CN117538462A - 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法 - Google Patents
一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117538462A CN117538462A CN202410032732.2A CN202410032732A CN117538462A CN 117538462 A CN117538462 A CN 117538462A CN 202410032732 A CN202410032732 A CN 202410032732A CN 117538462 A CN117538462 A CN 117538462A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amlodipine
- benazepril
- solution
- mobile phase
- related substances
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 82
- SRTZYSFUFGOMFR-FKLPMGAJSA-N 2-[(3s)-3-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 SRTZYSFUFGOMFR-FKLPMGAJSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 92
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 46
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 46
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 44
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 claims description 44
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 28
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 26
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 26
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 18
- VAHKAMHZXZAAGV-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)N=C(C)C(C(=O)OC)=C1C1=CC=CC=C1Cl VAHKAMHZXZAAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IXGNPUSUVRTQGW-UHFFFAOYSA-M sodium;perchlorate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O IXGNPUSUVRTQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 claims description 10
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 9
- APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)N=C(C)C(C(=O)OC)=C1C1=CC=CC=C1Cl APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 4
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 27
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 101150100099 ausP gene Proteins 0.000 description 1
- SJSNKICFTZWKLT-KEHAGZLWSA-N benzenesulfonic acid;2-[(3s)-3-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 SJSNKICFTZWKLT-KEHAGZLWSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 229940054967 vanquish Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
- G01N2030/027—Liquid chromatography
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，涉及药物分析检测技术领域，所述检测方法包括以下步骤：配制溶液；采用高效液相色谱法对所述氨氯地平贝那普利胶囊有关物质进行检测。该检测方法具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，且相较于现有国外药典记载方法，本发明提高了检测效率和检测准确性、缩减了检测成本、改善了所得图谱中杂质的峰型和分离度等，可准确反映氨氯地平贝那普利胶囊中有关物质的含量，适合氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，尤其涉及一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法。
背景技术
氨氯地平贝那普利胶囊为一复方制剂，以氨氯地平计，其标示量为每粒胶囊分别含苯磺酸氨氯地平为5 mg、含盐酸贝那普利为10 mg，每粒的理论装量为200 mg氨氯地平粉、盐酸贝那普利片80 mg。氨氯地平贝那普利胶囊具有降压、抗心绞痛、保护心血管、缓解心力衰竭、改善肾功能的功效，常用于高血压的治疗。
药品的有关物质的控制对药品质量控制至关重要，而目前针对氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，仅于美国药典（United States Pharmacopoeia，简称为USP）中记载了一种采用高效液相色谱法进行氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测。但经发明人方法重现后发现，国外药典方法不能有效分离已知杂质和未知杂质，且存在检测时间长、杂质峰型分离度不佳等缺陷。为了保证该制剂在研究、生产、贮存、销售和使用过程中的质量，确保药品安全有效，亟需提供一种分离度高、专属性强、简单高效的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质检测方法。
表 1
表2
针对氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测，现有美国药典记载的高效液相色谱法条件如上表1所示，氨氯地平贝那普利胶囊有关物质信息如上表2所示。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，针对氨氯地平贝那普利胶囊中多个有关物质进行快速高效检测，分离度好、灵敏度高，有利于提高氨氯地平贝那普利胶囊的质量标准。尤其是针对氨氯地平贝那普利胶囊中如盐酸贝那普利杂质C、氨氯地平杂质D等降解杂质，建立了一种分离度高、专属性强、简单高效的有关物质检测方法，利于产品的质量控制。
本发明提供了一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，如图1所示，所述检测方法包括以下步骤：
配制溶液；
采用高效液相色谱法对所述氨氯地平贝那普利胶囊有关物质进行检测；
其中，所述溶液包括供试品溶液、对照溶液和系统适用性溶液；
所述高效液相色谱法的条件包括：
流动相A：按g/ml计，所述流动相A是由重量体积比为（2.5~3.2）:1000的一水合高氯酸钠和第一混合溶液组成，所述第一混合溶液是由体积比为（70~80）:（20~30）的氯化钾缓冲液和甲醇组成；
流动相B：按g/ml计，所述流动相B是由重量体积比为（2.5~3.2）:1000的一水合高氯酸钠和第二混合溶液组成，所述第二混合溶液是由体积比为（15~25）:（75~85）的氯化钾缓冲液和甲醇组成；
所述氯化钾缓冲液的摩尔浓度为0.03~0.07 mol/L，所述氯化钾缓冲液的pH为2.5~3.0。
进一步地，按g/ml计，所述流动相A是由重量体积比为2.8:1000的一水合高氯酸钠和第一混合溶液组成，所述第一混合溶液是由体积比为75:25的氯化钾缓冲液和甲醇组成，所述氯化钾缓冲液的摩尔浓度为0.05 mol/L，所述氯化钾缓冲液的pH为2.8。
