JPH1067686A - 粘膜の浸透性を改善する製薬学的調剤 - Google Patents
粘膜の浸透性を改善する製薬学的調剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 細胞溶解、ひいてはそれと結合した毒性の副
作用の危険を有しないだけでなく、高い分子量（１００
０ｋＤａを超える）および既に低い濃度（０．５重量％
以上）での高い粘度のような使用技術的な欠点をも有し
ないような、上皮細胞の浸透性を高め、キレート性の性
質を有するポリマーを含有する粘膜の浸透性を改善する
製薬学的調剤。 【解決手段】 （メト）アクリル酸１０〜９０モル％、
マレイン酸９０〜１０モル％および場合によっては他の
モノマー０〜４０モル％を含有する（メト）アクリル酸
−マレイン酸コポリマーを含有する。
作用の危険を有しないだけでなく、高い分子量（１００
０ｋＤａを超える）および既に低い濃度（０．５重量％
以上）での高い粘度のような使用技術的な欠点をも有し
ないような、上皮細胞の浸透性を高め、キレート性の性
質を有するポリマーを含有する粘膜の浸透性を改善する
製薬学的調剤。 【解決手段】 （メト）アクリル酸１０〜９０モル％、
マレイン酸９０〜１０モル％および場合によっては他の
モノマー０〜４０モル％を含有する（メト）アクリル酸
−マレイン酸コポリマーを含有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（メト）アクリル
酸−マレイン酸コポリマーを含有する粘膜の浸透性を改
善するための製薬学的調剤に関する。
酸−マレイン酸コポリマーを含有する粘膜の浸透性を改
善するための製薬学的調剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】親水性作用物質、殊に高分子量の構造を
有するものの傍細胞への運搬のために、上皮組織は、重
要な浸透境界を形成する。所謂“堅固な接合点”（血漿
膜が直接に合い接して存在する範囲内にある隣接する上
皮細胞間の細胞内結合個所）は、器官の内部環境が外部
環境によって密閉されていることを保証する。この上皮
細胞の受動性の傍細胞浸透性は、細胞内接触点の“狭い
網状性”によって定められる。“堅固な接合点”の拡大
により、作用物質の改善された吸収性、ひいては高い生
物利用可能性が生じる。
有するものの傍細胞への運搬のために、上皮組織は、重
要な浸透境界を形成する。所謂“堅固な接合点”（血漿
膜が直接に合い接して存在する範囲内にある隣接する上
皮細胞間の細胞内結合個所）は、器官の内部環境が外部
環境によって密閉されていることを保証する。この上皮
細胞の受動性の傍細胞浸透性は、細胞内接触点の“狭い
網状性”によって定められる。“堅固な接合点”の拡大
により、作用物質の改善された吸収性、ひいては高い生
物利用可能性が生じる。
【０００３】従って、細胞内接触個所を開くための方法
を開発する過去において行なわれた試みは、失敗であっ
た。この場合、界面活性試薬の使用ならびにＣａ２＋キ
レート剤の使用は、前途有望の糸口を生じることが判明
した。
を開発する過去において行なわれた試みは、失敗であっ
た。この場合、界面活性試薬の使用ならびにＣａ２＋キ
レート剤の使用は、前途有望の糸口を生じることが判明
した。
【０００４】しかし、J. Controlled Rel., 29 (1994)
253の記載によれば、界面活性剤を使用する場合には、
細胞溶解、ひいてはそれと結合した毒性の副作用の危険
が存在する。
253の記載によれば、界面活性剤を使用する場合には、
細胞溶解、ひいてはそれと結合した毒性の副作用の危険
が存在する。
【０００５】数多くの刊行物、なかんずくJ. Controlle
d Rel., 36 (1995) 25；Chem. Pharm. Bull. 33 (1985)
4600；The Journal of Cell Biology, 87 (1980) 736
およびInt. J. Pharm., 90 (1993) 229 には、異なる細
胞系、例えばＣａｃｏ−２−細胞の浸透性に対するＥＤ
ＴＡもしくはＥＧＴＡの影響が記載されている。その後
に、Ｃａ２＋のキレート剤の存在により、堅固な接合点
を迅速にではあるがしばしば非可逆的に開くことができ
る。更に、ＥＤＴＡの場合には、中性のｐＨ値の場合に
１つの効果（経上皮耐性の減少）を観察するために、比
較的に高い濃度が必要とされる。それとともに、２０ｋ
Ｄａ以上の分子量を有する錯形成剤の場合には、この錯
形成剤が体系的に吸収されかつこうして望ましくない毒
性の副作用を生じうるという危険が存在する。
d Rel., 36 (1995) 25；Chem. Pharm. Bull. 33 (1985)
4600；The Journal of Cell Biology, 87 (1980) 736
およびInt. J. Pharm., 90 (1993) 229 には、異なる細
胞系、例えばＣａｃｏ−２−細胞の浸透性に対するＥＤ
ＴＡもしくはＥＧＴＡの影響が記載されている。その後
に、Ｃａ２＋のキレート剤の存在により、堅固な接合点
を迅速にではあるがしばしば非可逆的に開くことができ
る。更に、ＥＤＴＡの場合には、中性のｐＨ値の場合に
１つの効果（経上皮耐性の減少）を観察するために、比
較的に高い濃度が必要とされる。それとともに、２０ｋ
Ｄａ以上の分子量を有する錯形成剤の場合には、この錯
形成剤が体系的に吸収されかつこうして望ましくない毒
性の副作用を生じうるという危険が存在する。
【０００６】J. Controlled Rel., 29 (1994) 329 の記
載によれば、横架橋されたポリアクリレート、例えばポ
リカルボフィル（Noveon（登録商標）AA1, B.F. Goodri
ch）を基礎とする非吸収性の高分子量化合物は、同様に
堅固な接合点を開く状態にあることを示すことができ
た。この高分子量化合物の極めて高い分子量（１０００
ｋＤａを超える）および既に低い濃度（０．５重量％以
