバポレーターにより乾燥するまで蒸発した。得られた固体を磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:1.4%(g/g)
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度:15.9mg/mL。
有機溶媒に溶解させ、蒸発することによるハロペリドールとポリマーAとの塩の調製
10gのハロペリドールをエタノール中の30%ポリマーA溶液150gに2時間攪拌しながら溶解させた。この溶液を80℃のロータリーエバポレーターにより乾燥するまで蒸発した。得られた固体を磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:1.6%(g/g)
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度:25.4mg/mL。
押出しによるロペラミドとポリマーAとの塩の調製
初めに、500gのロペラミド及び4500gのポリマーAを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて130℃で押出した。滞留時間は3.5分であった。得られた2mmの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:1.4%(g/g)
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度:16.2mg/mL。
押出しによるシンナリジンとポリマーAとの塩の調製
初めに、700gのシンナリジン及び4500gのポリマーAを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて135℃で押出した。滞留時間は3.5分であった。得られた2mmの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:1.6%(g/g)
溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度:7.2mg/mL。
押出しによるファモチジンとポリマーGとの塩の調製
初めに、500gのファモチジン、3500gのポリマー3及び800gのポロクサマー188を混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて140℃で押出した。滞留時間は4分であった。得られた3mmの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:0.5%(g/g)
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したファモチジンとして測定した、ファモチジンポリマー塩の水に対する溶解度:45.3mg/mL。
押出しによるファモチジンとポリマーFとの塩の調製
初めに、500gのファモチジン及び4500gのポリマーFを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて130℃で押出した。750gの水を第二の計量投入点で供給した。滞留時間は2分であった。得られた3mmの厚さのストランドを造粒し、乾燥した後、磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:2.5%(g/g)
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したファモチジンとして測定した、ファモチジンポリマー塩の水に対する溶解度:22.5mg/mL。
押出しによるシンナリジンとポリマーHとの塩の調製
初めに、700gのシンナリジン、3000gのポリマーH及び1000gのPEG1500を混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて140℃で押出した。滞留時間は2分であった。得られた2mmの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:0.5%(g/g)
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度:9.3mg/mL。
押出しによるシンナリジンとポリマーEとの塩の調製
600gのシンナリジン及び4500gのポリマーEを2つの粉末計量器(powder metering)により1:10の割合で計量して二軸押出機に同時に入れた。650gのエタノールを別の投入点で供給した。押出しは125℃で行い、その間の滞留時間は2分であった。得られた2mmの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:1.7%(g/g)
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度:5.7mg/mL。
押出しによるシンナリジンとポリマーEとの塩の調製
初めに、600gのシンナリジン及び4000gのポリマーEを混合器中で均一に混合し、二軸押出機に供給した。800gのプロピレングリコールを別の投入点で供給した。押出しは115℃で行い、その間の滞留時間は2分であった。得られた厚さ2mmのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
残留水分:1.4%(g/g)
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度:8.0mg/mL。
ロペラミドとポリマーAのポリマー塩による錠剤の調製
実施例11で得られたロペラミドポリマー塩17gを、150gの微結晶性セルロース、118gのリン酸二カルシウム、12gのクロスポビドン及び3gのステアリン酸マグネシウムと混合し、偏心型錠剤圧縮器で圧縮成形することで、以下の特性の錠剤を得た。
直径:10mm
重量:300mg
破壊抵抗:60N
崩壊時間:33秒
水への活性成分放出:15分後で99%。
ハロペリドールとポリマーAのポリマー塩による錠剤の調製
実施例4で得られたハロペリドールポリマー塩65gを、110gの微結晶性セルロース、110gのリン酸二カルシウム、12gのクロスポビドン及び3gのステアリン酸マグネシウムと混合し、回転型打錠機で圧縮成形することで、以下の特性の錠剤を得た。
直径:10mm
重量:300mg
破壊抵抗:80N
崩壊時間:68秒
水への活性成分放出:15分後で99%。
Claims (21)
- pH2〜13で水溶性であるアニオン性ポリマー及びカチオン性の難溶性医薬からなる、水に難溶性の医薬の水溶性ポリマー塩。
- アニオン性ポリマーが、少なくとも40重量%がカルボキシル基を有するモノマーである、請求項1に記載のポリマー塩。
- アニオン性ポリマーが非ゲル形成性である、請求項1又は2に記載のポリマー塩。
- 医薬が少なくとも1つ、多くて2つの塩形成可能な基を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 医薬のポリマー塩が、該医薬及び対応する該医薬の塩酸塩よりも水に対して高い溶解性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 1重量%水溶液中のアニオン性ポリマーが150未満のFikentscherのK値を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 1重量%水溶液中のアニオン性ポリマーが90未満のFikentscherのK値を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 1重量%水溶液中のアニオン性ポリマーが50未満のFikentscherのK値を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- アニオン性ポリマーが、カルボキシル基の他にリン酸基もしくはスルホン酸基又はそれらの組み合わせを含みうる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- アニオン性ポリマーが、カルボキシル基を有するモノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸もしくはマレイン酸又はそれらの混合物を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- カルボキシル基を有するモノマーとして、イタコン酸とアクリル酸、メタクリル酸又はマレイン酸との組み合わせを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 1〜20重量%の、スルホン酸基を有するモノマーを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 1〜20重量%の中性コモノマーを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 使用するポリマーの1重量%水溶液のK値が90未満である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 使用するポリマーの1重量%水溶液のK値が50未満である、請求項1〜14のいずれか1項に記載のポリマー塩。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載のポリマー塩を含む固体投与形態。
- 圧縮成形によって製造する、請求項16に記載の固体投与形態。
- pH2〜13で水溶性であるアニオン性ポリマー及びカチオン性の難溶性医薬を溶媒に溶解させ、該医薬のポリマー塩を溶液から分離する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬の水溶性ポリマー塩の製造方法。
- 溶液を乾燥することによって医薬のポリマー塩を分離する、請求項18に記載の方法。
- 冷却又は非溶媒の添加で沈殿させることによって溶液から医薬のポリマー塩を得る、請求項18に記載の方法。
- アニオン性ポリマー及び活性成分を押出機中で合わせて加工することにより調製する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬の水溶性ポリマー塩の製造方法。
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