进一步地，按g/ml计，所述流动相B是由重量体积比为2.8:1000的一水合高氯酸钠和第二混合溶液组成，所述第二混合溶液是由体积比为20:80的氯化钾缓冲液和甲醇组成，所述氯化钾缓冲液的摩尔浓度为0.05 mol/L，所述氯化钾缓冲液的pH为2.8。
进一步地，所述供试品溶液、所述对照溶液和所述系统适用性溶液均通过采用稀释剂进行溶解稀释至预设浓度所得，所述稀释剂是由体积比为（20~30）:（70~80）的甲醇和水组成。
进一步地，所述稀释剂是由体积比为25:75的甲醇和水组成。
进一步地，所述高效液相色谱法的条件还包括：
洗脱方式：采用梯度洗脱方式，以体积百分数计，梯度洗脱程序如下：
。
进一步地，所述高效液相色谱法的条件还包括：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱；
检测波长：235~239 nm；
柱温：33~37 ℃；
流速：0.9~1.1 ml/min；
缓冲液pH：2.7~2.9。
进一步地，所述高效液相色谱法的条件还包括：
色谱柱：Waters Symmetry C18；
检测波长：237 nm；
柱温：35 ℃；
流速：1.0 ml/min；
进样量：40 μl。
进一步地，所述氨氯地平贝那普利胶囊有关物质包括氨氯地平杂质A、氨氯地平杂质B、氨氯地平杂质E、氨氯地平杂质F、氨氯地平杂质G、氨氯地平杂质H、盐酸贝那普利杂质A、盐酸贝那普利杂质B、盐酸贝那普利杂质D、盐酸贝那普利杂质E、盐酸贝那普利杂质F、盐酸贝那普利杂质G、降解杂质；所述降解杂质包括盐酸贝那普利杂质C、氨氯地平杂质D。
进一步地，系统适用性测试结果满足：于对照溶液中：各已知杂质之间、主峰与相邻峰之间的分离度不小于2.0；
专属性测试结果满足：于供试品溶液及各强制降解条件供试品溶液中：主成分与相邻峰之间的分离度不小于1.2。其中，各强制降解条件具体是指按照《中国药典》(2020年版第四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则)进行方法学验证中的酸破坏、碱破坏、氧化破坏、高温破坏、光照破坏、高湿破坏等强制降解实验。
进一步地，供试品溶液中含有：质量百分数为0.2~0.3 mg/ml的氨氯地平，优选为0.25 mg/ml；质量百分数为0.4~0.6 mg/ml的盐酸贝那普利，优选为0.5 mg/ml；系统适用性溶液中含有：质量百分数为2.2~2.8 μg/ml的氨氯地平杂质D，优选为2.5 μg/ml；质量百分数为2.2~2.8 μg/ml的氨氯地平，优选为2.5 μg/ml；质量百分数为12~18 μg/ml的盐酸贝那普利杂质C，优选为15 μg/ml；质量百分数为3~8 μg/ml的盐酸贝那普利，优选为5 μg/ml。
本发明实施例提供的上述技术方案与现有技术相比至少具有如下优点：
1）本发明提供了一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质检测的新方法，具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映氨氯地平贝那普利胶囊中有关物质的含量，适合氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性。
2）相较于现有国外药典记载方法，本发明提供的检测方法中检测时间显著缩短，从现有110 min缩短至70 min，提高了检测效率和缩减了检测成本。
3）相较于现有国外药典记载方法，本发明提供的检测方法中流动相的组成更为简单，配制过程更为简洁，且未使用离子对试剂。提高了试验效率，延长了色谱柱使用寿命。
4）相较于现有国外药典记载方法，本发明提供的检测方法所得结果，不管是杂质的峰型还是分离度，较原色谱条件均有显著改善，提高了检测准确性。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法的流程示意图。
图2为本发明实施例1中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图3为本发明实施例2中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图4为本发明实施例3中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图5为本发明对比例1中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图6为本发明对比例2中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图7为本发明对比例3中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图8为本发明对比例4中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图9为本发明对比例5中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图10为本发明对比例6中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图11为本发明对比例7中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图12为本发明对比例8中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图13为本发明对比例9中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图14为本发明对比例10中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
图15为本发明对比例11中测定氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的典型图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
下面结合具体的实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
下述实施例、对比例和测试例所涉及的主要设备信息和主要原料信息如下：
高效液相色谱仪：Agilent 1260，安捷伦；Themo U3000，Thermo；Themo VanquishCore，Thermo。
色谱柱：Waters Symmetry C18，4.6mm×250mm，5μm，Waters。
药品强光照射试验箱：SHH-250GD-2，永生。
综合药品稳定性试验箱：SHH-250GSD，永生。
台式恒温振荡器：THZ-320，精宏；DHG-9070A，精宏。
供试品：氨氯地平贝那普利胶囊，来源于地奥集团成都药业。
对照品：苯磺酸氨氯地平、盐酸贝那普利均来源于中国食品药品检定研究院；氨氯地平杂质A(AEp)、氨氯地平杂质B(BEp)、氨氯地平杂质G(GEp)均来源于EP（注：EP，欧盟药典；ep标准品是欧盟国家药品质量检测的惟一指导标准品，ep标准品是生产中对产品进行检测是否符合欧盟标准的标准对照物质）；氨氯地平杂质D(DEP、AusP、 杂质Ichp)、盐酸贝那普利杂质B(Busp)、盐酸贝那普利杂质C(Cusp)、盐酸贝那普利杂质D(Dusp)、盐酸贝那普利杂质E(Eusp)、盐酸贝那普利杂质F(Fusp)、盐酸贝那普利杂质G(Gusp)均来源于USP；氨氯地平杂质E(EEp)、氨氯地平杂质F(FEp)、氨氯地平杂质H(Hep)均来源于QCC（注：QCC，全名为QUALITY CONTROL CHEMICALS INC.）。
其余试剂及物料：一水合高氯酸钠，来源于阿拉丁；氯化钾，来源于广东光华；甲醇，来源于Sigma；盐酸，来源于西陇科学；二甲基亚砜，来源于阿拉丁；盐酸贝那普利，来源于阿拉丁；苯磺酸氨氯地平，来源于阿拉丁；空白辅料，来源于地奥集团成都药业；氨氯地平总混粉，来源于地奥集团成都药业；盐酸贝那普利片，来源于地奥集团成都药业。
另外，下述实施例、对比例和测试例中若无特殊的限定或具体说明按照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）以及《中国药典》(2020年版第四部910药品质量标准分析方法验证指导原则)进行。
实施例1
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，所述检测方法包括以下步骤：
步骤（1）、配制溶液：
步骤（1.1）体积比为25:75的甲醇和水组成的稀释剂：量取甲醇2500 ml、水7500ml， 混匀，即得稀释剂；
步骤（1.2）供试品溶液：取氨氯地平贝那普利胶囊适量，将内容物转移至适宜的量瓶中，加稀释剂（70%体积）超声30 min并时时振摇使溶解，取出，放冷，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含氨氯地平0.25 mg、盐酸贝那普利0.5 mg的供试品溶液；