上）での高い粘度のために、使用技術的な欠点が判明し
ている。
載によれば、横架橋されたポリアクリレート、例えばポ
リカルボフィル（Noveon（登録商標）AA1, B.F. Goodri
ch）を基礎とする非吸収性の高分子量化合物は、同様に
堅固な接合点を開く状態にあることを示すことができ
た。この高分子量化合物の極めて高い分子量（１０００
ｋＤａを超える）および既に低い濃度（０．５重量％以
上）での高い粘度のために、使用技術的な欠点が判明し
ている。
【０００７】更に、生物付着特性を有するポリマーが作
用物質の生物利用可能性を改善することができること
は、公知である。即ち、例えば欧州特許出願公開第５８
７０４７号明細書には、（メト）アクリレートと種々の
カルボン酸とからなるコポリマーをゲスターゲンを基礎
とする製薬学的調剤に使用することが記載されている。
用物質の生物利用可能性を改善することができること
は、公知である。即ち、例えば欧州特許出願公開第５８
７０４７号明細書には、（メト）アクリレートと種々の
カルボン酸とからなるコポリマーをゲスターゲンを基礎
とする製薬学的調剤に使用することが記載されている。
【０００８】難溶性の作用物質の生物利用可能性は、欧
州特許第４１０４２２号明細書の記載によれば、この作
用物質が処方後に（メト）アクリル酸／（メト）アクリ
レート−コポリマーの影響によって無定形で存在し、ひ
いては良好に可溶性であることによって高めることがで
きる。
州特許第４１０４２２号明細書の記載によれば、この作
用物質が処方後に（メト）アクリル酸／（メト）アクリ
レート−コポリマーの影響によって無定形で存在し、ひ
いては良好に可溶性であることによって高めることがで
きる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】ところで、本発明の課
題は、上皮細胞の浸透性を高め、キレート性の性質を有
するポリマーを含有する製薬学的調剤を見い出すことで
あったが、しかし、この場合には、上記の使用技術的な
欠点を示すことがないかまたは特性の問題を惹起しな
い。
題は、上皮細胞の浸透性を高め、キレート性の性質を有
するポリマーを含有する製薬学的調剤を見い出すことで
あったが、しかし、この場合には、上記の使用技術的な
欠点を示すことがないかまたは特性の問題を惹起しな
い。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この課題の解決のため、
（メト）アクリル酸−マレイン酸コポリマー、殊にａ）
（メト）アクリル酸１０〜９０モル％、ｂ）マレイン酸
９０〜１０モル％およびｃ）他のモノマー０〜４０モル
％を含有する粘膜の浸透性の改善する製薬学的調剤が得
られることが見い出された。
（メト）アクリル酸−マレイン酸コポリマー、殊にａ）
（メト）アクリル酸１０〜９０モル％、ｂ）マレイン酸
９０〜１０モル％およびｃ）他のモノマー０〜４０モル
％を含有する粘膜の浸透性の改善する製薬学的調剤が得
られることが見い出された。
【００１１】
【発明の実施の形態】出発モノマーａ）は、アクリル酸
および／またはメタクリル酸、その無水物、塩または２
つの記載されたカルボン酸、無水物および塩からの混合
物である。モノマーｂ）は、マレイン酸、その塩または
マレイン酸無水物であることができる。
および／またはメタクリル酸、その無水物、塩または２
つの記載されたカルボン酸、無水物および塩からの混合
物である。モノマーｂ）は、マレイン酸、その塩または
マレイン酸無水物であることができる。
【００１２】また、モノマーａ）およびｂ）は、部分的
にその塩の形で存在して導入されていてもよい。このこ
とは、例えば塩基の添加によって重合前、重合中または
重合後に達成されることができる。モノマーがその塩の
形で存在する場合には、アルカリ土類金属−、アルカリ
金属−もしくはアンモニウム塩または有機アミン塩が有
利であり、特に好ましくは、アルカリ金属−またはアン
モニウム塩である。
にその塩の形で存在して導入されていてもよい。このこ
とは、例えば塩基の添加によって重合前、重合中または
重合後に達成されることができる。モノマーがその塩の
形で存在する場合には、アルカリ土類金属−、アルカリ
金属−もしくはアンモニウム塩または有機アミン塩が有
利であり、特に好ましくは、アルカリ金属−またはアン
モニウム塩である。
【００１３】群ｃ）のモノマーは、ビニルスルホン酸お
よび／またはアクリル酸もしくはメタクリル酸のヒドロ
キシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルエステルおよび／または線
状または分子鎖状の飽和Ｃ１〜Ｃ４０−アルコールのア
クリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルである。
例は、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロ
ピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、第三ブチル−、
ｎ−ヘキシル−、ｎ−オクチル−、イソノニル−、ｎ−
デシル−、ｎ−ドデシル−、ｎ−テトラデシル−、ｎ−
ヘキサデシル−、ｎ−ヘプタデシル−、ｎ−オクタデシ
ル−、ｎ−ノナデシル−、ｎ−エイコシル−、ｎ−ドコ
シル−、ｎ−テトラコシル−、２−エチルヘキシル−、
イソボルニルアクリレートもしくはシクロヘキシルアク
リレートまたは相応するメタクリレートである。好まし
くは、Ｃ１−アルキルアクリレートまたはＣ１−アルキ
ルメタクリレート、Ｃ２−アルキルアクリレートまたは
Ｃ２−アルキルメタクリレートおよび／またはＣ６〜Ｃ
３０−アルキルアクリレートまたはＣ６〜Ｃ３０−アル
キルメタクリレートが使用される。特に好ましくは、Ｃ
８〜Ｃ２２−アルキルアクリレートまたはＣ８〜Ｃ２２
−アルキルメタクリレートが使用される。
よび／またはアクリル酸もしくはメタクリル酸のヒドロ
キシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルエステルおよび／または線
状または分子鎖状の飽和Ｃ１〜Ｃ４０−アルコールのア
クリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルである。
例は、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロ
ピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、第三ブチル−、
ｎ−ヘキシル−、ｎ−オクチル−、イソノニル−、ｎ−
デシル−、ｎ−ドデシル−、ｎ−テトラデシル−、ｎ−
ヘキサデシル−、ｎ−ヘプタデシル−、ｎ−オクタデシ
ル−、ｎ−ノナデシル−、ｎ−エイコシル−、ｎ−ドコ
シル−、ｎ−テトラコシル−、２−エチルヘキシル−、
イソボルニルアクリレートもしくはシクロヘキシルアク
リレートまたは相応するメタクリレートである。好まし
くは、Ｃ１−アルキルアクリレートまたはＣ１−アルキ
ルメタクリレート、Ｃ２−アルキルアクリレートまたは
Ｃ２−アルキルメタクリレートおよび／またはＣ６〜Ｃ
３０−アルキルアクリレートまたはＣ６〜Ｃ３０−アル
キルメタクリレートが使用される。特に好ましくは、Ｃ
８〜Ｃ２２−アルキルアクリレートまたはＣ８〜Ｃ２２
−アルキルメタクリレートが使用される。
【００１４】モノマーｃ）のヒドロキシアルキルエステ
ル基は、例えばアルカンジオール、例えばエタンジオー
ル−１，２、プロパンジオール−１，３およびプロパン
ジオール−１，２ならびにこれらの工業用混合物、ブタ
ンジオール−１，４、ブタンジオール−１，３およびブ
タンジオールー２、３ならびにこれらの混合物から誘導
される。例としては、ヒドロキシエチルアクリレート、
ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピル
アクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒ
ドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシブチルメタク
リレートが挙げられる。好ましいヒドロキシアルキルエ
ステルｃ）は、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロ
キシプロピルアクリレートおよびヒドロキシブチルアク
リレートである。特に好ましいヒドロキシアルキルエス
テルｃ）は、ヒドロキシプロピルアクリレートであり、
この場合２−ヒドロキシ−１−プロピルアクリレートと
１−ヒドロキシ−２−プロピルアクリレートとからなる
異性体混合物は、特に重要であり、これは、アクリル酸
と酸化プロピレンとの反応によって得られる。
ル基は、例えばアルカンジオール、例えばエタンジオー
ル−１，２、プロパンジオール−１，３およびプロパン
ジオール−１，２ならびにこれらの工業用混合物、ブタ
ンジオール−１，４、ブタンジオール−１，３およびブ
タンジオールー２、３ならびにこれらの混合物から誘導
される。例としては、ヒドロキシエチルアクリレート、
ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピル
アクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒ
ドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシブチルメタク
リレートが挙げられる。好ましいヒドロキシアルキルエ
ステルｃ）は、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロ
キシプロピルアクリレートおよびヒドロキシブチルアク
リレートである。特に好ましいヒドロキシアルキルエス
テルｃ）は、ヒドロキシプロピルアクリレートであり、
この場合２−ヒドロキシ−１−プロピルアクリレートと
１−ヒドロキシ−２−プロピルアクリレートとからなる
異性体混合物は、特に重要であり、これは、アクリル酸
と酸化プロピレンとの反応によって得られる。
【００１５】（メト）アクリル酸：マレイン酸のモル比
は、本発明により使用すべきコポリマー中で広範囲に変
動することができる。例えば、このモル比は、９０：１
０〜１０：９０、有利に７０：３０〜３０：７０の範囲
内にある。モノマーｃ）が存在する場合には、好ましい
モノマー分布は、５〜４０モル％、殊に１０〜３５モル
％ｃ）および９５〜６０モル％ａ）およびｂ）の範囲内
にあり、この場合モル比ａ）およびｂ）は、前記と同様
に選択されることができる。
は、本発明により使用すべきコポリマー中で広範囲に変
動することができる。例えば、このモル比は、９０：１
０〜１０：９０、有利に７０：３０〜３０：７０の範囲
内にある。モノマーｃ）が存在する場合には、好ましい
モノマー分布は、５〜４０モル％、殊に１０〜３５モル
％ｃ）および９５〜６０モル％ａ）およびｂ）の範囲内
にあり、この場合モル比ａ）およびｂ）は、前記と同様
に選択されることができる。
【００１６】コポリマーの製造は、自体公知の方法で懸
濁重合、沈殿重合または溶液重合によって行なわれ、こ
の場合水溶液中での溶液重合は、１つの好ましい方法で
ある。このようなポリマーの例は、刊行物欧州特許出願
公開第０１６８５４７号明細書、欧州特許出願公開第０
０７５８２０号明細書または欧州特許出願公開第０３４
９８１０号明細書に記載されている。こうして、５００
〜１００００００の平均分子量（重量平均）を有するコ
ポリマーが得られる。本発明による使用には、５０００
〜５０００００、殊に１００００〜３０００００の分子
量を有するコポリマーが特に好適である。
濁重合、沈殿重合または溶液重合によって行なわれ、こ
の場合水溶液中での溶液重合は、１つの好ましい方法で
ある。このようなポリマーの例は、刊行物欧州特許出願
公開第０１６８５４７号明細書、欧州特許出願公開第０