步骤（1.3）对照溶液：精密量取供试品溶液1 ml，置100 ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液；
步骤（1.4）系统适用性溶液：取氨氯地平杂质D、苯磺酸氨氯地平、盐酸贝那普利杂质C、盐酸贝那普利对照品各适量，用稀释剂稀释制成每1ml含氨氯地平杂质D 2.5 μg、氨氯地平2.5 μg、盐酸贝那普利杂质C 15 μg、盐酸贝那普利5 μg的系统适用性溶液；
步骤（1.5）对照品储备液：取氨氯地平杂质D对照品适量，用甲醇溶解并稀释制成每1ml含0.09mg的溶液作为氨氯地平杂质D对照品储备液；取苯磺酸氨氯地平对照品适量，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml含氨氯地平0.13mg的溶液作为氨氯地平对照品储备液取盐酸贝那普利杂质C对照品适量，用少量DMSO使溶解，甲醇溶解并稀释制成每1m含0.3mg的溶液作为盐酸贝那普利杂质C对照品储备液取盐酸贝那普利对照品适量，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml含0.1mg的溶液作为盐酸贝那普利对照品储备液；
步骤（1.6）对照品溶液：分别量取氨氯地平杂质D对照品储备液0.5ml、苯磺酸氨氯地平对照品储备液0.4ml、盐酸贝那普利杂质C对照品储备液1ml、盐酸贝那普利对照品储备液1ml,置20ml量瓶中，用稀释剂定容，即得(每1ml约含氨氯地平杂质D2.5μg、氨氯地平2.5μg、盐酸贝那普利杂质C15μg、盐酸贝那普利5μg)；
步骤（2）、采用高效液相色谱法对所述氨氯地平贝那普利胶囊有关物质进行检测：
步骤（2.1）色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱（Waters symmetry，4.6mm×250mm，5μm；以0.05 mol/L氯化钾缓冲液（盐酸调pH至2.8）-甲醇（75:25，v/v）的第一混合溶液，每1000 ml第一混合溶液中加入一水合高氯酸钠2.8 g为流动相A，以0.05mol/L氯化钾缓冲液（盐酸调pH至2.8）-甲醇（20:80，v/v）的第二混合溶液，每1000 ml第二混合溶液中加入一水合高氯酸钠2.8 g为流动相B，采用梯度洗脱方式，以体积百分数计，按如下所示的梯度洗脱程序进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0 ml；检测波长为237 nm；柱温35 ℃；进样体积40 μl；梯度洗脱程序如下：
；
步骤（2.2）测定：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：本例测定的典型图谱如图2所示。由图2可知，(1)空白溶剂对主成分、已知杂质及其他杂质检出均无干扰；(2)对照品溶液中，已知杂质之间，主成份与相邻杂质之间的分离度均不小于2.0。因此，本发明提供了一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质检测的新方法，具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映氨氯地平贝那普利胶囊中有关物质的含量，适合氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性；同时，相较于对比例1（即现有国外药典记载方法）所得典型图谱可知，本发明提供的检测方法中检测时间显著缩短，从现有110 min缩短至70 min，提高了检测效率和缩减了检测成本；流动相的组成更为简单，配制过程更为简洁，且未使用离子对试剂。提高了试验效率，延长了色谱柱使用寿命；检测方法所得结果，不管是杂质的峰型还是分离度，较原色谱条件均有显著改善，提高了检测准确性。
实施例2
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：
步骤（1.1）：稀释剂采用体积比为20:80的甲醇和水组成；步骤（2.1）中：流动相A：按g/ml计，所述流动相A是由重量体积比为2.5:1000的一水合高氯酸钠和第一混合溶液组成，所述第一混合溶液是由体积比为80:20的氯化钾缓冲液和甲醇组成；流动相B：按g/ml计，所述流动相B是由重量体积比为2.5:1000的一水合高氯酸钠和第二混合溶液组成，所述第二混合溶液是由体积比为15:85的氯化钾缓冲液和甲醇组成；所述氯化钾缓冲液的摩尔浓度为0.03 mol/L，所述氯化钾缓冲液的pH为2.7；检测波长：235~240 nm；柱温：32 ℃；流速：0.8 ml/min；进样量：35 μl。
测定结果：本例测定的典型图谱如图3所示。由图3可知，本发明提供了一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质检测的新方法，具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映氨氯地平贝那普利胶囊中有关物质的含量，适合氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性；同时，相较于对比例1（即现有国外药典记载方法）所得典型图谱可知，本发明提供的检测方法中检测时间显著缩短，从现有110 min缩短至70min，提高了检测效率和缩减了检测成本；流动相的组成更为简单，配制过程更为简洁，且未使用离子对试剂。提高了试验效率，延长了色谱柱使用寿命；检测方法所得结果，不管是杂质的峰型还是分离度，较原色谱条件均有显著改善，提高了检测准确性。
实施例3
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：
步骤（1.1）：稀释剂采用体积比为30:70的甲醇和水组成；步骤（2.1）中：流动相A：按g/ml计，所述流动相A是由重量体积比为3.2:1000的一水合高氯酸钠和第一混合溶液组成，所述第一混合溶液是由体积比为70:30的氯化钾缓冲液和甲醇组成；流动相B：按g/ml计，所述流动相B是由重量体积比为3.2:1000的一水合高氯酸钠和第二混合溶液组成，所述第二混合溶液是由体积比为25:75的氯化钾缓冲液和甲醇组成；所述氯化钾缓冲液的摩尔浓度为0.07 mol/L，所述氯化钾缓冲液的pH为2.9；检测波长：235~240 nm；柱温：37 ℃；流速：1.2 ml/min；进样量：45 μl。
测定结果：本例测定的典型图谱如图4所示。由图4可知，本发明提供了一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质检测的新方法，具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映氨氯地平贝那普利胶囊中有关物质的含量，适合氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性；同时，相较于对比例1（即现有国外药典记载方法）所得典型图谱可知，本发明提供的检测方法中检测时间显著缩短，从现有110 min缩短至70min，提高了检测效率和缩减了检测成本；流动相的组成更为简单，配制过程更为简洁，且未使用离子对试剂。提高了试验效率，延长了色谱柱使用寿命；检测方法所得结果，不管是杂质的峰型还是分离度，较原色谱条件均有显著改善，提高了检测准确性。
对比例1
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：采用现有美国药典记载的方法进行氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测，其高效液相色谱条件如表1所示，记为色谱条件1。
测定结果：本例测定的典型图谱如图5所示。由图5可知：在色谱条件1下：该色谱图中RT为1.958 min的色谱峰盐酸贝那普利杂质E，空白溶剂（即稀释剂）有干扰；另氨氯地平杂质A在该条件下未出峰；氨氯地平杂质B的出峰时间：92.606 min，最大吸收波长：238 nm；氨氯地平杂质D，出峰时间：16.108 min，最大吸收波长：270 nm，于220 nm附近亦有较大吸收；氨氯地平杂质E出峰时间：56.496 min，最大吸收波长：240 nm附近有较大吸收；氨氯地平杂质G出峰时间：73.997min，最大吸收波长：238nm；氨氯地平杂质H出峰时间：96.43min，最大吸收波长：240nm；盐酸贝那普利杂质B出峰时间：73.222min，最大吸收波长：238nm；盐酸贝那普利杂质C出峰时间：8.226min，最大吸收波长：238nm；盐酸贝那普利杂质D出峰时间：81.242min，最大吸收波长：234nm；盐酸贝那普利杂质E出峰时间：1.961min，最大吸收波长：238nm；盐酸贝那普利杂质F出峰时间：8.559min，最大吸收波长：236nm；盐酸贝那普利杂质G出峰时间：94.366min，最大吸收波长：238nm；氨氯地平出峰时间：37.504min，最大吸收波长：238nm；盐酸贝那普利出峰时间：44.138min，最大吸收波长：238nm。
因此，现有国外药典方法不能有效分离已知杂质和未知杂质，且存在检测时间长、杂质峰型分离度不佳等缺陷。
对比例2
本例还在上述色谱条件1的基础上，仅调整梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为85:15，v/v；时间为100 min，流动相A:流动相B为30:70，v/v；时间为110 min，流动相A:流动相B为10:90，v/v；时间为120 min，流动相A:流动相B为10:90，v/v；时间为121min，流动相A:流动相B为85:15，v/v；时间为130 min，流动相A:流动相B为85:15，v/v；记为色谱条件2。
测定结果：本例测定的典型图谱如图6所示。由图6可知：在色谱条件2下，通过延长洗脱相B的洗脱时间，在色谱条件2下：该色谱图中RT为1.960 min的色谱峰盐酸贝那普利杂质E，空白溶剂有干扰，氨氯地平杂质A在该条件下于115.617 min出峰，最大吸收波长：240nm；氨氯地平杂质E出峰时间：5.274 min，最大吸收波长：238 nm；氨氯地平杂质F出峰时间：22.751min，最大吸收波长：238nm。
对比例3
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：以乙腈：缓冲液（取氯化钾6.71g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为3.0）=20：80，v/v作为流动相A，以甲醇：缓冲液（取氯化钾6.71g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为3.0）=80：20，v/v作为流动相B，梯度洗脱程序与色谱条件2相同。
测定结果：本例测定的典型图谱如图7所示。由图7可知：在该色谱条件下空白溶剂对盐酸贝那普利杂质E有干扰。
对比例4
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：以乙腈：缓冲液（取氯化钾6.71g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为3.0）=10：90，v/v作为流动相A，以甲醇：缓冲液（取氯化钾6.71g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为3.0）=80：20，v/v作为流动相B，梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为85:15，v/v；时间为100 min，流动相A:流动相B为30:70，v/v；时间为101 min，流动相A:流动相B为85:15，v/v；时间为110 min，流动相A:流动相B为85:15，v/v。
测定结果：本例测定的典型图谱如图8所示。由图8可知：在该色谱条件下空白溶剂对盐酸贝那普利杂质E有干扰。
对比例5
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：以甲醇：乙腈：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=20：5：75，v/v/v作为流动相A，以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=80：20，v/v作为流动相B，梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为5 min，流动相A:流动相B为83:17，v/v；时间为25 min，流动相A:流动相B为55:45，v/v；时间为40 min，流动相A:流动相B为35:65，v/v；时间为61 min，流动相A:流动相B为5:95，v/v；时间为70 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为72 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为81 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v。
测定结果：本例测定的典型图谱如图9所示。由图9可知：在该色谱条件下盐酸贝那普利杂质E出峰时间为5.311min，空白对其无干扰，保留时间为43.903min、44.631min、45.271min三个杂质峰间最小分离度为1.67。
对比例6
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=25：75，v/v作为流动相A，以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=80：20，v/v作为流动相B，梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为5 min，流动相A:流动相B为83:17，v/v；时间为25 min，流动相A:流动相B为55:45，v/v；时间为40 min，流动相A:流动相B为35:65，v/v；时间为61 min，流动相A:流动相B为5:95，v/v；时间为70 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为72 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为81 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；色谱柱为Agilent SB-C18色谱柱。
测定结果：本例测定的典型图谱如图10所示。由图10可知：在该色谱条件下各峰间最小分离度为1.07。
对比例7
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=25：75，v/v作为流动相A，以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=80：20，v/v作为流动相B，梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为5 min，流动相A:流动相B为83:17，v/v；时间为25 min，流动相A:流动相B为55:45，v/v；时间为40 min，流动相A:流动相B为35:65，v/v；时间为61 min，流动相A:流动相B为5:95，v/v；时间为70 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为72 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为81 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；色谱柱为Waters XBridgeC18色谱柱。
测定结果：本例测定的典型图谱如图11所示。由图11可知：在该色谱条件下各峰间最小分离度为1.36。
对比例8
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=25：75，v/v作为流动相A，以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=80：20，v/v作为流动相B，梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为5 min，流动相A:流动相B为83:17，v/v；时间为60 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为70 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为71 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为80 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v。
测定结果：本例测定的典型图谱如图12所示。由图12可知：在该色谱条件下各峰间最小分离度为1.95。
对比例9
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=25：75，v/v作为流动相A，以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=80：20，v/v作为流动相B，梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为15 min，流动相A:流动相B为50:50，v/v；时间为60 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为70 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为71 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为80 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v。