０７５８２０号明細書または欧州特許出願公開第０３４
９８１０号明細書に記載されている。こうして、５００
〜１００００００の平均分子量（重量平均）を有するコ
ポリマーが得られる。本発明による使用には、５０００
〜５０００００、殊に１００００〜３０００００の分子
量を有するコポリマーが特に好適である。
【００１７】通常、ａ）、ｂ）および場合によっては
ｃ）からなるコポリマーは、作用物質と一緒の製薬学的
調剤の形で投与される。製薬学的服用形としては、錠
剤、押出品、粒剤、ペレット剤、粉末剤、カプセル剤、
坐薬、軟膏、溶液、懸濁液または乳濁液がこれに該当
し、この場合投与は、使用分野に応じて、経口、舌下、
口腔、直腸、肺動脈または鼻で行なうことができるかま
たは眼粘膜を介して行なうことができる。前記の服用形
の場合には、本発明により使用すべきコポリマーの含量
は、一般にそれぞれ服用形の全質量に対して１０重量％
よりも多く、有利に３０重量％よりも多く、特に有利に
５０重量％よりも多い。しかし、まず粘膜、例えば胃粘
膜、腸粘膜、鼻粘膜、口粘膜、咽頭粘膜または眼粘膜を
浸透性を上昇させるコポリマーで処理しかつ引続き製薬
学的作用物質を投与することも可能である。
ｃ）からなるコポリマーは、作用物質と一緒の製薬学的
調剤の形で投与される。製薬学的服用形としては、錠
剤、押出品、粒剤、ペレット剤、粉末剤、カプセル剤、
坐薬、軟膏、溶液、懸濁液または乳濁液がこれに該当
し、この場合投与は、使用分野に応じて、経口、舌下、
口腔、直腸、肺動脈または鼻で行なうことができるかま
たは眼粘膜を介して行なうことができる。前記の服用形
の場合には、本発明により使用すべきコポリマーの含量
は、一般にそれぞれ服用形の全質量に対して１０重量％
よりも多く、有利に３０重量％よりも多く、特に有利に
５０重量％よりも多い。しかし、まず粘膜、例えば胃粘
膜、腸粘膜、鼻粘膜、口粘膜、咽頭粘膜または眼粘膜を
浸透性を上昇させるコポリマーで処理しかつ引続き製薬
学的作用物質を投与することも可能である。
【００１８】上記の製薬学的調剤は、一般に充填剤、結
合剤、発泡剤、滑剤または別の助剤を添加しながら製造
される。錠剤のための充填剤および乾燥結合剤として
は、なかんずくラクトース、サッカロース、マンニッ
ト、ソルビット、微晶性セルロース、澱粉、ジカルシウ
ムホスフェートおよびポリグリコールが使用される。粒
剤のために適当な結合剤は、澱粉、アルギン酸塩、ポリ
ビニルピロリドンおよび特にカルボキシメチルセルロー
スである。適当な滑剤は、例えば澱粉、タルクおよび二
酸化珪素である。機械的なタブレット製造の場合の潤滑
剤としては、ステアリン酸マグネシウムならびに金属石
鹸が使用可能である。常用の錠剤用発泡剤には、特に澱
粉、セルロース誘導体、アルギン酸塩、デキストランな
らびに横架橋されたポリビニルピロリドンが挙げられ
る。
合剤、発泡剤、滑剤または別の助剤を添加しながら製造
される。錠剤のための充填剤および乾燥結合剤として
は、なかんずくラクトース、サッカロース、マンニッ
ト、ソルビット、微晶性セルロース、澱粉、ジカルシウ
ムホスフェートおよびポリグリコールが使用される。粒
剤のために適当な結合剤は、澱粉、アルギン酸塩、ポリ
ビニルピロリドンおよび特にカルボキシメチルセルロー
スである。適当な滑剤は、例えば澱粉、タルクおよび二
酸化珪素である。機械的なタブレット製造の場合の潤滑
剤としては、ステアリン酸マグネシウムならびに金属石
鹸が使用可能である。常用の錠剤用発泡剤には、特に澱
粉、セルロース誘導体、アルギン酸塩、デキストランな
らびに横架橋されたポリビニルピロリドンが挙げられ
る。
【００１９】使用分野および作用物質に応じて、コポリ
マーは、好ましくは中和されたか、部分中和されたか、
または中和されていない形で使用される。コポリマーが
中和されていない形で存在する場合には、他の錠剤から
および／または直接に作用物質からなる塩基または蛋白
質受容体の存在は、しばしば好ましい。
マーは、好ましくは中和されたか、部分中和されたか、
または中和されていない形で使用される。コポリマーが
中和されていない形で存在する場合には、他の錠剤から
および／または直接に作用物質からなる塩基または蛋白
質受容体の存在は、しばしば好ましい。
【００２０】塩基性作用物質の場合には、この塩基性作
用物質は、全体的または部分的にａ）、ｂ）および場合
によってはｃ）からなる本発明によるコポリマーとの塩
の形で存在することができる。
用物質は、全体的または部分的にａ）、ｂ）および場合
によってはｃ）からなる本発明によるコポリマーとの塩
の形で存在することができる。
【００２１】次の実施例は、（メト）アクリル酸：マレ
イン酸コポリマーの本発明による使用を説明するもので
あり、この場合このコポリマーの浸透性を高める作用
は、試験管内での試験系において人の腸上皮細胞（Ｃａ
ｃｏ−２−細胞培養）の例につき検出されたものであ
る。Ｃａｃｏ−２−細胞波、上皮細胞の多数の分化特性
の性質、例えば酵素の非対称性分布、細胞の先端面上に
絨毛を有する形態学的に類似した構造および堅固な接合
点を有する単層の構成を有している。この細胞を所謂ト
ランスウェル（transwell）を備えたプレート中で多孔
質の膜上に培養する場合には、基底面の区画（リンパ）
への先端面（腸中腔）の輸送を正確に試験することがで
きる。この場合経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）ならびに放
射性マーカー（１４Ｃ−マンニトール）の浸透性は、如
何なる程度まで堅固な接合点が開放されているか、もし
くは閉鎖されているかにより細胞の単層を示す。可逆的
な浸透性の改善は、先端面の試験媒体を元来の先端面の
試験媒体と交換した後に抵抗値の再上昇についてＴＥＥ
Ｒを測定した場合に認めることができる。
イン酸コポリマーの本発明による使用を説明するもので
あり、この場合このコポリマーの浸透性を高める作用
は、試験管内での試験系において人の腸上皮細胞（Ｃａ