测定结果：本例测定的典型图谱如图13所示。由图13可知：在该色谱条件下各峰间最小分离度为1.81。
对比例10
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=25：75，v/v作为流动相A，以甲醇：缓冲液（取氯化钾3.72g，加水溶解制成1000ml，盐酸调节pH值为2.8）=80：20，v/v作为流动相B，梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为20 min，流动相A:流动相B为50:50，v/v；时间为60 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为70 min，流动相A:流动相B为0:100，v/v；时间为71 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为80 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v。
测定结果：本例测定的典型图谱如图14所示。由图14可知：在该色谱条件下各峰间最小分离度为1.83。
对比例11
本例提供一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：水合高氯酸钠为1.4g/L。
测定结果：本例测定的典型图谱如图15所示。由图15可知：在该色谱条件下各峰间最小分离度为1.21。
测试例
为了验证本发明提供的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法的科学性及合理性，对此方法（以实施例1提供检测条件参数为例）按照《中国药典》(2020年版第四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则)进行方法学验证，验证项目包括系统适用性(进样精密度)、专属性、定量限及检测限、准确度、线性与范围、校正因子、精密度(重复性和中间精密度)、溶液稳定性、滤膜及耐用性，测试结果表明上述测试项目均符合要求。
部分测试结果如下：
1）系统适用性：系统溶液中各相邻峰的最小分离度为6.0，大于2.0；供试品溶液中各已知杂质间、主峰与相邻峰的最小分离度为5.37，大于2.0。
2）专属性：空白干扰试验：空白溶剂、空白辅料对主成分、已知杂质及其他杂质检出均无干扰；强制降解试验：（1）各强制降解条件空白溶剂对主成分及各杂质检出无干扰；（2）供试品溶液及各强制降解条件供试品溶液主成分与相邻杂质之间的最小分离度为1.52，大于1.2；（3）各强制降解条件供试品溶液的物料守恒为90.82%~106.35%，均在90%~110%之间；（4）各强制降解条件供试品溶液的主峰峰纯度亦满足要求。
3）检测限、定量限：(1)检测限溶液中色谱峰信噪比均不小于3；盐酸贝那普利杂质B信噪比为9.6，相当于供试品浓度的0.006%；盐酸贝那普利杂质C信噪比为7.8，相当于供试品浓度的0.003%；盐酸贝那普利杂质D信噪比为5.3，相当于供试品浓度的0.003%；盐酸贝那普利杂质E信噪比为4.7，相当于供试品浓度的0.001%；盐酸贝那普利杂质F信噪比为5.2，相当于供试品浓度的0.002%；盐酸贝那普利信噪比为3.2，相当于供试品浓度的0.001%；盐酸贝那普利杂质G信噪比为5.7，相当于供试品浓度的0.003%；氨氯地平杂质A信噪比为5.2，相当于供试品浓度的0.002%；氨氯地平杂质D信噪比为5.4，相当于供试品浓度的0.005%；氨氯地平杂质E信噪比为6.0，相当于供试品浓度的0.004%；氨氯地平杂质F信噪比为5.5，相当于供试品浓度的0.002%；氨氯地平信噪比为9.4，相当于供试品浓度的0.007%；氨氯地平杂质B信噪比为7.7，相当于供试品浓度的0.002%；氨氯地平杂质G信噪比为7.7，相当于供试品浓度的0.002%；氨氯地平杂质H信噪比为6.1，相当于供试品浓度的0.002%；定量限溶液连续进样6次，6针峰面积RSD为2. 1%~11.9%，小于20.0%，保留时间RSD为 0.1%~0.5%，小于2.0%，信噪比为10.0~30.8，均不小于10。氨氯地平杂质A信噪比为21.6~23.1，相当于供试品浓度的0.005%，6针峰面积的RSD%为2.3%保留时间的RSD%为0.1%；氨氯地平杂质D信噪比为20.0~22.2，相当于供试品浓度的0.012%，6针峰面积的RSD%为4.7%保留时间的RSD%为0.3%；氨氯地平杂质E信噪比为20.0~23.4，相当于供试品浓度的0.007%，6针峰面积的RSD%为4.4%，保留时间的RSD%为0.2%；氨氯地平杂质F信噪比为25.0~26.5，相当于供试品浓度的0.007%，6针峰面积的RSD%为3.7%，保留时间的RSD%为0.3%；氨氯地平杂质B信噪比为13.4~15.4，相当于供试品浓度的0.004%，6针峰面积的RSD%为6.1%，保留时间的RSD%为0.2%；氨氯地平杂质G信噪比为15.2~16.9，相当于供试品浓度的0.004%，6针峰面积的RSD%为7.0%，保留时间的RSD%为0.2%；氨氯地平杂质H信噪比为10.0~12.3，相当于供试品浓度的0.004%，6针峰面积的RSD%为2.9%，保留时间的RSD%为0.2%；氨氯地平信噪比为23.6~26.5，相当于供试品浓度的0.007%，6针峰面积的RSD%为5.0%，保留时间的RSD%为0.2%；盐酸贝那普利杂质B信噪比为29.6~32.9，相当于供试品浓度的0.011%，6针峰面积的RSD%为3.9%，保留时间的RSD%为0.2%；盐酸贝那普利杂质C信噪比为23.7~25.8，相当于供试品浓度的0.012%，6针峰面积的RSD%为3.9%，保留时间的RSD%为0.4%；盐酸贝那普利杂质D信噪比为23.4~26.2，相当于供试品浓度的0.008%，6针峰面积的RSD%为3.0%，保留时间的RSD%为0.2%；盐酸贝那普利杂质E信噪比为24.5~27.6，相当于供试品浓度的0.003%，6针峰面积的RSD%为6.5%，保留时间的RSD%为0.5%；盐酸贝那普利杂质F信噪比为28.7~30.8，相当于供试品浓度的0.006%，6针峰面积的RSD%为2.1%，保留时间的RSD%为0.3%；盐酸贝那普利杂质G信噪比为25.5~28.3，相当于供试品浓度的0.011%，6针峰面积的RSD%为3.9%，保留时间的RSD%为0.2%；盐酸贝那普利信噪比为25.3~27.6，相当于供试品浓度的0.008%，6针峰面积的RSD%为11.9%，保留时间的RSD%为0.2%。
4）准确度：氨氯地平杂质D回收率为96.70%~101.52%，平均回收率为98.89%，RSD为1.6%；盐酸贝那普利杂质C回收率为95.93%~97.46%，平均回收率为96.90%，RSD为0.5%，各杂质回收率均在90%~110%范围内，RSD均小于5.0%。
综上所述，本发明提供的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，该检测方法具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映氨氯地平贝那普利胶囊中有关物质的含量，适合氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性。
本发明的各种实施例可以以一个范围的形式存在；应当理解，以一范围形式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制；因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及所述范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。另外，每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
配制溶液；
采用高效液相色谱法对所述氨氯地平贝那普利胶囊有关物质进行检测；
其中，所述溶液包括供试品溶液、对照溶液和系统适用性溶液；
所述高效液相色谱法的条件包括：
流动相A：按g/ml计，所述流动相A是由重量体积比为（2.5~3.2）:1000的一水合高氯酸钠和第一混合溶液组成，所述第一混合溶液是由体积比为（70~80）:（20~30）的氯化钾缓冲液和甲醇组成；
流动相B：按g/ml计，所述流动相B是由重量体积比为（2.5~3.2）:1000的一水合高氯酸钠和第二混合溶液组成，所述第二混合溶液是由体积比为（15~25）:（75~85）的氯化钾缓冲液和甲醇组成；
所述氯化钾缓冲液的摩尔浓度为0.03~0.07 mol/L，所述氯化钾缓冲液的pH为2.5~3.0。
2. 根据权利要求1所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，按g/ml计，所述流动相A是由重量体积比为2.8:1000的一水合高氯酸钠和第一混合溶液组成，所述第一混合溶液是由体积比为75:25的氯化钾缓冲液和甲醇组成，所述氯化钾缓冲液的摩尔浓度为0.05 mol/L，所述氯化钾缓冲液的pH为2.8。
3. 根据权利要求1所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，按g/ml计，所述流动相B是由重量体积比为2.8:1000的一水合高氯酸钠和第二混合溶液组成，所述第二混合溶液是由体积比为20:80的氯化钾缓冲液和甲醇组成，所述氯化钾缓冲液的摩尔浓度为0.05 mol/L，所述氯化钾缓冲液的pH为2.8。
4.根据权利要求1所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液、所述对照溶液和所述系统适用性溶液均通过采用稀释剂进行溶解稀释至预设浓度所得，所述稀释剂是由体积比为（20~30）:（70~80）的甲醇和水组成。
5.根据权利要求4所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，所述稀释剂是由体积比为25:75的甲醇和水组成。
6.根据权利要求1所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的条件还包括：
洗脱方式：采用梯度洗脱方式，以体积百分数计，梯度洗脱程序如下：
。
7.根据权利要求1-6任一项所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的条件还包括：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱；
检测波长：235~239 nm；
柱温：32~37 ℃；
流速：0.8~1.2 ml/min；
进样量：35~45 μl。
8.根据权利要求1-6任一项所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的条件还包括：
色谱柱：Waters Symmetry C18；
检测波长：237 nm；
柱温：35 ℃；
流速：1.0 ml/min；
进样量：40 μl。
9.根据权利要求1-6任一项所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，所述氨氯地平贝那普利胶囊有关物质包括氨氯地平杂质A、氨氯地平杂质B、氨氯地平杂质E、氨氯地平杂质F、氨氯地平杂质G、氨氯地平杂质H、盐酸贝那普利杂质A、盐酸贝那普利杂质B、盐酸贝那普利杂质D、盐酸贝那普利杂质E、盐酸贝那普利杂质F、盐酸贝那普利杂质G、降解杂质；所述降解杂质包括盐酸贝那普利杂质C、氨氯地平杂质D。
10.根据权利要求9所述的氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法，其特征在于，
系统适用性测试结果满足：于对照溶液中：各已知杂质之间、主峰与相邻峰之间的分离度不小于2.0；
专属性测试结果满足：于供试品溶液及各强制降解条件供试品溶液中：主成分与相邻峰之间的分离度不小于1.2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410032732.2A CN117538462B (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410032732.2A CN117538462B (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117538462A true CN117538462A (zh) | 2024-02-09 |
| CN117538462B CN117538462B (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=89796257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410032732.2A Active CN117538462B (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117538462B (zh) |
Citations (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1365274A (zh) * | 1999-05-27 | 2002-08-21 | 阿库斯菲尔公司 | 多孔药物基质及其制造方法 |
| WO2002088217A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Poly(alkylene oxides) having reduced amounts of formic compounds |
| CN1814290A (zh) * | 2005-12-05 | 2006-08-09 | 苏州东瑞制药有限公司 | 含有钙通道受体阻滞剂和ace抑制剂的多层片及其制备方法 |
| US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
| WO2008065485A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-06-05 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor |
| US20080194542A1 (en) * | 2005-03-15 | 2008-08-14 | Veena Vithalapuram | Pharmaceutical Compositions of Amlodipine and Benazepril |
| CN101272791A (zh) * | 2005-09-28 | 2008-09-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的稳定的组合 |
| CN101506195A (zh) * | 2006-08-25 | 2009-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 具有mch拮抗活性的新颖吡啶酮衍生物及包含这些化合物的药物 |
| US20100304998A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-02 | Marquette University | Chemical Proteomic Assay for Optimizing Drug Binding to Target Proteins |
| CN103649075A (zh) * | 2011-04-29 | 2014-03-19 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物及其制备与应用 |
| CN104133006A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-11-05 | 中国民用航空局民用航空医学中心 | 一种超高效液相-质谱法检测血液中降血糖以及降血压药物的方法 |
| CN104165937A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-11-26 | 中国民用航空局民用航空医学中心 | 一种高效液相-高分辨率飞行时间串联质谱法检测血液中降血糖以及降血压药物的方法 |
| RU2603941C1 (ru) * | 2015-08-26 | 2016-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Способ хроматографического разделения комбинированной твердой лекарственной формы, содержащей амлодипин и валсартан |
| CN108051534A (zh) * | 2017-11-20 | 2018-05-18 | 中山大学 | 一种快速筛查中成药和保健品中非法添加的132种化学药物的方法 |
| CN109568253A (zh) * | 2012-05-18 | 2019-04-05 | 罗达制药有限公司 | 液体制剂 |
| CN109674794A (zh) * | 2017-10-19 | 2019-04-26 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 一种氨氯地平贝那普利脉冲片及其制备方法 |
| CN109789099A (zh) * | 2016-09-30 | 2019-05-21 | 株式会社钟根堂 | 包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物 |