ｃｏ−２−細胞培養）の例につき検出されたものであ
る。Ｃａｃｏ−２−細胞波、上皮細胞の多数の分化特性
の性質、例えば酵素の非対称性分布、細胞の先端面上に
絨毛を有する形態学的に類似した構造および堅固な接合
点を有する単層の構成を有している。この細胞を所謂ト
ランスウェル（transwell）を備えたプレート中で多孔
質の膜上に培養する場合には、基底面の区画（リンパ）
への先端面（腸中腔）の輸送を正確に試験することがで
きる。この場合経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）ならびに放
射性マーカー（１４Ｃ−マンニトール）の浸透性は、如
何なる程度まで堅固な接合点が開放されているか、もし
くは閉鎖されているかにより細胞の単層を示す。可逆的
な浸透性の改善は、先端面の試験媒体を元来の先端面の
試験媒体と交換した後に抵抗値の再上昇についてＴＥＥ
Ｒを測定した場合に認めることができる。
【００２２】
試験例： １１．経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の測定：ポリカーボ
ネートフィルター（φ６．５ｍｍ）上で培養されたＣａ
ｃｏ−２−細胞をコスタル（Costar）トランスウェル室
（Costar Europe Ltd., Badhoevedorp, NL）中で細胞密
度が細胞１０４個／ｃｍ２になるまで培養した。培地と
して、２つの半細胞中でＤＭＥＭ（Dulbecco's Modifie
d Eagle's Medium, Sigma）を非必須アミノ酸溶液１
％、ウシ胎児血清１０％、ベンジル−ペニシリンＧ（１
６０Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシンスルフェート
（１００μｇ／ｍｌ）の添加下に使用し、この場合この
媒体は、毎日交換された。この培養プレートを３７℃で
空気９５％およびＣＯ２５％からなる大気中で恒温保持
した。
ネートフィルター（φ６．５ｍｍ）上で培養されたＣａ
ｃｏ−２−細胞をコスタル（Costar）トランスウェル室
（Costar Europe Ltd., Badhoevedorp, NL）中で細胞密
度が細胞１０４個／ｃｍ２になるまで培養した。培地と
して、２つの半細胞中でＤＭＥＭ（Dulbecco's Modifie
d Eagle's Medium, Sigma）を非必須アミノ酸溶液１
％、ウシ胎児血清１０％、ベンジル−ペニシリンＧ（１
６０Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシンスルフェート
（１００μｇ／ｍｌ）の添加下に使用し、この場合この
媒体は、毎日交換された。この培養プレートを３７℃で
空気９５％およびＣＯ２５％からなる大気中で恒温保持
した。
【００２３】試験すべきポリマー（第１表参照）をＤＭ
ＥＭ中に種々の濃度（１〜７．５％）で溶解し、かつＮ
ａＯＨで中和した。対照試験をＤＭＥＭ中で実施した。
個々のフィルターの経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を恒温
保持後に２０分間隔でミリポア社（Millipore B.V.）
（Etten-Leur, NL）のミリセル電気抵抗系（Millicell-
Electrical-Resistance-System）を用いて測定した。細
胞−細胞交換作用の可逆性を試験するために、２時間後
にポリマー溶液を純粋なＤＭＥＭと交換し、かつ抵抗を
改めて測定した。
ＥＭ中に種々の濃度（１〜７．５％）で溶解し、かつＮ
ａＯＨで中和した。対照試験をＤＭＥＭ中で実施した。
個々のフィルターの経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を恒温
保持後に２０分間隔でミリポア社（Millipore B.V.）
（Etten-Leur, NL）のミリセル電気抵抗系（Millicell-
Electrical-Resistance-System）を用いて測定した。細
胞−細胞交換作用の可逆性を試験するために、２時間後
にポリマー溶液を純粋なＤＭＥＭと交換し、かつ抵抗を
改めて測定した。
【００２４】
【表１】
【００２５】図１および図２には、ポリマー１〜６（Ｄ
ＭＥＭ中５％の溶液）を用いての試験結果が記載されて
いる。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）は、コポリマー１、
２ならびに４〜６を使用した場合には、明らかに減少
し、他面、比較ポリマー３を用いた場合には、僅かな減
少のみを観察することができることが判明する。
ＭＥＭ中５％の溶液）を用いての試験結果が記載されて
いる。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）は、コポリマー１、
２ならびに４〜６を使用した場合には、明らかに減少
し、他面、比較ポリマー３を用いた場合には、僅かな減
少のみを観察することができることが判明する。
【００２６】１２．１４Ｃ−マンニトール浸透率の測定 パラ細胞輸送の上昇率を細胞単層を適当な親水性マーカ
ー（１４Ｃ−マンニトール、４μモル／ｌ、比活性：
０．２μＣｉ／ｍｌ）と一緒に５％もしくは７．５％の
ポリマー溶液の存在下に恒温保持することによって試験
した。それぞれ３分後、試料２００μｌを受容体室から
取り出し、かつ試料の放射能を試験した（Tri-carb 150
0 シンチレーションカウンター、Packard Instr., B.
V., Groningen, NL）。
ー（１４Ｃ−マンニトール、４μモル／ｌ、比活性：
０．２μＣｉ／ｍｌ）と一緒に５％もしくは７．５％の
ポリマー溶液の存在下に恒温保持することによって試験
した。それぞれ３分後、試料２００μｌを受容体室から
取り出し、かつ試料の放射能を試験した（Tri-carb 150
0 シンチレーションカウンター、Packard Instr., B.
V., Groningen, NL）。
【００２７】図３（ＤＭＥＭ中のポリマー２の５％もし
くは７．５％の溶液）および図４（ＤＭＥＭ中のポリマ
ー１、４〜６の５％の溶液、恒温保持時間１２０分）に
示されているように、試験されたコポリマー１、２なら
びに４〜６の存在下にＣａｃｏ−２−細胞を恒温保持す
ることにより、上皮細胞間の堅固な接合点の開放が生
じ、かつ対照と比較して放射性マーカーの輸送量の著し
い上昇が生じる。
くは７．５％の溶液）および図４（ＤＭＥＭ中のポリマ
ー１、４〜６の５％の溶液、恒温保持時間１２０分）に
示されているように、試験されたコポリマー１、２なら
びに４〜６の存在下にＣａｃｏ−２−細胞を恒温保持す
ることにより、上皮細胞間の堅固な接合点の開放が生
じ、かつ対照と比較して放射性マーカーの輸送量の著し
い上昇が生じる。
【００２８】１３．製薬学的服用形の例 ａ．アテノロール錠剤
【００２９】
【表２】
【００３０】アテノロール１０００ｇ、ルディプレス
（Ludipress（登録商標））（BASF）１０００ｇ、アク
リル酸−マレイン酸コポリマー（５０：５０）ナトリウ
ム塩２９３０ｇ、アエロジル（Aerosil（登録商標））
２００（Degussa）４０ｇ、コリドン（Kollidon（登録
商標））ＶＡ６４（BASF）２００ｇおよびステアリン酸
マグネシウム３０ｇを０．８ｍｍの篩により前篩別し、
かつタービュラミキサー（Turbula-Mischer）中で５分
間混合した。引続き円形ランナータブレット成形機上で
２２ｋＮの圧縮力で９ｍｍの直径を有する湾曲したタブ
レットを製造した。
（Ludipress（登録商標））（BASF）１０００ｇ、アク
リル酸−マレイン酸コポリマー（５０：５０）ナトリウ
ム塩２９３０ｇ、アエロジル（Aerosil（登録商標））
２００（Degussa）４０ｇ、コリドン（Kollidon（登録
商標））ＶＡ６４（BASF）２００ｇおよびステアリン酸
マグネシウム３０ｇを０．８ｍｍの篩により前篩別し、
かつタービュラミキサー（Turbula-Mischer）中で５分
間混合した。引続き円形ランナータブレット成形機上で
２２ｋＮの圧縮力で９ｍｍの直径を有する湾曲したタブ
レットを製造した。
【００３１】ｂ．スルファサラジン被膜錠剤
【００３２】
【表３】
【００３３】スルファサラジン５００ｇおよびアクリル
酸−マレイン酸コポリマー（７０：３０）ナトリウム塩
１０００ｇをステファンミキサー（Stephan-Mischer）
中で２分間混合し、かつ撹拌しながらイソプロパノール
２３０ｇ中のコリドン（Kollidon（登録商標））３０
３０ｇの溶液を添加した。この湿潤物質を１．０ｍｍの
目開きを有する篩に通し、かつすのこ囲いの棚上で室温
で乾燥させた。乾燥物質を１．０ｍｍの篩により篩別し
た後、アエロジル２００ ４．０ｇおよびステアリン酸
マグネシウム６．０ｇを添加し、かつ５分間混合した。
引続き、粉末混合物を円形ランナー成形機上で３５ｋＮ
の圧縮力および３０ｒｐｍの回転速度で寸法１９×８．
５ｍｍを有するフットボール形状の型の長楕円形錠剤に
圧縮した。
酸−マレイン酸コポリマー（７０：３０）ナトリウム塩
１０００ｇをステファンミキサー（Stephan-Mischer）
中で２分間混合し、かつ撹拌しながらイソプロパノール
２３０ｇ中のコリドン（Kollidon（登録商標））３０
３０ｇの溶液を添加した。この湿潤物質を１．０ｍｍの
目開きを有する篩に通し、かつすのこ囲いの棚上で室温
で乾燥させた。乾燥物質を１．０ｍｍの篩により篩別し
た後、アエロジル２００ ４．０ｇおよびステアリン酸
マグネシウム６．０ｇを添加し、かつ５分間混合した。
引続き、粉末混合物を円形ランナー成形機上で３５ｋＮ
の圧縮力および３０ｒｐｍの回転速度で寸法１９×８．
５ｍｍを有するフットボール形状の型の長楕円形錠剤に
圧縮した。
【００３４】第２の過程において、この長楕円形錠剤に
横型ドラムコーター中で耐胃液性被膜を備えさせた。５
０℃での通風の際に塗布すべきスプレー分散液は、次の
組成を有していた：
横型ドラムコーター中で耐胃液性被膜を備えさせた。５
０℃での通風の際に塗布すべきスプレー分散液は、次の
組成を有していた：
【００３５】
【表４】
【００３６】この分散液から錠剤１個当たり１００ｍｇ
をメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー１５ｍ
ｇに相応させて塗布した。
をメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー１５ｍ
ｇに相応させて塗布した。
【００３７】ｃ．フロセミド−ミクロ錠剤
【００３８】
【表５】
【００３９】フロセミド１００ｇ、アクリル酸−マレイ
ン酸コポリマー（７０：３０）ナトリウム塩５７０ｇお
よびコリドン（Kollidon（登録商標））ＶＡ６４ ２０
ｇをステファンミキサー（Stephan-Mischer）中で混合
し、かつ撹拌しながらイソプロパノール１０５ｇで湿潤
させた。この湿潤物質を０．６ｍｍの目開きを有する篩
に押し通し、かつすのこ囲いの棚上で薄層で室温で２４
時間乾燥させた。乾燥グラニュールを０．８ｍｍの篩に
より篩別し、同時に篩別したステアリン酸マグネシウム
およびアエロジル（Aerosil（登録商標））２００を添
加し、タービュラミキサー中で５分間混合し、かつ再び
０．８ｍｍの篩により篩別した。その後に、コルシュ
（Korsch）型ＥＫＯのエクスセンター成形機（Excenter
presse）上で直径２ｍｍおよび高さ約２ｍｍを有する湾
曲したミクロ錠剤を製造した。分割された形１個当たり
４０ｍｇの投与量を達成するために、それぞれ４０個の
ミクロ錠剤をゼラチン詰込カプセル中に充填した。
ン酸コポリマー（７０：３０）ナトリウム塩５７０ｇお
よびコリドン（Kollidon（登録商標））ＶＡ６４ ２０
ｇをステファンミキサー（Stephan-Mischer）中で混合
し、かつ撹拌しながらイソプロパノール１０５ｇで湿潤
させた。この湿潤物質を０．６ｍｍの目開きを有する篩
に押し通し、かつすのこ囲いの棚上で薄層で室温で２４
時間乾燥させた。乾燥グラニュールを０．８ｍｍの篩に
より篩別し、同時に篩別したステアリン酸マグネシウム
およびアエロジル（Aerosil（登録商標））２００を添
加し、タービュラミキサー中で５分間混合し、かつ再び
０．８ｍｍの篩により篩別した。その後に、コルシュ
（Korsch）型ＥＫＯのエクスセンター成形機（Excenter
presse）上で直径２ｍｍおよび高さ約２ｍｍを有する湾
曲したミクロ錠剤を製造した。分割された形１個当たり
４０ｍｇの投与量を達成するために、それぞれ４０個の
ミクロ錠剤をゼラチン詰込カプセル中に充填した。
【００４０】ｄ．メチルドーパ錠剤
【００４１】
【表６】
【００４２】メチルドーパ２５００ｇ、アクリル酸−マ
レイン酸コポリマー（５０：５０）ナトリウム塩３４７
５ｇ、アエロジル２００ ３５ｇ、コリドン（Kollidon
（登録商標））ＶＡ６４ ２６０ｇおよびステアリン酸
マグネシウム３０ｇを０．８ｍｍの篩により前篩別し、
かつタービュラミキサー中で５分間混合した。引続き、
この粉末混合物を円形ランナー成形機上で３５ｋＮの圧
縮力および３０ｒｐｍの回転速度で１２ｍｍの直径を有
する二平面上に切り子面を形成された錠剤に圧縮した。
レイン酸コポリマー（５０：５０）ナトリウム塩３４７
５ｇ、アエロジル２００ ３５ｇ、コリドン（Kollidon
（登録商標））ＶＡ６４ ２６０ｇおよびステアリン酸
マグネシウム３０ｇを０．８ｍｍの篩により前篩別し、
かつタービュラミキサー中で５分間混合した。引続き、
この粉末混合物を円形ランナー成形機上で３５ｋＮの圧
縮力および３０ｒｐｍの回転速度で１２ｍｍの直径を有
する二平面上に切り子面を形成された錠剤に圧縮した。
【００４３】ｅ．Ｓ−アデノシルメチオニン−吸入錠剤
【００４４】
【表７】
【００４５】Ｓ−アデノシルメチオニン５００ｇ、アク
リル酸−マレイン酸コポリマー（５０：５０）ナトリウ
ム塩３５００ｇ、マンニット１０００ｇ、アスパルター
メ１５ｇ、オレンジ芳香剤２５ｇおよびコリドン（Koll
idon（登録商標））ＶＡ６４４１０ｇを０．８ｍｍの篩
により前篩別し、かつタービュラミキサー中で５分間混
合した。引続き、先に０．５ｍｍの篩で篩別したステア
リン酸マグネシウム２５ｇおよびアエロジル（Aerosil
（登録商標））２００ ２５ｇを添加し、かつ２．５分
間混合した。円形ランナータブレット成形機上で３５ｋ
Ｎの圧縮力および３０ｒｐｍの回転速度で１１００ｍｇ
の重量を有する二平面上に切り子面を形成された錠剤を
製造した。
リル酸−マレイン酸コポリマー（５０：５０）ナトリウ
ム塩３５００ｇ、マンニット１０００ｇ、アスパルター
メ１５ｇ、オレンジ芳香剤２５ｇおよびコリドン（Koll
idon（登録商標））ＶＡ６４４１０ｇを０．８ｍｍの篩
により前篩別し、かつタービュラミキサー中で５分間混
合した。引続き、先に０．５ｍｍの篩で篩別したステア
リン酸マグネシウム２５ｇおよびアエロジル（Aerosil
（登録商標））２００ ２５ｇを添加し、かつ２．５分
間混合した。円形ランナータブレット成形機上で３５ｋ
Ｎの圧縮力および３０ｒｐｍの回転速度で１１００ｍｇ
の重量を有する二平面上に切り子面を形成された錠剤を
製造した。
【００４６】ｆ．セフロキシム粒剤
【００４７】
【表８】
【００４８】セフロキシマキセチル３００．７ｇ（セフ
ロキシム２５０ｇに相当）、アクリル酸−マレイン酸コ
ポリマー（５０：５０）ナトリウム塩１０００ｇ、メタ
クリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（１：１）
１５０ｇ、サッカロース５０２．３ｇ、オレンジ芳香剤
５ｇおよびアスパルターメ２ｇをステファンミキサー
（Stephan-Mischer）中で混合し、かつ撹拌しながらイ
ソプロパノール３１０ｇ中のコリドン（Kollidon（登録
商標））ＶＡ６４ ４０ｇの溶液で湿潤させた。この湿
潤物質を１．２ｍｍの目開きを有する篩に押し通し、か
つ室温で２４時間すのこ囲いの棚上で徐々に乾燥させ
た。乾燥粒剤を封付き袋中に２０００ｍｇの用量で充填
した。
ロキシム２５０ｇに相当）、アクリル酸−マレイン酸コ
ポリマー（５０：５０）ナトリウム塩１０００ｇ、メタ
クリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（１：１）
１５０ｇ、サッカロース５０２．３ｇ、オレンジ芳香剤
５ｇおよびアスパルターメ２ｇをステファンミキサー
（Stephan-Mischer）中で混合し、かつ撹拌しながらイ
ソプロパノール３１０ｇ中のコリドン（Kollidon（登録
商標））ＶＡ６４ ４０ｇの溶液で湿潤させた。この湿
潤物質を１．２ｍｍの目開きを有する篩に押し通し、か
つ室温で２４時間すのこ囲いの棚上で徐々に乾燥させ
た。乾燥粒剤を封付き袋中に２０００ｍｇの用量で充填
した。
【００４９】ｇ．ゴナドレリン鼻スプレー剤
【００５０】
【表９】
【００５１】菌株なしの浄化された水７００ｇを装入
し、かつベンジルアルコール２０ｇを添加した。引続
き、この混合物にアクリル酸−マレイン酸コポリマー５
０ｇを溶解し、ｐＨ値を１Ｎ ＨＣｌで撹拌下にｐＨ
７．０にした。ゴナドレリンの添加後に、なお０．５時
間撹拌し、残りの水量を１０００ｇになるまで補充し、
この溶液を０．２２μｍのフィルターを通して滅菌濾過
し、かつ鼻スプレー瓶中に充填した。
し、かつベンジルアルコール２０ｇを添加した。引続
き、この混合物にアクリル酸−マレイン酸コポリマー５
０ｇを溶解し、ｐＨ値を１Ｎ ＨＣｌで撹拌下にｐＨ
７．０にした。ゴナドレリンの添加後に、なお０．５時
間撹拌し、残りの水量を１０００ｇになるまで補充し、
この溶液を０．２２μｍのフィルターを通して滅菌濾過
し、かつ鼻スプレー瓶中に充填した。
【００５２】ｈ．ラニチジン溶液
【００５３】
【表１０】
【００５４】ラニチジン−ＨＣｌ ２０ｇ、サッカロー
ス５０ｇおよびベンザルコニウムクロリド１ｇを浄化さ
れた水７７５ｇ中に撹拌下に溶解した。アクリル酸−マ
レイン酸コポリマー（５０：５０）ナトリウム塩１００
ｇおよび１Ｎ 塩酸５４ｇの添加後、完全に溶解するま
でさらに撹拌し、溶液を５μｍフィルターを通して濾過
し、かつ５０ｇの瓶中に充填した。
ス５０ｇおよびベンザルコニウムクロリド１ｇを浄化さ
れた水７７５ｇ中に撹拌下に溶解した。アクリル酸−マ
レイン酸コポリマー（５０：５０）ナトリウム塩１００
ｇおよび１Ｎ 塩酸５４ｇの添加後、完全に溶解するま
でさらに撹拌し、溶液を５μｍフィルターを通して濾過
し、かつ５０ｇの瓶中に充填した。
【図１】ポリマー１〜３（ＤＭＥＭ中５％の溶液）と対
照を比較した場合の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の測定
結果を示す線図。
照を比較した場合の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の測定
結果を示す線図。
【図２】ポリマー４〜６（ＤＭＥＭ中５％の溶液）と対
照を比較した場合の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の測定
結果を示す線図。
照を比較した場合の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の測定
結果を示す線図。
【図３】ＤＭＥＭ中のポリマー２の５％もしくは７．５
％の溶液と対照を比較した場合の放射性マーカーの輸送
量を示す線図。
％の溶液と対照を比較した場合の放射性マーカーの輸送
量を示す線図。
【図４】恒温保持時間１２０分間のＤＭＥＭ中のポリマ
ー１、４〜６の５％の溶液と対照を比較した場合の放射
性マーカーの輸送量を示す線図。
ー１、４〜６の５％の溶液と対照を比較した場合の放射
性マーカーの輸送量を示す線図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルベルトュス ヘー デ ブール オランダ国 ウークストゲースト ホフダ イク 86 (72)発明者 ハンス エー ユンギンガー オランダ国 ラインスブルク ウィルゲン ラーン 17 (72)発明者 カール コルター ドイツ連邦共和国 リムブルガーホフ ズ デーテンシュトラーセ １ (72)発明者 フォルカー シェールマン ドイツ連邦共和国 レーマーベルク フォ イアーバッハシュトラーセ ８アー (72)発明者 アクセル ザンナー ドイツ連邦共和国 フランケンタール ロ ールシャー リング ２ツェー
Claims (9)
- 【請求項１】 （メト）アクリル酸−マレイン酸コポリ
マーを含有する粘膜の浸透性を改善するための製薬学的
調剤。 - 【請求項２】 ａ）（メト）アクリル酸１０〜９０モル
％、 ｂ）マレイン酸９０〜１０モル％および ｃ）場合によっては他のモノマー０〜４０モル％を含有
する、請求項１記載の製薬学的調剤。 - 【請求項３】 他のモノマーｃ）として４０モル％まで
のヒドロキシアルキル（メト）アクリレート、（メト）
アクリル酸アルキルエステルおよび／またはビニルスル
ホン酸賀コポリマー中に含有されている、請求項１また
は２に記載の製薬学的調剤。 - 【請求項４】 （メト）アクリル酸：マレイン酸のモル
比が７０：３０〜３０：７０に変えられている、請求項
１または２に記載の製薬学的調剤。 - 【請求項５】 錠剤、押出品、粒剤、ペレット剤、粉末
剤、カプセル剤、坐薬、軟膏、懸濁液、溶液または乳濁
液の形である、請求項１から４までのいずれか１項に記
載の製薬学的調剤。 - 【請求項６】 全質量に対して１０重量％を上廻る（メ
ト）アクリル酸−マレイン酸コポリマー含量を有する、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の製薬学的調
剤。 - 【請求項７】 コポリマーが中和されていないか、部分
的に中和されたか、または中和された形で存在し、その
際中和されていない形の場合には、調剤は付加的に塩基
またはプロトン受容体を含有していてもよい、請求項１
から６までのいずれか１項に記載の製薬学的調剤。 - 【請求項８】 作用物質が全体的または部分的に（メ
ト）アクリル酸−マレイン酸コポリマーとの塩の形で存
在する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の製
薬学的調剤。 - 【請求項９】 経口、舌下、口腔、直腸、肺動脈または
鼻投与するかまたは眼粘膜を介して投与する、請求項１
から８までのいずれか１項に記載の製薬学的調剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19631085A DE19631085A1 (de) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | Verwendung von (Meth)acrylsäure-Maleinsäure-Copolymeren zur Verbesserung der Permeabilität der Schleimhaut |
| DE19631085.7 | 1996-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067686A true JPH1067686A (ja) | 1998-03-10 |
Family
ID=33426898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9204421A Withdrawn JPH1067686A (ja) | 1996-08-01 | 1997-07-30 | 粘膜の浸透性を改善する製薬学的調剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6004575A (ja) |
| EP (1) | EP0821965B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1067686A (ja) |
| CN (1) | CN1161156C (ja) |
| DE (2) | DE19631085A1 (ja) |
| ES (1) | ES2229301T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011506395A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | ポリマー性対イオンと活性成分との塩 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19631084A1 (de) * | 1996-08-01 | 1998-02-05 | Basf Ag | Verwendung von (Meth)acrylsäure-Copolymeren zur Erhöhung der Permeabilität der Schleimhaut |
| CA2209868C (en) * | 1997-08-15 | 2001-08-14 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
| ITPI20010015A1 (it) * | 2001-03-05 | 2002-09-05 | Ivo Pera | Metodo per la somministrazione di s-adenosil-metionina,sottoforma di micropolvere secca,tramite inalazione |
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