| WO2021132658A1 (ja) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Kagami株式会社 | 腎機能を推定する方法及びシステム |
| CN113214248A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-08-06 | 湖南南新制药股份有限公司 | 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途 |
| CN113533578A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-10-22 | 地奥集团成都药业股份有限公司 | 一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法 |
| US20220390472A1 (en) * | 2021-06-02 | 2022-12-08 | Hangzhou Calibra Diagnostics Co., Ltd. | Synchronous Detection Method of Medicaments Influencing ARR in the Detection Process of Renin Activity by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry |
| WO2022258992A1 (en) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | Universitetet I Oslo | Pyridazinones for the treatment or prevention of hypertension |
| CN117024352A (zh) * | 2017-03-31 | 2023-11-10 | 维沃里翁治疗股份有限公司 | 新的抑制剂 |
| CN117241786A (zh) * | 2021-03-12 | 2023-12-15 | 德克萨斯大学系统董事会 | 使用基于悬浮液的薄膜冷冻制备干燥粉末的方法 |
-
2024
- 2024-01-10 CN CN202410032732.2A patent/CN117538462B/zh active Active
Patent Citations (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1365274A (zh) * | 1999-05-27 | 2002-08-21 | 阿库斯菲尔公司 | 多孔药物基质及其制造方法 |
| WO2002088217A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Poly(alkylene oxides) having reduced amounts of formic compounds |
| US20080194542A1 (en) * | 2005-03-15 | 2008-08-14 | Veena Vithalapuram | Pharmaceutical Compositions of Amlodipine and Benazepril |
| CN101272791A (zh) * | 2005-09-28 | 2008-09-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的稳定的组合 |
| CN1814290A (zh) * | 2005-12-05 | 2006-08-09 | 苏州东瑞制药有限公司 | 含有钙通道受体阻滞剂和ace抑制剂的多层片及其制备方法 |
| CN101506195A (zh) * | 2006-08-25 | 2009-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 具有mch拮抗活性的新颖吡啶酮衍生物及包含这些化合物的药物 |
| US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
| WO2008065485A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-06-05 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor |
| US20100304998A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-02 | Marquette University | Chemical Proteomic Assay for Optimizing Drug Binding to Target Proteins |
| CN103649075A (zh) * | 2011-04-29 | 2014-03-19 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物及其制备与应用 |
| CN109568253A (zh) * | 2012-05-18 | 2019-04-05 | 罗达制药有限公司 | 液体制剂 |
| CN104133006A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-11-05 | 中国民用航空局民用航空医学中心 | 一种超高效液相-质谱法检测血液中降血糖以及降血压药物的方法 |
| CN104165937A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-11-26 | 中国民用航空局民用航空医学中心 | 一种高效液相-高分辨率飞行时间串联质谱法检测血液中降血糖以及降血压药物的方法 |
| RU2603941C1 (ru) * | 2015-08-26 | 2016-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Способ хроматографического разделения комбинированной твердой лекарственной формы, содержащей амлодипин и валсартан |
| CN109789099A (zh) * | 2016-09-30 | 2019-05-21 | 株式会社钟根堂 | 包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物 |
| CN117024352A (zh) * | 2017-03-31 | 2023-11-10 | 维沃里翁治疗股份有限公司 | 新的抑制剂 |
| CN109674794A (zh) * | 2017-10-19 | 2019-04-26 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 一种氨氯地平贝那普利脉冲片及其制备方法 |
| CN108051534A (zh) * | 2017-11-20 | 2018-05-18 | 中山大学 | 一种快速筛查中成药和保健品中非法添加的132种化学药物的方法 |
| WO2021132658A1 (ja) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Kagami株式会社 | 腎機能を推定する方法及びシステム |
| CN117241786A (zh) * | 2021-03-12 | 2023-12-15 | 德克萨斯大学系统董事会 | 使用基于悬浮液的薄膜冷冻制备干燥粉末的方法 |
| CN113214248A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-08-06 | 湖南南新制药股份有限公司 | 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途 |
| US20220390472A1 (en) * | 2021-06-02 | 2022-12-08 | Hangzhou Calibra Diagnostics Co., Ltd. | Synchronous Detection Method of Medicaments Influencing ARR in the Detection Process of Renin Activity by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry |
| WO2022258992A1 (en) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | Universitetet I Oslo | Pyridazinones for the treatment or prevention of hypertension |
| CN113533578A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-10-22 | 地奥集团成都药业股份有限公司 | 一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| RAMA JOGA VENKATA ERANKI 等: ""New Stability Indicating Method for Quantification of Impurities in Amlodipine and Benazepril Capsules by Validated HPLC"", 《AMERICAN JOURNAL OF ANALYTICAL CHEMISTRY》, 30 December 2013 (2013-12-30), pages 715 - 724 * |
| 庞发根 等: ""国产盐酸贝那普利片质量评价"", 《中国药物评价》, vol. 36, no. 02, 28 April 2019 (2019-04-28), pages 111 - 115 * |
| 杨爽 等: ""HPLC法测定复方盐酸贝那普利片中盐酸贝那普利和苯磺酸氨氯地平的含量"", 《沈阳药科大学学报》, vol. 27, no. 09, 20 September 2010 (2010-09-20), pages 733 - 736 * |
| 潘华玲 等: ""LC-HESI/MS/MS法同时测定人血浆中氨氯地平、贝那普利和贝那普利拉"", 《药学学报》, vol. 49, no. 01, 12 January 2014 (2014-01-12), pages 95 - 100 * |
| 王全洪 等: ""HPLC法同时测定苯磺酸氨氯地平原料药及片剂中8种已知有关物质的含量"", 《中国药房》, vol. 24, no. 25, 3 July 2013 (2013-07-03), pages 2369 - 2372 * |
| 翁文 等: ""液相色谱手性拆分机理的热力学方法研究"", 《大环化学和超分子化学研究进展——中国化学会全国第十二届大环第四届超分子化学学术讨论会论文集》, 30 June 2004 (2004-06-30), pages 395 - 398 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117538462B (zh) | 2024-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2692866A1 (en) | A method for analysing memantine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and its impurities using gas chromatography | |
| CN117538462B (zh) | 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法 | |
| Yang et al. | Pharmacokinetics of ambroxol and clenbuterol tablets in healthy Chinese volunteers | |
| CN110940764A (zh) | 一种他汀类药物光学异构体的分离方法 | |
| Chhalotiya et al. | Stability-indicating liquid chromatographic method for quantification of new anti-epileptic drug lacosamide in bulk and pharmaceutical formulation | |
| CN110865130B (zh) | 一种盐酸奥洛他定及其有关物质的检测方法 | |
| De Leacy et al. | Nitromethane interferes in assay of creatinine by the Jaffé reaction. | |
| CN114280176B (zh) | 一种hplc检测恶拉戈利中有关物质的方法 | |
| BR102015025502A2 (pt) | composição de lomitapida, tablete, produto de lomitapida, métodos para analisar uma composição de amostra de lomitapida e para determinar uma quantidade de uma impureza em uma amostra da composição | |
| CN114441666B (zh) | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 | |
| CN111595961B (zh) | 一种维生素b2有关物质的检测方法 | |
| CN111351886B (zh) | 一种测定酚磺乙胺药物中含有的杂质及其主药含量的方法 | |
| CN110412164B (zh) | 一种盐酸美西律的有关物质的检测方法 | |
| Taha et al. | Impact of sample storage conditions on gliclazide quantification in rat plasma by UHPLC/UV method: storage recommendation and pharmacokinetic application | |
| CN109270178B (zh) | 一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中度他雄胺及有关物质的方法 | |
| Zhang et al. | Determination of domperidone in human plasma using liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry and its pharmacokinetic study | |
| CN114544828A (zh) | 一种氢溴酸右美沙芬有关物质检测方法 | |
| CN117538461B (zh) | 一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法 | |
| Ma et al. | Simultaneous determination of enalapril and enalaprilat in human plasma by UPLC-MS/MS and its clinical application under fasting and fed conditions | |
| CN108107133A (zh) | 液相色谱串联质谱测定血清中维生素a和e的方法 | |
| Mohan et al. | Development and validation of a reversed-phase ultra-performance liquid chromatographic method for assay of lacidipine and related substances | |
| Denton et al. | Development of a Method for Regioisomer Impurity Detection and Quantitation within the Raw Material 3-Chloro-5-Fluorophenol by Gas Chromatography | |
| Mendonça et al. | Development and validation of a dissolution test for diltiazem hydrochloride in immediate release capsules | |
| Mijatović et al. | Development and validation of a stability-indicating RP-HPLC method for determination of aripiprazole and its degradation products | |
| WO2009079554A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions and methods of preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |